KR102556990B1 - 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자 및 그 제조방법 - Google Patents

저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 딱지꽃 추출물을 제조하여 고체 지질 나노입자에 봉입하되, 이를 저항성 전분으로 코팅함으로써, 흡수율을 증진시켜 딱지꽃이 갖는 고유를 효과가 체내에 용이하게 전달될 수 있도록 한 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자 및 그 제조방법 {Scab flower extract encapsulated solid lipid nanoparticles coated with resistant starch and method for preparing the same}
본 발명은 나노입자와 관련된 것으로, 더 자세하게는 딱지꽃 추출물을 제조하여 고체 지질 나노입자에 봉입하되, 이를 저항성 전분으로 코팅함으로써, 딱지꽃 주성분인 폴리페놀과 플라보노이드가 위산(pH 1.2)에서 분해되지 않고 소장에서의 흡수율을 증진시켜 딱지꽃이 갖는 고유가 체내에 용이하게 전달될 수 있도록 한 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자 및 그 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로, 항암, 항당뇨 및 항염 등 다양한 치료 효과를 갖는 식물로, 국 내외 여러 식물들이 제시되고 있으며, 그 분야에 대한 연구도 활발히 진행 중이다.
그 중에서도 딱지꽃은 항암, 항당뇨 및 항염 등에 효과가 있다고 알려져있어, 주목 받고 있으며, 이와 관련된 다양한 연구가 이루어지고 있다.
상기 딱지꽃(Potentilla chinensis)은 쌍떡잎식물 이판화군 장미목 장미과의 여러해살이풀로, 들이나 강가, 바닷가 등지에서 자라며, 높이 30 ~ 60cm 정도로 자란다. 상기 딱지꽃의 뿌리는 굵고 줄기는 보랏빛으로 몇 개가 뭉쳐나며 줄기잎에는 털이 많다. 잎은 어긋나고 깃 꼴 겹잎이며, 상기 딱지꽃의 작은 잎은 다시 깃꼴로 갈라지고 그 조각은 바소꼴로 길이 2∼5cm, 너비 8∼15mm이며, 앞면에는 털이 거의 없으나 뒷면에는 흰 솜털이 많이 난다. 상기 딱지꽃의 턱잎은 달걀 모양 또는 넓은 타원형이며 깃꼴로 갈라진다.
상기 딱지꽃과 관련된 종래의 기술로, 대한민국 공개특허공보 제10-2016-0139072호에는 딱지꽃 추출물 또는 이로부터 유래된 폴리페놀계 화합물을 유효성분으로 하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물이 개시된 바 있는데, 이는 대사성 질환을 유발하는 AMPK/Sirt1/PGC1α pathway를 활성화함으로써 열 발생에 중요한 견갑골 갈색지방조직 유전자들을 변화시킴으로써 유익한 대사작용을 확인하였으므로, 본 발명의 딱지꽃 추출물 또는 폴리페놀계 화합물은 비만, 제2형 당뇨, 이상지질혈증, 인슐린저항성, 간지방증 및 비알콜성 지방간 등의 대사성 질환의 치료 등에 유용하게 사용할 수 있도록 한 것이다.
그러나, 상기 종래의 딱지꽃 추출물 또는 이로부터 유래된 폴리페놀계 화합물을 유효성분으로 하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물은 강한 산성의 위산(pH 1.2), 간대사, 체내 효소 등에 의해 광범위한 분해가 쉽게 일어나며 체내 흡수율(생체이용률)이 미미하여 효과를 뚜렷하게 나타내지 못하는 문제점이 있었으며, 딱지꽃 추출물이 갖는 고유의 효과를 증진시키기 위한 새로운 제형의 필요성이 커지고 있었다.
대한민국 공개특허공보 제10-2016-0139072호(2016.12.07.공개), "딱지꽃 추출물 또는 이로부터 유래된 폴리페놀계 화합물을 유효성분으로 하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물"
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 딱지꽃 추출물을 제조하여 고체 지질 나노입자에 봉입하되, 이를 저항성 전분으로 코팅함으로써, 흡수율을 증진시켜 딱지꽃 추출물이 갖는 고유가 체내에 용이하게 전달될 수 있도록 한 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자 및 그 제조방법을 제공하는데 목적이 있다. 고체지질나노입자는 생분해성 및 생적합성 특성을 가지는 지질을 매트릭스로 사용하기 때문에 제약, 식품 및 화장품에서 활발히 연구되고 있다. 활성성분의 보호, 생체이용률 증진, 안정성 증가 등의 장점들이 있지만, 경구 투여 시 위장에서 광범위한 초기 방출이 발생하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 위산에서 불안정한 활성물질을 고체지질나노입자에 봉입하기 위해서는 초기방출을 억제하는 추가적인 기술이 요구된다.
따라서, 본 발명에서는 pH별 용해도가 다른 생적합성 및 생분해성 특성을 가지는 전분을 고체지질나노입자 표면에 코팅하여 위에서 딱지꽃 추출물의 방출을 억제하고 소장에서 방출을 증대시켜 생체이용률을 증진하고자 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 딱지꽃(Potentilla chinensis)으로부터 딱지꽃 추출물을 제조하는 딱지꽃 추출물 제조 단계(S10); 상기 추출 단계(S10)에서 제조된 딱지꽃 추출물을 고체 지질 나노입자에 봉입하여 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)를 제조하는 봉입 단계(S20); 상기 봉입 단계(S20)에서 제조된 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)를 양(+)으로 하전시켜, 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 제조하는 양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30); 상기 봉입 단계(S30)에서 제조된 양으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 저항성 전분으로 코팅하여, 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)를 제조하는 저항성 전분 코팅 단계(S40);를 포함하는 것을 특징으로 하는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자의 제조방법을 제공한다.
또한, 상기 추출 단계(S10)의 상기 딱지꽃 추출물은 딱지꽃을 추출하여 분말화시킨 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 봉입 단계(S20)는, 상기 추출 단계(S10)에서 제조된 딱지꽃 추출물과, 글리세릴베헤네이트 및 레시틴을 혼합하고 클로로포름에 용해시켜, 유기용매혼합물을 제조하는 유기용매혼합물 제조 단계(S21); 상기 유기용매혼합물 제조 단계(S21)에서 제조된 유기용매혼합물을 회전증발기를 사용해 증발시키고 질소를 불어넣어 미량의 클로로포름을 제거하여 지질층을 제조하는 클로로포름 제거 단계(S22); 상기 클로로포름 제거 단계(S22)에서 클로로포름이 제거된 지질층을 가열하여 용융시키는 지질층 가열 단계(S23); 상기 지질층 가열 단계(S23)의 용융된 지질에 폴록사머(poloxamer) 용액을 첨가하여 폴록사머 용액이 첨가된 지질층을 제조하는 폴록사머 용액 첨가 단계(S24); 및, 상기 폴록사머 용액 첨가 단계(S24)의 폴록사머 용액이 첨가된 지질층을 균질기를 통해 초음파 처리하는 초음파 처리 단계(S25);를 포함하여, 딱지꽃 추출물을 고체 지질 나노입자에 봉입하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30)는 상기 봉입 단계(S20)에서 제조된 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)에 스테아릴아민을 첨가하여, 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 제조하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 저항성 전분 코팅 단계(S40)는 양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30)에서 제조된 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 전분 용액에 분산시키고 교반하여, 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)를 제조하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 저항성 전분 코팅 단계(S40)는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)를 동결 건조하는 동결 건조 단계(S41)를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 딱지꽃(Potentilla chinensis)으로부터 추출한 딱지꽃 추출물을 고체 지질 나노입자에 봉입한 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)를 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)에 저항성 전분을 코팅한 것을 특징으로 하는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)를 제공한다.
또한, 상기 딱지꽃 추출물은 딱지꽃을 추출하여 분말화시킨 것을 특징으로 한다.
또한, 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)는 딱지꽃 추출물과, 글리세릴베헤네이트 및 레시틴을 혼합하고 클로로포름에 용해시켜, 클로로포름을 제거하고, 가열하여, 폴록사머(poloxamer) 용액을 첨가하고, 균질기를 통해 초음파 처리하여, 딱지꽃 추출물이 고체 지질 나노입자에 봉입된 것을 특징으로 하한다.
또한, 상기 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)는 상기 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)에 스테아릴아민을 첨가함으로써, 양(+)으로 하전된 것을 특징으로 한다.
또한, 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)는 상기 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 전분 용액에 분산시키고 교반하여 형성된 것을 특징으로 한다.
상기 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)는 동결 건조 시킨 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자 및 그 제조방법은 딱지꽃 추출물을 제조하여 고체 지질 나노입자에 봉입하되, 이를 저항성 전분으로 코팅함으로써, 흡수율을 증진시켜 딱지꽃 추출물이 갖는 고유를 효과가 체내에 용이하게 전달되도록 한다.
도 1은 본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)를 제조하는 과정을 나타낸 모식도.
도 2는 본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)의 경구 투여 후 경로를 나타낸 예시도.
도 3은 본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN) 및 비교예 2의 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)의 FE-SEM 촬영 사진.
도 4는 본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN) 및 비교예 2의 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)의 체외 방출 연구(In vitro release study)와 관련된 그래프.
이하의 본 발명에 관한 상세한 설명들은 본 발명이 실시될 수 있는 실시 예이고 해당 실시 예의 예시로써 도시된 첨부 도면을 참조한다. 이들 실시 예는 당 업자가 본 발명의 실시에 충분하도록 상세히 설명된다. 본 발명의 다양한 실시 예는 서로 다르지만 상호 배타적일 필요는 없음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 여기에 기재되어 있는 특정 형상, 구조 및 특성은 일 실시 예에 관련하여 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다른 실시 예로 구현될 수 있다. 또한, 각각의 기재된 실시 예 내의 개별 구성요소의 위치 또는 배치는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 변경될 수 있음이 이해되어야 한다.
따라서 후술되는 상세한 설명은 한정적인 의미로서 취하려는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 적절하게 설명된다면 그 청구항들이 주장하는 것과 균등한 모든 범위와 더불어 첨부된 청구항에 의해서만 한정된다. 도면에서 유사한 참조부호는 여러 측면에 걸쳐서 동일하거나 유사한 기능을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
본 발명에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 “포함”한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있음을 의미한다.
본격적인 설명에 앞서 본 발명에서 사용 가능한 재료들에 대하여 간단히 설명한다. 스테아릴아민, 전분 및 대두 레시틴은 SIGMA(Steinheim, Switzerland)사에서 구입하였다. Compritol 888 ATO (CA, 글리세릴베헤네이트)는 Gattefosse (Lyon, France)에서 구입하였다. Poloxamer 188(폴록사머 용액)은 BASF (Ludwigshafen, Germany)에서 구입하였다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여, 본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자의 제조방법에 대하여 자세히 설명한다.
도 1은 본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)를 제조하는 과정을 일부 나타낸 모식도다.
본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자의 제조방법은 딱지꽃(Potentilla chinensis)으로부터 딱지꽃 추출물을 제조하는 딱지꽃 추출물 제조 단계(S10); 상기 추출 단계(S10)에서 제조된 딱지꽃 추출물을 고체 지질 나노입자에 봉입하여 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)를 제조하는 봉입 단계(S20); 상기 봉입 단계(S20)에서 제조된 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)를 양(+)으로 하전시켜, 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 제조하는 양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30); 상기 봉입 단계(S30)에서 제조된 양으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 저항성 전분으로 코팅하여, 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)를 제조하는 저항성 전분 코팅 단계(S40);를 포함할 수 있다.
우선, 딱지꽃 추출물 제조 단계(S10)를 수행한다.
상기 딱지꽃 추출물 제조 단계(S10)에서는 딱지꽃을 이용하여 딱지꽃 추출물(Potentilla Chinensis extract)을 제조한다.
상기 딱지꽃(Potentilla chinensis)은 쌍떡잎식물 이판화군 장미목 장미과의 여러해살이풀로, 들이나 강가, 바닷가 등지에서 자라며, 높이 30 ~ 60cm 정도로 자란다. 상기 딱지꽃의 뿌리는 굵고 줄기는 보랏빛으로 몇 개가 뭉쳐나며 줄기잎에는 털이 많다. 잎은 어긋나고 깃꼴겹잎이며, 상기 딱지꽃의 작은 잎은 다시 깃꼴로 갈라지고 그 조각은 바소꼴로 길이 2∼5cm, 너비 8∼15mm이며, 앞면에는 털이 거의 없으나 뒷면에는 흰 솜털이 많이 난다. 상기 딱지꽃의 턱잎은 달걀 모양 또는 넓은 타원형이며 깃꼴로 갈라진다.
상기 딱지꽃 추출물 제조 단계(S10)에서 딱지꽃은 열수 추출, 용매 추출, 초음파 추출 등 다양한 방법을 이용하여 추출될 수 있다.
상기 추출 단계(S10)의 상기 딱지꽃 추출물은 딱지꽃을 추출하여 분말화시킨 것이 바람직하다. 보다 구체적으로, 딱지꽃을 열수 추출, 용매 추출, 초음파 추출한 추출액을 건조하여 분쇄한 것일 수 있으며, 이외에도 다양한 방식으로 딱지꽃을 추출하여 분말화시킨 것을 응용할 수 있을 것이다.
다음으로, 봉입 단계(S20)를 수행한다.
상기 봉입 단계(S20)는 유기용매혼합물 제조 단계(S21), 클로로포름 제거 단계(S22), 지질층 가열 단계(S23), 폴록사머 용액 첨가 단계(S24) 및 초음파 처리 단계(S25)를 포함하여, 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN, Potentilla Chinensis extract-loaded Solid Lipid Nanoparticles)를 제조한다.
상기 유기용매혼합물 제조 단계(S21)에서는 상기 추출 단계(S10)에서 제조된 딱지꽃 추출물과, 글리세릴베헤네이트 및 레시틴을 혼합하고 클로로포름에 용해시켜, 유기용매혼합물을 제조한다. 상기 글리세릴베헤네이트(Glycerin Behenate)는 글리세린과 베헤닉애씨드(Behenic Acid)의 모노에스터 성분으로, 본 발명에서는 Compritol 888 ATO (CA, 글리세릴베헤네이트)를 사용하였다. 상기 레시틴(lecithin)은 글리세린 인산을 포함하고 있는 인지질의 하나로 난황, 콩기름, 간, 뇌 등에 많이 들어있는 성분이며, 본 발명에서는 대두 레시틴(soybean lecithin)을 사용하였다. 상기 클로로포름(Chloroform)은 탄소와 염소로 이루어진 화합물로 화학식은 CHCl3이다. 불연성으로 투명하고 무색을 띠며 유동성이 있는 밀도가 큰 액체이며, 트리클로로메탄(trichloromethane) 또는 삼염화메틸(methyl trichloride)이라고 불린다. 상기 유기용매혼합물 제조 단계(S21)는 딱지꽃 추출물 분말과 글리세릴베헤네이트 및 대두 레시틴을 각각 10 ~ 30 : 100 ~ 300 : 40 ~ 150의 중량비로 혼합하여 클로로포름 용액에 용해시키는 과정을 지칭한다. 보다 구체적으로, 상기 유기용매혼합물 제조 단계(S21)는 딱지꽃 추출물 분말 10 ~ 30mg, 글리세릴베헤네이트 100 ~ 300mg 및 대두 레시틴 50 ~ 150mg을 약 5 ~ 15mL의 클로로포름 용액에 용해시키는 것일 수 있다. 가장 바람직하게는 딱지꽃 추출물 분말 20mg, 글리세릴베헤네이트 200mg, 대두 레시틴 100mg을 혼합하여 10mL의 클로로포름 용액에 용해시켜 유기용매혼합물을 제조하는 것이 바람직하다.
상기 클로로포름 제거 단계(S22)에서는 상기 유기용매혼합물 제조 단계(S21)에서 제조된 유기용매혼합물을 회전증발기를 사용해 증발시키고 질소를 불어넣어 미량의 클로로포름을 제거하여 지질층을 제조한다. 보다 구체적으로, 상기 클로로포름 제거 단계(S22)에서는 회전 증발기를 사용해 50 ~ 70℃의 온도에서 클로로포름을 증발시키며, 미량의 클로로포름을 제거하기 위하여, 5 ~ 15분간 질소를 주입한다. 가장 바람직하게, 상기 클로로포름 제거 단계(S22)에서는 상기 유기용매혼합물 제조 단계(S21)에서 제조된 유기용매혼합물을 회전 증발기를 사용해 60℃의 온도에서 클로로포름을 증발시키며, 미량의 클로로포름을 제거하기 위하여, 10분간 질소를 주입하여 지질층을 제조한다.
상기 지질층 가열 단계(S23)에서는 상기 클로로포름 제거 단계(S22)에서 클로로포름이 제거된 지질층을 가열하여 용융시킨다. 이때, 상기 지질층 가열 단계(S23)에서 지질층을 가열할 때에는 지질 융점보다 10℃ 이상 높은 온도에서 가열하여 녹이는 것이 적절하다.
상기 폴록사머 용액 첨가 단계(S24)에서는 상기 지질층 가열 단계(S23)의 용융된 지질에 폴록사머(poloxamer) 용액을 첨가하여 폴록사머 용액이 첨가된 지질층을 제조한다. 상기 폴록사머는 polyoxypropylene - polyoxyethylene copolymer 형의 비이온성 계면활성제의 총칭으로서, 분자량은 1,000 ~ 16,000 이상이다. 상기 폴록사머는 식료품, 약품 또는 화장품 등 상품의 특성을 표시하기 위하여 어미에 숫자를 붙인다. 상기 폴록사머는 계면활성제, 유화제(乳化劑) 및 안정제 등의 역할을 한다. 본 발명에서는 폴록사머 188(poloxamer 188)을 사용하였다. 보다 구체적으로, 상기 폴록사머 용액 첨가 단계(S24)에서는 1.0 ~ 2.0%(w/v)의 폴록사머 용액을 첨가하는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게 상기 폴록사머 용액 첨가 단계(S24)에서는 상기 지질층 가열 단계(S23)의 용융된 지질에 1.5%(w/v)의 폴록사머 188 용액을 첨가하여 폴록사머 용액이 첨가된 지질층을 제조한다.
상기 초음파 처리 단계(S25)에서는 상기 폴록사머 용액 첨가 단계(S24)의 폴록사머 용액이 첨가된 지질층을 균질기를 통해 초음파 처리함으로써, 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)를 형성한다. 보다 구체적으로, 상기 초음파 처리 단계(S25)에서는 균질기를 통해 10,000 ~ 14,000rpm의 속도로 2 ~ 4분간 교반하고, 5 ~ 15분간 초음파 처리하는 것이 적절하다. 가장 바람직하게, 상기 초음파 처리 단계(S25)에서는 상기 폴록사머 용액 첨가 단계(S24)의 폴록사머 용액이 첨가된 지질층을 고온 균질기(Ultra Turrax T25, IKA, Ohio, USA)를 통해 12,000rpm의 속도로 3분간 교반하고, 10분간 초음파 처리하여, 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)를 형성한다.
상기 유기용매혼합물 제조 단계(S21), 클로로포름 제거 단계(S22), 지질층 가열 단계(S23), 폴록사머 용액 첨가 단계(S24) 및 초음파 처리 단계(S25)를 거치면 딱지꽃 추출물을 고체 지질 나노입자에 봉입할 수 있다.
다음으로, 양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30)를 수행한다.
상기 양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30)는 상기 봉입 단계(S20)에서 제조된 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)에 스테아릴아민을 첨가하여, 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN, Cationic-Potentilla Chinensis extract-loaded Solid Lipid Nanoparticles)를 제조한다. 상기 스테아릴아민(stearylamine)은 고급 아민의 하나로, 유화제, 침윤제, 분산제, 부유 선광제, 양이온 활성제의 제조, 방수제의 원료 등으로 사용되는 물질이다. 상기 양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30)는, 보다 구체적으로, 상기 봉입 단계(S20)에서 제조된 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)에 10 ~ 30mg의 스테아릴아민을 첨가하는 것일 수 있다. 가장 적절하게 상기 양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30)는 상기 봉입 단계(S20)에서 제조된 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)에 20mg의 스테아릴아민을 첨가하여, 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 제조한다. 상기 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)란, 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)가 양전하를 띄도록 하전(荷電, charged)시켰음을 의미한다.
한편, 상기 양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30)의 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)는 동결건조기를 사용하여 24 ~ 72시간 동안 동결건조 하고, 3 ~ 5℃에서 보관하는 것이 바람직하다.
다음으로, 저항성 전분 코팅 단계(S40)를 수행한다.
상기 저항성 전분 코팅 단계(S40)는 양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30)에서 제조된 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 전분 용액에 분산시키고 교반하여, 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)를 제조한다. 상기 저항성 전분이란 본 출원인이 임의로 지정한 용어로써, 통상적으로는 저항녹말(resistant starch)이라 부르는 것이며, 소화 기관에서 잘 소화되지 않는 녹말로, 바나나 녹말과 같이 결정성이 큰 녹말이나, 노화 녹말 등을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 저항성 전분 코팅 단계(S40)는 양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30)에서 제조된 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 0.5 ~ 1.5%(w/v)의 전분 용액에 분산시키고 밤새 교반하는 것일 수 있다. 가장 바람직하게, 상기 저항성 전분 코팅 단계(S40)는 양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30)에서 제조된 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 1.0%(w/v)의 전분 용액에 분산시키고 밤새 교반하여, 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)를 제조하는 것일 수 있다.
상기 저항성 전분 코팅 단계(S40)는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)를 동결 건조하는 동결 건조 단계(S41)를 더 포함할 수 있다. 상기 동결 건조 단계(S41)는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)를 10,000 ~ 20,000rpm에서 20 ~ 40분간 원심분리하고 수집한 다음, 동결건조기를 통해 48시간 동결건조하고 3 ~ 5℃에서 보관하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)에 대하여 자세히 설명한다.
본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)는 딱지꽃(Potentilla chinensis)으로부터 추출한 딱지꽃 추출물을 고체 지질 나노입자에 봉입한 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)를 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)에 저항성 전분을 코팅한 것을 특징으로 한다.
상기 딱지꽃 추출물은 딱지꽃을 추출하여 분말화시킨 것을 특징으로 한다.
상기 딱지꽃(Potentilla chinensis)은 쌍떡잎식물 이판화군 장미목 장미과의 여러해살이풀로, 들이나 강가, 바닷가 등지에서 자라며, 높이 30 ~ 60cm 정도로 자란다. 상기 딱지꽃의 뿌리는 굵고 줄기는 보랏빛으로 몇 개가 뭉쳐나며 줄기잎에는 털이 많다. 잎은 어긋나고 깃꼴겹잎이며, 상기 딱지꽃의 작은 잎은 다시 깃꼴로 갈라지고 그 조각은 바소꼴로 길이 2∼5cm, 너비 8∼15mm이며, 앞면에는 털이 거의 없으나 뒷면에는 흰 솜털이 많이 난다. 상기 딱지꽃의 턱잎은 달걀 모양 또는 넓은 타원형이며 깃꼴로 갈라진다.
상기 딱지꽃은 열수 추출, 용매 추출, 초음파 추출 등 다양한 방법을 이용하여 추출될 수 있다.
상기 딱지꽃 추출물은 딱지꽃을 추출하여 분말화시킨 것이 바람직하다. 보다 구체적으로, 딱지꽃을 열수 추출, 용매 추출, 초음파 추출한 추출액을 건조하여 분쇄한 것일 수 있으며, 이외에도 다양한 방식으로 딱지꽃을 추출하여 분말화시킨 것을 응용할 수 있을 것이다.
딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)는 딱지꽃 추출물과, 글리세릴베헤네이트 및 레시틴을 혼합하고 클로로포름에 용해시켜, 클로로포름을 제거하고, 가열하여, 폴록사머(poloxamer) 용액을 첨가하고, 균질기를 통해 초음파 처리하여, 딱지꽃 추출물이 고체 지질 나노입자에 봉입된 것을 특징으로 한다.
보다 구체적으로, 상기 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)는 딱지꽃 추출물 분말과 글리세릴베헤네이트 및 대두 레시틴을 각각 10 ~ 30 : 100 ~ 300 : 40 ~ 150의 중량비로 혼합하여 클로로포름 용액에 용해시켜, 회전 증발기를 사용해 50 ~ 70℃의 온도에서 클로로포름을 증발시키고, 5 ~ 15분간 질소를 주입해 미량의 클로로포름을 제거시키고, 지질 융점보다 10℃ 이상 높은 온도에서 가열하여, 1.0 ~ 2.0%(w/v)의 폴록사머 용액을 첨가하고, 균질기를 통해 10,000 ~ 14,000rpm의 속도로 2 ~ 4분간 교반하고, 5 ~ 15분간 초음파 처리하여, 딱지꽃 추출물이 고체 지질 나노입자에 봉입된 것일 수 있다.
가장 바람직하게, 상기 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)는 딱지꽃 추출물 분말과 글리세릴베헤네이트 및 대두 레시틴을 딱지꽃 추출물 분말 20mg, 글리세릴베헤네이트 200mg, 대두 레시틴 100mg을 혼합하여 10mL의 클로로포름 용액에 용해시켜, 회전 증발기를 사용해 60℃의 온도에서 클로로포름을 증발시키고 10분간 질소를 주입해 미량의 클로로포름을 제거시키고, 지질 융점보다 10℃ 이상 높은 온도에서 가열하여, 1.5%(w/v)의 폴록사머 용액을 첨가하고, 균질기를 통해 12,000rpm의 속도로 3분간 교반하고, 10분간 초음파 처리하여, 딱지꽃 추출물이 고체 지질 나노입자에 봉입된 것일 수 있다.
상기 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)는 상기 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)에 스테아릴아민을 첨가함으로써, 양(+)으로 하전된 것을 특징으로 한다.
보다 구체적으로, 상기 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)는 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)에 10 ~ 30mg의 스테아릴아민을 첨가함으로써, 양(+)으로 하전된 것일 수 있다.
가장 바람직하게, 상기 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)는 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)에 20mg의 스테아릴아민을 첨가함으로써, 양(+)으로 하전된 것일 수 있다. 상기 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)는 동결건조기를 사용하여 48시간 동안 동결건조 하고, 4℃에서 보관시킨 것이 바람직하다.
상기 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)는 상기 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 전분 용액에 분산시키고 교반하여 형성된 것을 특징으로 한다.
보다 구체적으로, 상기 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)는 상기 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 0.5 ~ 1.5%(w/v)의 전분 용액에 분산시키고 밤새 교반하여 형성된 것일 수 있다.
가장 바람직하게, 상기 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)는 상기 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 1.0%(w/v)의 전분 용액에 분산시키고 밤새 교반하는 것일 수 있다.
상기 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)는 동결 건조 시킨 것을 특징으로 한다.
즉, 상기 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)는 10,000 ~ 20,000rpm에서 20 ~ 40분간 원심분리하고 수집하여, 동결건조기를 통해 48시간 동결 건조 시키고 3 ~ 5℃에서 보관된 것일 수 있다.
본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)는 체내 흡수율을 증진시켜 딱지꽃 추출물이 갖는 고유를 효과를 향상시킨다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)는 위장에서 파괴되지 않고, 소장 내지는 대장까지 소화기관을 따라 이동할 수 있으며, 소장 내에서 딱지꽃 추출물의 체내 흡수 효과가 뛰어나다.
일반적으로 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(PC-SLN)는 위장에서 파괴되는 경우가 대부분이나, 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)는 낮은 pH에서도 딱지꽃 추출물을 방출시키지 않는 특성을 갖는다.
보다 구체적으로 나타낸 것이 도 2이다. 도 2는 본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)의 경구 투여 후 경로를 나타낸 예시도다. 도 2에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)는 위산에 대하여 내부의 조성물을 보호할 수 있으며, 소장에서 안정적으로 내부의 조성물을 방출함을 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)는 식품, 의약품, 의약외품 등으로 제형화 될 수 있을 것이며, 분말 형태나, 음료 형태 또는 알약 형태 등으로 가공되어 시중에 제공될 수 있을 것이며, 이 외에도 다양한 방식의 제형이 적용 가능할 것이다.
이하, 하기의 실시예, 비교예 및 실험예를 통해 본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)의 효과에 대하여 자세히 살펴본다.
실시예 1. 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)의 제조
하기 제조방법에 따라 실시예 1의 나노입자를 제조하였다.
딱지꽃 추출물 제조 단계(S10): 딱지꽃을 추출하여 분말화시킨 딱지꽃 추출물(Potentilla Chinensis extract)을 제조하였다.
유기용매혼합물 제조 단계(S21): 상기 추출 단계(S10)에서 제조된 딱지꽃 추출물 분말 20mg, 글리세릴베헤네이트 200mg, 대두 레시틴 100mg을 혼합하여 10mL의 클로로포름 용액에 용해시켜 유기용매혼합물을 제조하였다.
클로로포름 제거 단계(S22): 상기 유기용매혼합물 제조 단계(S21)에서 제조된 유기용매혼합물을 회전 증발기를 사용해 60℃의 온도에서 클로로포름을 증발시키며, 미량의 클로로포름을 제거하기 위하여, 10분간 질소를 주입하여 지질층을 제조하였다.
지질층 가열 단계(S23): 상기 클로로포름 제거 단계(S22)에서 클로로포름이 제거된 지질층을 지질 융점보다 10℃ 이상 높은 온도에서 가열하여 용융시켰다.
폴록사머 용액 첨가 단계(S24): 상기 지질층 가열 단계(S23)의 용융된 지질에 1.5%(w/v)의 폴록사머 188 용액을 첨가하여 폴록사머 용액이 첨가된 지질층을 제조하였다.
초음파 처리 단계(S25): 상기 폴록사머 용액 첨가 단계(S24)의 폴록사머 용액이 첨가된 지질층을 고온 균질기(Ultra Turrax T25, IKA, Ohio, USA)를 통해 12,000rpm의 속도로 3분간 교반하고, 10분간 초음파 처리하여, 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)를 형성하였다.
양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30): 상기 봉입 단계(S20)에서 제조된 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)에 20mg의 스테아릴아민을 첨가하여, 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 제조하였다. 한편, 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)는 동결건조기를 사용하여 48시간 동안 동결건조 하고, 4℃에서 보관하였다.
저항성 전분 코팅 단계(S40): 상기 양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30)에서 제조된 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 1.0%(w/v)의 전분 용액에 분산시키고 밤새 교반하여, 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)를 제조하였다.
동결 건조 단계(S41): 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)를 10,000 ~ 20,000rpm에서 20 ~ 40분간 원심분리하고 수집한 다음, 동결건조기를 통해 48시간 동결건조하고 4℃에서 보관하였다.
비교예 1. 아무것도 봉입되지 않은 고체 지질 나노입자( Blank SLN )의 제조
하기의 제조방법에 따라, 비교예 1의 나노입자를 제조하였다.
유기용매혼합물 제조 단계(S10): 글리세릴베헤네이트 200mg, 대두 레시틴 100mg을 혼합하여 10mL의 클로로포름 용액에 용해시켜 유기용매혼합물을 제조하였다.
클로로포름 제거 단계(S20): 상기 유기용매혼합물 제조 단계(S10)에서 제조된 유기용매혼합물을 회전 증발기를 사용해 60℃의 온도에서 클로로포름을 증발시키며, 미량의 클로로포름을 제거하기 위하여, 10분간 질소를 주입하여 지질층을 제조하였다.
지질층 가열 단계(S30): 상기 클로로포름 제거 단계(S20)에서 클로로포름이 제거된 지질층을 지질 융점보다 10℃ 이상 높은 온도에서 가열하여 용융시켰다.
폴록사머 용액 첨가 단계(S40): 상기 지질층 가열 단계(S30)의 용융된 지질에 1.5%(w/v)의 폴록사머 188 용액을 첨가하여 폴록사머 용액이 첨가된 지질층을 제조하였다.
초음파 처리 단계(S50): 상기 폴록사머 용액 첨가 단계(S40)의 폴록사머 용액이 첨가된 지질층을 고온 균질기(Ultra Turrax T25, IKA, Ohio, USA)를 통해 12,000rpm의 속도로 3분간 교반하고, 10분간 초음파 처리하여, 아무것도 봉입되지 않은 고체 지질 나노입자(Blank SLN)를 형성하였다.
비교예 2. 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자( PC - SLN )의 제조
하기의 제조방법에 따라, 비교예 2의 나노입자를 제조하였다.
딱지꽃 추출물 제조 단계(S10): 딱지꽃을 추출하여 분말화시킨 딱지꽃 추출물(Potentilla Chinensis extract)을 제조하였다.
유기용매혼합물 제조 단계(S21): 상기 추출 단계(S10)에서 제조된 딱지꽃 추출물 분말 20mg, 글리세릴베헤네이트 200mg, 대두 레시틴 100mg을 혼합하여 10mL의 클로로포름 용액에 용해시켜 유기용매혼합물을 제조하였다.
클로로포름 제거 단계(S22): 상기 유기용매혼합물 제조 단계(S21)에서 제조된 유기용매혼합물을 회전 증발기를 사용해 60℃의 온도에서 클로로포름을 증발시키며, 미량의 클로로포름을 제거하기 위하여, 10분간 질소를 주입하여 지질층을 제조하였다.
지질층 가열 단계(S23): 상기 클로로포름 제거 단계(S22)에서 클로로포름이 제거된 지질층을 지질 융점보다 10℃ 이상 높은 온도에서 가열하여 용융시켰다.
폴록사머 용액 첨가 단계(S24): 상기 지질층 가열 단계(S23)의 용융된 지질에 1.5%(w/v)의 폴록사머 188 용액을 첨가하여 폴록사머 용액이 첨가된 지질층을 제조하였다.
초음파 처리 단계(S25): 상기 폴록사머 용액 첨가 단계(S24)의 폴록사머 용액이 첨가된 지질층을 고온 균질기(Ultra Turrax T25, IKA, Ohio, USA)를 통해 12,000rpm의 속도로 3분간 교반하고, 10분간 초음파 처리하여, 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)를 형성하였다.
비교예 3. 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C- PC - SLN )의 제조
하기 제조방법에 따라, 비교예 3의 나노입자를 제조하였다.
딱지꽃 추출물 제조 단계(S10): 딱지꽃을 추출하여 분말화시킨 딱지꽃 추출물(Potentilla Chinensis extract)을 제조하였다.
유기용매혼합물 제조 단계(S21): 상기 추출 단계(S10)에서 제조된 딱지꽃 추출물 분말 20mg, 글리세릴베헤네이트 200mg, 대두 레시틴 100mg을 혼합하여 10mL의 클로로포름 용액에 용해시켜 유기용매혼합물을 제조하였다.
클로로포름 제거 단계(S22): 상기 유기용매혼합물 제조 단계(S21)에서 제조된 유기용매혼합물을 회전 증발기를 사용해 60℃의 온도에서 클로로포름을 증발시키며, 미량의 클로로포름을 제거하기 위하여, 10분간 질소를 주입하여 지질층을 제조하였다.
지질층 가열 단계(S23): 상기 클로로포름 제거 단계(S22)에서 클로로포름이 제거된 지질층을 지질 융점보다 10℃ 이상 높은 온도에서 가열하여 용융시켰다.
폴록사머 용액 첨가 단계(S24): 상기 지질층 가열 단계(S23)의 용융된 지질에 1.5%(w/v)의 폴록사머 188 용액을 첨가하여 폴록사머 용액이 첨가된 지질층을 제조하였다.
초음파 처리 단계(S25): 상기 폴록사머 용액 첨가 단계(S24)의 폴록사머 용액이 첨가된 지질층을 고온 균질기(Ultra Turrax T25, IKA, Ohio, USA)를 통해 12,000rpm의 속도로 3분간 교반하고, 10분간 초음파 처리하여, 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)를 형성하였다.
양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30): 상기 봉입 단계(S20)에서 제조된 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)에 20mg의 스테아릴아민을 첨가하여, 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 제조하였다. 한편, 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)는 동결건조기를 사용하여 48시간 동안 동결건조 하고, 4℃에서 보관하였다.
상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 3에 사용된 물질의 조성은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다. (단위: mg)
PC extract CA Stearylamine Lecithin Poloxamer 188 RS
비교예1
(Blank SLN)		 - 200 - 100 100 -
비교예2
(PC-SLN)		 20 200 - 100 100 -
비교예3
(C-PC-SLN)		 20 200 40 100 100 -
실시예1
(RS-PC-SLN)		 20 200 40 100 100 200
실험예 1. FE- SEM을 통한 나노입자 이미지 확인
저항성 전분으로 코팅되지 않은 비교예2(PC-SLN)와 저항성 전분으로 코팅된 실시예1(RS-PC-SLN)에 대해, FE-SEM을 통한 나노입자 이미지를 확인하였다.
저항성 전분으로 코팅되지 않은 비교예2(PC-SLN)와 저항성 전분으로 코팅된 실시예1(RS-PC-SLN)의 이미지 확인에 있어 배율은 5,000배로 하였다.
결과는 도 3에 도시된 바와 같다. 도 3에 도시된 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 조성물은 구형의 나노입자가 형성된 것을 관찰할 수 있었으며, 본 발명의 제조방법을 통해 나노입자를 형성할 수 있음을 확인하였다.
한편, 실시예 1과 비교예 2는 저항성 전분의 코팅 유무와 관계없이 비슷한 모양과 크기를 갖는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2. 캡슐화 효율( Encapsulation efficiency ) 분석
실시예 1과 비교예 2, 비교예 3에 대하여 캡슐화 효율을 분석하였다. 딱지꽃 추출물을 캡슐화하지 않은 비교예 1은 해당 실험을 수행하지 않았다.
2,3,8-tri-O-methyl ellagic acid는 딱지꽃 추출물의 주요 화합물이다. 실시예 1과 비교예 2, 비교예 3에서 2,3,8-tri-O-methyl ellagic acid의 캡슐화 효율(Encapsulation efficiency)은 Amiconⓡ filter tubes(Millipore, Carrigtwohill, Ireland)를 사용한 초원심분리(ultracentrifugation)로 측정되었다. 실시예 1, 비교예 2, 비교예 3의 샘플 용액(0.5mL)을 0.5mL의 centrifugal filter tube에 옮기고 15,000rpm에서 30분 동안 4℃에서 원심분리 하였다. 상청액 중 캡술화되지 않은 2,3,8-tri-O-methyl ellagic acid의 양을 HPLC로 측정하였다.
이때, 실험에는 autosampler와 UV detector가 있는 Agilent 1290 liquid chromatography system이 사용되었다. 사용된 column은 C18 column (4.0 x 250 mm, 5 μm particle size, SupelcoTM; MetaChem, USA)이었다. 이동상의 유속은 1 mL/min이고, 검출 파장은 248nm로 설정하였다. 이동상은 0.1%(w/v) phosphoric acid, methanol 및 acetonitrile (50:33:17, v/v)의 혼합물이였다. 캡슐화 효율(Encapsulation efficiency, EE)은 다음과 같이 계산되었다.
*EE(%) = (total amount of CUR - amount of CUR in the supernatant) / total mass of lipids x 100
결과는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.
Encapsulation efficiency(%)
비교예2
(PC-SLN)		 88.4±3.2
비교예3
(C-PC-SLN)		 85.6±5.4
실시예1
(RS-PC-SLN)		 83.2±5.7
실험예 3. 입자 크기 및 다분산성 측정
실시예 1 및 비교예 1 내지 3에 대하여 입자 크기 및 다분산성 측정을 실시하였다.
실시예 1 및 비교예 1 내지 3의 입자 크기 및 제타 전위 분석은 dynamic laser scattering (ELS-8000, Otasuka Electronics, Osaka, Japan)를 통해 조사되었다. 실시예 1 및 비교예 1 내지 3의 나노입자는 물에 분산되었고, sample dispersion unit에 추가되었으며, 입자 간 상호작용을 최소화하기 위해 초음파 처리되었다. 이때, obscuration range는 20 ~ 50%로 유지하였다. 샘플을 50회 측정하도록 기기를 설정하고 결과값은 얻었다.
결과는 하기 표 3에 나타낸 바와 같다.
Particle size(nm) PDI Zeta potential(mV)
비교예1
(Blank SLN)		 152.5±3.1 0.161±0.04 -20.6±5.2
비교예2
(PC-SLN)		 171.3±6.2 0.175±0.13 -23.5±3.1
비교예3
(C-PC-SLN)		 187.4±5.7 0.212±0.14 21.2±4.7
실시예1
(RS-PC-SLN)		 264.3±9.2 0.264±0.20 -12.5±1.4
실험예 4. 체외 방출 연구
실시예 1 및 비교예 2에 대하여 체외 방출 연구(In vitro release study)를 수행하였다.
실시예 1 및 비교예 2의 나노입자를 채우고 37℃에서 20mL의 방출 배지에 교반하면서 담근 dialysis bag (molecular weight cut-off of 7000 (Membra-Cel; Viskase, Inc.,Chicago, IL, USA))을 통해, 다양한 고체 지질 나노입자에서 딱지꽃 추출물의 체외 방출을 실험하였다.
시뮬레이션 된 위액(SGF)과 시뮬에이션 된 장액(SIF)을 각각 방출 배지로 사용하였으며, 미리 정해진 시간 간격(0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24 시간)에 방출 배지 1mL를 빼내고, sink condition을 유지하기 위해 동일한 부피의 새로운 배지로 교체했다. 방출된 약물의 농도는 HPLC에 의해 측정되었다.
결과는 도 4에 나타낸 바와 같다. 도 4에서 볼 수 있듯이, 전분으로 코팅되지 않은 비교예 2(PC-SLN)의 경우 2시간 만에 SGF에서 딱지꽃 추출물의 31.8%를 방출한 반면, 전분으로 코팅된 실시예 1(RS-PC-SLN)은 딱지꽃 추출물의 7.1%만을 방출하였다. 이는, 딱지꽃 추출물에 대한 저항성 전분의 코팅이 SGF에서 딱지꽃 추출물의 방출을 억제할 수 있음을 나타낸다. 또한, SGF에서의 첫 번째 방출 기간 이후, 비교예 2(PC-SLN)는 6시간 만에 딱지꽃 추출물의 55.8%를 방출한 반면, 실시예 1(RS-PC-SLN)은 딱지꽃 추출물의 25.1%만을 방출하였다. 이는 실시예 1(RS-PC-SLN)에서 딱지꽃 추출물의 방출을 유발하는 적절한 pH와 효소가 나타나지 않았기 때문이다.
결론.
상기 실험예 1 내지 3를 통해 확인한 바와 같이, 본 발명은 딱지꽃(Potentilla chinensis)으로부터 추출한 딱지꽃 추출물을 이용해 고체 지질 나노입자를 형성하는데 성공하였음을 FE-SEM을 통한 촬영을 통해 확인할 수 있었으며, 딱지꽃 추출물을 이용해 제조한 고체 지질 나노입자를 양이온을 띄도록 개질하고, 저항성 전분을 코팅하여 신규한 나노입자(RS-PC-SLN)를 제조하였음을 확인하였다.
한편, 상기 실험예 4를 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)는 시뮬레이션 된 위액(SGF)에서 내부 물질의 방출량이 적은 것을 확인할 수 있었으며, 이는 딱지꽃 추출물이 위산에 의해 분해되지 않고, 안전하게 소장까지 이송될 수 있음을 나타내며, 소장에서의 흡수율을 증진시켜 경구투여 후 체내흡수율을 증진시키는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
이에, 본 발명은 위장 내에서의 초기방출을 억제하여 위산에서 활성 성분의 분해를 억제하고, 소장에서의 흡수율을 증진시켜 체내 흡수율이 개선된 신규한 나노입자로서, 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN) 및 이의 제조방법을 개발하였음을 명시한다.
본 발명을 첨부된 도면과 함께 설명하였으나, 이는 본 발명의 요지를 포함하는 다양한 실시 형태 중의 하나의 실시 예에 불과하며, 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 하는 데에 그 목적이 있는 것으로, 본 발명은 상기 설명된 실시예에만 국한되는 것이 아님은 명확하다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 하기의 청구범위에 의해 해석되어야 하며, 본 발명의 요지를 벗어나지 않는 범위 내에서 변경, 치환, 대체 등에 의해 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리에 포함될 것이다. 또한, 도면의 일부 구성은 구성을 보다 명확하게 설명하기 위한 것으로 실제보다 과장되거나 축소되어 제공되는 것임을 명확히 한다.
(S10): 딱지꽃 추출물 제조 단계
(S20): 봉입 단계
(S21): 유기용매혼합물 제조 단계
(S22): 클로로포름 제거 단계
(S23): 지질층 가열 단계
(S24): 폴록사머 용액 첨가 단계
(S25): 초음파 처리 단계
(S30): 양으로 하전된 나노입자 제조 단계
(S40): 저항성 전분 코팅 단계
(S41): 동결 건조 단계
Blank SLN: 아무것도 봉입되지 않은 고체 지질 나노입자
PC-SLN: 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자
C-PC-SLN: 양으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자
RS-PC-SLN: 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자

Claims (12)

  1. 딱지꽃(Potentilla chinensis)으로부터 딱지꽃 추출물을 제조하는 딱지꽃 추출물 제조 단계(S10);
    상기 추출 단계(S10)에서 제조된 딱지꽃 추출물을 고체 지질 나노입자에 봉입하여 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)를 제조하는 봉입 단계(S20);
    상기 봉입 단계(S20)에서 제조된 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)를 양(+)으로 하전시켜, 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 제조하는 양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30);
    상기 봉입 단계(S30)에서 제조된 양으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 저항성 전분으로 코팅하여, 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)를 제조하는 저항성 전분 코팅 단계(S40);를 포함하는 것을 특징으로 하는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 추출 단계(S10)의 상기 딱지꽃 추출물은 딱지꽃을 추출하여 분말화시킨 것을 특징으로 하는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 봉입 단계(S20)는,
    상기 추출 단계(S10)에서 제조된 딱지꽃 추출물과, 글리세릴베헤네이트 및 레시틴을 혼합하고 클로로포름에 용해시켜, 유기용매혼합물을 제조하는 유기용매혼합물 제조 단계(S21);
    상기 유기용매혼합물 제조 단계(S21)에서 제조된 유기용매혼합물을 회전증발기를 사용해 증발시키고 질소를 불어넣어 미량의 클로로포름을 제거하여 지질층을 제조하는 클로로포름 제거 단계(S22);
    상기 클로로포름 제거 단계(S22)에서 클로로포름이 제거된 지질층을 가열하여 용융시키는 지질층 가열 단계(S23);
    상기 지질층 가열 단계(S23)의 용융된 지질에 폴록사머(poloxamer) 용액을 첨가하여 폴록사머 용액이 첨가된 지질층을 제조하는 폴록사머 용액 첨가 단계(S24); 및,
    상기 폴록사머 용액 첨가 단계(S24)의 폴록사머 용액이 첨가된 지질층을 균질기를 통해 초음파 처리하는 초음파 처리 단계(S25);를 포함하여, 딱지꽃 추출물을 고체 지질 나노입자에 봉입하는 것을 특징으로 하는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30)는 상기 봉입 단계(S20)에서 제조된 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)에 스테아릴아민을 첨가하여, 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 제조하는 것을 특징으로 하는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 저항성 전분 코팅 단계(S40)는 양으로 하전된 나노입자 제조 단계(S30)에서 제조된 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 전분 용액에 분산시키고 교반하여, 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)를 제조하는 것을 특징으로 하는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 저항성 전분 코팅 단계(S40)는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)를 동결 건조하는 동결 건조 단계(S41)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자의 제조방법.
  7. 딱지꽃(Potentilla chinensis)으로부터 추출한 딱지꽃 추출물을 고체 지질 나노입자에 봉입한 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)를 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)에 저항성 전분을 코팅한 것을 특징으로 하는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN).
  8. 제7항에 있어서,
    상기 딱지꽃 추출물은 딱지꽃을 추출하여 분말화시킨 것을 특징으로 하는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)는 딱지꽃 추출물과, 글리세릴베헤네이트 및 레시틴을 혼합하고 클로로포름에 용해시켜, 클로로포름을 제거하고, 가열하여, 폴록사머(poloxamer) 용액을 첨가하고, 균질기를 통해 초음파 처리하여, 딱지꽃 추출물이 고체 지질 나노입자에 봉입된 것을 특징으로 하는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)는 상기 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(PC-SLN)에 스테아릴아민을 첨가함으로써, 양(+)으로 하전된 것을 특징으로 하는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)는 상기 양(+)으로 하전시킨 딱지꽃 추출물-고체 지질 나노입자(C-PC-SLN)를 전분 용액에 분산시키고 교반하여 형성된 것을 특징으로 하는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자(RS-PC-SLN)는 동결 건조 시킨 것을 특징으로 하는 저항성 전분으로 코팅된 딱지꽃 추출물 봉입 고체 지질 나노입자.

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논문3: PURE APPL. CHEM.
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