KR102546196B1 - 치주염 치료 효과를 가진 락토바실러스 루테리 균주 및 이의 용도 - Google Patents
치주염 치료 효과를 가진 락토바실러스 루테리 균주 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 및 이의 활성에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 상기 락토바실러스 루테리 MG5346 균주는 파골세포 특이적 유전자의 발현, 파골세포 형성 및 활성화를 효과적으로 억제하였고, 전염증성 면역반응이 유도된 세포에 있어서 염증 관련 인자의 발현을 현저히 억제함과 더불어 치주염 유발 동물 모델에 있어서도 염증 관련 인자와 골 흡수 및 조직 손상 관련 유전자의 발현을 현저히 억제하였고, 치주염으로 인해 손실된 치조골을 회복시켰으며, 잇몸 상태를 개선시키고, 치아 운동성을 저하시킴을 확인한 바, 이를 구강 질환 예방, 개선 또는 치료를 위한 다양한 제형으로 유용하게 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 항염증, 파골세포 분화 억제 및 파골세포 활성 억제 효과, 치주염 치료 효과를 가진 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주 및 이의 용도에 관한 것이다.
구강 질환은 치아를 포함한 구강 내에서 발생할 수 있는 모든 질환을 일컫는 것으로, 흔히 발생하는 구강 질환으로는 대표적으로 치아 우식증(dental caries), 즉 충치와 치주염(periodontitis), 치은염(gingivitis) 등의 치주질환이 있을 수 있다. 치주질환은 치아 주변을 둘러싸고 있는 치주 인대, 치은 등 연조직과 치조골 등 경조직을 손상시키는 염증성 질환 등을 포함하며, 특히 치조골(alveolar bone)은 악골의 기저골에 단단히 부착되어 있는 골조직으로 치아를 단단히 지지하는 역할을 한다. 치조골에서는 조골세포에 의한 골형성과 파골세포에 의한 골흡수의 대사가 이루어지는데, 다양한 원인에 의해 골흡수가 골형성을 초과하게 되는 경우 치조골이 낮아져 치아 뿌리가 노출되게 되고 결국 치아를 지지하는 역할을 수행할 수 없게 된다. 이러한 치조골의 소실은 치은염 및 치주염에 의해서도 발생할 수 있다. 치은염은 잇몸 연조직에 국한된 염증으로 비교적 증상이 가볍고 회복이 가능한 질환에 해당되나, 치주염은 치은염이 악화된 경우로 염증이 잇몸과 치조골 주변까지 진행되어 치주낭(periodontal pocket)을 형성하고, 깊어진 치주낭으로 인해 치주인대의 염증과 골 손실을 유발하게 된다.
이러한 구강 질환 또는 치주질환은 국내외를 불문하고 성인 인구에 대해 가장 흔하게 발생할 수 있는 질환에 해당할 뿐만 아니라, 개인 의료 및 사회적인 관리 체계 면에서도 상당한 비용이 요구되는 공중 보건의 관심질환에 해당한다. 국민건강보험공단에 따르면 2012-2016년 국내 치주질환 환자의 수는 지난 2012년 707만명에서 2016년 1107만명으로 4년 새 약 56.6% 증가하였고, 이는 연평균 무려 12%의 증가율에 해당하는 수치이다. 따라서 이러한 치주질환의 치료를 위해 다양한 외과적인 치료 방법이 존재하고 개발되었으나, 개인에게 있어 외과적인 치료는 심리적으로 꺼려질 뿐 아니라 막대한 비용의 부담도 있으며, 구강 질환의 특성상 어느 정도 질환이 진행된 이후에야 행해지는 경우가 있어 적절한 시기에 지속적인 치료가 어렵다는 문제가 있다. 이에, 치주질환을 비롯한 구강 질환에 있어서만큼은 외과적 치료뿐 아니라 개인의 평소 구강 위생 확립과 이를 통한 예방이 보다 더 중요하다고 할 수 있다.
이에 다양한 연구가 수행된 결과, 구강 질환 치료 효과가 있는 다양한 균주가 보고되었다. 그 예로서, 마우스에서 IL-1β(Interleukin-1β) 및 TNF-α(Tumor necrosis factor-α)의 발현 수준을 감소시켜 치주질환 치료 효과를 보이는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) SBT2055가 보고된 바 있다. 이외 항염증 효과 및 파골세포 분화 억제 효과를 보이는 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus) MG316 (KCTC14187BP)가 보고된 바 있다.
하지만 구강 질환의 완전한 극복을 위해서 보다 더 우수한 치료 효과를 보이는 새로운 균주의 발굴이 계속적으로 요구되고 있다.
본 발명자들은 우수한 항염증 또는 구강 질환 치료 효과를 가지는 균주에 대하여 연구하던 중, 락토바실러스속 균주의 항염증, 파골세포 분화 억제, 파골세포 활성 억제 및 구강 질환에 대한 우수한 치료 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 구강 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 구강용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 구강 질환 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 구강 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 구강 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 구강 질환 예방 또는 개선을 위한 사료첨가용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는, 구강 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 구강용 조성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 구강 질환 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 구강 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 구강 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 구강 질환 예방 또는 개선을 위한 사료첨가용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주는 파골세포 특이적 유전자의 발현, 파골세포 형성 및 활성화를 효과적으로 억제하였고, 전염증성 면역반응이 유도된 세포에 있어서 염증 관련 인자의 발현을 현저히 억제하였다. 더불어 치주염 유발 동물 모델에 있어서도 염증 관련 인자와 골 흡수 및 조직 손상 관련 유전자의 발현을 현저히 억제하였고, 치주염으로 인해 손실된 치조골을 회복시켰으며, 잇몸 상태를 개선시키고, 치아 운동성을 저하시킴을 확인한 바, 이를 구강 질환 예방, 개선 또는 치료를 위한 다양한 제형으로 유용하게 활용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 균주가 파골세포로 분화를 유도한 대식세포에 미치는 영향을 확인한 결과로, 세포 독성(A) 및 파골세포 형성에 미치는 영향(B)를 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 균주가 파골세포로 분화를 유도한 대식세포의 파골세포 특이적 유전자 발현에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명에 따른 균주의 전염증성 면역반응이 유도된 치은섬유모세포에 대한 세포 독성을 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명에 따른 균주가 전염증성 면역반응이 유도된 치은섬유모세포의 염증 관련 유전자 발현에 미치는 영향을 확인한 결과로, IL-6(Interleukin-6) mRNA 발현에 미치는 영향(A), TNF-α(tumor necrosis factor-α) mRNA 발현에 미치는 영향(B) 및 ICAM-1(Intercellular Adhesion Molecule-1) mRNA 발현에 미치는 영향(C)을 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명에 따른 균주가 동물 모델의 치조골 손실에 미치는 영향을 확인한 결과로, 대조군(Normal), 결실(LIgation) 발생 실험군 및 본 발명에 따른 균주 투여군(MG5346)의 백악법랑경계(cemento enamel junction, CEJ)에서 치조골능(alveolar bone crest, ABC)까지의 거리를 비교(A) 및 각 실험군의 치근이개부병변(Furcation involvement)의 면적을 비교(B)한 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 균주가 동물 모델의 치은 조직에서 골 흡수 및 조직 손상 관련 유전자의 발현에 미치는 영향을 확인한 결과로, MMP-2(matrix metalloproteinase-2) mRNA 발현에 미치는 영향(A), MMP-9 mRNA 발현에 미치는 영향(B), RANKL(Receptor activator of nuclear factor kappa- Β ligand) mRNA 발현에 미치는 영향(C), OPG(osteoprotegerin) mRNA 발현에 미치는 영향(D) 및 RANKL/OPG 비율(E)을 확인한 결과이다.
도 7은 본 발명에 따른 균주가 치주염 동물모델의 IL-6 생산에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 균주가 파골세포로 분화를 유도한 대식세포의 파골세포 특이적 유전자 발현에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명에 따른 균주의 전염증성 면역반응이 유도된 치은섬유모세포에 대한 세포 독성을 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명에 따른 균주가 전염증성 면역반응이 유도된 치은섬유모세포의 염증 관련 유전자 발현에 미치는 영향을 확인한 결과로, IL-6(Interleukin-6) mRNA 발현에 미치는 영향(A), TNF-α(tumor necrosis factor-α) mRNA 발현에 미치는 영향(B) 및 ICAM-1(Intercellular Adhesion Molecule-1) mRNA 발현에 미치는 영향(C)을 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명에 따른 균주가 동물 모델의 치조골 손실에 미치는 영향을 확인한 결과로, 대조군(Normal), 결실(LIgation) 발생 실험군 및 본 발명에 따른 균주 투여군(MG5346)의 백악법랑경계(cemento enamel junction, CEJ)에서 치조골능(alveolar bone crest, ABC)까지의 거리를 비교(A) 및 각 실험군의 치근이개부병변(Furcation involvement)의 면적을 비교(B)한 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 균주가 동물 모델의 치은 조직에서 골 흡수 및 조직 손상 관련 유전자의 발현에 미치는 영향을 확인한 결과로, MMP-2(matrix metalloproteinase-2) mRNA 발현에 미치는 영향(A), MMP-9 mRNA 발현에 미치는 영향(B), RANKL(Receptor activator of nuclear factor kappa- Β ligand) mRNA 발현에 미치는 영향(C), OPG(osteoprotegerin) mRNA 발현에 미치는 영향(D) 및 RANKL/OPG 비율(E)을 확인한 결과이다.
도 7은 본 발명에 따른 균주가 치주염 동물모델의 IL-6 생산에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는, 구강 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 락토바실러스 루테리 MG5346 균주는 본 발명자들에 의해 식품으로부터 새로이 동정된 미생물로, 서열번호 1로 표시되는 16s rDNA 서열을 포함한다.
본 발명의 발명자들은 상기 락토바실러스 루테리 MG5346 균주를 2021년 03월 22일자로 생물자원센터에 기탁하여 기탁번호 KCTC 14507BP를 부여받았다.
본 발명에 따른 락토바실러스 루테리 MG5346 균주(KCTC 14507BP)의 배양에 있어서, 락토바실러스 속 균주를 성장시킬 수 있는 배지라면 어떠한 배지라도 제한없이 사용할 수 있다. 그 예로서 MRS(De Man, Rogosa 및 Sharpe) 배지를 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 본 발명에 따른 락토바실러스 루테리 MG5346 균주(KCTC 14507BP)의 배양여액은 파골세포 특이적 유전자의 발현, 파골세포 형성 및 활성화를 효과적으로 억제하였고, 전염증성 면역반응이 유도된 세포에 처리시 염증 관련 인자의 발현을 현저히 억제하는 효과를 나타내었다.
더불어 본 발명의 다른 일실시예에 따르면, 본 발명에 따른 락토바실러스 루테리 MG5346 균주(KCTC 14507BP)의 배양여액을 치주염을 유도한 동물 모델에투여시 염증 관련 인자와 골 흡수 및 조직 손상 관련 유전자의 발현이 현저히 억제되었고, 치주염으로 인해 손실된 치조골을 회복되었으며, 잇몸 상태가 개선되고, 치아 운동성이 저하되는 효과를 나타내었다.
따라서 본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주는 구강 내 염증을 억제 또는 치료하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주는 파골세포의 분화 또는 활성을 억제하는 것을 특징으로 한다.
따라서 상기 구강 질환은 구강내 염증 반응 또는 골 손실(bone loss)에 의한 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 바람직하게는 치은염(gingivitis), 치주염(periodontitis), 치조골 파손(alveolar bone breakage), 치조골다공증(alveolar bone osteoporosis), 치조골연화증(alveolar bone osteomalacia), 치조골감소증(alveolar bone osteopenia), 잇몸 퇴축(gingival recession) 및 치아우식증(dental caries)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어, "예방"이란, 본 발명에 따른 구강 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 개체에 투여하여 구강 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는 유익하거나 바람직한 임상 결과를 얻기 위한 접근법으로서, 본 발명의 목적을 위해 유익하거나 바람직한 임상적 결과를 감지 가능하거나 가능하지 않거나를 불문하고, 또한 부분적이든 전체적이든 상관없이 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 더 나빠지지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 속도감소, 질환 상태의 개선 또는 일시적 완화 및 경감을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 치료는 치료법적 치료 및 예방적인 차원의 것들 모두를 가리키며, 치료할 필요가 있는 것들은 이미 질환을 가지고 있는 상태뿐만 아니라 질환이 예방되어야 할 상태를 포함한다. 또한 본 발명의 약학적 조성물을 개체에 투여하여 구강 질환의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 구강 질환이 발병되거나, 발병할 가능성이 있는 “개체”에 투여될 수 있으며, 상기 "개체"는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 락토바실러스 람노서스, 이의 배양액, 이의 추출물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상과 콜라겐 가수분해물 혼합에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 1000㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 비경구, 경구 모두 사용할 수 있으나, 바람직하게는 비경구로 투여될 수 있다.
비경구 투여를 위한 형태로는 치약, 구강세정제, 국소 투여제(크림, 연고, 드레싱 용액, 분무제, 기타 도포제등) 등을 들 수 있다. 상기 국소 투여제의 제형의 일 예로는, 본 발명에 따른 구강 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 수용성 고분자를 포함하는 필름 또는 패치에 고정하여 치아 및 주변부위에 부착할 수 있도록 제형화한 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 구강 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물은 유효성분인 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상 외에, 구강 질환의 치료 효과 상승을 위하여 이미 안전성이 검증되고 구강 질환 치료 효과를 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 구강 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물은 구강 질환의 외과적 치료와 더불어 사용될 수 있다.
더불어 본 발명은 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 구강용 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, "배양액"은 상기 균주를 적합한 배지에서 배양한 배양액 자체, 상기 배양액을 여과 또는 원심분리하여 균주를 제거한 여액(여과액, 원심분리한 상등액, 상기 여액을 농축한 농축액, 배양액을 초음파 처리하거나 상기 배양액에 라이소자임(Lysozyme)을 처리하여 수득한 세포 파쇄액, 상기 균주를 배양한 다음 수득한 산물 등이 제한없이 포함된다. 상기 배양액의 조성은 통상의 락토바실러스 속 균주 배양에 필요한 성분뿐 아니라, 락토바실러스 속 균주의 생장에 상승적으로 작용하는 성분을 추가적으로 포함할 수 있으며, 이에 따른 조성은 당업계의 통상의 기술을 가진 자에 의하여 용이하게 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, "무세포 상등액(Cell Free Supernatant, CFS)"은 균주를 배양한 후 이를 원심분리하고 필터를 이용하여 여과한 세포를 제거한 순수 액체를 지칭한다. 상기 무세포 상등액은 균주를 배양한 후 이를 원심분리하고 필터를 이용하여 여과한 액체를 지칭한다. 본 발명의 조성물은 상기 락토바실러스 루테리 MG5346 균주(KCTC 14507BP), 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 농축물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 제한없이 포함할 수 있으며, 이를 건조하여 포함할 수도 있다. 건조방법으로는 통풍건조, 자연건조, 분무건조 및 동결건조가 가능하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 구강용 조성물은 포함된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주의 항염증 효과, 파골세포 분화 억제 및 파골세포 활성 억제 효과를 기반으로, 구강 내 염증 반응 및 구강 내 골 손실로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 예방, 개선 또는 완화를 위하여 사용될 수 있다.
상기 구강용 조성물은, 구강의 위생 또는 구강내 염증 반응 완화를 위하여 사용할 수 있는 모든 종류 및 제형으로 제공될 수 있다. 이의 예로서, 치약, 양치액, 껌, 구강 스프레이, 구강용 젤, 구강 연고제 및 구강용 패치 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 상기 구강용 조성물은 칫솔, 치실, 치간칫솔, 혀클리너, 구강용 티슈 등의 구강위생용품에 적용될 수 있다.
상기 본 발명의 구강용 조성물이 치약류인 경우, 유효성분으로 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것 외에, 연마제, 점결제, 보습제, 발포제, 감미료, 미백제 또는 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 연마제로는 수산화알루미늄, 무수규산, 규산알루미늄, 제2인산칼슘 2 수산화물 및 무수물, 제3인산칼슘, 탄산칼슘, 피로인산칼슘, 불용성 메타인산나트륨, 제3인산마그네슘, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 폴리메타아크릴산메틸, 등을 단독 또는 복합적으로 사용할 수 있다. 상기 연마제의 함량은 전체 조성물을 기준으로 통상 20 중량% 내지 90 중량%일 수 있으나, 상기 함량에 의해 한정되는 것은 아니다. 상기 구강용 조성물이 페이스트상 조성물일 경우에는 상기 점결제는 가라기닌, 각종 점증용 셀룰로오스 유도체, 잔탄검, 트라가칸트 검(tragacanth gum) 등의 검류, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴산 나트륨, 폴리아크릴산/말레인산 공중합체, 카르복시비닐 폴리머 등의 합성 고분자 유도체 등의 유기계 점결제와 실리카, 라포나이트 등의 무기계 점결제 등을 단독 또는 복합적으로 사용할 수 있다. 상기 점결제의 함량은 전체 조성물을 기준으로 통상 0.3 중량% 내지 5 중량%일 수 있으나, 상기 함량에 의해 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 구강용 조성물에는 그 제조시 보습제로 솔비톨, 글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에테르 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 구강용 조성물에는 향료 또는 감미제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 감미제는 수크로즈, 락토오즈, 말토오즈, 솔비톨, 크실리톨, 나트륨시클라메이트, 글리세린, 사카린나트륨, 스테비오사이드, 아스파탐 등일 수 있고, 상기 향료는 페퍼민트, 멘톨, 아네톨, 오이게놀, 리모넨, 시트로네놀, 알파터피네올, 살리실메틸, 시네올, 리나롤, 에틸리나롤, 바닐린, 티몰, 스피아민트유, 세지유, 로즈마리유, 계피유 등일 수 있으며, 상기 감미제 또는 향료는 단독으로 또는 복합적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 구강용 조성물에는 발포성분으로 사용되는 계면활성제나 추가 효능성분이 단독으로 또는 복합적으로 포함될 수 있으며, 상기 발포성분으로 사용되는 계면활성제는 음이온 계면활성제, 비이온 계면활성제 및 양이온 계면활성제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있고, 보다 구체적으로는 음이온성 계면활성제인 라우릴황산나트륨, 비이온성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌의 공중합체(폴록사머), 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산에스테르 등이 제한없이 사용될 수 있다.
본 발명의 구강용 조성물이 치약인 경우에는, 유효성분으로 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것을 제외하고는 통상적인 치약 제조방법으로 제조될 수 있으며, 본 발명의 구강용 조성물이 양치용액인 경우에는 통상적인 용액제에 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 혼합하고 양치용액으로 제형화하여 제조될 수 있으며, 하루 2 내지 10회 구강을 세척함으로써 구강 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
또한, 본 발명의 구강용 조성물이 구강 세척제(세정제)인 경우에는, 치약 담체, 보다 상세하게는 비독성 알콜을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상은 조성물 총 중량 대비 0.00001 내지 10 중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 조성물 총 중량 대비 0.0005 내지 5중량%로 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 조성물 총 중량 대비 0.005 내지 1중량%로 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 구강 질환 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미하는 것으로, 예를 들어 약사법에 따르면 의약외품이란 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람 및/또는 동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않는 제품 등이 포함된다.
본 발명의 상기 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 의약외품 첨가물로 사용하는 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 함께 사용되는 다른 성분들과의 혼합비율은 사용 목적(예를 들어, 예방, 개선 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 의약외품 조성물은 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 액제, 드레싱제, 패취제, 수포제, 테이프제, 연무제, 외용산제 및 스프레이제 등으로 제형화될 수 있다.
또한 본 발명은 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 구강 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
더불어 본 발명은 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 구강 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food), 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다.
본 발명에 있어서 용어, "건강기능식품"이란 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체 방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말하는 것으로서, 질병의 예방 또는 건강의 회복 등과 관련된 기능을 수행할 수 있는 것을 말한다.
본 발명에 따른 식품 조성물 또는 건강기능식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취하거나 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 할 수 있다. 또한, 본 발명의 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 구강 질환 예방, 개선 또는 치료 효과가 있다고 알려진 공지의 물질 또는 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
또한, 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마멀레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면,스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 중 상기 본 발명의 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들어 최종적으로 제조된 식품 중 0.01 내지 80 중량%일 수 있으며, 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 중 0.01 내지 50 중량%일 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
더불어 본 발명은 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는, 구강 질환 예방 또는 개선을 위한 사료첨가용 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "사료"란, 동물이 먹는 임의의 천연 또는 인공 구정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미하며, 본 발명에 따른 구강 질환 예방 또는 개선을 위한 사료 첨가용 조성물을 유효성분으로 포함하는 사료는 당업계에 공지된 다양한 형태의 사료로 제조가능하며, 바람직하게는 농후 사료, 조사료 및/또는 특수사료가 포함될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어, “사료첨가용 조성물”은 “사료첨가제”를 의미할 수 있으며, 이는 동물에 있어 질병 증상의 완화, 영양소 보충 및 체중감소 예방, 사료 내 섬유소의 소화 이용성 증진, 유질개선, 번식장애 예방 및 수태율 향상, 하절기 고온 스트레스 예방 등 다양한 효과를 목적으로 사료에 첨가하는 물질을 포함한다.
본 발명의 사료첨가용 조성물은 사료관리법상의 보조사료에 해당하며, 탄산수소나트륨, 벤토나이트(bentonite), 산화마그네슘, 복합광물질 등의 광물질제제, 아연, 구리, 코발트, 셀레늄 등의 미량 광물질인 미네랄제제, 케로틴, 비타민 A D, E, 니코틴산, 비타민 B 복합체 등의 비타민제, 메티오닌, 라이신 등의 보호아미노산제, 지방산 칼슘염 등의 보호지방산제, 생균제(유산균제), 효모배양물, 곰팡이 발효물 등의 생균, 효모제 등이 추가로 포함될 수 있다.
상기 사료 중 농후사료로는 밀, 귀리, 옥수수 등의 곡류를 포함하는 종자열매류, 곡물을 정제하고 얻는 부산물로서 쌀겨, 밀기울, 보릿겨 등을 포함하는 겨류, 콩, 유체, 깨, 아마인, 코코야자 등을 채유하고 얻는 부산물인 깻묵류와 고구마, 감자 등에서 녹말을 뺀 나머지인 녹말찌꺼기의 주성분인 잔존녹말질류 등의 찌꺼기류, 어분, 물고기찌꺼기, 어류에서 얻은 신선한 액상물(液狀物)을 농축시킨 것인 피시솔루블(fish soluble), 육분(肉粉), 혈분, 우모분, 탈지분유, 우유에서 치즈, 탈지유에서 카제인을 제조할 때의 잔액인 훼이(whey)를 건조한 건조훼이 등의 동물질사료, 효모, 클로렐라, 해조류가 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 사료 중 조사료로는 야초, 목초, 풋베기 등의 생초(生草)사료, 사료용 순무, 사료용 비트, 순무의 일종인 루터베어거 등의 뿌리채소류, 생초, 풋베기작물, 곡실(穀實) 등을 사일로에 채워 놓고 젖산발효시킨 저장사료인 사일리지(silage), 야초, 목초를 베어 건조시킨 건초, 종축용(種畜用) 작물의 짚, 콩과 식물의 나뭇잎이 있으며, 이에 제한되지 않는다. 특수사료에는 굴껍데기, 암염 등의 미네랄 사료, 요소나 그 유도체인 디우레이드이소부탄 등의 요소사료, 천연사료원료만을 배합했을 때 부족하기 쉬운 성분을 보충하거나, 사료의 저장성을 높이기 위해서 배합사료에 미량으로 첨가하는 물질인 사료첨가물, 식이보조제가 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 상기 사료첨가용 조성물은 당업계에 공지된 다양한 사료 제조방법에 따라 적절한 유효 농도 범위에서 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액, 이의 추출물, 이의 분획물, 이의 건조물 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 첨가하여 제조 가능하다.
본 발명에 따른 사료 첨가제는 치은염(gingivitis), 치주염(periodontitis), 치조골 파손(alveolar bone breakage), 치조골다공증(alveolar bone osteoporosis), 치조골연화증(alveolar bone osteomalacia), 치조골감소증(alveolar bone osteopenia), 잇몸 퇴축(gingival recession) 또는 치아우식증(dental caries) 등의 구강 질환 예방 또는 개선을 목적으로 하는 개체라면 제한없이 적용가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간 동물, 조류 및 어류 등 어느 개체에도 적용이 가능하다.
상술한 본 발명의 내용은 상호 모순되지 않는 한, 서로 동일하게 적용되며, 당해 기술분야의 통상의 기술자가 적절한 변경을 가해 실시하는 것 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 상세하게 설명하나 본 발명의 범위가 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. 재료 및 세포 준비
1-1. 재료 준비
DMEM(Dulbecco’s modified Eagle’s medium), 소태아혈청(fetal bovine serum, FBS) 및 페니실린(penicillin)-스트렙토마이신(streptomycin)은 웰젠 사(WelGENE Inc. (대구, 한국))에서 구입하였다. Taqman® Universal master mix 및 Taqman® probes(50-플루오레세인 기반 리포터 다이(fluorescein based reporter dye); 30-TAMRA 소광제(quencher) 및 cDAN 합성 키트(high capacity RNA-to-cDNA kit)는 어플라이드 바이오시스템 사(Applied Biosystems (Foster City, CA, USA))에서 구입하였다. 더불어 펩신(Pepsin), 판크레아틴(pancreatin) 및 기타 시약은 시그마-알드리치 사(Sigma-Aldrich Inc. (St. Louis, MO, USA))에서 구입하였다.
1-2. 세포 준비
인간 치은섬유모세포(human gingival fibroblast-1 cell)인 HGF-1 세포(ATCC(American Type Culture Collection)에서 구입, (Manassas, VA, USA))는 10% FBS (v/v) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(100 units/mL)을 포함하는 DMEM으로 37℃, 5% CO2 조건하에서 배양하였다.
배지는 2~3일마다 교체해주었고, 플레이트 바닥에 세포가 가득 차면 계대 배양(sub-culture)을 수행하였다. 4 내지 10 사이의 계대배양을 수행한 세포만 본 실험에 사용하였다.
쥐의 대식 세포(murine macrophage)인 RAW 264.7 세포주를 KCLB(Korean Cell Line Bank, (Korea))에서 입수하였다. 이를 10% FBS (v/v) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(100 units/mL)을 포함하는 DMEM으로 37℃, 5% CO2 조건하에서 배양하였다. 세포는 95%의 컨플루언시(confluency)가 될 때까지 3일마다 계대배양하였다.
실험예 2. 통계 분석
모든 세포 배양 실험 및 분석은 3회 반복 수행하였고, 데이터는 평균 ±SD(mean±SD)로 표시하였다. 일원분산분석(One-way analysis of variance) 및 덩컨의 다중 비교 검정 테스트(Duncan’s multiple comparison test)(SPSS 25; SPSS, Inc., Chicago, IL, USA)를 수행하여, 각 실험군의 유의미한 차이를 확인하였다(p/0.05). 이를 도면 내에 a, b, c 등으로 구별하여 표기하였으며, 같은 문자 표기는 결과에 유의적 차이가 없음을 의미한다(P<0.05)
실시예 1. 락토바실러스 루테리 MG5346(
Lactobacillus reuteri
MG5346,
L. reuteri
MG5346)의 분리 및 배양
본 발명의 L. reuteri MG5346은 식품으로부터 분리하였다. 보다 구체적으로 식품 시료 10g을 0.85% 살린(saline) 용액 90mL에 혼합하여 스터머커(stomacher(simple mixer, 3M))를 이용하여 5분간 교반하였다. 혼합용액 1mL을 취하여 0.85% 살린 희석액으로 108까지 십진희석하였다. 각각의 희석시료는 MRS 아가와 로고사(Rogosa) 아가 배지에 도말한 후 37℃에서 24 내지 48시간동안 배양하였다. 형성된 콜로니(colony)는 BCP(Bromocresol purple)가 첨가된 MRS 배지에 접종하여 노란색 환을 형성하는지 확인한 후, 노란색 환을 형성한 콜로니의 그람염색(positive), 생화학 반응(catalase negative), 형태(rod)를 확인하고, 16S rRNA를 통해 균종을 확인하였다. 확인된 균주는 20% 글리세롤 스톡(glycerol stock)으로 - 80℃에서 보관하였다.
본 발명의 L. reuteri MG5346은 서열번호 1의 염기서열로 표시되는 16S rRNA 유전자를 포함한다. 더불어 상기 L. reuteri MG5346은 2021년 03월 22일에 생물자원센터에 특허기탁하였으며, 수탁번호 KCTC 14507BP를 부여받았다.
상기 L. reuteri MG5346 균주를 MRS 배지에서 37℃로, 24시간동안 호기성(aerobically) 배양하였다. 더불어 이를 원심분리(3460 xg, 10분)하여 상등액을 수득하였다. 수득한 상등액을 0.2 μm의 폴리테트라플루오로에틸렌(Polytetrafluoroethylene, PTFE) 멤브레인 필터(ADVANTEC, Tokyo, Japan)를 사용하여 여과하여 무세포 상등액(Cell Free Supernatant, CFS)을 제조하였고, 이를 동결건조시켰다.
실시예 2. 파골세포로 분화를 유도한 대식세포에 대한 세포 독성(Cytotoxicity) 확인
MTT(3-[4,5-Dimethylthiazole-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide (Sigma, USA)) 분석을 수행하여 상기 실시예 1을 통해 수득한 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) CFS를 처리한 RAW 264.7 세포의 생존율을 확인하였다.
이때 상기 RAW 264.7 세포를 파골세포로 분화시키기 위해 배지(α-MEM(Welgene Inc., 대구, 한국))에 50ng/mL의 RANKL((receptor activator of the nuclear factor κB ligand), (Prospec, Rehovot, Israel)) 및 25ng/mL의 M-CSF((macrophage colony stimulating factor), (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA))와 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) CFS (200, 400 μg/ml)을 함께 처리하여 8일동안 배양하였다. 배양 기간 동안 격일로 신선한 배지로 교체해 주었다.
그 후 상기 RAW 264.7 세포를 PBS를 이용해 2번 세척한 후, PBS에 용해된 100 μL의 MTT 시약(0.5 mg/mL)을 각 웰에 첨가하였다. 1시간 배양한 후, MTT 시약을 제거하고 100 mL의 DMSO(dimethyl sulfoxide, (Sigma, USA))를 첨가하여 MTT 시약과 생존 세포의 대사물(metabolite) 사이의 반응물(reatant)로서 형성된 포르마잔(formazan)을 용해시켰다. 570 nm의 파장에서 흡광도를 측정하였고 음성대조군(균주 무처리 배지)의 결과와 비교하여 하기 수학식 1을 통해 산출하였다.
[수학식 1]
세포 생존율(Cell viability) (%) = (A sample/A negative control) × 100
상기 수학식 1에 있어서, A는 570 nm에서 측정한 흡광도이다.
그 결과 도 1(A)에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) CFS는 파골세포로 분화가 유도된 대식세포에 대해 세포독성을 나타내지 않음을 확인하였다.
실시예 3. 파골세포로 분화를 유도한 대식세포의 TRAP(Tartrate-Resistant Acid Phosphatase-Positive) 활성에 미치는 영향 확인
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 RAW 264.7 세포를 96 well 플레이트에 분주한 후(1 × 104 cells/well), 24시간 배양한 뒤 상등액을 제거하였다. 이에 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) CFS(200, 400μg/ml)와 50 ng/mL의 RANKL 및 25 ng/mL의 M-CSF를 배지(α-MEM(Welgene Inc., 대구, 한국))에 녹여 처리하고 8일동안 추가 배양하였다. 그런 후 트리톤 X-100(Triton X-100)/살린(saline) 용액을 이용하여 세포를 용해하였다. 이를 10mM 타타르산나트륨(sodium tartrate)과 10mM pNPP(p-nitrophenylphosphate(pH 4.7, 50mM))를 포함하는 시트르산염 완충액(citrate buffer)에 분산시키고, 37°C에서 30분 동안 배양한 후 405nm에서 TRAP 활성을 측정하였다.
그 결과 도 1(B)와 같이, 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) CFS는 RANKL로 자극된 분화된 RAW 264.7 세포에서 TRAP 활성을 농도의존적으로 유의하게 감소시켰다.
따라서 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) CFS는 RANKL에 의한 파골세포 형성을 농도 의존적으로 억제할 수 있음을 확인하였다.
실시예 4. 파골세포로 분화를 유도한 대식세포의 파골세포 특이적 유전자 발현에 미치는 영향을 확인
염증 관련 유전자 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) CFS(100, 200, 400 μg/ml)의 존재 하에 RAW 264.7 세포를 파골세포로 42시간동안 분화 유도하였다. 분화된 세포를 분리한 후, NucleoZOL(QIAGEN, Hilden, Germany)을 사용하여 RNA를 추출하였다. cDNA는 cDNA 키트(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)를 이용하여 합성하였다. 더불어 RANKL로 자극된 RAW 264.7 세포에서 파골세포 특이적 전사 인자 유전자[c-fos 및 NFATc1(nuclear factor of activated T cells cytoplasmic 1)]와 파골세포 형성(osteoclastogenesis) 관련 유전자[TRAP 및 카뎁신 K(cathepsin K)]의 정량적인 상대 발현(quantitative relative expression)을 TaqMan® Master mix (Applied Biosystems)을 이용한 StepOne Plus RT-PCR 시스템(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)을 통해 확인하였다. 하우스키핑 유전자(housekeeping gene)인 β-액틴(β-actin)을 표적 유전자 발현을 평균화(normalize)하기 위한 참조 유전자로 사용하였다.
도 2와 같이, RANKL에 의하여 증가된 파골세포 특이적 유전자인 TRAP, 카뎁신 K, c-Fos 및 NFATc1의 발현이 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) CFS에 의하여 현저히 감소됨을 확인하였다.
NFATc1은 파골세포 활성화의 마스터 레귤레이터(master regulator)이며 TRAP, 카텝신 K 및 MMP-9의 상향 조절(upregulation)을 통해 파골세포의 접착 및 골 기질(bone matrices)의 흡수를 조절하며, c-Fos의 발현에 의해 조절된다.
상기 TRAP 및 카텝신 K는 콜라겐(collagen) 및 오스테오폰틴(osteopontin)과 같은 뼈 유기 기질(bone organic matrices)의 파골세포 매개 분해에 중요한 역할을 한다.
따라서 상기 결과를 통해 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) CFS는 c-Fos, NFATc1, TRAP 및 카텝신 K의 발현을 하향 조절하여, 파골세포 프로테아제(protease)를 조절함으로써 골 흡수를 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다.
실시예 5. 치주질환 유발 균주 유래 LPS(Lipopolysaccarride)를 처리한 치은섬유모세포에 대한 세포 독성 확인
치주질환 유발 균주인 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis, P. gingivalis) 유래 LPS(Lipopolysaccarride)를 처리한 HGF-1 세포에 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) CFS를 처리하고 이의 세포 독성 여부를 확인하였다.
보다 구체적으로 HGF-1 세포를 6 cm 플레이트에 4×105 cells/well 농도로 분주하고 플레이트 바닥면의 약 90% 정도를 채울 때까지 배양하였다. 상등액을 제거한 뒤 포르피로모나스 진지발리스 유래 LPS (LPS-PG, tlrl-pglps, Invivogen, San Diego, CA, USA)를 5 μg/ml 농도로 처리한 새로운 페놀 제외(phenol-free) DMEM 배지를 분주하였다. 이에 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP)의 CFS를 100, 200, 400μg/ml 농도로 함께 처리한 뒤 24시간동안 배양하여 실시예 2와 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) CFS는 치주질환 유발 균주 유래 LPS가 처리된 HGF-1 세포의 생존에는 영향을 미치지 않음을 확인하였다.
실시예 6. 치주질환 유발 균주 유래 LPS를 처리한 치은섬유모세포의 염증 관련 유전자 발현에 미치는 영향 확인
상기 실시에 5의 P. gingivalis 유래 LPS를 처리한 HGF-1 세포를 용해하고 이를 이용해 qRT-PCR 분석을 공지된 방법에 따라 수행하였다. 이때 표적 유전자[IL-6(Interleukin-6), TNF-α(tumor necrosis factor-α), 및 ICAM-1(Intercellular Adhesion Molecule-1)] mRNA 발현은 StepOne Plus RTPCR system (Applied Biosystems, USA)을 사용하여 확인하였다.
표적 유전자 발현 수준의 상대적 변화는 β-액틴(β-actin) 값으로 표준화하였다(normalized).
이를 위하여 ThermoFisher Co. (USA)에서 구입한 다음의 프라이머를 사용하였다: β-actin(Mm00607939_s1 및 Rn00667869_m1), TNF-α (Mm00437214_m1), IL-6 (Mm00446190_m1), ICAM1(Hs00164932_m1).
그 결과 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) CFS는 염증 관련 인자인 IL-6(도 4(A)), TNF-α(도 4(B)) 및 ICAM-1(도 4(C))의 발현을 억제함을 확인하였다.
따라서 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) CFS는 염증 관련 인자의 발현을 억제하는 바, 치주 염증 완화 및 치료 효과를 보임을 확인하였다.
실시예 7. 치주염 동물모델에서의 효과 확인
7-1. 치주염 유발 동물모델 제조
먼저 6 주령, 무게 400 내지 430g의 수컷 랫트(Sprague-Dawley rats, (Orient Bio, 한국))를 구입하여 12시간 명암(light-dark) 사이클(cycle), 23±3℃, 55±15%의 습도로 유지하였다. 더불어 정제수와 표준 식단을 자유롭게 급여하였다.
1주일의 적응 기간 후, 랫트를 무작위로 각 실험군 당 10마리로 하여, 세 그룹으로 분류하였다[Normal: 결찰(ligation) 없음, ligation: 결찰 대조군, MG5346: 결찰 및 본 발명의 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) 생균 2×108 CFU/day 투여)].
각 실험군의 랫트는 8주 후 희생시켰으며, 추가 분석을 위해 치은 조직(gingival tissue)을 수득하였다.
본 실험은 기관 동물 관리 및 사용 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee(KNOTUS 21-KE-032))의 승인을 받아 진행하였다.
7-2. 치주염 동물 모델에서 치조골 손실에 미치는 영향 확인
8주 후 각 실험군 랫트의 결찰된 어금니 치아(molar tooth) 및 치조골(alveolar bone)의 형태학적 분석은 마이크로-컴퓨터 단층 촬영(Micro-computerized tomography, Micro-CT)을 통해 확인하였다. 이때 CT 80(SCANCO Medical, 스위스)을 사용하여 수행하였다. 백악법랑경계(cemento enamel junction, CEJ)에서 치조골능(alveolar bone crest, ABC)까지의 거리를 치조골 손실의 지표로 사용하였다. 더불어 각 실험군의 치근이개부병변(Furcation involvement)의 면적도 확인하였다.
그 결과 도 5와 같이, 결찰 대조군에서 CEJ-ABC의 거리와 치근이개부병변의 면적이 현저히 증가하였으나, 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP)를 투여한 실험군의 경우, 상기 CEJ-ABC의 거리가 감소하였고(도 5(A)), 치근이개부병변의 면적도 감소됨(도 5(B))을 확인하였다.
실시예 8. 치주염 동물모델의 골 흡수 및 조직 손상 관련 유전자 발현에 미치는 영향 확인
더불어 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP)가 치은 조직에서 골 흡수 및 조직 손상 관련 유전자의 발현에 미치는 영향을 qRT-PCR을 통해 확인하였다. 상기 실시예 7-1에서 준비한 각 실험군의 치은 조직을 사용하여 공지된 방법에 따라 qRT-PCR 분석을 수행하였다. 이때 표적 유전자[MMP-2(matrix metalloproteinase-2), MMP-9, RANKL(Receptor activator of nuclear factor kappa- Β ligand) 및 OPG(osteoprotegerin)] mRNA 발현은 StepOne Plus RTPCR system (Applied Biosystems, USA)을 사용하여 확인하였다.
표적 유전자 발현 수준의 상대적 변화는 β-액틴 값으로 표준화하였다(normalized).
이를 위하여 ThermoFisher Co. (USA)에서 구입한 다음의 프라이머를 사용하였다: β-actin(Rn00667869_m1), MMP-2 (Rn01538170_m1), MMP-9 (Rn00579162_m1), RANKL (Rn00589289_m1), OPG (Rn00563499_m1).
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) 투여 실험군은 MMP-2(도 6(A)) 및 MMP-9(도 6(B)) 유전자 발현을 효과적으로 억제함을 확인하였다.
치주염이 진행될수록 치은 섬유아세포에서 분비되는 MMP에 의해 콜라겐 분해가 증가된다. 상기 섬유아세포는 다양한(Multiple) MMP를 분비하며, 만성 성인 치주염의 치은 조직에서 MMP-2의 발현 수준이 증가됨이 확인된 바 있다. 더불어 MMP-9는 주요한 콜라겐 분해 프로테아제(collagen degrading protease)이고, 치주 염증의 중증도와 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서 MMP-2와 MMP-9의 억제는 치주 질환의 진행이나 중증도를 지연시킬 수 있음을 의미한다.
더불어 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) 투여 실험군은 파골세포의 분화를 유도하는 RANKL 발현이 유의하게 감소된 반면(도 6(C)), 파골세포의 활성을 억제하는 OPG의 발현은 결찰 대조군 대비 현저히 증가되었다(도 6(D)). RANKL/OPG 비율도 확인해본 바, 결찰에 의해 유의하게 상승된 RANKL/OPG 비율이 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) 투여에 의하여 현저히 감소됨을 확인하였다(도 6(E)).
실시예 9. 치주염 동물모델의 IL-6 생산에 미치는 영향 확인
또한 결찰로 인해 염증이 유도된 치주염 동물모델에서 IL-6 생산에 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP)가 미치는 영향을 확인하였다.
상기 실시예 7-1에서 준비한 각 실험군의 치은 조직을 사용하여 공지된 방법에 따라 qRT-PCR 분석을 수행하였다. 이때 표적 유전자 IL-6(interleukin-6)의 mRNA 발현은 StepOne Plus RT-PCR system (Applied Biosystems, USA)을 사용하여 확인하였다. 표적 유전자 발현 수준의 상대적 변화는 β-액틴 값으로 표준화하였다(normalized). 이를 위하여 ThermoFisher Co. (USA)에서 구입한 다음의 프라이머를 사용하였다: β-actin(Rn00667869_m1), IL-6(Rn00561420_m1).
그 결과 도 7에 나타낸 바와 같이, 결찰로 인해여 증가되었던 IL-6 생산이 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP) 투여로 인해 정상군과 유사할 정도로 억제되었음을 확인하였다.
실시예 10. 치주염 동물모델의 잇몸 상태와 치아 운동성(Tooth mobility)에 미치는 영향 확인
더불어 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP)가 결찰로 인해 염증이 유도된 치주염 동물모델의 잇몸 상태와 치아 운동성에 미치는 영향을 확인하였다. 모든 동물에 대하여 치주질환유발 후 주 1 회 봉합사 결찰상태 및 치은조직의 출혈과 침식 정도를 공지된 문헌을 기반으로 한 하기 표 1의 기준에 따라 확인하였다(Archives of oral biology, 2006, 51.9: 794-803 참고).
| 측정 지표 | 점수 | 평가 방법 |
| 치은 지수(Gingival index, GI) | 0 | 정상 치은(normal gingival) |
| 1 | 경미한 염증(mild inflammation), 경미한 부종(slight edema, 경미한 색 변화(minor change in color), 구강내 탐침 검사시 출혈 없음(absence of bleeding on probing) | |
| 2 | 중등도 염증(moderate inflammation), 부종(edema), 글레이징(glazing), 발적(redness), 구강내 탐침 검사시 출혈(bleeding on probing) | |
| 3 | 심각한 염증(severe inflammation), 심각한 발적(extreame redness), 궤양(ulcer)의 존재, 부종, 심각한 출혈 | |
| 치아 운동성(Tooth mobility) | 0 | 이동 없음 |
| 1 | 약간의 운동성(slight mobility) | |
| 2 | 적당한 운동성(moderate mobility) | |
| 3 | 심각한 운동성(severe mobility) |
| Gingival index | Tooth mobility | |
| Normal control | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
| Ligation | 1.0±0.5 | 0.9±0.6 |
| MG5346 | 0.7±0.5 | 0.7±0.5 |
그 결과 상기 표 1과 같이, 결찰로 인해 증가된 GI와 치아 운동성이 본 발명에 따른 L. reuteri MG5346(기탁번호 KCTC 14507BP)로 인하여 현저히 감소하였음을 확인하였다.
종합적으로 본 발명에 따른 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주는 파골세포 특이적 유전자의 발현, 파골세포 형성 및 활성화를 효과적으로 억제하였고, 전염증성 면역반응이 유도된 세포에 있어서 염증 관련 인자의 발현을 현저히 억제하였다. 더불어 치주염 유발 동물 모델에 있어서도 염증 관련 인자와 골 흡수 및 조직 손상 관련 유전자의 발현을 현저히 억제하였고, 치주염으로 인해 손실된 치조골을 회복시켰으며, 잇몸 상태를 개선시키고, 치아 운동성을 저하시킴을 확인한 바, 이를 구강 질환 예방, 개선 또는 치료를 위한 다양한 제형으로 유용하게 활용할 수 있다.
<110> MEDIOGEN Co.,Ltd.
<120> Lactobacillus reuteri strain with therapeutic effect on
periodontitis and, and uses thereof
<130> DP-22051
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1449
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lactobacillus reuteri MG5346
<400> 1
gcagtcgtac gcactggccc aactgattga tggtgcttgc acctgattga cgatggatca 60
ccagtgagtg gcggacgggt gagtaacacg taggtaacct gccccggagc gggggataac 120
atttggaaac agatgctaat accgcataac aacaaaagcc gcatggcttt tgtttgaaag 180
atggctttgg ctatcactct gggatggacc tgcggtgcat tagctagttg gtaaggtaac 240
ggcttaccaa ggcgatgatg catagccgag ttgagagact gatcggccac aatggaactg 300
agacacggtc catactccta cgggaggcag cagtagggaa tcttccacaa tgggcgcaag 360
cctgatggag caacaccgcg tgagtgaaga agggtttcgg ctcgtaaagc tctgttgttg 420
gagaagaacg tgcgtgagag taactgttca cgcagtgacg gtatccaacc agaaagtcac 480
ggctaactac gtgccagcag ccgcggtaat acgtaggtgg caagcgttat ccggatttat 540
tgggcgtaaa gcgagcgcag gcggttgctt aggtctgatg tgaaagcctt cggcttaacc 600
gaagaagtgc atcggaaacc gggcgacttg agtgcagaag aggacagtgg aactccatgt 660
gtagcggtgg aatgcgtaga tatatggaag aacaccagtg gcgaaggcgg ctgtctggtc 720
tgcaactgac gctgaggctc gaaagcatgg gtagcgaaca ggattagata ccctggtagt 780
ccatgccgta aacgatgagt gctaggtgtt ggagggtttc cgcccttcag tgccggagct 840
aacgcattaa gcactccgcc tggggagtac gaccgcaagg ttgaaactca aaggaattga 900
cgggggcccg cacaagcggt ggagcatgtg gtttaattcg aagctacgcg aagaacctta 960
ccaggtcttg acatcttgcg ctaaccttag agataaggcg ttcccttcgg ggacgcaatg 1020
acaggtggtg catggtcgtc gtcagctcgt gtcgtgagat gttgggttaa gtcccgcaac 1080
gagcgcaacc cttgttacta gttgccagca ttgagttggg cactctagtg agactgccgg 1140
tgacaaaccg gaggaaggtg gggacgacgt cagatcatca tgccccttat gacctgggct 1200
acacacgtgc tacaatggac ggtacaacga gtcgcaaact cgcgagagta agctaatctc 1260
ttaaagccgt tctcagttcg gactgtaggc tgcaactcgc ctacacgaag tcggaatcgc 1320
tagtaatcgc ggatcagcat gccgcggtga atacgttccc gggccttgta cacaccgccc 1380
gtcacaccat gggagtttgt aacgcccaaa gtcggtggcc taacctttat ggagggagcc 1440
gcctaagcg 1449
Claims (11)
- 서열번호 1로 표시되는 16s rDNA 서열을 포함하는 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하며, 구강 내 염증, 파골세포의 분화 또는 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 구강 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 구강 질환은 치은염(gingivitis), 치주염(periodontitis), 치조골 파손(alveolar bone breakage), 치조골다공증(alveolar bone osteoporosis), 치조골연화증(alveolar bone osteomalacia), 치조골감소증(alveolar bone osteopenia), 잇몸 퇴축(gingival recession) 및 치아우식증(dental caries)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인, 약학적 조성물.
- 서열번호 1로 표시되는 16s rDNA 서열을 포함하는 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는
치은염(gingivitis), 치주염(periodontitis), 치조골 파손(alveolar bone breakage), 치조골다공증(alveolar bone osteoporosis), 치조골연화증(alveolar bone osteomalacia), 치조골감소증(alveolar bone osteopenia), 잇몸 퇴축(gingival recession) 및 치아우식증(dental caries)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상에 의해 발생하는 구강 내 염증 예방 또는 개선을 위한 구강용 조성물.
- 서열번호 1로 표시되는 16s rDNA 서열을 포함하는 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는
치은염(gingivitis), 치주염(periodontitis), 치조골 파손(alveolar bone breakage), 치조골다공증(alveolar bone osteoporosis), 치조골연화증(alveolar bone osteomalacia), 치조골감소증(alveolar bone osteopenia), 잇몸 퇴축(gingival recession) 및 치아우식증(dental caries)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상에 의해 발생하는 구강 내 골 손실 예방 또는 개선을 위한 구강용 조성물.
- 서열번호 1로 표시되는 16s rDNA 서열을 포함하는 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하며, 구강 내 염증, 파골세포의 분화 또는 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 구강 질환 예방 또는 개선용 의약외품 조성물
- 서열번호 1로 표시되는 16s rDNA 서열을 포함하는 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하며, 구강 내 염증, 파골세포의 분화 또는 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 구강 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 서열번호 1로 표시되는 16s rDNA 서열을 포함하는 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하며, 구강 내 염증, 파골세포의 분화 또는 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 구강 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 서열번호 1로 표시되는 16s rDNA 서열을 포함하는 기탁번호(KCTC 14507BP)로 기탁된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) MG5346 균주, 이의 배양액 및 이의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하며, 구강 내 염증, 파골세포의 분화 또는 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 구강 질환 예방 또는 개선을 위한 사료첨가용 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220065190A KR102546196B1 (ko) | 2022-05-27 | 2022-05-27 | 치주염 치료 효과를 가진 락토바실러스 루테리 균주 및 이의 용도 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220065190A KR102546196B1 (ko) | 2022-05-27 | 2022-05-27 | 치주염 치료 효과를 가진 락토바실러스 루테리 균주 및 이의 용도 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR102546196B1 true KR102546196B1 (ko) | 2023-06-21 |
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| KR1020220065190A KR102546196B1 (ko) | 2022-05-27 | 2022-05-27 | 치주염 치료 효과를 가진 락토바실러스 루테리 균주 및 이의 용도 |
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| KR (1) | KR102546196B1 (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200070080A (ko) * | 2019-07-09 | 2020-06-17 | 주식회사 메디오젠 | 충치 억제 활성을 갖는 락토바실러스 루테리 mg505 를 포함하는 조성물 |
-
2022
- 2022-05-27 KR KR1020220065190A patent/KR102546196B1/ko active IP Right Grant
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