KR102532919B1

KR102532919B1 - 냉증 분류 방법 및 냉증 분류 시스템

Info

Publication number: KR102532919B1
Application number: KR1020210001204A
Authority: KR
Inventors: 진희정; 반효정; 이시우; 백영화
Original assignee: 한국 한의학 연구원
Priority date: 2021-01-06
Filing date: 2021-01-06
Publication date: 2023-05-17
Also published as: KR20220099229A

Abstract

냉증 분류 방법 및 냉증 분류 시스템이 개시된다. 본 발명의 일실시예에 따른, 냉증 분류 방법은, 시행된 설문조사를 통해, 대상자 모집단을 복수의 그룹으로 구분하는 단계; 상기 복수의 그룹 각각에 대해, 선정된 냉증 연관 지표에 대한 Polygenic Risk Score(PRS)를 계산하는 단계; 및 상기 PRS를 이용하여, 상기 복수의 그룹을, 냉증 그룹과 비냉증 그룹으로 분류하는 단계를 포함한다.

Description

냉증 분류 방법 및 냉증 분류 시스템{METHOD AND SYSTEM FOR COLD CLASSIFICATION}

본 발명은 냉증에 관한 유전 마커를 이용하여, 개인의 냉증 정도를 분류하는, 냉증 분류 방법 및 냉증 분류 시스템에 관한 것이다.

특히, 본 발명은, 설문을 통해 일차적으로 필터링 된 그룹에 대해, 한기를 느끼는 냉증 정도를 수치적으로 보여주어, 해당 그룹을, 냉증 그룹 또는 비냉증 그룹으로 정확하게 분류할 수 있게 하는, 냉증 분류 방법 및 장치를 제공한다.

본 발명의 배경이 되는 기술은 다음의 문헌에 개시되어 있다.
1) 등록번호 10-1456470(2014.10.24.) "냉증 진단 치료 시스템 및 이의 제어 방법"
2) 등록번호 10-1504838(2015.03.16.) "체질 병증 결정 장치 및 방법"
3) 등록번호 10-1432651(2014.08.14) "적외선 체열 검출 및 분석 방법"
냉증은, 다른 사람이 추위를 느끼지 않을 온도에서 손이나 발이 차가워져 일상생활에 불편이 큰 상태의 질환을 의미할 수 있다.

이러한 냉증은, 위장장애, 저혈압, 수분 대사 장애, 고지혈증 등을 원인 질환으로 하기 때문에, 다양한 질환의 발병과 관련이 깊다.

다만, 냉증은, 온도 감수성에 대한 척도가 아직 불명확하여, 냉증 판별의 정확성을 확보하기 어렵다는 단점이 있다.

따라서, 냉증을 정확하게 분류하는 분류 모델의 개발이 절실히 요구된다.

본 발명의 실시예는, 냉증의 유전 마커를 이용하여 냉증을 정확하게 분류하는, 냉증 분류 방법 및 냉증 분류 시스템을 제공하는 것을 해결 과제로 한다.

또한, 본 발명의 실시예는, 태어나면서부터 변화되지 않는 유전정보를 포함하여, 보다 객관적인 냉증 진단 모델을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명의 실시예는, 한의 유전자 검사시장의 활성화에 따른, 유전지표와 임상정보를 활용한 냉증진단 시에, 의사결정지원시스템으로서 활용 가능하게 하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 일실시예에 따른, 냉증 분류 방법은, 시행된 설문조사를 통해, 대상자 모집단을 복수의 그룹으로 구분하는 단계; 상기 복수의 그룹 각각에 대해, 선정된 냉증 연관 지표에 대한 Polygenic Risk Score(PRS)를 계산하는 단계; 및 상기 PRS를 이용하여, 상기 복수의 그룹을, 냉증 그룹과 비냉증 그룹으로 분류하는 단계를 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 실시예에 따른, 냉증 분류 시스템은, 시행된 설문조사를 통해, 대상자 모집단을 복수의 그룹으로 구분하는 구분부; 상기 복수의 그룹 각각에 대해, 선정된 냉증 연관 지표에 대한 Polygenic Risk Score(PRS)를 계산하는 처리부; 및 상기 PRS를 이용하여, 상기 복수의 그룹을, 냉증 그룹과 비냉증 그룹으로 분류하는 분류부를 포함하여 구성할 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 냉증의 유전 마커를 이용하여 냉증을 정확하게 분류하는, 냉증 분류 방법 및 냉증 분류 시스템을 제공 할 수 있다.

또한, 본 발명의 일실시예에 따르면, 태어나면서부터 변화되지 않는 유전정보를 포함하여, 보다 객관적인 냉증 진단 모델을 제공할 수 있다.

또한, 본 발명의 일실시예에 따르면, 한의 유전자 검사시장의 활성화에 따른, 유전지표와 임상정보를 활용한 냉증진단 시에, 의사결정지원시스템으로서 활용 가능하게 할 수 있다.

도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 냉증 분류 시스템의 구성을 도시한 블록도이다.
도 2는 냉증과 비냉증의 유전영향력 분포에 관한 차이를 보여주기 위한 도이다.
도 3은, 21개의 SNP 유전지표를 이용한 분류 정확도 및 ROC curve를 설명하기 위한 도이다.
도 4는 본 발명에 따른 냉증 분류 과정을 설명하기 위한 도이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른, 냉증 분류 방법을 도시한 흐름도이다.

이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.

또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.

도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 냉증 분류 시스템의 구성을 도시한 블록도이다.

도 1을 참조하면, 본 발명의 일실시예에 따른, 냉증 분류 시스템(100)은, 구분부(110), 처리부(120), 및 분류부(130)를 포함하여 구성할 수 있다. 또한, 냉증 분류 시스템(100)은, 실시예에 따라 규정부(140)를 선택적으로 포함하여 구성할 수 있다.

우선, 구분부(110)는 시행된 설문조사를 통해, 대상자 모집단을 복수의 그룹으로 구분한다. 즉, 구분부(110)는 사전에 시행된 설문조사 중, 사용자가 느끼는 한기를 측정하는 것과 관련한 설문문항의 결과에 기초하여, 대상자 모집단의 사용자들을 복수의 그룹으로 나누는 역할을 할 수 있다.

예컨대, 냉증과 관련된 설문항목 "실내에서 손발이 차다고 느끼는 정도를, 최소 1점부터 최대 7점 사이의 범위에서 점수를 정해주셔요."에 대해, 구분부(110)는 각 점수 별로, 사용자를 그룹핑하여, 복수의 그룹으로 구분할 수 있다.

또는, 냉증과 관련된 설문항목 "실내에서 한기를 가장 많이 느끼는 부위는?, 1. 손, 2. 발, 3. 얼굴, 4. 머리"에 대해, 구분부(110)는 '1. 손'과 '2. 발'을 선택한 사용자를 하나의 그룹으로 묶어, 복수의 그룹으로 구분할 수 있다.

처리부(120)는 상기 복수의 그룹 각각에 대해, 선정된 냉증 연관 지표에 대한 Polygenic Risk Score(PRS)를 계산한다. 즉, 처리부(120)는 앞서 구분된 그룹 별로, 한기를 느끼는 정도를 수치로 부여하는 역할을 할 수 있다.

여기서, Polygenic Risk Score(PRS)는 다중유전자위험점수로서, 결실값 예측기법으로 도출한 질환에 영향을 미치는 수백 개 유전자의 위치와 해당 질환 위험성을 수치화 함으로써 발병 위험을 예측해주는 방법일 수 있다.

Polygenic Risk Score(PRS)는, 대부분의 형질에는 다양한 요소들이 영향을 미치므로, GWAS 연구를 통해서 나머지의 1~2개의 SNP을 찾는데 실패한 질환에 대해서, 다양한 SNP들의 조합을 통해서 그 효과와 영향을 예측하고, 이를 통해 질환에 대한 Risk Stratification을 하기 위해 도입되었다.

상기 냉증 연관 지표는, 냉증에 민감한 유전지표를 지칭할 수 있고, 본 발명에서는 냉증 후보 그룹을 통해 선정되는 SNP 유전지표를 활용할 수 있다.

이를 위해, 처리부(120)는 상기 설문조사의 결과에 근거하여, 상기 복수의 그룹 중에서, 냉증 후보 그룹을 추정할 수 있다. 즉, 처리부(120)는 구분된 복수의 그룹 중에서, 설문조사의 결과를 토대로, 냉증 그룹으로 확정될 가능성을 높은 특정 그룹을 냉증 후보 그룹으로 선별하여 추정할 수 있다.

예컨대, 처리부(120)는 상술의 설문항목 "실내에서 손발이 차다고 느끼는 정도를, 최소 1점부터 최대 7점 사이의 범위에서 점수를 정해주셔요."에 대해, 상대적으로 높은 점수와 연관된 '7점, 6점'의 그룹을 냉증 후보 그룹으로 추정할 수 있다.

이후, 처리부(120)는 상기 냉증 후보 그룹을, 전장 유전체 연관 분석법(GWAS)을 활용하여 분석하여 도출되는 21개의 SNP 유전지표를, 상기 냉증 연관 지표로서 선정할 수 있다. 즉, 처리부(120)는 냉증 후보 그룹에 속한 사용자를 대상으로, 전장 유전체 연관 분석법(GWAS)으로 분석 함으로써, 냉증 연관 지표로 활용할, 특정의 유전지표들을 도출할 수 있다.

전장 유전체 연관 분석법(GWAS, Genome Wide Association Study)은, 특정 생물 종의 집단 내 다양한 개체들에서 나타나는 다양한 유전적 변이들(genetic variants)과 특정 형질(trait) 간의 연관성을 분석, 연구하는 방법일 수 있다.

전장 유전체 연관 분석법(GWAS)은 일반적으로 유전적 변이들 중 단일염기다형성(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)들이 특정 형질과 연관성이 있는지를 유전체 수준에서 알아보는 방법일 수 있다.

특정 형질의 다양한 표현형은 다양한 유전자들의 유전적 변이체들에 의해 나타난다. 전통적인 유전학은 키, 몸무게, 색깔, 질병에 대한 저항성 등과 같은 양적형질의 다양한 표현형의 원인이 되는 유전자를 동정(同定)하기 위해, 교배 실험들 통한 자손들의 표현형 정보 또는 가계도에서 개체 간의 표현형 정보를 살펴 봄으로써 특정 표현형의 유전과 다른 좌위에 있는 대립유전자의 유전 사이의 관계를 연구한다.

이러한 유전자 지도 작성법은 연관 분석(Linkage analysis)으로 지칭한다. 연관 분석이라는 명칭은, 유전자 지도 작성법이, 교배 결과 생긴 자손에게서 재조합률로 측정한 유전자 사이의 물리적 연관을 탐지하는데 근거를 두고 있기 때문이다.

전장 유전체 연관 분석법(GWAS)은 집단 내 다양하게 존재하는 형질과 유전체 상에 흩어져 있는 많은 대립유전자 사이의 특정한 연관성을 살펴본다. 또한, 전장 유전체 연관 분석법(GWAS)은 교배 혹은 가계도에 의존하지 않고 어떤 집단에서 형질과 특정 대립유전자 그룹 사이의 연관성을 직접 비교할 수 있다.

실시예에 따라, 처리부(120)는 냉증 후보 그룹에 대한 성별/연령 보정 후에, 냉증 연관 지표를 선정할 수 있다.

이를 위해, 처리부(120)는 상기 냉증 후보 그룹에 속하는 사용자에 대해, 로지스틱 회귀 분석을 통해 성별 및 연령을 보정할 수 있다. 즉, 처리부(120)는 냉증 후보 그룹 내의 사용자에 대해, 정해진 기준 범위에 해당되도록 성별/연령을 보정할 수 있다.

여기서, 로지스틱 회귀(logistic regression)는 독립 변수의 선형 결합을 이용하여 사건의 발생 가능성을 예측하는데 사용되는 통계 기법이다.

로지스틱 회귀 분석은 종속 변수와 독립 변수 간의 관계를 구체적인 함수로 나타내어 향후 예측 모델에 사용하는 데에 있어, 종속 변수가 범주형 데이터를 대상으로 하며, 입력 데이터가 주어졌을 때 해당 데이터의 결과가 특정 분류로 나뉘기 때문에 일종의 분류 (classification) 기법이라 할 수 있다.

예컨대, 처리부(120)는, 로지스틱 회귀 분석을 활용하여, 냉증 후보 그룹 내, 30세~50세에 해당하는 남녀 사용자에 대해 보정 가중치 '1'을 부여하여 기준 범위를 설정하고, 그 외에 연령대에 남녀 사용자 각각에 대해, 보정 가중치 '1±α'(α은 0보다 큰 정수)를 정해진 조건에 맞춰 부여 함으로써, 기준 범위를 벗어나는 남녀 사용자에 대해서도 기준 범위에 속할 수 있게 하여 냉증 연관 지표의 선정에 참여하도록 할 수 있다.

이후, 처리부(120)는 상기 보정 후의 상기 냉증 집단과 연관하여, 상기 21개의 SNP 유전지표를 도출할 수 있다. 즉, 처리부(120)는 성별/연령이 보정된 냉증 후보 그룹 내 사용자를 대상으로, 전장 유전체 연관 분석법(GWAS)으로 분석 함으로써, 냉증 연관 지표로 활용할 특정의 유전지표들을 도출할 수 있다.

또한, 분류부(130)는 상기 PRS를 이용하여, 상기 복수의 그룹을, 냉증 그룹과 비냉증 그룹으로 분류한다. 즉, 분류부(130)는 각 그룹 별로, 한기를 느끼는 정도를 수치로 환산된 PRS를 비교하여, 상대적으로 높은 수치를 갖는 그룹을, 냉증 그룹으로 분류하는 역할을 할 수 있다.

냉증 그룹/비냉증 그룹의 분류에 있어, 냉증 분류 시스템(100)은, PRS 와 연관되어 계산된 cutoff의 정확도를 통해 구해진 기준치를 활용할 수 있다.

기준치를 규정하기 위해, 냉증 분류 시스템(100)은, 규정부(140)를 추가적으로 포함하여 구성될 수 있다.

규정부(140)는 상기 복수의 그룹 별로, 상기 계산된 PRS를 분류 모델에 적용 함으로써, Cutoff에 따른 정확도를 구하고, 상기 정확도가 가장 높은 cutoff의 구간값을, 상기 기준치로 규정할 수 있다. 즉, 규정부(140)는, PRS을 학습 시켜 모델링 곡선으로 작성하고, 곡선화된 PRS의 모델링 곡선이 변곡되는 Cutoff 지점에서의 설정된 값과의 차이가 적어 정확도가 높은 지점의 값을 기준치로 결정하는 역할을 할 수 있다. 이때, 규정된 기준치는 적어도 양수(positive number)로 결정될 수 있다.

여기서, 분류 모델은 선형 분류 모델(Linear Classification Model)를 예시할 수 있으며, 선을 이용하여 집단을 두 개 이상으로 분류하는 모델일 수 있다.

기준치의 규정 후, 분류부(130)는 상기 PRS가 양수인 기준치를 초과하여 계산되는 그룹을, 상기 냉증 그룹으로 분류하고, 상기 PRS가 상기 기준치 이하로 계산되는 그룹을, 상기 비냉증 그룹으로 분류할 수 있다. 즉, 분류부(130)는 정확도가 높아 기준치로 규정된 값 보다 높은 PRS가 계산되는 그룹 만을, 냉증 그룹으로 확정할 수 있다. 냉증 그룹으로 확정되는 그룹은, 적어도 앞서 설문조사를 통해 추정한 냉증 후보 그룹일 수 있다.

이하, 냉증 분류 시스템(100)와 관련하여 수행된 실험을 통해, 냉증 분류 시스템(100)의 작동 원리를 구체적으로 설명한다.

본 발명의 냉증 분류 시스템(100)은, 단계 1에서, 코호트 자료 수집을 통해 얻어진 2000명 중 냉증(손과 발이 모두 차가운 정도가 높은 그룹)인 사람 733명을 대상으로, 성별, 연령에 대한 보정 후 전장유전체 분석(logistic regression)을 진행하였다.

또한, 냉증 분류 시스템(100)은, 단계 2에서, 통계적 유의성을 통해 냉증 연관 지표 21개를 선정하고, 이에 대한 유전 영향성을 측정하였으며, 선정된 지표를 이용하여 샘플별 Polygenetic Risk Score(PRS)를 계산하였다.

또한, 냉증 분류 시스템(100)은, 단계 3에서, 냉증그룹과 비냉증 그룹의 PRS 분포를 비교하여 냉증 그룹에서 유전 스코어가 높은 것을 확인 후, 기계학습 알고리즘에 적용하여 AUC(Area Under the Curve) 측정하였다.

또한, 냉증 분류 시스템(100)은, 단계 4에서, 유전자 검사를 통해 얻어진 냉증 관련 지표의 유전인자를 통해 스코어를 구하고, 냉증 분류모델에 적용하여 판별하였다.

또한, 냉증 분류 시스템(100)은, 단계 1에서의 전장유전체 분석 결과, 표 1과 같이, 21개의 SNP 유전지표를 선정한다.

SNP(Single Nucleotide Polymorphism)는 동일한 유전자에 대해서 각 사람마다 조금씩 다른 염기서열을 갖는 현상을 지칭할 수 있다. 일반적으로는, 하나의 아미노산을 코딩(coding)할 때 몇가지의 염기(base) 코돈(codon)이 가능하기 때문에, 서로 약간씩 다른 염기서열을 가지고 있다고 하더라도 동일한 기능을 하는 단백질의 생성으로 인해 큰 문제가 발생하지 않는다. 하지만 염기서열의 차이가 매우 심해서 전혀 다른 아미노산을 코딩하거나, 유전자의 발현에 영향을 주는 부분에 변화가 발생하게 되면, 이는 당사자에게 유전질병으로 발현될 수 있다.

냉증 분류 시스템(100)은, 선정된 21개의 SNP 유전지표를 이용하여 단계 2에서의 PRS를 계산하여 샘플별 유전영향 스코어를 구할 수 있다.

기존 질병 분류 알고리즘들은 genotype 자체를 이용하여 분류를 하였다면, 본 발명의 냉증 분류 시스템(100)에서는 21개의 SNP 유전지표 각각의 유전영향 스코어를, 분류 모델로 사용할 수 있다.

냉증과 비냉증의 유전 영향성 차이는 도 2에서와 같이 비냉증 그룹 보다 냉증 그룹에서 높은 스코어 분포를 보일 수 있다.

도 2는 냉증과 비냉증의 유전영향력 분포에 관한 차이를 보여주기 위한 도이다.

도 2에 도시한 바와 같이, 냉증(Cold)은 비냉증(Non-cold) 보다 낮은 밀도(Density)의 값을 갖지만, Snpeffect 의 전 영역에 걸쳐 uniform 한 곡률의 곡선으로 표현될 수 있다.

즉, 냉증은 비냉증에 비해, 높은 스코어 분포를 보여, 유전 영향성에서 상대적으로 우수할 수 있다.

냉증 분류 시스템(100)은 스코어 분포를 이용하여, 냉증 분류를 진행한 결과, 도 3과 같은, 정확도(accuracy) 및 ROC(Receiver Operating Characteristic) curve를 나타낼 수 있다.

도 3은, 21개의 SNP 유전지표를 이용한 분류 정확도 및 ROC curve를 설명하기 위한 도이다.

도 3의 (a)에서는 스코어 분포에 대한 정확도(accuracy)를 표현한 것으로, 대략 cutoff 0.5 지점에서 가장 높은 정확도 0.7을 나타낸다.

도 3의 (b)에서는, 스코어 분포에 대한 ROC(Receiver Operating Characteristic) curve를 표현한 것으로, False positive rate가 증가할수록, Ture positive rate 역시 증가하는 것으로 나타낸다. 증가하는 기울기는 도 3의 (b)와 같이, False positive rate가 증가할수록, 점차 낮아질 수 있다.

개인의 온도 감수성이라 할 수 있는 한열은, 한의진단의 기본이 된다.

1,753명의 쌍둥이(연령평균=19.1±3.1)를 대상으로 한 냉증(한증)의 유전율은, 40%였다.

본 발명은, 냉증의 유전율을 바탕으로 냉증에 대한 유전지표를 찾고, 유전지표를 활용하여 냉증을 분류하는 것과 관련된다.

도 4는 본 발명에 따른 냉증 분류 과정을 설명하기 위한 도이다.

먼저, 냉증 분류 시스템(100)은, 냉증/비냉증 자료를 수집할 수 있다(410).

냉증 분류 시스템(100)은, 대전지역 코호트 자료 수집을 통해 2000명의 설문자료 및 임상정보 데이터를 확보한다. 냉증 분류 시스템(100)은, 냉증과 관련된 설문항목(7점 척도)으로 손이 차다, 발이 차다 등의 항목에서 모두 1, 2 라고 대답한 냉증 점수가 높은 사람을 냉증이라고 판단한다. 냉증 분류 시스템(100)은, 냉증 733명과 비냉증 1267명을 대상으로 분석을 진행한다. 또한, 냉증 분류 시스템(100)은, 참가자를 대상으로 PMRA Asian SNP chip 플랫폼을 이용하여 유전체 데이터 생산을 한다.

냉증 분류 시스템(100)은, Logistic Regression 분석을 수행할 수 있다(420).

냉증 분류 시스템(100)은, 냉증 733명에 대해, Logistic Regression 분석을 통해 성별, 연령 보정(P < 0.00001)을 수행한다.

로지스틱 회귀(Logistic Regression)는 예측 분석을 위한 회귀분석 중에서 특히 종속 변수가 이분형일 때 수행할 수 있는 회귀 분석 기법의 한 종류이다. 로지스틱 회귀는 하나의 종속 이진 변수와 하나 이상의 숫자형, 명목형, 순서형의 독립 변수 간의 관계를 로지스틱 회귀함수를 이용하여 정량적으로 설명하는 데 사용되는 통계기법이다. 즉, 로지스틱 회귀 는 로지스틱 회귀 분석을 통해 하나의 종속 변수와 여러 독립 변수 간의 다변수 회귀 관계를 조사할 수 있다.

냉증 분류 시스템(100)은, 냉증 연관 지표를 선정할 수 있다(430).

냉증 분류 시스템(100)은, 냉증 연관 지표 선정을 위해 전장 유전체 연관 분석법(GWAS, genome-wide association study)을 활용하여 분석한다. PMRA asian chip 의 경우 80만개 SNP이 포함되어 있으며 좀 더 많은 수의 SNP을 대상으로 분석하기 위해, 냉증 분류 시스템(100)은, Asian Reference Panel에 imputation을 수행하여 1000만개 SNP을 대상으로 logistic regression을 진행한다.

냉증 분류 시스템(100)은, 냉증과 상관성이 높은 성별, 나이 표현형을 보정변수로서 사용한다. 냉증 분류 시스템(100)은, 21개의 SNP를 선정하고, BLUP 알고리즘을 사용한다.

냉증 분류 시스템(100)은, Polygenic Risk Score(PRS)을 계산할 수 있다(440).

냉증은, 하나의 표현형이지만 유전적 요인 외에도 환경적 요인이 관여하는 복합형질이라고 볼 수 있다. 냉증은, 유전적인 영향력만으로 분류하기엔 어려움이 따르며, 특히 GWAS 연구에서 얻어진 각각의 지표의 영향력은 미비한 수준이다. 이 때문에, 냉증의 분류에는, 사용되는 변수를 다르게 하는 다인성을 고려할 수 있는 지표를 마련해야 한다.

본 발명에서는, 냉증에서 유의하게 작용한 여러 개의 SNP들의 조합을 통해 그 영향성을 계산하고자 한다.

유전적 요인의 영향성을 측정은 BLUP(BLUP method or GCTA software: Yang J, Lee SH, Goddard ME and Visscher PM. GCTA: a tool for Genome-wide Complex Trait Analysis. Am J Hum Genet. 2011 Jan 88(1): 76-82) 알고리즘을 사용한다.

본 발명은, 냉증과 비냉증 그룹의 Polygenic Risk Score(PRS) 분포를 비교한다. 또한 본 발명은 기계학습 알고리즘에 적용하여 AUC를 측정한다.

냉증 판별하는 방법 및 이에 대한 시스템은, 유전자 검사를 통해 얻어진 냉증 관련 지표의 유전인자를 통해 스코어를 구하고, 냉증 분류 모델에 적용하여 판별할 수 있다.

냉증 분류 시스템(100)은, 냉증을 분류 할 수 있다(450).

냉증 분류 시스템(100)에서는 21개의 SNP 유전지표를 선정하였다. 냉증 분류 시스템(100)은, 21개의 SNP 유전지표를 이용하여, PGS를 계산하여 샘플별 유전 영향 스코어를 구하였다.

기존 질병 분류 알고리즘들은 genotype 자체 타입(category data)을 이용하여 분류를 하였다면, 본 발명에서는 21개의 SNP 유전지표에 대한 유전 영향 스코어 하나로 만들어 분류 모델에 사용하였다.

냉증과 비냉증의 유전 영향성 차이는 비냉증 보다 냉증에서 높은 스코어 분포를 보이는 것으로 나타난다.

비냉증 그룹에서는 21개의 SNP 유전지표에 대한 PRS 가 음의 영향성을 가지고 있었으며 냉증 그룹에서는 양의 영향성을 가지는 것을 알 수 있다.

본 발명은 각 샘플별 PRS 값을 이용하여 분류 모델에 적용하여, 앞서의 도 3과 같은 Cutoff에 따른 accuracy를 구할 수 있었으며 accuracy 가 가장 높았던 cutoff 구간은 0.5이다.

본 발명은, PRS 값이 0.5를 초과하면 냉증으로 판단하고, 0.5 이하일 때 비냉증으로 판단했을 때 accuracy는 0.72 임을 알 수 있다.

이하, 도 5에서는 본 발명의 실시예들에 따른 냉증 분류 시스템(100)의 작업 흐름을 상세히 설명한다.

본 실시예에 따른 냉증 분류 방법은 냉증 분류 시스템(100)에 의해 수행될 수 있다.

도 5는 본 발명의 일실시예에 따른, 냉증 분류 방법을 도시한 흐름도이다.

우선, 냉증 분류 시스템(100)은, 시행된 설문조사를 통해, 대상자 모집단을 복수의 그룹으로 구분한다(510). 단계(510)는 사전에 시행된 설문조사 중, 사용자가 느끼는 한기를 측정하는 것과 관련한 설문문항의 결과에 기초하여, 대상자 모집단의 사용자들을 복수의 그룹으로 나누는 과정일 수 있다.

예컨대, 냉증과 관련된 설문항목 "실내에서 손발이 차다고 느끼는 정도를, 최소 1점부터 최대 7점 사이의 범위에서 점수를 정해주셔요."에 대해, 냉증 분류 시스템(100)은 각 점수 별로, 사용자를 그룹핑하여, 복수의 그룹으로 구분할 수 있다.

또는, 냉증과 관련된 설문항목 "실내에서 한기를 가장 많이 느끼는 부위는?, 1. 손, 2. 발, 3. 얼굴, 4. 머리"에 대해, 냉증 분류 시스템(100)은 '1. 손'과 '2. 발'을 선택한 사용자를 하나의 그룹으로 묶어, 복수의 그룹으로 구분할 수 있다.

또한, 냉증 분류 시스템(100)은 상기 복수의 그룹 각각에 대해, 선정된 냉증 연관 지표에 대한 Polygenic Risk Score(PRS)를 계산한다(520). 단계(520)는 앞서 구분된 그룹 별로, 한기를 느끼는 정도를 수치로 부여하는 과정일 수 있다.

이를 위해, 냉증 분류 시스템(100)은 상기 설문조사의 결과에 근거하여, 상기 복수의 그룹 중에서, 냉증 후보 그룹을 추정할 수 있다. 즉, 냉증 분류 시스템(100)은 구분된 복수의 그룹 중에서, 설문조사의 결과를 토대로, 냉증 그룹으로 확정될 가능성을 높은 특정 그룹을 냉증 후보 그룹으로 선별하여 추정할 수 있다.

예컨대, 냉증 분류 시스템(100)은 상술의 설문항목 "실내에서 손발이 차다고 느끼는 정도를, 최소 1점부터 최대 7점 사이의 범위에서 점수를 정해주셔요."에 대해, 상대적으로 높은 점수와 연관된 '7점, 6점'의 그룹을 냉증 후보 그룹으로 추정할 수 있다.

이후, 냉증 분류 시스템(100)은 상기 냉증 후보 그룹을, 전장 유전체 연관 분석법(GWAS)을 활용하여 분석하여 도출되는 21개의 SNP 유전지표를, 상기 냉증 연관 지표로서 선정할 수 있다. 즉, 냉증 분류 시스템(100)은 냉증 후보 그룹에 속한 사용자를 대상으로, 전장 유전체 연관 분석법(GWAS)으로 분석 함으로써, 냉증 연관 지표로 활용할, 특정의 유전지표들을 도출할 수 있다.

실시예에 따라, 냉증 분류 시스템(100)은 냉증 후보 그룹에 대한 성별/연령 보정 후에, 냉증 연관 지표를 선정할 수 있다.

이를 위해, 냉증 분류 시스템(100)은 상기 냉증 후보 그룹에 속하는 사용자에 대해, 로지스틱 회귀 분석을 통해 성별 및 연령을 보정할 수 있다. 즉, 냉증 분류 시스템(100)은 냉증 후보 그룹 내의 사용자에 대해, 정해진 기준 범위에 해당되도록 성별/연령을 보정할 수 있다.

예컨대, 냉증 분류 시스템(100)은, 로지스틱 회귀 분석을 활용하여, 냉증 후보 그룹 내, 30세~50세에 해당하는 남녀 사용자에 대해 보정 가중치 '1'을 부여하여 기준 범위를 설정하고, 그 외에 연령대에 남녀 사용자 각각에 대해, 보정 가중치 '1±α'(α은 0보다 큰 정수)를 정해진 조건에 맞춰 부여 함으로써, 기준 범위를 벗어나는 남녀 사용자에 대해서도 기준 범위에 속할 수 있게 하여 냉증 연관 지표의 선정에 참여하도록 할 수 있다.

이후, 냉증 분류 시스템(100)은 상기 보정 후의 상기 냉증 집단과 연관하여, 상기 21개의 SNP 유전지표를 도출할 수 있다. 즉, 냉증 분류 시스템(100)은 성별/연령이 보정된 냉증 후보 그룹 내 사용자를 대상으로, 전장 유전체 연관 분석법(GWAS)으로 분석 함으로써, 냉증 연관 지표로 활용할 특정의 유전지표들을 도출할 수 있다.

계속해서, 냉증 분류 시스템(100)은 상기 PRS를 이용하여, 상기 복수의 그룹을, 냉증 그룹과 비냉증 그룹으로 분류한다(530). 단계(530)는 각 그룹 별로, 한기를 느끼는 정도를 수치로 환산된 PRS를 비교하여, 상대적으로 높은 수치를 갖는 그룹을, 냉증 그룹으로 분류하는 과정일 수 있다.

기준치를 규정하기 위해, 냉증 분류 시스템(100)은 상기 복수의 그룹 별로, 상기 계산된 PRS를 분류 모델에 적용 함으로써, Cutoff에 따른 정확도를 구하고, 상기 정확도가 가장 높은 cutoff의 구간값을, 상기 기준치로 규정할 수 있다. 즉, 냉증 분류 시스템(100)은, PRS을 학습 시켜 모델링 곡선으로 작성하고, 곡선화된 PRS의 모델링 곡선이 변곡되는 Cutoff 지점에서의 설정된 값과의 차이가 적어 정확도가 높은 지점의 값을 기준치로 결정하는 역할을 할 수 있다. 이때, 규정된 기준치는 적어도 양수(positive number)로 결정될 수 있다.

기준치의 규정 후, 냉증 분류 시스템(100)은 상기 PRS가 양수인 기준치를 초과하여 계산되는 그룹을, 상기 냉증 그룹으로 분류하고, 상기 PRS가 상기 기준치 이하로 계산되는 그룹을, 상기 비냉증 그룹으로 분류할 수 있다. 즉, 냉증 분류 시스템(100)은 정확도가 높아 기준치로 규정된 값 보다 높은 PRS가 계산되는 그룹 만을, 냉증 그룹으로 확정할 수 있다. 냉증 그룹으로 확정되는 그룹은, 적어도 앞서 설문조사를 통해 추정한 냉증 후보 그룹일 수 있다.

실시예에 따른 방법은 다양한 컴퓨터 수단을 통하여 수행될 수 있는 프로그램 명령 형태로 구현되어 컴퓨터 판독 가능 매체에 기록될 수 있다. 상기 컴퓨터 판독 가능 매체는 프로그램 명령, 데이터 파일, 데이터 구조 등을 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다. 상기 매체에 기록되는 프로그램 명령은 실시예를 위하여 특별히 설계되고 구성된 것들이거나 컴퓨터 소프트웨어 당업자에게 공지되어 사용 가능한 것일 수도 있다. 컴퓨터 판독 가능 기록 매체의 예에는 하드 디스크, 플로피 디스크 및 자기 테이프와 같은 자기 매체(magnetic media), CD-ROM, DVD와 같은 광기록 매체(optical media), 플롭티컬 디스크(floptical disk)와 같은 자기-광 매체(magneto-optical media), 및 롬(ROM), 램(RAM), 플래시 메모리 등과 같은 프로그램 명령을 저장하고 수행하도록 특별히 구성된 하드웨어 장치가 포함된다. 프로그램 명령의 예에는 컴파일러에 의해 만들어지는 것과 같은 기계어 코드뿐만 아니라 인터프리터 등을 사용해서 컴퓨터에 의해서 실행될 수 있는 고급 언어 코드를 포함한다. 상기된 하드웨어 장치는 실시예의 동작을 수행하기 위해 하나 이상의 소프트웨어 모듈로서 작동하도록 구성될 수 있으며, 그 역도 마찬가지이다.

소프트웨어는 컴퓨터 프로그램(computer program), 코드(code), 명령(instruction), 또는 이들 중 하나 이상의 조합을 포함할 수 있으며, 원하는 대로 동작하도록 처리 장치를 구성하거나 독립적으로 또는 결합적으로(collectively) 처리 장치를 명령할 수 있다. 소프트웨어 및/또는 데이터는, 처리 장치에 의하여 해석되거나 처리 장치에 명령 또는 데이터를 제공하기 위하여, 어떤 유형의 기계, 구성요소(component), 물리적 장치, 가상 장치(virtual equipment), 컴퓨터 저장 매체 또는 장치, 또는 전송되는 신호 파(signal wave)에 영구적으로, 또는 일시적으로 구체화(embody)될 수 있다. 소프트웨어는 네트워크로 연결된 컴퓨터 시스템 상에 분산되어서, 분산된 방법으로 저장되거나 실행될 수도 있다. 소프트웨어 및 데이터는 하나 이상의 컴퓨터 판독 가능 기록 매체에 저장될 수 있다.

이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.

그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.

100 : 냉증 분류 시스템
110 : 구분부 120 : 처리부
130 : 분류부 140 : 규정부

Claims

냉증 분류 시스템에 의해 구현되는 냉증 분류 방법에 있어서,
상기 냉증 분류 시스템의 구분부에서, 시행된 설문조사를 통해, 대상자 모집단을 복수의 그룹으로 구분하는 단계;
상기 냉증 분류 시스템의 처리부에서, 상기 복수의 그룹 각각에 대해, 선정된 냉증 연관 지표에 대한 Polygenic Risk Score(PRS)를 계산하는 단계; 및
상기 냉증 분류 시스템의 분류부에서, 상기 PRS를 이용하여, 상기 복수의 그룹을, 냉증 그룹과 비냉증 그룹으로 분류하는 단계
를 포함하는 냉증 분류 방법.
제1항에 있어서,
상기 처리부에서, 상기 설문조사의 결과에 근거하여, 상기 복수의 그룹 중에서, 냉증 후보 그룹을 추정하는 단계; 및
상기 처리부에서, 상기 냉증 후보 그룹을, 전장 유전체 연관 분석법(GWAS, genome-wide association study)을 활용하여 분석하여 도출되는 21개의 SNP 유전지표를, 상기 냉증 연관 지표로서 선정하는 단계
를 더 포함하는 냉증 분류 방법.
제2항에 있어서,
상기 처리부에서, 상기 냉증 후보 그룹에 속하는 사용자에 대해, 로지스틱 회귀(Logistic Regression) 분석을 통해 성별 및 연령을 보정하는 단계; 및
상기 처리부에서, 상기 보정 후의 상기 냉증 후보 그룹과 연관하여, 상기 21개의 SNP 유전지표를 도출하는 단계
를 더 포함하는 냉증 분류 방법.
제1항에 있어서,
상기 분류부에서, 상기 PRS가 양수(positive number)인 기준치를 초과하여 계산되는 그룹을, 상기 냉증 그룹으로 분류하는 단계; 및
상기 분류부에서, 상기 PRS가 상기 기준치 이하로 계산되는 그룹을, 상기 비냉증 그룹으로 분류하는 단계
를 더 포함하는 냉증 분류 방법.
제4항에 있어서,
상기 냉증 분류 시스템의 규정부에서, 상기 복수의 그룹 별로, 상기 계산된 PRS를 분류 모델(Linear Model)에 적용 함으로써, Cutoff에 따른 정확도(accuracy)를 구하는 단계; 및
상기 규정부에서, 상기 정확도가 가장 높은 cutoff의 구간값을, 상기 기준치로 규정하는 단계
를 더 포함하는 냉증 분류 방법.
시행된 설문조사를 통해, 대상자 모집단을 복수의 그룹으로 구분하는 구분부;
상기 복수의 그룹 각각에 대해, 선정된 냉증 연관 지표에 대한 Polygenic Risk Score(PRS)를 계산하는 처리부; 및
상기 PRS를 이용하여, 상기 복수의 그룹을, 냉증 그룹과 비냉증 그룹으로 분류하는 분류부
를 포함하는 냉증 분류 시스템.
제6항에 있어서,
상기 처리부는,
상기 설문조사의 결과에 근거하여, 상기 복수의 그룹 중에서, 냉증 후보 그룹을 추정하고,
상기 냉증 후보 그룹을, 전장 유전체 연관 분석법(GWAS)을 활용하여 분석하여 도출되는 21개의 SNP 유전지표를, 상기 냉증 연관 지표로서 선정하는
냉증 분류 시스템.
제7항에 있어서,
상기 처리부는,
상기 냉증 후보 그룹에 속하는 사용자에 대해, 로지스틱 회귀 분석을 통해 성별 및 연령을 보정하고,
상기 보정 후의 상기 냉증 후보 그룹과 연관하여, 상기 21개의 SNP 유전지표를 도출하는
냉증 분류 시스템.
제6항에 있어서,
상기 분류부는,
상기 PRS가 양수인 기준치를 초과하여 계산되는 그룹을, 상기 냉증 그룹으로 분류하고,
상기 PRS가 상기 기준치 이하로 계산되는 그룹을, 상기 비냉증 그룹으로 분류하는
냉증 분류 시스템.
제9항에 있어서,
상기 복수의 그룹 별로, 상기 계산된 PRS를 분류 모델에 적용 함으로써, Cutoff에 따른 정확도를 구하고, 상기 정확도가 가장 높은 cutoff의 구간값을, 상기 기준치로 규정하는 규정부
를 더 포함하는 냉증 분류 시스템.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법을 실행시키기 위한 프로그램을 기록한 컴퓨터 판독 가능한 기록매체.