JP6941309B2 - 遺伝子変異の評価装置、評価方法、プログラム、および記録媒体 - Google Patents

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Description

本発明は、遺伝子変異の評価装置、評価方法、プログラム、および記録媒体に関する。
遺伝子変異は、様々な形質に影響を及ぼすことから、遺伝子変異を抽出し、その遺伝子変異が、どのような形質と関連するのかを解析することが重要となっている。前記形質としては、例えば、疾患、薬剤への応答性が一般的であるが、近年では、これらにはとどまらず、さらに、生活習慣を含む環境に関連する形質にも着目されている。
遺伝子変異と形質との関連性の同定は、通常、次世代シーケンサー、マイクロアレイ等を用いた、網羅的な遺伝子変異の解析が利用されている（特許文献１）。しかしながら、解析によって多数の遺伝子変異が候補として見つかるため、各遺伝子変異について、それぞれが、どのような形質と関連するのかを明らかにし、ある形質に対して、関連性の優先度が相対的に高いものを選別することが必要になっている。
特開２０１８−１９１７１６号公報
このように、多数の遺伝子変異が候補として見つかるものの、これらの遺伝子変異群は、遺伝子変異間の関連性が明らかではない。このため、解析においては、単一位置の変異に関して、一つ一つ、形質との関連性を推測していくしかないのが現状である。しかし、１座位変異のみに着目して形質との関連性を分析した場合、例えば、変異の検出エラー、形質の測定誤差等が原因となり、実際には形質に影響がある変異にもかかわらず、関連性があると判定できず（偽陰性）、関連性のある遺伝子変異候補として取りこぼす可能性があった。
そこで、本発明は、例えば、単一位置の変異情報からは、見かけ上、形質との関連性が無いと考えられる場合であっても、形質との関連性を示す遺伝子変異候補としての拾い上げを可能とする、新たな遺伝子変異の評価システムの提供を目的とする。
前記目的を達成するために、本発明の遺伝子変異の評価装置は、
通信部、被評価変異情報取得部、スコア付与部、スコア判定部、領域変異情報取得部、スコア再付与部、および評価スコア決定部を含み、
前記通信部は、
形質に対する遺伝子変異の情報が記憶されたデータベースと通信可能であり、
前記被評価変異情報取得部は、
共通の形質を示すサンプル群において共通する遺伝子変異の変異情報を、被評価変異の変異情報として取得し、
前記変異情報は、変異の位置情報と変異の塩基情報とを含み、
前記スコア付与部は、
前記データベース情報に基づいて、前記被評価変異に対して、前記データベース情報の形質への関連性を示す第１スコアを付与し、
前記スコア判定部は、
前記被評価変異の第１スコアと、関連性の閾値とを照合し、前記第１スコアが前記関連性の閾値に満たない場合、前記被評価変異を再スコア化対象と判定し、
前記領域変異情報取得部は、
前記データベース情報に基づいて、前記再スコア化対象の被評価変異に対する関連領域における遺伝子変異を、領域変異情報として取得し、
前記スコア再付与部は、
前記再スコア化対象の被評価変異について、前記領域変異情報に基づいて、前記第１スコアに重み付けした第２スコアを付与し、
前記評価スコア決定部は、
前記第２スコアを、前記再スコア化対象の被評価変異の評価スコアとして決定する、
ことを特徴とする。
本発明の遺伝子変異の評価方法は、
被評価変異情報取得工程、スコア付与工程、スコア判定工程、領域変異情報取得工程、スコア再付与工程、および評価スコア決定工程を含み、
形質に対する遺伝子変異の情報が記憶されたデータベースと通信可能であり、
前記被評価変異情報取得工程は、
共通の形質を示すサンプル群において共通する遺伝子変異の変異情報を、被評価変異の変異情報として取得し、
前記変異情報は、変異の位置情報と変異の塩基情報とを含み、
前記スコア付与工程は、
前記データベース情報に基づいて、前記被評価変異に対して、前記データベース情報の形質への関連性を示す第１スコアを付与し、
前記スコア判定工程は、
前記被評価変異の第１スコアと、関連性の閾値とを照合し、前記第１スコアが前記関連性の閾値に満たない場合、前記被評価変異を再スコア化対象と判定し、
前記領域変異情報取得工程は、
前記データベース情報に基づいて、前記再スコア化対象の被評価変異に対する関連領域における遺伝子変異を、領域変異情報として取得し、
前記スコア再付与工程は、
前記再スコア化対象の被評価変異について、前記領域変異情報に基づいて、前記第１スコアに重み付けした第２スコアを付与し、
前記評価スコア決定工程は、
前記第２スコアを、前記再スコア化対象の被評価変異の評価スコアとして決定する、
ことを特徴とする。
本発明のプログラムは、前記本発明の遺伝子変異の評価方法をコンピュータに実行させることを特徴とする。
本発明の記録媒体は、前記本発明のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能である。
本発明によれば、例えば、単一位置の遺伝子変異について、見かけ上、形質との関連性があると判定できない場合であっても、さらに、前記遺伝子変異の関連領域の情報を参照することによって、前記形質と関連性を示す可能性がある遺伝子変異を拾い上げることができる。このため、遺伝子変異と形質との関連性について、より効率の良い評価を行うことができる。
図１は、実施形態１の評価装置の一例を示すブロック図である。 図２は、実施形態１の評価装置のハードウエア構成の一例を示すブロック図である。 図３は、実施形態１の評価方法の一例を示すフローチャートである。 図４は、形質に対する関連度と染色体位置との関係を示すシミュレーショングラフである。 図５は、実施形態２において、被評価変異と、形質との関連性を示す評価スコアとの関係を視覚化したグラフである。
本発明の実施形態について説明する。なお、本発明は、以下の実施形態には限定されない。なお、以下の各図において、同一部分には、同一符号を付している。また、各実施形態の説明は、特に言及がない限り、互いの説明を援用できる。さらに、各実施形態の構成は、特に言及がない限り、組合せ可能である。
［実施形態１］
（１）評価装置
図１は、本実施形態の遺伝子変異の評価装置１０の一例の構成を示すブロック図である。図１に示すように、評価装置１０は、被評価変異情報取得部１１、スコア付与部１２、スコア判定部１３、領域変異情報取得部１４、スコア再付与部１５、および評価スコア決定部１６、通信部１９を含む。評価装置１０は、例えば、さらに、記憶部１７、および出力部１８を備えてもよい。評価装置１０は、例えば、評価システムともいう。
評価装置１０は、例えば、前記各部を含む１つの評価装置でもよいし、前記各部が、通信回線網を介して接続可能な評価装置であってもよい。
評価装置１０は、通信部１９を有し、データベース３０（３０１、３０２、３０３、３０４）と通信可能である。評価装置１０とデータベース３０とは、例えば、図１に示すように、通信部１９により、通信回線網２０を介して接続可能である。通信回線網２０は、特に制限されず、公知のネットワークを使用でき、例えば、有線でも無線でもよい。通信回線網２０は、例えば、インターネット回線、電話回線、ＬＡＮ（Local Area Network）、ＷｉＦｉ（Wireless Fidelity）等があげられる。なお、本実施形態１は、一例として、評価装置１０とデータベース３０とが、通信部１９により、通信回線網２０を介して接続する形態を示したが、これには制限されず、評価装置１０とデータベース３０とが、例えば、通信部１９により、有線によって電気的に接続されることによって、通信可能であってもよい。前記有線による接続は、例えば、コードによる接続でもよいし、通信回線網を利用するためのケーブル等による接続でもよい。
評価装置１０と通信するデータベース３０は、例えば、その種類およびその数は制限されない。データベース３０は、形質に対する遺伝子変異の情報が記憶されたデータベースであればよい。データベース３０は、例えば、公共のデータベースが使用でき、ＰｏｌｙＰｈｅｎ、ＥｘＡＣ、Ｃｌｉｎｖａｒ、日本人ゲノムデータ(ｉＪＧＶＤ)、ＳＩＦＴ、ＣＡＤＤ等などのデータベースがあげられる。また、本発明において、前記データベースは、例えば、本願の出願時において存在するデータベースには限られず、出願後の新たなデータベースも利用できる。
データベース３０の情報において、前記形質の種類は、特に制限されず、例えば、疾患、薬剤への応答性、生活習慣に関連する形質、身体的特徴の形質、運動能力または学力等の形質等、様々なものがあげられる。前記疾患は、例えば、国際疾病分類表の分類が利用できる。前記形質が疾患の場合、例えば、前記形質に対する遺伝子変異は、前記疾患の患者群と正常者群との間で、有意差のある遺伝子変異である。前記形質が特定疾患の場合、例えば、前記形質に対する遺伝子変異は、前記特定疾患の患者群と、前記特定疾患ではない患者群（例えば、前記特定疾患についての正常者群、または、健常者群）との間で有意差のある遺伝子変異である。
被評価変異情報取得部１１は、共通の形質を示すサンプル群において共通する遺伝子変異の変異情報を、被評価変異の変異情報として取得する。前記変異情報の取得方法は、特に制限されない。被評価変異情報取得部１１は、例えば、後述する入力装置等を用いたユーザの入力によって、前記変異情報を取得してもよいし、前記通信回線網を介して、データベース等からの受信によって、前記変異情報を取得してもよい。
前記変異情報は、変異の位置情報と変異の塩基情報とを含む。前記位置情報とは、例えば、遺伝子における被評価変異の位置に関する情報であり、前記塩基情報とは、例えば、前記遺伝子における前記位置の塩基の種類に関する情報である。前記変異情報の形式は、特に制限されず、例えば、テキストデータ、ＶＣＦファイル等のファイル形式があげられる。
前記サンプル群とは、共通の形質を示すサンプル群である。前記形質の種類は、前述と同様に、何ら制限されず、任意の形質が設定できる。前記形質の種類は、例えば、疾患、薬剤への応答性、生活習慣に関連する形質、身体的特徴の形質、運動能力または学力等の形質等、様々なものがあげられる。前記サンプル群の共通形質が疾患の場合、前記被評価変異は、例えば、前記疾患の患者群と正常者群との間で、有意差のある遺伝子変異である。前記共通する遺伝子変異は、例えば、データベース、論文等の情報から取得してもよいし、形質Ｘを示すサンプル群Ｘ＋の変異情報と、形質Ｘを示さないサンプル群Ｘ−の変異情報とから、抽出して取得してもよい。サンプル群の種類は、特に制限されず、例えば、疾患の有無、疾患の重度、コホート、人種、性別、年代等、様々なファクターにより分類されたサンプル群があげられる。
サンプル群において共通する遺伝子変異の数は、特に制限されず、例えば、１つでもよいし、２つ以上の複数でもよい。被評価変異情報取得部１１は、例えば、前記サンプル群において共通する複数の遺伝子変異の変異情報を取得してもよい。
スコア付与部１２は、前記データベース情報に基づいて、前記被評価変異に対して、前記データベース情報の形質への関連性を示す第１スコアを付与する。形質との関連性を示すスコアは、例えば、関連性を大小の比較により行うことができる相対値が好ましい。前記相対値は、例えば、関連性を示さない場合を、スコア０（ゼロ）とし、最も高い関連性を示す場合を、スコア１と設定することによって、関連性が小さい程、０に近いスコアを付与し、関連性が大きい程、１に近いスコアを付与できる。
評価装置１０が、通信部１９により複数のデータベースと通信可能な場合、スコア付与部１２は、例えば、前記複数のデータベースごとに、前記データベース情報に基づいて、前記被評価変異のスコアを算出し、前記データベースごとのスコアを統合し、統合スコアを、前記被評価変異の第１スコアとしてもよい。前記統合スコアの算出方法は、特に制限されず、例えば、前記データベースごとのスコアを用いた加重線形和により算出できる。前記データベースは、一般に、それぞれで値のスケールが異なっている。このため、例えば、上述のように相対値によるスコア化を行い、統合することで、各データベースのスケールの違いによる影響を回避できる。
また、前記データベースごとのスコアは、例えば、前記データベースの精度に基づいて、重みづけしてもよい。前記データベースの精度は、例えば、任意で設定できる。
スコア判定部１３は、前記被評価変異の第１スコアと、関連性の閾値とを照合し、前記第１スコアが前記関連性の閾値に満たない場合、前記被評価変異を再スコア化対象と判定する。閾値は、特に制限されず、任意に設定できる。スコア判定部１３は、例えば、前記被評価変異の第１スコアと、関連性の閾値とを照合し、前記第１スコアが前記関連性の閾値を満たす場合、前記被評価変異を、前記データベース情報の形質に関連する変異と判定してもよい。
領域変異情報取得部１４は、前記データベース情報に基づいて、前記再スコア化対象の被評価変異に対する関連領域における遺伝子変異を、領域変異情報として取得する。前記関連領域は、特に制限されず、任意に設定できる。前記被評価変異に対する関連領域の情報は、例えば、あらかじめ、記憶部１７に記憶してもよい。
前記関連領域の長さは、特に制限されず、任意に設定でき、具体例として、例えば、±１万塩基長、±１０万塩基長等があげられる。前記関連領域は、例えば、前記被評価変異の位置を含む連続配列があげられる。また、前記関連領域は、例えば、前記被評価変異の位置に対する連鎖の位置でもよいし、複数の連鎖の位置の組合せでもよいし、前記連鎖の位置を含む領域でもよい。また、前記関連領域は、例えば、前記被評価変異を有する遺伝子に関するコーディング領域、構造ドメイン等があげられる。
スコア再付与部１５は、前記再スコア化対象の被評価変異について、前記領域変異情報に基づいて、前記第１スコアに重み付けした第２スコアを付与する。
評価スコア決定部１６は、例えば、前記被評価変異の第１スコアが前記閾値を満たす場合、前記第１スコアを、前記被評価変異の評価スコアとして決定し、前記被評価変異の第１スコアが前記閾値を満たさない場合、前記第２スコアを、前記再スコア化対象の被評価変異の評価スコアとして決定する。
評価装置１０において、スコア判定部１３は、例えば、さらに、関連遺伝子変異判定部を兼ねてもよい。前記関連遺伝子変異判定部は、前記評価スコアと、前記関連性の閾値とを照合し、前記評価スコアが前記関連性の閾値を満たす被評価変異を、前記データベース情報の形質に関連する変異と判定してもよい。
評価装置１０が記憶部１７を有する場合、記憶部１７は、例えば、データベース３０からの情報、評価装置１０の各部での処理に使用する情報、評価装置１０の各部での処理によって得られる情報を、記憶してもよい。また、評価装置１０において、記憶部１７が、データベース３０であってもよい。
評価装置１０が出力部１８を有する場合、出力部１８は、例えば、評価装置１０の各部での処理によって得られる情報を出力してもよい。出力部１８による出力先は、例えば、評価装置１０がディスプレイを有する場合は、ディスプレイでもよいし、また、後述する外部機器への出力でもよい。後者の場合、評価装置１０と前記外部機器とは、例えば、通信回線網を介して、接続可能である。
（２）ハードウエア構成
図２に、評価装置１０のハードウエア構成のブロック図を例示する。評価装置１０は、例えば、ＣＰＵ（中央処理装置）１０１、メモリ１０２、バス１０３、入力装置１０４、ディスプレイ１０５、通信デバイス１１０、記憶装置１０７等を有する。評価装置１０の各部は、例えば、それぞれのインターフェイス（Ｉ／Ｆ）により、バス１０３を介して、相互に接続されている。
ＣＰＵ１０１は、評価装置１０の全体の制御を担う。評価装置１０において、ＣＰＵ１０１により、例えば、本発明のプログラムやその他のプログラムが実行され、また、各種情報の読み込みや書き込みが行われる。具体的に、評価装置１０は、例えば、ＣＰＵ１０１が、被評価変異情報取得部１１、スコア付与部１２、スコア判定部１３、領域変異情報取得部１４、スコア再付与部１５、および評価スコア決定部１６として機能する。
バス１０３は、例えば、ＣＰＵ１０１、メモリ１０２等のそれぞれの機能部間を接続する。バス１０３は、例えば、外部機器とも接続できる。前記外部機器は、例えば、前述のデータベース３０、ディスプレイ端末等があげられる。評価装置１０は、バス１０３に接続された通信デバイス１１０により、通信回線網２０に接続でき、通信回線網２０を介して、前記外部機器と接続することもできる。通信デバイス１１０は、例えば、通信部１９である。
メモリ１０２は、例えば、メインメモリを含み、前記メインメモリは、主記憶装置ともいう。ＣＰＵ１０１が処理を行う際には、例えば、後述する補助記憶装置に記憶されている、本発明のプログラム等の種々の動作プログラム１０８を、メモリ１０２が読み込み、ＣＰＵ１０１は、メモリ１０２からデータを受け取って、プログラム１０８を実行する。前記メインメモリは、例えば、ＲＡＭ（ランダムアクセスメモリ）である。メモリ１０２は、例えば、さらに、ＲＯＭ（読み出し専用メモリ）を含む。
記憶装置１０７は、例えば、前記メインメモリ（主記憶装置）に対して、いわゆる補助記憶装置ともいう。記憶装置１０７は、例えば、記憶媒体と、前記記憶媒体に読み書きするドライブとを含む。前記記憶媒体は、特に制限されず、例えば、内蔵型でも外付け型でもよく、ＨＤ（ハードディスク）、ＦＤ（フロッピー（登録商標）ディスク）、ＣＤ−ＲＯＭ、ＣＤ−Ｒ、ＣＤ−ＲＷ、ＭＯ、ＤＶＤ、フラッシュメモリー、メモリーカード等があげられ、前記ドライブは、特に制限されない。記憶装置１０７は、例えば、記憶媒体とドライブとが一体化されたハードディスクドライブ（ＨＤＤ）も例示できる。記憶装置１０７には、例えば、前述のように、動作プログラム１０８が格納される。また、記憶装置１０７は、例えば、評価装置１０の前記記憶部であり、評価装置１０に入力された情報、評価装置１０で生成された情報等が格納されてもよい。
評価装置１０は、例えば、さらに、入力装置１０４、ディスプレイ１０５等を有する。入力装置１０４は、例えば、タッチパネル、キーボード、マウス等である。ディスプレイ１０５は、例えば、ＬＥＤディスプレイ、液晶ディスプレイ等があげられ、例えば、出力部１８となる。
（３）遺伝子変異の評価方法
本実施形態の評価方法は、例えば、図１および図２に示す評価装置１０を用いて実施できる。なお、本実施形態の評価方法は、これらの図面に示す評価装置１０の使用には限定されない。本実施形態の評価方法における記載は、前述した評価装置１０に援用できる。
本実施形態の評価方法について、図３を用いて説明する。図３は、前記評価方法の一例を示すフローチャートである。以下の説明においては、一例として、サンプル群において共通する遺伝子変異が複数あり、これらの被評価変異について、１つのデータベース情報に基づいて評価を行う形態を例にあげて説明する。なお、複数の被評価変異は、例えば、それぞれについて、並行して処理を行ってもよいし、順次、処理を行ってもよい。
まず、前記被評価変異情報取得工程として、共通の形質を示すサンプル群において共通する遺伝子変異の変異情報を、被評価変異の変異情報として取得する（Ｓ１００）。この工程は、例えば、評価装置１０の被評価変異情報取得部１１により実行できる。
前記サンプル群において共通する遺伝子変異の数（ｎ）は、特に制限されず、１つでもよいし、２つ以上の複数でもよい。本実施形態においては、具体例として、前記サンプル群において共通する遺伝子変異として、下記４種類の遺伝子変異（変異Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４）を例示する。
Figure 0006941309
つぎに、前記スコア付与工程として、前記データベース情報に基づいて、前記被評価変異に対して、前記データベース情報の形質への関連性を示す第１スコアを付与する（Ｓ１０１）。この工程は、例えば、評価装置１０のスコア付与部１２により実行できる。
具体例において、例えば、形質Ａに対する遺伝子変異の情報が蓄積されたデータベース１（ＤＢ１）を参照したとする。ＤＢ１には、形質Ａと、各変異Ｍ１〜Ｍ４との関連性の情報も含まれると考えられる。そこで、前記ＤＢ１の情報に基づいて、形質Ａに対する変異Ｍ１〜Ｍ４の関連性を示す第１スコアを付与すると、前記表１に示すように、例えば、変異Ｍ１〜Ｍ４には、それぞれ、０．９、０．１、０．３、０．１という第１スコアが付与できる。この第１スコアから、形質Ａに対する関連性の高さは、変異Ｍ１、変異Ｍ３、変異Ｍ２および変異Ｍ４の順であることがわかる。
そして、前記スコア判定工程として、前記被評価変異の第１スコアと、関連性の閾値とを照合し、第１スコアが閾値を満たすか否かを判断する（Ｓ１０２）。そして、前記第１スコアが前記関連性の閾値に満たない場合（ＮＯ）、前記被評価変異を再スコア化対象と判定する（Ｓ１０３）。これらの工程は、例えば、評価装置１０のスコア判定部１３により実行できる。
前記閾値は、前述のように、任意に設定できる。スコアを、関連性が高い程大きく、関連性が低い程小さく設定した場合、例えば、第１スコアが閾値未満（または閾値以下）であれば、前記被評価変異を再スコア化対象と判定できる。一方、スコアを、関連性が高い程小さく、関連性が低い程大きく設定した場合、例えば、第１スコアが閾値を超える（または閾値以上）ならば、前記被評価変異を再スコア化対象と判定できる。
通常の方法であれば、被評価変異について、形質との関連性を示す第１スコアが、判定基準である閾値に満たない場合、前記被評価変異は、前記形質とは関連性がないものとして除外される。しかし、そのような被評価変異の中に、実際には前記形質と関連性を示すものが含まれる場合がある。これに対して、本発明は、閾値に満たない第１スコアの被評価変異について、以下に示すように、さらなるスコアの付与を行うことによって、実際には前記形質と関連性のある可能性の被評価変異を拾い上げることが可能になる。
具体例において、例えば、閾値＝０．５とした場合、前記表１に示すように、変異Ｍ２、変異Ｍ３、および変異Ｍ４の第１スコアは、閾値未満であることから、再スコア化対象の被評価変異と判定される。
つぎに、前記領域変異情報取得工程として、前記データベース情報に基づいて、前記再スコア化対象の被評価変異に対する関連領域における遺伝子変異を、領域変異情報として取得する（Ｓ１０４）。この工程は、例えば、評価装置１０の領域変異情報取得部１４により実行できる。そして、前記スコア再付与工程として、前記再スコア化対象の被評価変異について、前記領域変異情報に基づいて、前記第１スコアに重み付けした第２スコアを付与する（Ｓ１０５）。この工程は、例えば、評価装置１０のスコア再付与部１５により実行できる。
これらの工程は、本発明者らが得た知見に基づくものである。そこで、本発明者らが得た知見について、図４のシミュレーショングラフを用いて説明する。図４は、本実施形態を説明するためのシミュレーショングラフであり、染色体位置、相対値の数値等は、単なる例示にすぎない。また、本発明は、以下の記載には制限されない。
図４（Ａ）は、サンプル群の配列から検出された複数の被評価変異について、形質Ａに対する相対値を示すシミュレーショングラフであり、Ｘ軸は、染色体位置であり、Ｙ軸は、データベースにより示される形質Ａに対する相対値（白丸）である。前記相対値は、前述のように、変異が形質に与える影響の度合い（有害度または関連度ともいう）を意味する。図４において、前記相対値は、下限を０、上限を１とする範囲で示したが、これには制限されず、例えば、各データベースにおいて示される値であってもよい。具体的には、例えば、関連解析では−ｌｏｇ１０ ｐ値により表わすこともできる。図４（Ａ）において、矢印で特定した染色体位置の被評価変異Ｍは、形質Ａに対しては、非常に低い相対値しか示していない。このため、単一位置のみを考慮した場合、この変異Ｍは、形質Ａに対しては関連性のないものとしてはじかれる。
つぎに、図４（Ｂ）は、図４（Ａ）と同じシミュレーショングラフに対して、サンプル群の配列において検出できなかった、または、検出しなかった変異について、さらに、データベースに登録されている形質に対する相対値をプロットしたグラフである（黒丸）。図４（Ｂ）に示すように、変異Ｍの周辺には、形質に対して極めて高い相対値を示す変異が密集している。そして、遺伝子変異は、一般的に、その変異自体が直接的に形質に影響を与える場合もあれば、その変異自体は直接的に形質に影響しないが、前記変異の周囲または前記変異と連鎖関係にある位置の変異が、形質に影響を与える場合もある。このため、第１スコアにより相対値が低いと判定された場合であっても、変異Ｍの関連領域における変異情報を参照することによって、変異Ｍが、実際には形質Ａに対する関連性を示す可能性があると考えられる。
そこで、図４（Ｃ）に示すように、変異Ｍの周辺の変異情報のプロット（黒丸）から、例えば、変異の密度曲線（Ｗ）を生成する。この密度曲線に基づいて、変異Ｍの相対値に重み付けを行うことにより、矢印で示すように、変異Ｍの相対値を、密度曲線上の相対値にまで引き上げることができる。密度曲線（Ｗ）は、例えば、カーネル関数を用いた補間等によって行うことができる。また、前記カーネル関数を用いた方法の他に、例えば、染色体上の距離に応じた重み付けにより、第２スコアを付与することもできる。つまり、このように、被評価変異Ｍの関連領域の領域変異情報を利用することで、第１スコアでは関連性がないと考えられる変異についても、重み付けした第２スコアを付与することで、さらなる評価を行うことも可能となる。
前記関連領域は、任意に設定できる。前記関連領域の設定条件は、例えば、予め、記憶部１７に記憶してもよい。この場合、前記関連領域が、前述のように前記被評価変異を含む連続配列の場合、例えば、前記連続配列における前記被評価変異の位置、前記連続配列の長さ等を、設定条件とすることができる。また、前記関連領域が、前述のように前記被評価変異の位置に対する連鎖の位置の場合、例えば、変異ごとに、その位置に対する連鎖の位置を、設定条件とすることができる。前記関連領域における前記領域変異情報は、前記データベース情報から得ることができる。
具体例において、前記再スコア化対象の変異Ｍ２、変異Ｍ３、および変異Ｍ４について、それぞれの関連領域を設定し、各関連領域における遺伝子変異を、領域変異情報として取得する。前記関連領域における遺伝子変異とは、例えば、形質Ａに対する遺伝子変異でもよいし、それ以外の形質に対する遺伝子変異でもよい。つまり、例えば、図４（Ａ）において、前記サンプル群の遺伝子変異について、形質Ａ（乳がん）に対する相対値を、白丸でプロットし、さらに、図４（Ｂ）において、データベースに登録された様々な染色体位置における遺伝子変異の乳がんに対する相対値を、黒丸でプロットしてもよい。また、例えば、図４（Ａ）において、前記サンプル群の遺伝子変異について、形質Ａ（乳がん）に対する相対値を、白丸でプロットし、さらに、図４（Ｂ）において、データベースに登録された様々な染色体位置における遺伝子変異の他の形質Ｂ（例えば、胃がん）に対する相対値を、黒丸でプロットしてもよい。そして、前記表１に示すように、それぞれの前記領域変異情報に基づいて、変異Ｍ２の第１スコア（０．１）に重み付けして、第２スコア（０．８）とし、変異Ｍ３の第１スコア（０．３）に重み付けして、第２スコア（０．９）とし、変異Ｍ４の第１スコア（０．１）に重み付けして、第２スコア（０．６）とする。
そして、前記評価スコア決定工程は、前記第２スコアを、前記再スコア化対象の被評価変異の評価スコアとして決定する（Ｓ１０６）。これらの工程は、例えば、評価装置１０の評価スコア決定部１６により実行できる。
また、前述の工程（Ｓ１０２）において、前記第１スコアが前記関連性の閾値を満たすと判断した場合（ＹＥＳ）、前記第１スコアを、前記被評価変異の評価スコアとして決定する（Ｓ１０７）。これらの工程は、例えば、評価装置１０の評価スコア決定部１６により実行できる。
また、図４（Ｂ）においては、サンプル群の配列において検出できなかった変異について、形質に対する相対値をプロットし（黒丸）、密度曲線(Ｗ)を生成したが、これには制限されない。図４（Ａ）に示す、サンプル群配列において検出した変異について、さらに、データベースに登録されている形質に対する相対値をプロットして、密度曲線（Ｗ）を生成し、変異Ｍの第２スコアを付与してもよい。この場合、図４（Ａ）は、形質Ａに対する相対値であることから、図４（Ｂ）においては、例えば、同じ変異に対して、他の形質Ｂに対する相対値をプロットして、密度曲線（Ｗ）を生成し、変異Ｍの第２スコアを付与する。
（変形例１）
評価装置１０が、図１に示すように、通信部１９により、複数のデータベースと通信可能である場合、スコア付与部１２は、前記複数のデータベースごとに、前記データベース情報に基づいて、前記被評価変異のスコアを算出し、前記データベースごとのスコアを統合し、統合スコアを、前記被評価変異の第１スコアとしてもよい。
前記統合スコアは、特に制限されず、例えば、前記データベースごとのスコアを用いた加重線形和により、算出できる。前記加重線形和は、例えば、一般化線形モデル、ニューラルネットワーク等の統計手段を利用することもできる。また、スコア付与部１２は、前記データベースの精度に基づいて、前記データベースごとのスコアに重み付けしてもよい。
具体例として、前記サンプル群において共通する遺伝子変異として、下記表２に示すように、４種類の遺伝子変異（変異Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４）があり、４種類のデータベース（ＤＢ１、ＤＢ２、ＤＢ３、ＤＢ４）を使用する形態を例示する。
Figure 0006941309
それぞれの被評価変異（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４）について、各データベース情報に基づいて、スコアを算出し、さらに、４種類のデータベースのスコアを用いて、下記のモデル式により統合スコアを得ることができる。前記統合スコアの算出には、例えば、教師なし学習、教師あり学習等の機械学習が利用できる。前記教師なし学習は、例えば、主成分分析、前記教師あり学習は、例えば、サポートベクターマシン、ナイーブベイズ分類等があげられる。
Figure 0006941309
 ｉ：ｉ番目の遺伝子変異
ｊ：ｊ番目のデータベース
ｎ：データベース数
β０：切片を表す定数項
Ｓｉ，ｊ：データベースｊの遺伝子変異ｉのスコア
βｉ，ｊ：データベースｊの遺伝子変異ｉのスコアの重み
［実施形態２］
本実施形態の評価装置は、例えば、さらに、前記評価スコアを出力することができる。前記評価スコアの出力は、例えば、前記評価スコアに基づく可視化データがあげられる。
図５に、複数の被評価変異と、各形質に対する評価スコアとの関係を示す数値行列のグラフを示す。図５において、行方向には、被評価変異を並べ、列方向には、疾患の形質を示す。そして、評価スコアが高い程、濃い色、低い程、薄い色で色分けされている。図５においては、具体的に、神経変性疾患に対する評価スコアと、心疾患に対する評価スコアが、それぞれクラスタリングしている。
図５に示すように、左側の被評価変異群は、神経変性疾患に対して高い評価スコアを示していることから、神経変性疾患との関連性が示唆される。一方、右側の被評価変異群は、心疾患に対して高い評価スコアを示していることから、心疾患との関連性が示唆される。なお、図５の表記には、制限されず、例えば、左側の一群が、神経変性疾患との関連性を示す評価スコアが相対的に高いものであり、右側の一群が、心疾患との関連性を示す評価スコアが相対的に高いものである。一方、縦軸の疾患は、上側の一群が、心疾患であり、上側の一群が、神経変性疾患である。
図５のグラフからわかるように、本発明によれば、相対的な評価スコアの利用によって、関連性の可視化が可能であるため、例えば、膨大な数値の見比べや、データベースごとに異なるスケールの影響を受けることなく、ある遺伝子変異とある形質との関係性、ある形質と複数の遺伝子変異との関係性、ある遺伝子変異と複数の形質との関係性等を、目視でも判断することが可能になる。
本実施形態において、被評価変異および疾患のプロファイルは、例えば、階層的クラスタリング、ｋ−ｍｅａｎｓ法等も使用できる。
前記可視化データの形式は、特に制限されず、前述のような数値行列の形式でもよいし、棒グラフ、プロットグラフ等でもよい。
［実施形態３］
本実施形態のプログラムは、前記本発明の評価方法を、コンピュータ上で実行可能なプログラムである。または、本実施形態のプログラムは、例えば、コンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録されてもよい。前記記録媒体としては、特に限定されず、例えば、前述のような記憶媒体等があげられる。
以上、実施形態を参照して本願発明を説明したが、本願発明は、上記実施形態に限定されるものではない。本願発明の構成や詳細には、本願発明のスコープ内で当業者が理解し得る様々な変更をすることができる。
この出願は、２０１８年３月１９日に出願された日本出願特願２０１８―０５１２６８を基礎とする優先権を主張し、その開示のすべてをここに取り込む。
上記の実施形態および実施例の一部または全部は、以下の付記のように記載されうるが、以下には限られない。
（付記１）
通信部、被評価変異情報取得部、スコア付与部、スコア判定部、領域変異情報取得部、スコア再付与部、および評価スコア決定部を含み、
前記通信部は、
形質に対する遺伝子変異の情報が記憶されたデータベースと通信可能であり、
前記被評価変異情報取得部は、
共通の形質を示すサンプル群において共通する遺伝子変異の変異情報を、被評価変異の変異情報として取得し、
前記変異情報は、変異の位置情報と変異の塩基情報とを含み、
前記スコア付与部は、
前記データベース情報に基づいて、前記被評価変異に対して、前記データベース情報の形質への関連性を示す第１スコアを付与し、
前記スコア判定部は、
前記被評価変異の第１スコアと、関連性の閾値とを照合し、前記第１スコアが前記関連性の閾値に満たない場合、前記被評価変異を再スコア化対象と判定し、
前記領域変異情報取得部は、
前記データベース情報に基づいて、前記再スコア化対象の被評価変異に対する関連領域における遺伝子変異を、領域変異情報として取得し、
前記スコア再付与部は、
前記再スコア化対象の被評価変異について、前記領域変異情報に基づいて、前記第１スコアに重み付けした第２スコアを付与し、
前記評価スコア決定部は、
前記第２スコアを、前記再スコア化対象の被評価変異の評価スコアとして決定する、
ことを特徴とする遺伝子変異の評価装置。
（付記２）
前記評価スコア決定部は、
前記被評価変異の第１スコアが前記閾値を満たす場合、前記第１スコアを、前記被評価変異の評価スコアとして決定し、
前記被評価変異の第１スコアが前記閾値を満たさない場合、前記第２スコアを、前記再スコア化対象の被評価変異の評価スコアとして決定する、付記１記載の評価装置。
（付記３）
前記被評価変異情報取得部において、前記サンプル群の共通形質が、疾患であり、前記被評価変異が、前記疾患の患者群と正常者群との間で、有意差のある遺伝子変異である、付記１または２記載の評価装置。
（付記４）
前記被評価変異情報取得部は、前記サンプル群において共通する複数の遺伝子変異の変異情報を取得する、付記１から３のいずれかに記載の評価装置。
（付記５）
前記データベース情報の形質が、疾患であり、前記形質に対する遺伝子変異が、前記疾患の患者群と正常者群との間で、有意差のある遺伝子変異である、付記１から４のいずれかに記載の評価装置。
（付記６）
前記データベース情報の形質が、特定疾患であり、前記形質に対する遺伝子変異が、前記特定疾患の患者群と正常者群との間で、有意差のある遺伝子変異である、付記１から５のいずれかに記載の評価装置。
（付記７）
前記領域変異情報取得部において、前記関連領域が、前記被評価変異の位置を含む連続配列である、付記１から６のいずれかに記載の評価装置。
（付記８）
前記領域変異情報取得部において、前記関連領域が、前記被評価変異の位置に対する連鎖の位置を含む、付記１から６のいずれかに記載の評価装置。
（付記９）
前記通信部は、複数のデータベースと通信可能であり、
前記スコア付与部は、前記複数のデータベースごとに、前記データベース情報に基づいて、前記被評価変異のスコアを算出し、前記データベースごとのスコアを統合し、統合スコアを、前記被評価変異の第１スコアとする、付記１から８のいずれかに記載の評価装置。
（付記１０）
前記スコア付与部は、前記データベースごとのスコアを用いた加重線形和により、前記統合スコアを算出する、付記９記載の評価装置。
（付記１１）
前記スコア付与部は、前記データベースの精度に基づいて、前記データベースごとのスコアに重み付けする、付記９または１０記載の評価装置。
（付記１２）
前記スコア付与部は、前記形質への関連性が相対的に高い程、相対的に大きいスコアを付与し、前記形質への関連性が相対的に低い程、相対的に小さいスコアを付与する、付記１から１１のいずれかに記載の評価装置。
（付記１３）
前記スコア判定部は、
前記評価スコアと、前記関連性の閾値とを照合し、前記評価スコアが前記関連性の閾値を満たす被評価変異を、前記データベース情報の形質に関連する変異と判定する、付記１から１２のいずれかに記載の評価装置。
（付記１４）
さらに、記憶部を有し、
前記記憶部は、前記被評価変異ごとに、前記評価スコアを紐付けて記憶する、付記１から１３のいずれかに記載の評価装置。
（付記１５）
さらに、出力部を有し、
前記出力部は、前記被評価変異ごとに、前記形質への関連性を示す評価スコアを紐付けて出力する、付記１から１４のいずれかに記載の評価装置。
（付記１６）
さらに、記憶部を有し、
前記記憶部は、前記データベース情報の形質ごとに、前記被評価変異の評価スコアを紐付けて記憶する、付記１から１５のいずれかに記載の評価装置。
（付記１７）
さらに、出力部を有し、
前記出力部は、前記データベース情報の形質ごとに、前記被評価変異の評価スコアを紐付けて出力する、付記１から１６のいずれかに記載の評価装置。
（付記１８）
前記出力部は、前記評価スコアを、可視化データとして出力する、付記１５または１７記載の評価装置。
（付記１９）
被評価変異情報取得工程、スコア付与工程、スコア判定工程、領域変異情報取得工程、スコア再付与工程、および評価スコア決定工程を含み、
形質に対する遺伝子変異の情報が記憶されたデータベースと通信可能であり、
前記被評価変異情報取得工程は、
共通の形質を示すサンプル群において共通する遺伝子変異の変異情報を、被評価変異の変異情報として取得し、
前記変異情報は、変異の位置情報と変異の塩基情報とを含み、
前記スコア付与工程は、
前記データベース情報に基づいて、前記被評価変異に対して、前記データベース情報の形質への関連性を示す第１スコアを付与し、
前記スコア判定工程は、
前記被評価変異の第１スコアと、関連性の閾値とを照合し、前記第１スコアが前記関連性の閾値に満たない場合、前記被評価変異を再スコア化対象と判定し、
前記領域変異情報取得工程は、
前記データベース情報に基づいて、前記再スコア化対象の被評価変異に対する関連領域における遺伝子変異を、領域変異情報として取得し、
前記スコア再付与工程は、
前記再スコア化対象の被評価変異について、前記領域変異情報に基づいて、前記第１スコアに重み付けした第２スコアを付与し、
前記評価スコア決定工程は、
前記第２スコアを、前記再スコア化対象の被評価変異の評価スコアとして決定する、
ことを特徴とする遺伝子変異の評価方法。
（付記２０）
前記評価スコア決定工程は、
前記被評価変異の第１スコアが前記閾値を満たす場合、前記第１スコアを、前記被評価変異の評価スコアとして決定し、
前記被評価変異の第１スコアが前記閾値を満たさない場合、前記第２スコアを、前記再スコア化対象の被評価変異の評価スコアとして決定する、
付記１９記載の評価方法。
（付記２１）
前記被評価変異情報取得工程において、前記サンプル群の共通形質が、疾患であり、前記被評価変異が、前記疾患の患者群と正常者群との間で、有意差のある遺伝子変異である、付記１９または２０記載の評価方法。
（付記２２）
前記被評価変異情報取得工程は、前記サンプル群において共通する複数の遺伝子変異の変異情報を取得する、付記１９から２１のいずれかに記載の評価方法。
（付記２３）
前記データベース情報の形質が、疾患であり、前記形質に対する遺伝子変異が、前記疾患の患者群と正常者群との間で、有意差のある遺伝子変異である、付記１９から２２のいずれかに記載の評価方法。
（付記２４）
前記データベース情報の形質が、特定疾患であり、前記形質に対する遺伝子変異が、前記特定疾患の患者群と正常者群との間で、有意差のある遺伝子変異である、付記１９から２３のいずれかに記載の評価方法。
（付記２５）
前記領域変異情報取得工程において、前記関連領域が、前記被評価変異の位置を含む連続配列である、付記１９から２４のいずれかに記載の評価方法。
（付記２６）
前記領域変異情報取得工程において、前記関連領域が、前記被評価変異の位置に対する連鎖の位置を含む、付記１９から２５のいずれかに記載の評価方法。
（付記２７）
複数のデータベースと通信可能であり、
前記スコア付与工程は、前記複数のデータベースごとに、前記データベース情報に基づいて、前記被評価変異のスコアを算出し、前記データベースごとのスコアを統合し、統合スコアを、前記被評価変異の第１スコアとする、付記１９から２６のいずれかに記載の評価方法。
（付記２８）
前記スコア付与工程は、前記データベースごとのスコアを用いた加重線形和により、前記統合スコアを算出する、付記２７記載の評価方法。
（付記２９）
前記スコア付与工程は、前記データベースの精度に基づいて、前記データベースごとのスコアに重み付けする、付記２７または２８記載の評価方法。
（付記３０）
前記スコア付与工程は、前記形質への関連性が相対的に高い程、相対的に大きいスコアを付与し、前記形質への関連性が相対的に低い程、相対的に小さいスコアを付与する、付記１９から２９のいずれかに記載の評価方法。
（付記３１）
前記スコア判定工程は、
前記評価スコアと、前記関連性の閾値とを照合し、前記評価スコアが前記関連性の閾値を満たす被評価変異を、前記データベース情報の形質に関連する変異と判定する、付記１９から３０のいずれかに記載の評価方法。
（付記３２）
さらに、記憶工程を有し、
前記記憶工程は、前記被評価変異ごとに、前記評価スコアを紐付けて記憶する、付記１９から３１のいずれかに記載の評価方法。
（付記３３）
さらに、出力工程を有し、
前記出力工程は、前記被評価変異ごとに、前記形質への関連性を示す評価スコアを紐付けて出力する、付記１９から３２のいずれかに記載の評価方法。
（付記３４）
さらに、記憶工程を有し、
前記記憶工程は、前記データベース情報の形質ごとに、前記被評価変異の評価スコアを紐付けて記憶する、付記１９から３３のいずれかに記載の評価方法。
（付記３５）
さらに、出力工程を有し、
前記出力工程は、前記データベース情報の形質ごとに、前記被評価変異の評価スコアを紐付けて出力する、付記１９から３４のいずれかに記載の評価方法。
（付記３６）
前記出力工程は、前記評価スコアを、可視化データとして出力する、付記３３または３５記載の評価方法。
（付記３７）
付記１９から３６のいずれかに記載の評価方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラム。
（付記３８）
付記３７記載のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
本発明によれば、例えば、単一位置の遺伝子変異について、見かけ上、形質との関連性があると判定できない場合であっても、さらに、前記遺伝子変異の関連領域の情報を参照することによって、前記形質と関連性を示す可能性がある遺伝子変異を拾い上げることができる。このため、遺伝子変異と形質との関連性について、より効率の良い評価を行うことができる。
１０ 評価装置
１１ 被評価変異情報取得部
１２ スコア付与部
１３ スコア判定部
１４ 領域変異情報取得部
１５ スコア再付与部
１６ 評価スコア決定部
１７ 記憶部
１８ 出力部
１９ 通信部
１０１ ＣＰＵ
１０２ メモリ
１０３ バス
１０４ 入力装置
１０５ ディスプレイ
１０７ 記憶装置
１０８ プログラム
１１０ 通信デバイス
２０ 通信回線網
３０ データベース

Claims (10)

  1. 通信部、被評価変異情報取得部、スコア付与部、スコア判定部、領域変異情報取得部、スコア再付与部、および評価スコア決定部を含み、
    前記通信部は、
    形質に対する遺伝子変異の情報が記憶されたデータベースと通信可能であり、
    前記被評価変異情報取得部は、
    共通の形質を示すサンプル群において共通する遺伝子変異の変異情報を、被評価変異の変異情報として取得し、
    前記変異情報は、変異の位置情報と変異の塩基情報とを含み、
    前記スコア付与部は、
    前記データベース情報に基づいて、前記被評価変異に対して、前記データベース情報の形質への関連性を示す第１スコアを付与し、
    前記スコア判定部は、
    前記被評価変異の第１スコアと、関連性の閾値とを照合し、前記第１スコアが前記関連性の閾値に満たない場合、前記被評価変異を再スコア化対象と判定し、
    前記領域変異情報取得部は、
    前記データベース情報に基づいて、前記再スコア化対象の被評価変異に対する関連領域における遺伝子変異を、領域変異情報として取得し、
    前記スコア再付与部は、
    前記再スコア化対象の被評価変異について、前記領域変異情報に基づいて、前記第１スコアに重み付けした第２スコアを付与し、
    前記評価スコア決定部は、
    前記第２スコアを、前記再スコア化対象の被評価変異の評価スコアとして決定する、
    ことを特徴とする遺伝子変異の評価装置。
  2. 前記評価スコア決定部は、
    前記被評価変異の第１スコアが前記閾値を満たす場合、前記第１スコアを、前記被評価変異の評価スコアとして決定し、
    前記被評価変異の第１スコアが前記閾値を満たさない場合、前記第２スコアを、前記再スコア化対象の被評価変異の評価スコアとして決定する、請求項１記載の評価装置。
  3. 前記被評価変異情報取得部は、前記サンプル群において共通する複数の遺伝子変異の変異情報を取得する、請求項１または２記載の評価装置。
  4. 前記通信部は、複数のデータベースと通信可能であり、
    前記スコア付与部は、前記複数のデータベースごとに、前記データベース情報に基づいて、前記被評価変異のスコアを算出し、前記データベースごとのスコアを統合し、統合スコアを、前記被評価変異の第１スコアとする、請求項１から３のいずれか一項に記載の評価装置。
  5. 前記スコア付与部は、前記データベースごとのスコアを用いた加重線形和により、前記統合スコアを算出する、請求項４記載の評価装置。
  6. 前記スコア付与部は、前記データベースの精度に基づいて、前記データベースごとのスコアに重み付けする、請求項４または５記載の評価装置。
  7. 前記スコア付与部は、前記形質への関連性が相対的に高い程、相対的に大きいスコアを付与し、前記形質への関連性が相対的に低い程、相対的に小さいスコアを付与する、請求項１から６のいずれか一項に記載の評価装置。
  8. 被評価変異情報取得工程、スコア付与工程、スコア判定工程、領域変異情報取得工程、スコア再付与工程、および評価スコア決定工程を含み、
    形質に対する遺伝子変異の情報が記憶されたデータベースと通信可能であり、
    前記被評価変異情報取得工程は、
    共通の形質を示すサンプル群において共通する遺伝子変異の変異情報を、被評価変異の変異情報として取得し、
    前記変異情報は、変異の位置情報と変異の塩基情報とを含み、
    前記スコア付与工程は、
    前記データベース情報に基づいて、前記被評価変異に対して、前記データベース情報の形質への関連性を示す第１スコアを付与し、
    前記スコア判定工程は、
    前記被評価変異の第１スコアと、関連性の閾値とを照合し、前記第１スコアが前記関連性の閾値に満たない場合、前記被評価変異を再スコア化対象と判定し、
    前記領域変異情報取得工程は、
    前記データベース情報に基づいて、前記再スコア化対象の被評価変異に対する関連領域における遺伝子変異を、領域変異情報として取得し、
    前記スコア再付与工程は、
    前記再スコア化対象の被評価変異について、前記領域変異情報に基づいて、前記第１スコアに重み付けした第２スコアを付与し、
    前記評価スコア決定工程は、
    前記第２スコアを、前記再スコア化対象の被評価変異の評価スコアとして決定する、
    ことを特徴とする遺伝子変異の評価方法。
  9. コンピュータに、被評価変異情報取得工程、スコア付与工程、スコア判定工程、領域変異情報取得工程、スコア再付与工程、および評価スコア決定工程を実行させ、
    前記コンピュータは、形質に対する遺伝子変異の情報が記憶されたデータベースと通信可能であり、
    前記被評価変異情報取得工程は、
    共通の形質を示すサンプル群において共通する遺伝子変異の変異情報を、被評価変異の変異情報として取得し、
    前記変異情報は、変異の位置情報と変異の塩基情報とを含み、
    前記スコア付与工程は、
    前記データベース情報に基づいて、前記被評価変異に対して、前記データベース情報の形質への関連性を示す第１スコアを付与し、
    前記スコア判定工程は、
    前記被評価変異の第１スコアと、関連性の閾値とを照合し、前記第１スコアが前記関連性の閾値に満たない場合、前記被評価変異を再スコア化対象と判定し、
    前記領域変異情報取得工程は、
    前記データベース情報に基づいて、前記再スコア化対象の被評価変異に対する関連領域における遺伝子変異を、領域変異情報として取得し、
    前記スコア再付与工程は、
    前記再スコア化対象の被評価変異について、前記領域変異情報に基づいて、前記第１スコアに重み付けした第２スコアを付与し、
    前記評価スコア決定工程は、
    前記第２スコアを、前記再スコア化対象の被評価変異の評価スコアとして決定することを特徴とするプログラム。
  10. 請求項９記載のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
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