KR102491733B1 - 항부정맥 제제 - Google Patents

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KR102491733B1
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마이클 레어드 허레이
루이즈 벨라르디넬리
프라샨티 마드하바페디
카를로스 슐러
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인카다 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 흡입을 통해 심장 병태를 치료하기 위한 항부정맥제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 심장 병태를 치료하는 방법은 유효량의 적어도 하나의 항부정맥 약제를, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 흡입으로 투여하는 단계를 포함한다. 분무 약품 및 키트도 개시된다.

Description

항부정맥 제제
상호 참조
본원은 2019년 8월 1일에 출원된 미국 가출원 제62/881,689호, 2020년 6월 15일에 출원된 미국 정규 출원 제16/901,909호 및 2020년 6월 15일에 출원된 미국 정규 출원 제16/901,941호를 우선권으로 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 인용되어 있다.
심부정맥(율동장애로서도 지칭됨)은 심장에서 비정상적인 전기적 활성이 있는 큰 불균질한 질환 군의 임의의 질환에 대한 용어이다. 심장 박동은 너무 빠를 수 있거나 너무 느릴 수 있고 규칙적 또는 불규칙적일 수 있다.
심방부정맥 요법은 높은 수준의 충족되지 않은 임상 요구가 있는 분야이다. 오늘날 사용되는 많은 약물들은 1980년대 및 1990년대 초기 이후 판매되고 있고, 환자의 광범위한 모니터링을 필요로 하는, 종종 심장과 관련된 효능 결여 또는 부작용 프로파일로 인해 대부분 부적절하다.
빠르고 안전한 심장율동전환(부정맥의 해소)을 위해 필요한 것은
(a) 심장율동전환 전에 심실 박동수의 가속화 위험을 거의 내지 전혀 야기하지 않고;
(b) 심실 박동수 제어와 심장율동전환이 동시에 있도록 방실(AV) 전도를 늦추고;
(c) QRS 간격을 정상 값의 상한 범위(약 120 밀리초) 넘어로 연장시키는 데 있어서 효과를 최소한으로 야기하거나 전혀 야기하지 않고 낮은 염전성 심실 빈맥 위험을 가져야 하고;
(d) 음성 변력 효과를 최소한으로 야기하거나 전혀 야기하지 않고; 환자가 동리듬으로 되돌아갈 때 중증 서맥의 위험 없이 약한 음성 변시 효과만을 가져야 하고;
(e) 저혈압을 최소한으로 야기하거나 전혀 야기하지 않고;
(f) 경미하고 일시적이고(즉, 수분 이하 동안 지속) 치료를 요구하지 않고 후유증을 갖지 않는 이상 반응 이외의 이상 반응을 야기하지 않는
요법이다.
현재 승인된 약품들 중 어느 것도 이 특성들을 나타내지 않는다. 흡수, 대사 및 희석을 보상하기 위해 요구된 높은 경구 및 정맥내(IV) 용량은 연장된 시간 동안 높은 혈중 농도를 초래함으로써, 전구부정맥, QT 연장 및 염전성 심실 빈맥과 같은 위험한 심장 이상 반응을 야기할 수 있다[FELDMAN et al., "Analysis of Coronary Response to Various Doses of Intracoronary Nitroglycerin," Circulation, 66:321-327 (1982); and BARBATO et al., "Adrenergic Receptors in Human Atherosclerotic Coronary Arteries," Circulation, 111:288-294 (2005)]. 동반이환 질환은 일부 환자들, 예를 들면, 정맥내 아데노신을 사용하는 사례에서 이상적인 약물의 사용도 제한한다[GAGLIONE et al., "Is There Coronary Vasoconstriction after Intracoronary Beta-adrenergic Blockade in Patients with Coronary Artery Disease," J Am Coll Cardiol, 10:299-310 (1987)]. 베라파밀(verapamil) 및 딜티아젬(diltiazem)과 같은 약물 주사는 환자의 면밀한 모니터링을 요구하는 2차 요법이다[NOGUCHI et al., "Effects of Intracoronary Propranolol on Coronary Blood Flow and Regional Myocardial Function in Dogs," Eur J Pharmacol., 144(2):201-10 (1987); and ZALEWSKI et al., "Myocardial Protection during Transient Coronary Artery Occlusion in Man: Beneficial Effects of Regional Beta-adrenergic Blockade," Circulation, 73:734-73 (1986)].
발작성 심방세동(PAF)은 전체 심방세동(AF) 인구의 서브세트이고 전체 AF 인구의 25% 내지 30%로 추정된다. 미국에서 약 250만 명의 환자들이 AF에 의해 영향을 받는다. PAF 환자의 인구는 전 세계적으로 900,000명 내지 150만 명으로 추정된다.
발작성 심실상 빈맥(PSVT)은 미국에서 약 500,000명 내지 600,000명의 환자들에게 영향을 미치는 부정맥의 일종이다.
절제 기법, 예를 들면, RF 절제는 종종 부정맥을 치료하는 데 사용된다. 그러나, 절제는 전형적으로 시술당 약 $25,000 내지 $36,000의 비용이 소요될 정도로 비싸다. 고비용에도 불구하고, 절제는 부정맥을 완전히 고칠 수 없다. 종종, 만족스러운 치료 결과를 달성하기 위해 다회 절제 시술이 요구된다.
경구 의약, 예를 들면, 환제는 작용의 시작을 위해 고용량 및 긴 시간을 요구하는 경향이 있다. 심장 의약에 대한 경구 용량은 일반적으로 1 mg을 훌쩍 넘는 경향이 있다. 고용량은 이 환자가 전형적으로 다수의 의약을 섭취하기 때문에 부작용 및 약물-약물 상호작용의 가능성을 증가시킨다. 경구 심혈관 의약에 대한 시작 시간은 대략 60분인 경향이 있다. 경구 항부정맥 의약은 주로 예방을 위해 개발된 반면, 치료는 정맥내로 제공된다.
정맥내 주사는 일반적으로 의약을 투여하기 위해 병원 환경을 필요로 하며 전형적으로 응급실(ER) 방문을 수반한다. 이러한 간접비로 인해 이 요법은 환자가 그의 의약을 스스로 투여할 수 있는 요법에 비해 비용이 많이 든다. 정맥내 주사는 희석 및 대사를 보상하기 위해 심장에서 실제로 요구된 것보다 더 높은 용량을 요구한다. IV에 의해 주사된 약물은 심장의 우측을 통과한 다음 폐를 통과한 후, 심장의 좌측에 도달한다. 약물이 신장 또는 다른 대사 경로(예를 들면, 간)를 통해 배출될 때까지, 약물은 고농도의 이 약물로 모든 장기들 및 조직들을 씻어내는 고농도로 혈류에 남아 있다. 결과적으로, IV 약물은 원치 않는 부작용을 야기할 수 있다. IV 경로를 통해 투여된 약물은 심장 순환계에 도달하기 전에 정맥 혈액 부피 및 폐에서 상당히 희석된다.
약물을 심장에 직접 주사하는 것은 일반적으로 응급 상황에서 생명을 구하는 조치로서 심장전문의에 의해 취해지는 최후의 수단이다. 이러한 방식으로 심장에 직접 주사되는 약물의 용량은 통상적으로 그의 IV 및/또는 경구 용량보다 적다.
일부 경우, 환자의 생명을 구하기 위해 계획되지 않은 수술이 필요하다. 물론, 계획되지 않은 수술은 비용이 많이 들고 환자에게 위험하다.
심부정맥은 흉부 주위의 조임, 두근거림, 피로감, 숨가쁨, 및 종종 흉부 통증과 같은 장애 증상과 관련된다.
상기 설명에 비추어 볼 때, 부정맥은 정맥내 약물이 투여되는 응급실(ER) 방문을 빈번히 초래하고, 이 방문은 종종 병원에서의 장기 체류를 필요로 하고 일부 경우 계획되지 않은 침습적 시술도 유발한다[Pipeline Insights: Antiarrhythmics, Datamonitor (06/2006); and TWISS et al., "Efficacy of Calcium Channel Blockers as Maintenance Therapy for Asthma," British J of Clinical Pharmacology (November 2001)].
그러나, 심장 병태를 치료하는 개선된 조성물 및 방법에 대한 필요성이 남아 있다. 따라서, 이 조성물을 제조하는 방법에 대한 필요성도 남아 있다.
일부 양태에서, 치료 유효량의 플레카이나이드(flecainide) 염을 포함하는 약학 조성물로서, 60 mg/㎖ 초과의 농도로 플레카이나이드 염을 가진 액체 용액의 형태인 약학 조성물이 본원에 기재된다.
일부 경우, 약학 조성물은 사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 추가로 포함한다. 일부 경우, 용액의 pH는 pH가 실온에서 측정될 때 5.5를 초과한다. 일부 경우, 용액의 pH는 pH가 실온에서 측정될 때 약 5.5 내지 약 6.5이다. 일부 경우, 약학 조성물은 사이클로덱스트린을 추가로 포함하고, 이때 용액의 pH는 pH가 실온에서 측정될 때 5.5를 초과한다. 일부 경우, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 유도체화된 α-사이클로덱스트린, 유도체화된 β-사이클로덱스트린 및 유도체화된 γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 숙시닐-β-사이클로덱스트린, 6A-아미노-6A-데옥시-N-(3-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린, 술포알킬에테르-β-사이클로덱스트린 및 술포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 약 1%(w/v) 내지 약 80%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 약 15%(w/v) 내지 약 25%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 적어도 약 5%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 적어도 약 10%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 약 20%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 최대 약 20%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 약 25%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 최대 약 25%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)이다. 일부 경우, 플레카이나이드 염의 농도는 최대 약 200 mg/㎖이다. 일부 경우, 플레카이나이드 염의 농도는 약 65 mg/㎖ 내지 약 130 mg/㎖이다. 일부 경우, 플레카이나이드 염의 농도는 약 65 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖이다. 일부 경우, 플레카이나이드 염의 농도는 약 70 mg/㎖ 내지 약 115 mg/㎖이다. 일부 경우, 플레카이나이드 염의 농도는 약 100 mg/㎖이다. 일부 경우, 플레카이나이드 염의 농도는 약 75 mg/㎖이다. 일부 경우, 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염, 플레카이나이드 염산염, 플레카이나이드 구연산염, 플레카이나이드 인산염 및 플레카이나이드 질산염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함한다. 일부 경우, 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 염산염을 포함한다.
일부 경우, 약학 조성물은 산을 추가로 포함한다. 일부 경우, 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산, 황산, 말레산, 주석산, 인산, 아코니트산, 아디프산, 아스코브르산, 벤조산, 카프릴산, 콜산, 포름산, 글루탐산, 젖산, 프로피온산, 소르브산, 스테아르산 및 숙신산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 산의 농도는 약 2 mM 내지 약 200 mM이다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 산의 농도는 약 2 mM 내지 약 50 mM이다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 산의 농도는 약 2 mM 내지 약 10 mM이다. 일부 경우, 산의 농도는 최대 약 50 mM이다. 일부 경우, 산의 농도는 약 20 mM이다. 일부 경우, 산의 농도는 약 5 mM이다. 일부 경우, 산은 아세트산을 포함한다. 일부 경우, 아세트산의 농도는 약 5 mM이다. 일부 경우, 산은 구연산을 포함한다. 일부 경우, 구연산의 농도는 약 5 mM이다. 일부 경우, 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산, 황산, 말레산, 주석산, 인산, 아코니트산, 아디프산, 아스코브르산, 벤조산, 카프릴산, 콜산, 포름산, 글루탐산, 젖산, 프로피온산, 소르브산, 스테아르산 및 숙신산으로 구성된 군으로부터 선택된 산의 혼합물을 포함한다. 일부 경우, 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산 및 황산으로 구성된 군으로부터 선택된 산의 혼합물을 포함한다. 일부 경우, 산은 염산을 포함한다.
일부 경우, 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함하고, 이때 산은 아세트산을 포함한다. 일부 경우, 용액의 pH는 최대 약 6.5이다. 일부 경우, 용액의 pH는 약 5.9이다. 일부 경우, 용액의 pH는 약 5.5 내지 약 6.5이다.
일부 경우, 약학 조성물은 약학 조성물의 감각수용성을 개선하도록 구성된 인공 감미료도 포함한다. 일부 경우, 인공 감미료는 아세설팜 칼륨, 아스파르탐, 사이클라메이트, 모그로사이드, 사카린, 스테비아, 수크랄로스, 네오탐, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 이소말트, 말티톨, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 인공 감미료는 사카린을 포함한다. 일부 경우, 인공 감미료는 사카린의 염을 포함한다. 일부 경우, 인공 감미료는 사카린 나트륨을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)이다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)이다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.05%(w/v)이다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.01%(w/v)이다.
일부 경우, 약학 조성물은 흡입을 통해 투여되도록 제제화된다. 일부 경우, 약학 조성물은 10 ㎛ 미만의 공기역학적 질량 중앙 직경(mass median aerodynamic diameter)을 가진 분무 액적을 포함하는 분무 용액이다.
일부 양태에서, 본원에서 제공된 임의의 약학 조성물의 단위 용량으로서, 약 50 mg 내지 약 350 mg의 플레카이나이드 염을 포함하는 단위 용량이 본원에 기재된다.
일부 경우, 단위 용량은 약 60 mg 내지 약 150 mg의 플레카이나이드 염을 포함한다. 일부 경우, 단위 용량은 약 75 mg 내지 약 125 mg의 플레카이나이드 염을 포함한다. 일부 경우, 단위 용량은 약 250 mg 내지 약 350 mg의 플레카이나이드 염을 포함한다. 일부 경우, 단위 용량은 약 100 mg 내지 약 250 mg의 플레카이나이드 염을 포함한다. 일부 경우, 단위 용량은 약 315 mg의 플레카이나이드 염을 포함한다. 일부 경우, 단위 용량은 약 260 mg의 플레카이나이드 염을 포함한다. 일부 경우, 단위 용량은 약 230 mg의 플레카이나이드 염을 포함한다. 일부 경우, 단위 용량은 약 200 mg의 플레카이나이드 염을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 임의의 약학 조성물 또는 임의의 단위 용량, 및 심장 병태의 치료를 위한 약학 조성물의 사용 설명서를 포함하는 키트가 본원에 기재된다. 일부 경우, 심장 병태는 심방세동을 포함한다. 일부 경우, 심방세동은 빈맥을 포함한다. 일부 경우, 심방부정맥은 심실상 빈맥, 발작성 심실상 빈맥, 심방세동, 발작성 심방세동, 지속적 및 영국적인 심방세동의 급성 증상발현, 심방조동, 발작성 심방조동 또는 고립성 심방세동으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 키트는 약학 조성물을 함유하는 용기도 포함한다. 일부 경우, 용기는 바이알, 주사기, 캡슐, 취입 충전 밀봉재(blow fill seal), 블리스터, 카트리지 및 앰플로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본원에서 제공된 임의의 약학 조성물 및 네뷸라이저를 포함하는 시스템이 본원에 기재된다. 일부 경우, 시스템은 심장 병태의 치료를 위한 네뷸라이저 및 약학 조성물의 사용 설명서도 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물은 호흡 작동식 제트 네뷸라이저, 진동 메쉬 네뷸라이저 및 초음파 네뷸라이저로 구성된 군으로부터 선택된 네뷸라이저를 통해 투여되도록 제제화된다. 일부 경우, 네뷸라이저는 호흡 작동식 제트 네뷸라이저, 진동 메쉬 네뷸라이저 및 초음파 네뷸라이저로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 시스템은 심방부정맥의 치료를 위한 네뷸라이저 및 약학 조성물의 사용 설명서를 추가로 포함한다. 일부 경우, 시스템은 일정 용량의 약학 조성물을 에어로졸로 대상체에게 흡입 투여하기 위한 네뷸라이저의 사용 설명서도 포함한다. 일부 경우, 심방부정맥은 빈맥을 포함한다. 일부 경우, 심방부정맥은 심실상 빈맥, 발작성 심실상 빈맥, 심방세동, 발작성 심방세동, 지속적 및 영구적 심방세동의 급성 증상발현, 심방조동, 발작성 심방조동 또는 고립성 심방세동으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 네뷸라이저는 일정 용량의 약학 조성물을 에어로졸로 전달하도록 구성되고, 이때 약학 조성물의 에어로졸은 10 ㎛ 미만의 공기역학적 질량 중앙 직경을 가진 액적을 가진다. 일부 경우, 네뷸라이저는 호흡 작동식 네뷸라이저이다. 일부 경우, 네뷸라이저는 제트 네뷸라이저이다. 일부 경우, 설명서는 일정 용량의 약학 조성물을 에어로졸로 대상체에게 흡입 투여하기 위한 네뷸라이저의 사용 설명서를 함유하고, 이때 상기 용량은 플레카이나이드 염 약 50 mg 내지 약 150 mg을 함유한다. 일부 경우, 약학 조성물은 (i) 약 65 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖의 농도의 플레카나이드 염; (ii) 용액의 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)의 농도의 사이클로덱스트린; 및 (iii) pH가 실온에서 측정될 때 약 5.5 내지 약 6.5의 pH를 가진 액체 용액의 형태로 존재한다. 일부 경우, 플레카이나이드 염의 농도는 약 65 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖이다. 일부 경우, 플레카이나이드 염의 농도는 약 70 mg/㎖ 내지 약 80 mg/㎖이다. 일부 경우, 설명서는 약 90 mg의 플레카이나이드 염을 함유하는 에어로졸화된 용량으로 약학 조성물을 전달하기 위한 네뷸라이저의 사용 설명서를 함유한다. 일부 경우, 설명서는 약 120 mg의 플레카이나이드 염을 함유하는 에어로졸화된 용량으로 약학 조성물을 전달하기 위한 네뷸라이저의 사용 설명서를 함유한다.
일부 양태에서, 플레카이나이드 염, 사이클로덱스트린 및 산을 포함하는 약학 조성물; 10 ㎛ 미만의 공기역학적 질량 중앙 직경을 가진 액적으로서 약학 조성물을 전달하도록 구성된 네뷸라이저; 및 약 50 mg 내지 약 250 mg의 플레카이나이드 염을 함유하는 에어로졸화된 용량으로 약학 조성물을 전달하기 위한 네뷸라이저의 사용 설명서를 포함하는 시스템이 본원에 기재되고, 이때 상기 약학 조성물은 (i) 65 mg/㎖ 내지 100 mg/㎖의 농도의 플레카이나이드 염, (ii) 용액의 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)의 농도의 사이클로덱스트린; 및 (iii) pH가 실온에서 측정될 때 약 5.5 내지 약 6.5의 pH를 가진 액체 용액의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 시스템은 코 클립(nose clip)을 추가로 포함한다. 코 클립은 흡입 동안 대상체의 코를 통한 공기의 통과를 방해하고 네뷸라이저에 의해 내뿜어지는 에어로졸인 총 흡입된 부피의 비율을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 150 mg 내지 약 250 mg의 플레카이나이드 염을 함유한다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 200 mg의 플레카이나이드 염을 함유한다.
일부 양태에서, 심장 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 흡입을 통해 액체 용액 형태의 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재되고, 이때 상기 약학 조성물은 치료 유효량의 플레카이나이드 염을 포함하고, 약학 조성물 중의 플레카이나이드 염의 농도는 60 mg/㎖를 초과한다. 일부 경우, 약학 조성물은 사이클로덱스트린도 포함한다. 일부 경우, 용액의 pH는 pH가 실온에서 측정될 때 5.5를 초과한다.
일부 양태에서, 심장 병태를 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 흡입을 통해 액체 용액 형태의 약학 조성물을 약 10분 이내에 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재되고, 이때 상기 약학 조성물은 치료 유효량의 플레카이나이드 염을 포함하고, 투여의 결과로 대상체에서 적어도 200 ng/㎖인 플레카이나이드 염의 피크 혈장 농도(Cmax)가 얻어진다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 플레카이나이드 염의 농도는 용액 ㎖당 60 mg을 초과한다. 일부 경우, 약학 조성물은 사이클로덱스트린을 추가로 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물의 투여의 결과로 대상체에서 적어도 200 ng/㎖인 플레카이나이드 염의 피크 혈장 농도(Cmax)가 얻어진다. 일부 경우, 약학 조성물의 투여의 결과로 대상체에서 적어도 250 ng/㎖인 플레카이나이드 염의 피크 혈장 농도(Cmax)가 얻어진다. 일부 경우, Cmax는 약 250 ng/㎖ 내지 약 1000 ng/㎖이다. 일부 경우, Cmax는 약 300 ng/㎖ 내지 약 700 ng/㎖이다. 일부 경우, Cmax는 약 400 ng/㎖ 내지 약 600 ng/㎖이다. 일부 경우, 약학 조성물의 투여는 약 10분 이내에 수행된다. 일부 경우, 약학 조성물의 투여는 약 5분 이내에 수행된다. 일부 경우, 약학 조성물의 투여는 1회 또는 2회 흡입을 통해 수행된다. 일부 경우, 약학 조성물의 투여는 약 10초 내지 약 1분 동안의 휴식에 의해 분리된 2회 흡입을 통해 수행된다. 일부 경우, 투여는 네뷸라이저를 통해 수행된다. 일부 경우, 네뷸라이저는 호흡 작동식 네뷸라이저이다. 일부 경우, 네뷸라이저는 제트 네뷸라이저이다. 일부 경우, 네뷸라이저는 진동 메쉬 네뷸라이저이다. 일부 경우, 네뷸라이저는 초음파 네뷸라이저이다.
일부 경우, 약 50 mg 내지 약 150 mg의 플레카이나이드 염이 흡입을 통해 대상체에게 투여된다. 일부 경우, 약 75 mg 내지 약 125 mg의 플레카이나이드 염이 흡입을 통해 대상체에게 투여된다. 일부 경우, 약 250 mg 내지 약 350 mg의 플레카이나이드 염이 흡입을 통해 대상체에게 투여된다. 일부 경우, 약 150 mg 내지 약 250 mg의 플레카이나이드 염이 흡입을 통해 대상체에게 투여된다. 일부 경우, 약 90 mg의 플레카이나이드 염이 흡입을 통해 대상체에게 투여된다. 일부 경우, 약 120 mg의 플레카이나이드 염이 흡입을 통해 대상체에게 투여된다. 일부 경우, 약 150 mg의 플레카이나이드 염이 흡입을 통해 대상체에게 투여된다. 일부 경우, 약 200 mg의 플레카이나이드 염이 흡입을 통해 대상체에게 투여된다. 일부 경우, 심장 병태는 심방부정맥을 포함한다. 일부 경우, 심방부정맥은 빈맥을 포함한다. 일부 경우, 심방부정맥은 심실상 빈맥, 발작성 심실상 빈맥, 심방세동, 발작성 심방세동, 지속적 및 영구적 심방세동의 급성 증상발현, 심방조동, 발작성 심방조동 또는 고립성 심방세동으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 방법은 10 ㎛ 미만의 공기역학적 질량 중앙 직경을 가진 액적을 형성함으로써 약학 조성물을 에어로졸화하는 단계를 포함한다. 일부 경우, 방법은 심방부정맥의 검출 후 급성 치료를 포함한다. 일부 경우, 대상체는 투여 후 10분 이내에 정상적인 동리듬을 가진다. 일부 경우, 대상체는 투여 후 8분 이내에 정상적인 동리듬을 가진다. 일부 경우, 대상체는 투여 후 5분 이내에 정상적인 동리듬을 가진다. 일부 경우, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 유도체화된 α-사이클로덱스트린, 유도체화된 β-사이클로덱스트린 및 유도체화된 γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 숙시닐-β-사이클로덱스트린, 6A-아미노-6A-데옥시-N-(3-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린, 술포알킬에테르-β-사이클로덱스트린 및 술포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 약 1%(w/v) 내지 약 80%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 약 15%(w/v) 내지 약 25%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 적어도 약 5%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 적어도 약 10%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 약 20%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 약 22.5%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 최대 약 20%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 최대 약 25%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 최대 약 23%(w/v)이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 최대 약 22.5%(w/v)이다. 일부 경우, 플레카이나이드 염의 농도는 용액의 최대 약 200 mg/㎖이다. 일부 경우, 플레카이나이드 염의 농도는 약 65 mg/㎖ 내지 약 130 mg/㎖이다. 일부 경우, 플레카이나이드 염의 농도는 약 65 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖이다. 일부 경우, 플레카이나이드 염의 농도는 약 70 mg/㎖ 내지 약 115 mg/㎖이다. 일부 경우, 플레카이나이드 염의 농도는 약 100 mg/㎖이다. 일부 경우, 플레카이나이드 염의 농도는 약 75 mg/㎖이다. 일부 경우, 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염, 플레카이나이드 염산염, 플레카이나이드 구연산염, 플레카이나이드 인산염 및 플레카이나이드 질산염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함한다. 일부 경우, 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 염산염을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물은 산을 추가로 포함한다. 일부 경우, 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산, 황산, 말레산, 주석산, 인산, 아코니트산, 아디프산, 아스코브르산, 벤조산, 카프릴산, 콜산, 포름산, 글루탐산, 젖산, 프로피온산, 소르브산, 스테아르산 및 숙신산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산 및 황산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 산의 농도는 약 2 mM 내지 약 200 mM이다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 산의 농도는 약 2 mM 내지 약 50 mM이다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 산의 농도는 약 2 mM 내지 약 10 mM이다. 일부 경우, 산의 농도는 최대 약 50 mM이다. 일부 경우, 산의 농도는 약 20 mM이다. 일부 경우, 산의 농도는 약 5 mM이다. 일부 경우, 산은 아세트산을 포함한다. 일부 경우, 아세트산의 농도는 약 5 mM이다. 일부 실시양태에서, 구연산의 농도는 3.5 mM이다. 일부 경우, 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산 및 황산으로 구성된 군으로부터 선택된 산의 혼합물을 포함한다. 일부 경우, 산은 염산을 포함한다. 일부 경우, 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함하고, 이때 산은 아세트산을 포함한다. 일부 경우, 용액의 pH는 약 4.5 내지 약 6.5, 약 5 내지 약 6.5, 약 5 내지 약 6.2, 또는 약 5.2 내지 약 5.9이다. 일부 경우, 용액의 pH는 최대 약 6.5이다. 일부 경우, 용액의 pH는 약 5.5 내지 약 6.5이다. 일부 경우, 용액의 pH는 약 5.9이다. 일부 경우, 용액의 pH는 약 5.2이다. 일부 경우, 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물은 감미료도 포함한다. 일부 경우, 인공 감미료는 아세설팜 칼륨, 아스파르탐, 사이클라메이트, 모그로사이드, 사카린, 스테비아, 수크랄로스, 네오탐, 알코올스네오탐, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 이소말트, 말티톨, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 인공 감미료는 사카린을 포함한다. 일부 경우, 인공 감미료는 사카린의 염을 포함한다. 일부 경우, 인공 감미료는 사카린 나트륨을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)이다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.05%(w/v)이다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.01%(w/v)이다.
일부 양태에서, 심장 병태를 앓고 있는 인간 대상체를 치료하기 위한 액체 제제를 제조하는 방법으로서, 치료를 위한 치료 유효량의 플레카이나이드 염을 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물을 흡입을 통해 상기 대상체에게 투여하는 단계 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 양태에서, 심장 병태를 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 단위 용량을 흡입을 통해 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시되고, 이때 염의 농도. 일부 경우, 심장 병태는 심방세동을 포함한다. 일부 경우, 심방세동은 재발성 심방세동이다. 일부 경우, 심방세동은 발작성 심방세동이다. 일부 경우, 대상체는 약 90 mmHg 초과의 수축기 혈압을 가진다. 일부 경우, 대상체는 약 100 mmHg 내지 약 160 mmHg인 수축기 혈압을 가진다. 일부 경우, 대상체는 170 BPM 이하인 심실 박동수를 가진다. 일부 경우, 대상체는 약 80 BPM 내지 약 155 BPM인 심실 박동수를 가진다. 일부 경우, 대상체는 85세 이하이다. 일부 경우, 대상체는 18세 내지 85세이다. 일부 경우, 대상체는 투여 시점으로부터 3개월 이상 전에 심장 절제를 받았다. 일부 경우, 대상체는 경구 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 지속적인 처방을 가진다. 일부 경우, 심방세동은 투여 시점으로부터 약 48시간 이하 전에 일어난 발병을 가진다. 일부 경우, 심방세동은 투여 전 치료 시점으로부터 약 1시간 내지 약 48시간 전에 일어난 발병을 가진다. 일부 경우, 대상체는 투여 전 6개월 이내에 비정상적인 좌심실 박출률을 포함하는 병리를 나타내지 않는다. 일부 경우, 대상체는 투여 전 6개월 이내에 뉴욕 심장 협회 기능 분류(New York Heart Association Functional Classification)에 의해 분류된 클래스 2 이상의 심부전을 포함하는 병리를 나타내지 않는다. 일부 경우, 대상체는 심근경색 또는 심근경색의 병력을 포함하는 병리를 나타내지 않는다. 일부 경우, 대상체는 혈류역학 불안정성 또는 심장 불안정성을 포함하는 병리를 나타내지 않는다. 일부 경우, 대상체는 투여 전 6개월 이내에 심방조동의 증상발현을 포함하는 병리를 나타내지 않는다. 일부 경우, 대상체는 투여 전 6개월 이내에 병리에 대한 심장 수술을 받지 않았다.
일부 양태에서, 액체 약학 조성물을 제조하는 방법으로서, (a) 물; (b) pH 조절제; (c) 제제 중의 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (d) 사이클로덱스트린을 조합하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 경우, (i) 약학 조성물 중의 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 약 65 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖이고, (ii) 약학 조성물 중의 사이클로덱스트린의 농도는 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)이고; (iii) 약학 조성물의 실온 pH는 약 5.5 내지 약 6.5이다. 일부 경우, 조합하는 단계는 (a) 물을 제공하는 단계; (b) 용기에서 물의 부분을 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 사이클로덱스트린 및 pH 조절제와 접촉시키는 단계; 및 (c) 물의 후속 부분을 상기 용기에 첨가하여 약학 조성물을 제공하는 단계를 포함하고, 이때 (i) 약학 조성물 중의 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 약 65 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖이고; (ii) 약학 조성물 중의 사이클로덱스트린의 농도는 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)이고; (iii) 약학 조성물의 실온 pH는 약 5.5 내지 약 6.5이다. 일부 경우, pH 조절제는 아세트산염, 구연산염, 질산염, 염화물, 황산염, 말레산염, 주석산염, 인산염, 아코니트산염, 아디프산염, 아스코르브산염, 벤조산염, 카프릴산염, 콜산염, 포름산염, 글루탐산염, 젖산염, 프로피온산염, 소르브산염, 스테아르산염 및 숙신산염으로 구성된 군으로부터 선택된 이온을 포함한다. 일부 경우, pH 조절제는 아세트산, 구연산, 질산, 염산, 황산, 말레산, 주석산, 인산, 아코니트산, 아디프산, 아스코브르산, 벤조산, 카프릴산, 콜산, 포름산, 글루탐산, 젖산, 프로피온산, 소르브산, 스테아르산 및 숙신산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, pH 조절제는 아세트산, 구연산, 질산, 염산 및 황산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, pH 조절제는 아세트산, 구연산, 질산, 염산 및 황산으로 구성된 군으로부터 선택된 산의 혼합물을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 pH 조절제의 농도는 약 2 mM 내지 약 50 mM이다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 pH 조절제의 농도는 약 2 mM 내지 약 10 mM이다. 일부 경우, pH 조절제는 아세트산을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 아세트산의 농도는 약 5 mM이다. 일부 경우, pH 조절제는 구연산을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 구연산의 농도는 약 5 mM이다. 일부 경우, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 유도체화된 α-사이클로덱스트린, 유도체화된 β-사이클로덱스트린 및 유도체화된 γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 숙시닐-β-사이클로덱스트린, 6A-아미노-6A-데옥시-N-(3-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린, 술포알킬에테르-β-사이클로덱스트린 및 술포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 사이클로덱스트린의 농도는 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)이다. 일부 경우, 방법은 감미료를 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 경우, 감미료는 아세설팜 칼륨, 아스파르탐, 사이클라메이트, 모그로사이드, 사카린, 스테비아, 수크랄로스, 네오탐, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 이소말트, 말티톨, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 감미료는 사카린을 포함한다. 일부 경우, 감미료는 사카린의 염을 포함한다. 일부 경우, 감미료는 사카린 나트륨을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)이다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.05%(w/v이다). 일부 경우, 약학 조성물 중의 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.01%(w/v)이다. 일부 경우, 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염이 첨가된다. 일부 경우, 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염, 플레카이나이드 염산염, 플레카이나이드 구연산염, 플레카이나이드 인산염 및 플레카이나이드 질산염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함한다. 일부 경우, 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 염산염을 포함한다. 일부 경우, 방법은 단위 용량 형태로 약학 조성물을 포장하는 단계도 포함한다. 일부 경우, 방법은 약 50 mg 내지 약 350 mg의 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함하는 단위 용량 형태로 약학 조성물을 포장하는 단계도 포함한다. 일부 경우, 단위 용량 형태는 약 60 mg/㎖ 내지 약 150 mg의 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함한다. 일부 경우, 단위 용량 형태는 약 75 mg 내지 약 125 mg의 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함한다. 일부 경우, 단위 용량 형태는 약 250 mg 내지 약 350 mg의 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함한다. 일부 경우, 단위 용량 형태는 약 150 mg 내지 약 250 mg의 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함한다. 일부 경우, 단위 용량 형태는 약 90 mg의 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함한다. 일부 경우, 단위 용량 형태는 약 120 mg의 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함한다. 일부 경우, 단위 용량 형태는 약 200 mg의 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함한다. 일부 경우, 단위 용량 형태는 용기를 추가로 포함한다. 일부 경우, 용기는 바이알, 주사기, 캡슐, 취입 충전 밀봉재, 블리스터, 카트리지 및 앰플로 구성된 군으로부터 선택된다.
참조에 의한 인용
본 명세서에서 언급된 모든 간행물들, 특허들 및 특허출원들은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적 및 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
본 개시내용의 신규 특징은 첨부된 청구범위에 구체적으로 기재된다. 본 개시내용의 특징 및 장점은 본 개시내용의 원리가 이용된 예시적인 실시양태가 기재되어 있는 하기 상세한 설명, 및 첨부된 도면을 참조함으로써 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 예시적인 약학 제제에서 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 플레카이나이드 아세트산염 사이의 착물화를 나타내는 개략도이다.
도 2는 심방세동의 돼지 모델에서 정맥내 주입을 통해 전달될 때 3개의 상이한 플레카이나이드 제제들의 약동학 프로파일을 요약하는 도표이다.
도 3a는 심방세동의 돼지 모델에서 0.75 mg/kg의 용량으로 기관내 점적주입을 통해 전달될 때 2개의 상이한 플레카이나이드 제제들의 약동학 프로파일(플레카이나이드 아세트산염의 혈장 농도)을 요약하는 도표이다.
도 3b는 심방세동의 돼지 모델에서 1 mg/kg의 용량으로 기관내 점적주입을 통해 전달될 때 2개의 상이한 플레카이나이드 제제들의 약동학 프로파일(플레카이나이드 아세트산염의 혈장 농도)을 요약하는 도표이다.
도 4a 및 4b는 심방세동의 돼지 모델에서 0.75 mg/kg의 용량으로 기관내 점적주입을 통해 전달될 때 2개의 상이한 플레카이나이드 제제들의 약력학 프로파일(각각 QRS 간격 지속시간 및 심방 탈분극)을 요약하는 도표이다.
도 4c 및 4d는 심방세동의 돼지 모델에서 1 mg/kg의 용량으로 기관내 점적주입을 통해 전달될 때 2개의 상이한 플레카이나이드 제제들의 약력학 프로파일(각각 QRS 간격 지속시간 및 심방 탈분극)을 요약하는 도표이다.
도 5는 실시예 9의 실험 디자인의 개략도이다.
도 6은 심방세동의 돼지 모델에서 예시적인 HPβCD-플레카이나이드 제제가 2가지 상이한 용량으로 기관내 점적주입을 통해 전달될 때 플레카이나이드 아세트산염의 혈장 농도를 요약하는 도표이다.
도 7은 상이한 치료에 대한 반응으로 돼지 모델에서 심방세동 지속시간을 요약한다.
도 8은 상이한 치료에 대한 반응으로 돼지 모델에서 AF의 전환의 예증적 예를 보여준다.
도 9는 상이한 치료에 대한 반응으로 돼지 모델에서 심방세동 동안 우세 주파수를 요약하는 도표이다.
도 10은 상이한 치료에 대한 반응으로 돼지 모델에서 심실 박동수를 요약하는 도표이다.
도 11은 각각 0.5 mg/kg 및 1.0 mg/kg의 용량으로 예시적인 플레카이나이드 제제의 기관내 점적주입에 대한 반응으로 심방세동의 돼지 모델에서 심박수를 요약하는 2개의 도표를 보여준다.
도 12는 상이한 치료에 대한 반응으로 돼지 모델에서 심방세동 지속시간을 요약하는 도표이다.
도 13은 상이한 치료에 대한 반응으로 돼지 모델에서 심방 탈분극을 요약하는 도표이다.
도 14는 상이한 치료에 대한 반응으로 돼지 모델에서 PR 간격을 요약하는 도표이다.
도 15는 상이한 치료에 대한 반응으로 돼지 모델에서 QRS 지속시간을 요약하는 도표이다.
도 16은 상이한 치료에 대한 반응으로 돼지 모델에서 심방세동이 재유도될 때 심방세동 지속시간을 요약하는 도표이다.
도 17은 상이한 치료에 대한 반응으로 돼지 모델에서 심실 박동수를 요약하는 도표이다.
도 18은 상이한 치료에 대한 반응으로 돼지 모델에서 평균 동맥압을 요약하는 도표이다.
도 19는 상이한 치료에 대한 반응으로 돼지 모델에서 좌심실 수축성을 요약하는 도표이다.
도 20은 상이한 치료에 대한 반응으로 돼지 모델에서 플레카이나이드 아세트산염의 혈장 농도를 요약하는 도표이다.
도 21은 표 19에 기재된 플레카이나이드의 제제의 흡입 후 개별 인간 대상체에서 QRS 간격 지속시간(ΔQRSmax)의 연장의 크기를 요약하는 도표이다.
도 22a는 표 19에 기재된 플레카이나이드의 제제의 흡입 후 개별 인간 대상체에서 플레카이나이드의 피크 혈장 농도(Cmax)를 요약하는 도표이다. 60 [65], 90 [45], 120 [75] CD 및 120 [75] iCD-SAC 용량 코호트에 대한 Cmax 값의 변동 계수(%CV)는 각각 111, 83, 67 및 55이었다.
도 22b는 표 19에 기재된 CD 및 iCD 플레카이나이드 제제의 흡입 후 개별 인간 대상체에서 플레카이나이드의 피크 혈장 농도(Cmax)를 요약하는 도표이다.
도 22c는 표 19에 기재된 CD 및 iCD 플레카이나이드 제제의 흡입 후 심장율동전환을 겪은 개별 인간 대상체에서 플레카이나이드의 피크 혈장 농도(Cmax)를 요약하는 도표이다.
도 23a는 표 19에 기재된 투여된 제제에 따라 분류된, 인간 대상체의 심장율동전환율을 요약하는 도표이다.
도 23b는 표 19에 기재된 플레카이나이드 제제의 흡입 후 측정된 플레카이나이드의 Cmax에 따라 분류된, 인간 대상체의 심장율동전환율을 요약하는 도표이다.
도 23c는 표 19에 기재된 플레카이나이드 제제의 흡입 후 측정된 플레카이나이드의 Cmax에 따라 분류된, 스크리닝 시 ≥ 80 및 ≤ 155 bpm의 심실 박동수를 가진 인간 대상체의 심장율동전환율을 요약하는 도표이다.
도 23d는 모든 용량 코호트들에 걸쳐 관찰된 Cmax(< 250 ng/㎖ 또는 > 250 ng/㎖)에 의해 분류된, 인간 대상체의 심장율동전환율을 요약하는 도표이다.
도 24는 표 19에 기재된 제제가 투여된 인간 대상체에서 플레카이나이드 흡입이 종료된 때부터 심방세동이 정상적인 동리듬으로 전환되기까지의 시간을 요약하는 도표이다.
도 25는 스크리닝 시 < 80 PM의 심실 박동수를 가진 대상체 및 스크리닝 시 ≥ 80 및 ≤ 155 bpm의 심실 박동수를 가진 대상체로 분류되고 투여된 제제(표 19에 기재됨)에 따라 더 분류된, 인간 대상체의 심장율동전환율을 요약하는 도표이다.
도 26a는 동물에서 관찰된 플레카이나이드의 폐 및 정맥내 전달의 음성 변력 부하(burden)를 요약하는 도표이다. 도 26b는 좌심실 수축성의 감소(LV dP/dt max)와 QRS 착물 연장 사이의 상관관계를 요약하는 도표이다.
개요로서, 본 개시내용은 심장 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 심장 병태(예를 들면, 심부정맥)을 치료하기 위해 비교적 고농도의 플레카이나이드를 포함하는 신규 제제에 관한 것이다. 일부 양태에서, 본원은 심장 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 심장 병태(예를 들면, 심부정맥)을 치료하기 위해 비교적 고농도의 플레카이나이드를 포함하는 신규 제제를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물 및 치료 방법은 심장 병태, 예컨대, 심부정맥, 예컨대, 심방부정맥에 대한 빠르고 효율적이고 안전한 치료 해법을 제공하는 데 유리하다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 플레카이나이드 염을 포함하는 용액 형태의 약학 조성물의 흡입 투여에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 플레카이나이드 아세트산염의 흡입 투여의 약동학 및 약력학에 대한 인간 대상체의 연구(예를 들면, 인카르다 테라퓨틱스 인코포레이티드(InCarda Therapeutics, Inc.)에 의해 지원된 임상 연구 FLE-001, FLE-003(건강한 대상체) 및 FLE-002(환자))에서 입증된 바와 같이, 약물 대량 분무 속도는 흡입 요법의 효율에 기여한다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 쉬지 않고 대략 4.5분보다 더 오랫동안 분무된 약물 용액을 계속 흡입할 것으로 예상될 수 없다. 긴(예를 들면, 5분보다 더 긴) 흡입 지속시간은 일부 대상체들에서 피로를 초래하거나, 적절한 흡입법에 대한 부적절한 또는 불량한 순응도를 초래함으로써, 폐로의 불충분한 약물 전달 및 스트레스를 유발할 수 있다. 일부 경우, 일부 대상체에서 스트레스, 예를 들면, 긴 흡입 지속시간 또는 다른 불편함에 의해 유도된 스트레스는 교감신경 긴장도의 상승을 유발함으로써, 심장율동전환을 더 어렵게 만들 수 있다.
일부 경우, 빠른 약물 대량 분무 속도는 유효 용량에 대한 흡입 시간을 최소화한다. 약물 대량 분무 속도는 분무 용액 중의 약물 농도에 의해 강하게 영향을 받을 수 있다. 분무 제품에서, 약물 전달 속도는 흡입에 적절한 액적 크기(예를 들면, 5 마이크론 미만)를 가진 분무 클라우드(cloud)를 생성하는 장치의 능력에 의해 제한될 수 있다. 다른 한편으로, 에어로졸화 속도가 너무 높고 클라우드가 너무 조밀할 때, 작은 분무 액적은 입과 목에서 침착되고 폐에 도달하지 않는 경향이 있는 더 큰 액적으로 합쳐질 수 있다.
한 양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 플레카이나이드 염을 포함하는 약학 조성물로서, 60 mg/㎖ 초과의 농도로 플레카이나이드 염을 가진 액체 용액의 형태인 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 사이클로덱스트린을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 사이클로덱스트린의 존재는 사이클로덱스트린이 없는 상응하는 제제에 비해 플레카이나이드 염의 용해도를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 용액은 pH가 실온에서 측정될 때 5.5 초과의 pH를 가진다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 사이클로덱스트린을 추가로 포함하고, 용액의 pH는 pH가 실온에서 측정될 때 5.5를 초과한다. 일부 실시양태에서, 사이클로덱스트린의 존재는 사이클로덱스트린이 없는 상응하는 용액에 비해 플레카이나이드 염의 용해도를 손상시키지 않으면서 용액의 pH를 증가시킬 수 있게 만든다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물 또는 제제는 하나 이상의 약학적 활성 성분, 예를 들면, 플레카이나이드를 대상체에게 전달할 수 있게 한다. 일부 실시양태에서, 본 약학 조성물 또는 제제는 상응하는 플레카이나이드 제제(예를 들면, 약 60 mg/㎖의 용해도를 가진 플레카이나이드 아세트산염 수용액)에 비해 증가된 플레카이나이드 농도를 가진다. 일부 경우, 증가된 플레카이나이드 농도는 조성물이 흡입을 통해 분무되고 투여될 때 전달 속도를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 증가된 플레카이나이드 농도는 소정의 용량이 저농도의 플레카이나이드를 가진 상응하는 제제에 비해 더 높은 속도로 전달될 수 있기 때문에 흡입 지속시간을 단축시킨다. 더 짧은 흡입 지속시간은 대상체 순응도를 개선함으로써, 약물의 전달 효율도 증가시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물 또는 제제는 흡입하는 동안 대상체의 불리한 기침을 감소시키고 개선된 감각수용성을 갖고 전반적인 환자 흡입 경험을 개선한다. 일부 실시양태에서, 개선된 전반적인 흡입 경험은 전체 흡입 프로그램을 더 잘 준수하게 만든다. 일부 실시양태에서, 대상체가 더 우수한 흡입 순응도를 가질 때 더 효과적인 약물 전달이 달성됨으로써, 더 많은 약물이 전달된다.
일부 실시양태에서, 본 약학 조성물 또는 제제는 개선된 약동학 또는 약력학 파라미터(들)를 갖고, 예를 들면, 플레카이나이드의 피크 혈장 수준(Cmax)은 플레카이나이드 염의 농도가 더 낮은 상응하는 약학 조성물에 비해 본 약학 조성물의 사용 시 더 높을 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 약학 조성물에 의해 달성된 Cmax는 플레카이나이드 염의 농도가 더 낮은 상응하는 약학 조성물에 비해 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%, 또는 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2.0배 이상 더 크다.
일부 실시양태에서, 낮은 산 농도 또는 높은 pH, 예를 들면, 최대 약 10 mM 아세트산, 예를 들면, 약 5 mM 아세트산, 또는 예를 들면, pH가 실온에서 측정될 때 5.5보다 더 높은 pH, 예를 들면, 5.9의 pH를 가진 약학 조성물은 더 높은 산 농도 또는 더 낮은 pH, 예를 들면, 적어도 약 50 mM 아세트산, 예를 들면, 약 90 mM 아세트산, 또는 예를 들면, pH가 실온에서 측정될 때 최대 5.5의 pH, 예를 들면, 약 5.2의 pH를 가진 상응하는 약학 조성물에 비해 더 높은 Cmax를 가진다. 일부 실시양태에서, 낮은 산 농도 또는 높은 pH를 가진 본 약학 조성물에 의해 달성된 Cmax는 산 농도가 더 높거나 pH가 더 낮은 상응하는 약학 조성물에 비해 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%, 또는 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2.0배 이상 더 높다. 일부 실시양태에서, 최대 약 10 mM 아세트산, 예를 들면, 약 5 mM 아세트산, 또는 pH가 실온에서 측정될 때 5.5보다 더 높은 pH, 예를 들면, 5.9의 pH를 가진 본 약학 조성물에 의해 달성된 Cmax는 아세트산 농도가 약 90 mM이거나 pH가 약 5.2인 상응하는 약학 조성물에 비해 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%, 또는 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2.0배 이상 더 높다.
본 개시내용의 한 양태에서, 본원은 본원에서 제공된 약학 조성물의 단위 용량을 제공한다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 50 mg 내지 약 350 mg의 플레카이나이드 염을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본원은 본원에서 제공된 약학 조성물 또는 단위 용량, 및 심장 병태(예를 들면, 심부정맥, 예를 들면, 심방부정맥)의 치료를 위한 약학 조성물의 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 개시내용의 한 양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물 및 네뷸라이저를 포함하는 시스템을 제공한다. 일부 실시양태에서, 시스템은 심장 병태의 치료를 위한 네뷸라이저 및 약학 조성물의 사용 설명서도 포함한다. 일부 실시양태에서, 시스템은 플레카이나이드 염, 사이클로덱스트린 및 산을 포함하는 약학 조성물; 10 ㎛ 미만의 공기역학적 질량 중앙 직경을 가진 액적으로서 약학 조성물을 흡입 투여하도록 구성된 네뷸라이저; 및 약 50 mg 내지 약 150 mg의 플레카이나이드 염을 함유하는 에어로졸화된 용량으로 약학 조성물을 흡입 투여하기 위한 네뷸라이저의 사용 설명서를 포함하고, 이때 상기 약학 조성물은 (i) 약 65 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖의 농도의 플레카이나이드 염, (ii) 용액의 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)의 농도의 사이클로덱스트린; 및 (iii) pH가 실온에서 측정될 때 약 5.5 내지 약 6.5의 pH를 가진 액체 용액의 형태로 존재한다.
본 개시내용의 한 양태에서, 심장 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 흡입을 통해 액체 용액 형태의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 약학 조성물은 치료 유효량의 플레카이나이드 염을 포함하고, 약학 조성물 중의 플레카이나이드 염의 농도는 60 mg/㎖를 초과한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "심장 병태"은 심장이 비정상적인 기능 및/또는 구조를 가진, 예를 들면, 심장이 불규칙한 리듬으로 박동하거나, 부정맥, 심방세동 및/또는 빈맥을 경험하거나, 심근경색 및/또는 관상 심장 병태가 있는 상태를 지칭할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "심방부정맥"은 적어도 하나의 심방에 영향을 미치고 서맥을 포함하지 않는 부정맥을 지칭할 수 있다. 예를 들면, 심방부정맥은 적어도 하나의 심방에서 유래할 수 있고 적어도 하나의 심방에 영향을 미칠 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "빈맥"은 심장 박동이 너무 빠른 부정맥을 지칭할 수 있다. 예를 들면, 빈맥은 분당 100회 초과의 박동, 예를 들면, 분당 110회 초과, 120회 초과 또는 130회 초과의 박동의 안정시 심박수를 수반할 수 있다. 일부 경우, 빈맥은 동성 빈맥, 심방세동, 심방조동, AV 결절 재진입성 빈맥, 보조 경로 매개 빈맥, 심방 빈맥, 다초점 심방 빈맥, 접합부 빈맥, 심실 빈맥, 심실상 빈맥 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "심장 리듬 부정맥"은 심장 박동이 불규칙한 부정맥을 지칭할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "심방세동"은 심방의 빠르고 불규칙한 박동을 특징으로 하는 비정상적인 심장 리듬을 지칭할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "심장율동전환"은 비정상적으로 빠른 심박수(빈맥) 또는 기타 심부정맥이 정상적인 동리듬으로 전환되는 과정을 지칭할 수 있다. 심장율동전환은 전기, 약물 또는 이들 둘 다에 의해 유도될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수 형태는 복수 지시대상을 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들면, "항부정맥제"의 언급은 단일 활성제뿐만 아니라 2개 이상의 상이한 활성제들의 조합물 또는 혼합물도 포함할 수 있다.
문맥으로부터 달리 명확하지 않은 한, 본원에서 "한 실시양태", "한 버전" 또는 "한 양태"의 언급은 하나 이상의 이러한 실시양태, 버전 또는 양태를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 용매화물"은 항부정맥 약제의 생물학적 활성 및/또는 성질 중 하나 이상을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 용매화물을 지칭할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민 또는 이들의 조합물과 조합된 항부정맥 약제를 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "염"은 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"과 동등하며 유리 산 및 유리 염기의 생물학적 활성 및 성질 중 하나 이상을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예증적 예는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세박산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 크실렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 구연산염, 젖산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 주석산염, 메탄설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염 및 만델산염을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
기준 수치 값과 관련하여 용어 "약"은 그 값으로부터 10%를 더하거나 뺀 값의 범위를 포함할 수 있다. 예를 들면, "약 10"이라는 양은 9, 10 및 11의 참조 번호를 포함하는 9 내지 11의 양을 포함한다. 기준 수치 값과 관련하여 용어 "약"은 그 값으로부터 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%를 더하거나 뺀 값의 범위도 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "심방부정맥"은 적어도 하나의 심방에 영향을 미치고 서맥을 포함하지 않는 부정맥을 지칭할 수 있다. 예를 들면, 심방부정맥은 적어도 하나의 심방에서 유래할 수 있고 적어도 하나의 심방에 영향을 미칠 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "빈맥"은 심장 박동이 너무 빠른, 예를 들면, 정상보다 더 빠른 부정맥을 의미할 수 있다. 예를 들면, 빈맥은 분당 100회 초과의 박동, 예컨대, 분당 110회 초과, 120회 초과 또는 130회 초과의 박동의 안정시 심박수를 수반할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "심장 리듬 부정맥"은 심장 박동이 불규칙한 부정맥을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "심장의 관상 순환계에서 본원에 기재된 작용제의 양"은 캐뉼라를 이용하여 심장의 관상 순환계의 임의의 혈관 영역(예를 들면, 동맥, 관상 정맥동을 비롯한 정맥)으로부터 샘플을 추출함으로써 측정될 수 있다. 그 다음, 샘플 중의 작용제의 양을, LC-MS/MS와 같은 분석 장비를 이용하는 생체 분석 기법과 같은 공지된 수단으로 측정할 수 있다. 따라서, 심장에서 혈액 중의 작용제의 양은 임의의 특정 시간 동안 측정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 및 "치료"는 증상의 중증도 및/또는 빈도의 감소, 증상 및/또는 기저 원인의 제거, 증상 및/또는 기저 원인의 발생 가능성의 감소, 및/또는 손상의 복원을 지칭할 수 있다. 따라서, 본원에서 제공된 활성제로 환자를 "치료"하는 것은 민감한 개인의 특정 상태, 질환 또는 장애의 예방뿐만 아니라 임상적으로 증상을 보이는 개인의 치료도 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "공칭 양"은 투여되는 단위 용량 용기(들) 내부에 함유된 양을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "유효량"은 치료 유효량 및 예방 유효량 둘 다를 커버하는 양을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 활성제의 "치료 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하는 데 효과적인 양을 지칭할 수 있다. 소정의 활성제의 치료 유효량은 치료되는 장애 또는 질환의 유형 및 중증도, 및 환자의 연령, 성별 및 체중과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 일부 경우, "흡입"(예를 들면, "경구 흡입" 또는 "비강 흡입")은 하나의 단위 용량 용기에 함유된 치료 유효량의 약제의 흡입 전달을 지칭하고, 일부 경우 이것은 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회 이상의 호흡과 같은 1회 이상의 호흡을 요구할 수 있다. 예를 들면, 유효량이 90 mg이고 각각의 단위 용량 용기가 30 mg을 함유하는 경우, 유효량의 전달은 3회 흡입을 요구할 수 있다.
달리 특정되어 있지 않은 한, 용어 "치료 유효량"은 "예방 유효량", 예를 들면, 민감한 개인에서 특정 병태, 질환 또는 장애의 발병 또는 재발을 예방하는 데 효과적인 활성제의 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "최소 유효량"은 유효량을 달성하는 데 필요한 약제의 최소량을 의미할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "질량 중앙 직경" 또는 "MMD"는 전형적으로, 예를 들면, 다양한 입자 크기로 구성된 다분산 입자 집단에서 복수의 입자들의 중앙 직경을 지칭할 수 있다. 문맥이 달리 표시하지 않은 한, 본원에 보고된 MMD 값은 레이저 회절(Sympatec Helos, 독일 클라우스탈-젤러펠트 소재)에 의해 측정된다. 예를 들면, 분말의 경우 샘플을 Sympatec RODOS 건조 분말 분산 유닛의 공급기(feeder) 깔때기에 직접 첨가한다. 이것은 수동으로 달성될 수 있거나, VIBRI 진동 공급기 요소의 단부로부터 기계적으로 교반함으로써 달성할 수 있다. 압축 공기(2 내지 3 bar)의 적용을 통해 샘플을 1차 입자로 분산하는데, 이때 진공 강하(흡입)은 소정의 분산 압력에 대해 최대화된다. 분산된 입자를 분산된 입자의 궤적과 직각으로 교차하는 632.8 nm 레이저 빔으로 프로빙한다. 역-푸리에 렌즈 어셈블리를 사용하여 입자의 앙상블로부터 산란된 레이저 광을 광전자증배관 검출기 요소의 동심 어레이 상에 영상화한다. 산란된 광을 5 ms의 시간 조각으로 획득한다. 전매특허 알고리즘을 사용하여 산란된 광 공간/강도 분포로부터 입자 크기 분포를 역계산한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 표시하지 않은 한, "기하 직경"은 현미경관찰에 의해 측정된, 단일 입자의 직경을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "공기역학적 질량 중앙 직경" 또는 "MMAD"는 전형적으로 다분산 집단에서 복수의 입자들 또는 입자들의 중앙 공기역학적 크기를 지칭할 수 있다. "공기역학적 직경"은 일반적으로 공기 중에서 분말과 동일한 침강 속도를 가진 유닛 밀도 구체의 직경일 수 있으므로, 그의 침강 거동의 관점에서 에어로졸화된 분말 또는 다른 분산된 입자 또는 입자 제제를 특징규명하는 유용한 방식이다. 공기역학적 직경은 입자 또는 입자 모양, 밀도, 및 입자의 물리적 크기 또는 입자를 포괄한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 표시하지 않은 한, MMAD는 캐스케이드 충돌에 의해 측정된 에어로졸화된 입자의 공기역학적 입자 또는 입자 크기 분포의 중앙값을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한" 성분은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 성분을 의미하고, 예를 들면, 성분은 본 개시내용의 약학 제제에 혼입될 수 있고 임의의 유의미한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 그 자신이 함유된 제제의 다른 성분들 중 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 본원에 기재된 바와 같이 환자에게 투여될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한"이 부형제를 지칭하는 데 사용될 때, 이것은 성분이 독성학적 및 제조 시험의 요구된 표준을 충족시켰거나 미국 식품의약국에 의해 작성된 불활성 성분 지침에 포함되어 있음을 암시할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "P파"는 심방(우측 및 좌측)의 전기적 탈분극에 의해 생성된 파동을 나타낼 수 있고 통상적으로 지속시간이 0.08초 내지 0.1초(80 내지 100 ms)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "실온"은 18℃ 내지 25℃의 온도를 지칭할 수 있다.
사이클로덱스트린
본 개시내용의 일부 양태에서, 사이클로덱스트린은 플레카이나이드 염의 용해도 향상제로서 사용된다. 사이클로덱스트린은 전분으로부터 유래한 고리형 탄수화물이다. 비변형된 사이클로덱스트린은 원통형 구조로 함께 연결된 글루코피라노스 유닛의 수에 의해 상이하다. 모 사이클로덱스트린은 6개, 7개 또는 8개의 글루코피라노스 유닛을 함유하고 각각 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린으로서 지칭된다. 각각의 사이클로덱스트린 서브유닛은 2 및 3 위치에서 2차 하이드록실 기를 가질 수 있고 6 위치에서 1차 하이드록실 기를 가질 수 있다. 사이클로덱스트린은 친수성 외부 표면과 소수성 내부 캐비티를 가진 중공형 절두된 원뿔로서 묘사될 수 있다. 수용액에서, 이 소수성 캐비티는 소수성 유기 화합물의 구조의 전부 또는 일부를 이 캐비티에 맞출 수 있는, 소수성 유기 화합물을 위한 안식처를 제공할 수 있다. 포접 착물화(inclusion complexation)로서 공지되어 있는 이 과정은 착물화된 약물에 대한 증가된 겉보기 수용해도 및 안정성을 야기할 수 있다.
본원에서 제공된 약학 조성물 중의 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 유도체화된 α-사이클로덱스트린, 유도체화된 β-사이클로덱스트린 및 유도체화된 γ-사이클로덱스트린을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 본 약학 조성물에 사용될 수 있는 사이클로덱스트린의 비제한적인 예는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 숙시닐-β-사이클로덱스트린, 6A-아미노-6A-데옥시-N-(3-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린, 술포알킬에테르-β-사이클로덱스트린, 및 술포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 초과의 종의 사이클로덱스트린, 예컨대, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상의 상이한 종의 사이클로덱스트린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 HPβCD 및 하나 이상의 다른 사이클로덱스트린, 예컨대, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상의 상이한 종의 사이클로덱스트린을 포함한다.
본 약학 조성물은 용액의 적어도 약 1%(w/v)의 농도, 예컨대, 용액의 적어도 약 2%(w/v), 3%(w/v), 4%(w/v), 5%(w/v), 6%(w/v), 7%(w/v), 8%(w/v), 9%(w/v), 10%(w/v), 11%(w/v), 12%(w/v), 13%(w/v), 14%(w/v), 15%(w/v), 16%(w/v), 17%(w/v), 18%(w/v), 19%(w/v), 20%(w/v), 21%(w/v), 22%(w/v), 23%(w/v), 24%(w/v), 25%(w/v), 28%(w/v), 30%(w/v), 35%(w/v), 40%(w/v), 45%(w/v), 50%(w/v), 55%(w/v), 60%(w/v), 65%(w/v), 70%(w/v), 75%(w/v), 80%(w/v), 85%(w/v), 90%(w/v), 100%(w/v) 이상의 농도로 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 용액의 약 1%(w/v) 내지 약 80%(w/v), 예컨대, 용액의 약 2%(w/v) 내지 약 70%(w/v), 약 2%(w/v) 내지 약 60%(w/v), 약 2%(w/v) 내지 약 50%(w/v), 약 2%(w/v) 내지 약 40%(w/v), 약 2%(w/v) 내지 약 30%(w/v), 약 2%(w/v) 내지 약 20%(w/v), 약 2%(w/v) 내지 약 15%(w/v), 약 2%(w/v) 내지 약 10%(w/v), 약 2%(w/v) 내지 약 8%(w/v), 약 2%(w/v) 내지 약 5%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 80%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 70%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 60%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 50%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 40%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 30%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 20%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 15%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 12%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 10%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 약 60%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 약 50%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 약 40%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v), 약 20%(w/v) 내지 약 30%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 약 25%(w/v), 약 19%(w/v) 내지 약 25%(w/v), 약 19.5%(w/v) 내지 약 25%(w/v), 약 20%(w/v) 내지 약 25%(w/v), 약 20.5%(w/v) 내지 약 25%(w/v), 약 21%(w/v) 내지 약 25%(w/v), 약 21.5%(w/v) 내지 약 25%(w/v), 약 22%(w/v) 내지 약 25%(w/v), 약 22.5%(w/v) 내지 약 25%(w/v), 약 23%(w/v) 내지 약 25%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 약 20%(w/v), 또는 약 10%(w/v) 내지 약 15%(w/v)의 농도로 사이클로덱스트린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 용액의 약 2%(w/v), 3%(w/v), 4%(w/v), 5%(w/v), 6%(w/v), 7%(w/v), 8%(w/v), 9%(w/v), 10%(w/v), 11%(w/v), 12%(w/v), 13%(w/v), 14%(w/v), 15%(w/v), 16%(w/v), 17%(w/v), 18%(w/v), 19%(w/v), 20%(w/v), 20.5%(w/v), 21%(w/v), 21.5%(w/v), 22%(w/v), 22.5%(w/v), 23%(w/v), 23.5%(w/v), 24%(w/v), 24.5%(w/v), 25%(w/v), 25.5%(w/v), 26%(w/v), 26.5%(w/v), 27%(w/v), 27.5%(w/v), 28%(w/v), 28.5%(w/v), 29%(w/v), 29.5%(w/v), 30%(w/v), 31%(w/v), 32%(w/v), 33%(w/v), 34%(w/v), 35%(w/v), 38%(w/v), 40%(w/v), 45%(w/v), 50%(w/v), 55%(w/v), 60%(w/v), 65%(w/v), 70%(w/v), 75%(w/v) 또는 80%(w/v)의 농도로 사이클로덱스트린을 포함한다.
일부 실시양태에서, 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 점도에 기여함으로써, 용액의 분무 효율(또는 속도)을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 일부 경우, 사이클로덱스트린의 농도가 높아질수록, 용액의 점도는 높아진다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 점도가 기준 값보다 더 높지 않도록, 예컨대, 약 3.1 cP, 3.2 cP, 3.3 cP, 3.4 cP, 3.5 cP, 3.6 cP, 3.7 cP, 3.8 cP, 3.9 cP, 4.0 cP, 4.1 cP, 4.2 cP, 4.3 cP, 4.4 cP, 4.5 cP, 4.6 cP, 4.7 cP, 4.8 cP, 4.9 cP 또는 5.0 cP이도록 조절된다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 사이클로덱스트린의 농도는 용액의 최대 약 2%(w/v), 5%(w/v), 8%(w/v), 10%(w/v), 12%(w/v), 15%(w/v), 18%(w/v), 20%(w/v), 20.5%(w/v), 21%(w/v), 21.5%(w/v), 22%(w/v), 22.5%(w/v), 23%(w/v), 23.5%(w/v), 24%(w/v), 24.5%(w/v), 25%(w/v), 25.5%(w/v), 26%(w/v), 26.5%(w/v), 27%(w/v), 27.5%(w/v), 28%(w/v), 28.5%(w/v), 29%(w/v), 29.5%(w/v), 30%(w/v), 31%(w/v), 32%(w/v), 33%(w/v), 34%(w/v), 35%(w/v), 38%(w/v), 40%(w/v), 45%(w/v), 50%(w/v), 55%(w/v), 60%(w/v), 65%(w/v), 70%(w/v), 75%(w/v) 또는 80%(w/v)이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 용액의 약 20%(w/v)의 농도로 HPβCD를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 용액의 약 22.5%(w/v)의 농도로 HPβCD를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 용액의 약 20%(w/v)의 농도로 HPβCD를 포함한다.
산
본 개시내용의 일부 양태는 약학 조성물에 있어서 하나 이상의 산의 용도에 관한 것이다. 일부 경우, 산은 플레카이나이드의 용해도를 향상시킨다. 일부 경우, 플레카이나이드 유리 염기는 예를 들면, 물에서 낮은 용해도를 가진다. 일부 경우, 플레카이나이드의 특정 염은 플레카이나이드의 다른 염 및 플레카이나이드 유리 염기에 비해 더 높은 용해도를 가진다. 예를 들면, 플레카이나이드 아세트산염은 실시예 1에서 입증된 바와 같이 일부 다른 플레카이나이드 염에 비해 더 높은 용해도를 가질 수 있다. 일부 경우, 산은 플레카이나이드 염 형성을 위한 음이온, 및 플레카이나이드 염의 용해도를 보장하기 위한 충분히 낮은 pH를 제공하기 위해 약학 조성물에 제공된다.
일부 경우, 하나 초과의 산의 혼합물은 단일 산에 비해 플레카이나이드 용해도를 증가시킬 수 있다. 일부 경우, 약학 조성물은 단일 산으로서 아세트산을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물은 단일 산으로서 구연산을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물은 상이한 산의 혼합물을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물은 젖산을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물은 L-(+)-젖산을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물은 D-(-)-젖산을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물은 D-(-)-젖산과 L-(+)-젖산의 혼합물을 포함한다. 즉, 약학 조성물은 DL-젖산을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물에서 동등한 양의 D-(-)-젖산과 L-(+)-젖산이 존재한다. 일부 경우, 약학 조성물은 아스코브르산을 포함한다. 본 약학 조성물 및 치료 방법에 사용될 수 있는 산의 비제한적인 예는 임의의 적합한 유기 또는 무기 산, 예컨대, 임의의 GRAS(일반적으로 안전한 것으로서 인정됨)에 나열된 산, 예를 들면, 아세트산, 아코니트산, 아디프산, 알긴산, 벤조산, 카프릴산, 구연산, 콜산, 포름산, 젖산(예를 들면, D-(-)-젖산 또는 L-(+)-젖산), 리놀레산, 말산, 말레산, 프로피온산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄산, 주석산, 글루탐산, 염산, 인산, 아스코브르산, 에리소르브산, 소르브산 또는 티오디프로피온산, 또는 GRAS에 나열되어 있지 않으나 본 약학 조성물에서 약학적으로 허용 가능한 임의의 다른 산을 포함한다.
일부 경우, 약학 조성물은 상이한 산, 예컨대, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상의 상이한 산의 혼합물을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물은 하기 산 중 하나를 포함한다: 아세트산 및 질산; 아세트산 및 황산; 아세트산 및 구연산; 아세트산, 질산 및 황산; 아세트산, 질산 및 구연산; 아세트산, 구연산 및 황산; 또는 아세트산, 질산, 구연산 및 황산.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 pH가 실온에서 측정될 때 5.5 초과의 pH, 예컨대, pH가 실온에서 측정될 때 5.6 초과, 5.7 초과, 5.8 초과, 5.9 초과, 6.0 초과, 6.1 초과, 6.2 초과, 6.3 초과, 6.4 초과, 6.5 초과, 6.6 초과, 6.7 초과 또는 6.8 초과의 pH를 가진다. 일부 경우, 약학 조성물은 실온에서 산성을 띠고, 예를 들면, pH가 실온에서 측정될 때 최대 6.9, 최대 6.8, 최대 6.7, 최대 6.6, 최대 6.5, 최대 6.4, 최대 6.3, 최대 6.2, 최대 6.1, 최대 6.0, 최대 5.9, 최대 5.8, 최대 5.7 또는 최대 5.6의 pH를 가진다. 일부 경우, 약학 조성물은 pH가 실온에서 측정될 때 약 5.5 내지 약 6.5, 예컨대, pH가 실온에서 측정될 때 약 5.6 내지 약 6.4, 약 5.7 내지 약 6.3, 약 5.8 내지 약 6.2, 또는 약 5.9 내지 약 6.1의 pH를 가진다. 일부 경우, 약학 조성물은 pH가 실온에서 측정될 때 약 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3 또는 6.4의 pH를 가진다. 일부 예에서, 약학 조성물은 pH가 실온에서 측정될 때 약 5.5의 pH를 가진다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물의 pH는 본원에 기재된 바와 같이 pH 완충제에 의해 적정된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물 중의 산의 농도는 약 2 mM 내지 약 200 mM, 예컨대, 약 2 mM 내지 약 180 mM, 약 2 mM 내지 약 150 mM, 약 2 mM 내지 약 120 mM, 약 2 mM 내지 약 100 mM, 약 2 mM 내지 약 80 mM, 약 2 mM 내지 약 60 mM, 약 2 mM 내지 약 50 mM, 약 2 mM 내지 약 40 mM, 약 2 mM 내지 약 30 mM, 약 2 mM 내지 약 20 mM, 약 2 mM 내지 약 10 mM, 약 2 mM 내지 약 8 mM, 2 mM 내지 약 6 mM, 약 5 mM 내지 약 200 mM, 약 5 mM 내지 약 150 mM, 약 5 mM 내지 약 120 mM, 약 5 mM 내지 약 100 mM, 약 5 mM 내지 약 80 mM, 약 5 mM 내지 약 60 mM, 약 5 mM 내지 약 50 mM, 약 5 mM 내지 약 40 mM, 약 5 mM 내지 약 30 mM, 약 5 mM 내지 약 20 mM, 약 5 mM 내지 약 10 mM, 약 5 mM 내지 약 8 mM, 약 10 mM 내지 약 200 mM, 약 10 mM 내지 약 150 mM, 약 10 mM 내지 약 120 mM, 약 10 mM 내지 약 100 mM, 약 10 mM 내지 약 90 mM, 약 10 mM 내지 약 80 mM, 약 10 mM 내지 약 70 mM, 약 10 mM 내지 약 60 mM, 약 10 mM 내지 약 50 mM, 약 10 mM 내지 약 40 mM, 약 10 mM 내지 약 30 mM, 약 10 mM 내지 약 20 mM, 약 20 mM 내지 약 200 mM, 약 20 mM 내지 약 150 mM, 약 20 mM 내지 약 100 mM, 약 20 mM 내지 약 90 mM, 약 20 mM 내지 약 80 mM, 약 20 mM 내지 약 70 mM, 약 20 mM 내지 약 60 mM, 약 20 mM 내지 약 50 mM, 약 20 mM 내지 약 40 mM, 약 20 mM 내지 약 30 mM, 약 40 mM 내지 약 200 mM, 약 40 mM 내지 약 150 mM, 약 40 mM 내지 약 120 mM, 약 40 mM 내지 약 100 mM, 약 40 mM 내지 약 90 mM, 약 40 mM 내지 약 80 mM, 약 40 mM 내지 약 70 mM, 약 40 mM 내지 약 60 mM, 또는 약 40 mM 내지 약 50 mM이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물 중의 산의 농도는 최대 약 200 mM, 예컨대, 최대 약 180 mM, 최대 약 160 mM, 최대 약 150 mM, 최대 약 140 mM, 최대 약 120 mM, 최대 약 100 mM, 최대 약 90 mM, 최대 약 80 mM, 최대 약 70 mM, 최대 약 60 mM, 최대 약 50 mM, 최대 약 40 mM, 최대 약 30 mM, 최대 약 20 mM, 최대 약 10 mM, 최대 약 9 mM, 최대 약 8 mM, 최대 약 7 mM, 최대 약 6 mM, 최대 약 5 mM, 최대 약 4 mM, 최대 약 3 mM, 최대 약 2 mM 또는 최대 약 1 mM이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물 중의 산의 농도는 약 100 mM, 약 90 mM, 약 80 mM, 약 70 mM, 약 60 mM, 약 50 mM, 약 40 mM, 약 30 mM, 약 20 mM, 약 10 mM, 약 9 mM, 약 8 mM, 약 7 mM, 약 6 mM, 약 5 mM, 약 4 mM, 약 3 mM, 약 2 mM 또는 약 1 mM이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물 중의 산의 농도는 약 20 mM이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물 중의 산의 농도는 약 5 mM이다.
특정 이론에 구속받고자 하지는 않지만, 약학 조성물 중의 산의 농도는 조성물의 약학 적용에 기여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 산 농도 및 이에 따른 용액의 pH는 제제에서의 플레카이나이드 염의 용해도에 영향을 미침으로써, 플레카이나이드 염의 농도에 영향을 미칠 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 플레카이나이드 염의 농도는 약학 조성물의 전달 효율 및 속도에 기여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 산 농도는 약학 조성물의 감각수용성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 용액의 pH가 낮아질수록, 입, 코, 인두 또는 호흡계의 다른 부분, 특히 상부 호흡계에 대한 용액의 자극이 더 강해질 수 있다. 용액의 자극은 기침 또는 다른 이상 반응, 또는 대상체의 순응도 감소를 유도함으로써, 약학 조성물의 전달 효율에 악영향을 미칠 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물은 대상체에 의해 흡입될 때 기침 반사를 유도하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물은 상응하는 약학 조성물에 비해 더 높은 산 농도 또는 더 낮은 pH, 예컨대, 약 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%, 또는 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2.0배 이상 더 낮은 pH를 가진 상응하는 약학 조성물에 비해, 대상체에 의해 흡입될 때 덜 빈번히 기침 반사를 유도한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물의 흡입 투여를 받는 대상체는 상응하는 약학 조성물에 비해 더 높은 산 농도 또는 더 낮은 pH, 예컨대, 약 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%, 또는 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2.0배 이상 더 낮은 pH를 가진 상응하는 약학 조성물에 비해, 조성물을 흡입할 때 덜 심한 불편함을 보고하거나 조성물을 흡입할 때 더 낮은 불편함 보고 빈도를 가진다.
특정 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 약학 조성물 중의 사이클로덱스트린의 존재는 본 개시내용의 일부 양태에 따라 플레카이나이드 염의 바람직한 농도를 달성하는 데 요구되는 산 농도를 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 사이클로덱스트린(예를 들면, HPβCD)의 존재는 예를 들면, 사이클로덱스트린의 캐비티 내부에 플레카이나이드 염(예를 들면, 플레카이나이드 아세트산염)을 "용해시키는" 포접 착물화를 통해 플레카이나이드 용해도를 증가시킨다. 다른 한편으로, 포접 착물화는 용액에 용해될 산(또는 낮은 pH)에 대한 플레카이나이드 염의 신뢰성을 감소시킬 수 있다. 따라서, 결과적으로, 사이클로덱스트린(예를 들면, HPβCD)의 도입은 용액 중의 산 농도의 감소로 이어질 수 있고, 이들 둘 다가 용액 중의 증가된 플레카이나이드 농도, 개선된 감각수용성, 증가된 전달 속도 및 개선된 전달 효율을 상승작용적으로 유발한다.
감미료 및 감각수용성
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물은 조성물의 감각수용성을 개선하기 위해 감미료를 포함한다. 감미료는 천연 감미료, 예를 들면, 특정 당, 또는 인공 감미료일 수 있다. 특정 이론에 구속받고자 하지는 않지만, 약학 조성물에의 감미료의 존재는 조성물의 감각수용성을 개선할 수 있다. 일부 경우, 약학 조성물에의 감미료의 존재는 대상체의 순응도를 개선할 수 있다. 약학 조성물에의 감미료의 존재는 조성물의 전달 효율을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물에의 감미료의 존재는 조성물의 치료 효과를 향상시킬 수 있다.
약학 조성물에 사용될 수 있는 인공 감미료의 비제한적인 예는 아세설팜 칼륨, 아스파르탐, 사이클라메이트, 모그로사이드, 사카린, 스테비아, 수크랄로스, 네오탐, 및 당 알코올(예를 들면, 에리쓰리톨, 수소첨가된 전분 가수분해물, 이소말트, 락티톨, 말티톨, 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨), 예컨대, 스위트 n' 로우(Sweet n' low) 분말 감미료, 트루비아(Truvia) 분말 감미료, 이퀄(Equal)(아스파르탐), 스테비아 분말 사셰(sachet), 아스펜 내추럴스(Aspen Naturals) 액체 스테비아, 나우 버터(Now Better) 스테비아 액체 감미료, 스위트 N' 로우 액체 감미료, 퀵 스위트(Quick Sweet): 네오탐(Neotame) 액체 감미료, 또는 스플렌다(Splenda) 분말 사셰와 같은, 상업용 제품에 사용되는 감미료, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 사카린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 사카린의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 사카린 나트륨을 포함한다.
약학 조성물에 사용될 수 있는 천연 감미료는 수크로스, 용설란, 갈색 당, 제과용 (분말) 당, 옥수수 시럽, 덱스트로스, 프럭토스, 과일 쥬스 농축물, 글루코스, 고-프럭토스 옥수수 시럽, 벌꿀, 전화당, 락토스, 맥아 당, 말토스, 메이플 시럽, 당밀, 과일즙, 원당 및 시럽을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 당은 액체 용액의 점도를 증가시킬 수 있으므로, 일부 실시양태에서 약학 조성물에 첨가된 임의의 당의 농도는 특정 역치 값 아래로 엄격히 조절된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물 중의 감미료, 예를 들면, 인공 감미료의 농도는 용액의 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v), 예컨대, 용액의 0.002%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.01%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.02%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.05%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.08%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.2%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.5%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.8%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.002%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.02%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.08%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.2%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.1%(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.1%(w/v), 0.02%(w/v) 내지 0.1%(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.1%(w/v), 0.08%(w/v) 내지 0.1%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.05%(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.05%(w/v), 또는 0.02%(w/v) 내지 0.05%(w/v)이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물 중의 감미료, 예를 들면, 인공 감미료의 농도는 용액의 적어도 약 0.001%(w/v), 적어도 약 0.002%(w/v), 적어도 약 0.005%(w/v), 적어도 약 0.01%(w/v), 적어도 약 0.02%(w/v), 적어도 약 0.05%(w/v), 적어도 약 0.08%(w/v), 적어도 약 0.1%(w/v), 적어도 약 0.2%(w/v), 적어도 약 0.5%(w/v), 적어도 약 0.8%(w/v) 또는 적어도 약 1%(w/v)이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물 중의 감미료, 예를 들면, 인공 감미료의 농도는 용액의 최대 약 0.001%(w/v), 최대 약 0.002%(w/v), 최대 약 0.005%(w/v), 최대 약 0.01%(w/v), 최대 약 0.02%(w/v), 최대 약 0.05%(w/v), 최대 약 0.08%(w/v), 최대 약 0.1%(w/v), 최대 약 0.2%(w/v), 최대 약 0.5%(w/v), 최대 약 0.8%(w/v), 또는 최대 약 1%(w/v)이다.
약학 조성물, 제제 및 키트
한 양태에서, 본원은 심장 병태, 예를 들면, 심부정맥, 예를 들면, 심방부정맥의 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물은 치료 유효량의 플레카이나이드 염을 포함할 수 있다. 치료 유효량의 플레카이나이드는 흡입을 통해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때 심장 병태, 예를 들면, 심부정맥, 예를 들면, 심방부정맥의 치료에 효과적일 수 있다. 일부 경우, 치료 유효량의 플레카이나이드 염은 흡입을 통해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때 심장율동전환을 유도함으로써 심방부정맥의 치료에 효과적이다.
일부 경우, 본원은 치료 유효량의 플레카이나이드 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본원에 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 액체 용액의 형태로 존재한다. 일부 경우, 약학 조성물 또는 제제 중의 플레카이나이드 또는 플레카이나이드 염(예를 들면, 플레카이나이드 아세트산염 또는 플레카이나이드 염산염)의 농도는 약 60 mg/㎖ 내지 약 200 mg/㎖, 예컨대 60 mg/㎖ 내지 195 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 190 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 185 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 175 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 170 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 165 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 160 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 155 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 150 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 145 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 140 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 135 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 130 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 125 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 120 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 118 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 115 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 112 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 110 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 108 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 105 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 102 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 100 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 98 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 95 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 92 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 90 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 88 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 85 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 82 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 80 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 78 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 75 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 72 mg/㎖, 60 mg/㎖ 내지 70 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 195 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 190 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 185 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 175 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 170 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 165 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 160 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 155 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 150 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 145 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 140 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 135 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 130 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 125 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 120 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 118 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 115 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 112 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 110 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 108 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 105 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 102 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 100 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 98 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 95 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 92 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 90 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 88 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 85 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 82 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 80 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 78 mg/㎖, 70 mg/㎖ 내지 75 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 195 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 190 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 185 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 175 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 170 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 165 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 160 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 155 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 150 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 145 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 140 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 135 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 130 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 125 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 120 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 118 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 115 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 112 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 110 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 108 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 105 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 102 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 100 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 98 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 95 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 92 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 90 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 88 mg/㎖, 80 mg/㎖ 내지 85 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 195 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 190 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 185 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 175 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 170 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 165 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 160 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 155 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 150 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 145 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 140 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 135 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 130 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 125 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 120 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 118 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 115 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 112 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 110 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 108 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 105 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 102 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 100 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 98 mg/㎖, 90 mg/㎖ 내지 95 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 195 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 190 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 185 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 175 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 170 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 165 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 160 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 155 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 150 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 145 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 140 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 135 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 130 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 125 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 120 mg/㎖, 100 mg/㎖ 내지 118 mg/㎖, 또는 100 mg/㎖ 내지 115 mg/㎖이다.
일부 경우, 약학 조성물 또는 제제 중의 플레카이나이드 또는 플레카이나이드 염(예를 들면, 플레카이나이드 아세트산염 또는 플레카이나이드 염산염)의 농도는 적어도 약 115 mg/㎖, 적어도 약 112 mg/㎖, 적어도 약 110 mg/㎖, 적어도 약 109 mg/㎖, 적어도 약 108 mg/㎖, 적어도 약 107 mg/㎖, 적어도 약 106 mg/㎖, 적어도 약 105 mg/㎖, 적어도 약 104 mg/㎖, 적어도 약 103 mg/㎖, 적어도 약 102 mg/㎖, 적어도 약 101 mg/㎖, 적어도 약 100 mg/㎖, 적어도 약 99 mg/㎖, 적어도 약 98 mg/㎖, 적어도 약 97 mg/㎖, 적어도 약 96 mg/㎖, 적어도 약 95 mg/㎖, 적어도 약 94 mg/㎖, 적어도 약 93 mg/㎖, 적어도 약 92 mg/㎖, 적어도 약 91 mg/㎖, 적어도 약 90 mg/㎖, 적어도 약 89 mg/㎖, 적어도 약 88 mg/㎖, 적어도 약 87 mg/㎖, 적어도 약 86 mg/㎖, 적어도 약 85 mg/㎖, 적어도 약 84 mg/㎖, 적어도 약 83 mg/㎖, 적어도 약 82 mg/㎖, 적어도 약 81 mg/㎖, 적어도 약 80 mg/㎖, 적어도 약 79 mg/㎖, 적어도 약 78 mg/㎖, 적어도 약 77 mg/㎖, 적어도 약 76 mg/㎖, 적어도 약 75 mg/㎖, 적어도 약 74 mg/㎖, 적어도 약 73 mg/㎖, 적어도 약 72 mg/㎖, 적어도 약 71 mg/㎖, 적어도 약 70 mg/㎖, 적어도 약 69 mg/㎖, 적어도 약 68 mg/㎖, 적어도 약 67 mg/㎖, 적어도 약 66 mg/㎖, 적어도 약 65 mg/㎖, 적어도 약 64 mg/㎖, 적어도 약 63 mg/㎖, 적어도 약 62 mg/㎖, 적어도 약 61 mg/㎖, 또는 적어도 약 60 mg/㎖이다.
일부 경우, 약학 조성물 또는 제제 중의 플레카이나이드 또는 플레카이나이드 염(예를 들면, 플레카이나이드 아세트산염 또는 플레카이나이드 염산염)의 농도는 약 195 mg/㎖, 약 190 mg/㎖, 약 185 mg/㎖, 약 175 mg/㎖, 약 170 mg/㎖, 약 165 mg/㎖, 약 160 mg/㎖, 약 155 mg/㎖, 약 150 mg/㎖, 약 145 mg/㎖, 약 140 mg/㎖, 약 135 mg/㎖, 약 130 mg/㎖, 약 125 mg/㎖, 약 120 mg/㎖, 약 118 mg/㎖, 약 115 mg/㎖, 약 112 mg/㎖, 약 110 mg/㎖, 약 109 mg/㎖, 약 108 mg/㎖, 약 107 mg/㎖, 약 106 mg/㎖, 약 105 mg/㎖, 약 104 mg/㎖, 약 103 mg/㎖, 약 102 mg/㎖, 약 101 mg/㎖, 약 100 mg/㎖, 약 99 mg/㎖, 약 98 mg/㎖, 약 97 mg/㎖, 약 96 mg/㎖, 약 95 mg/㎖, 약 94 mg/㎖, 약 93 mg/㎖, 약 92 mg/㎖, 약 91 mg/㎖, 약 90 mg/㎖, 약 89 mg/㎖, 약 88 mg/㎖, 약 87 mg/㎖, 약 86 mg/㎖, 약 85 mg/㎖, 약 84 mg/㎖, 약 83 mg/㎖, 약 82 mg/㎖, 약 81 mg/㎖, 약 80 mg/㎖, 약 79 mg/㎖, 약 78 mg/㎖, 약 77 mg/㎖, 약 76 mg/㎖, 약 75 mg/㎖, 약 74 mg/㎖, 약 73 mg/㎖, 약 72 mg/㎖, 약 71 mg/㎖, 약 70 mg/㎖, 약 69 mg/㎖, 약 68 mg/㎖, 약 67 mg/㎖, 약 66 mg/㎖, 약 65 mg/㎖, 약 64 mg/㎖, 약 63 mg/㎖, 약 62 mg/㎖ 또는 약 61 mg/㎖이다.
일부 경우, 약학 조성물 또는 제제 중의 플레카이나이드 또는 플레카이나이드 염(예를 들면, 플레카이나이드 아세트산염 또는 플레카이나이드 염산염)의 공칭 농도는 약 125 mM 내지 약 430 mM, 예컨대, 125 mM 내지 420 mM, 125 mM 내지 400 mM, 125 mM 내지 390 mM, 125 mM 내지 380 mM, 125 mM 내지 370 mM, 125 mM 내지 360 mM, 125 mM 내지 350 mM, 125 mM 내지 340 mM, 125 mM 내지 330 mM, 125 mM 내지 320 mM, 125 mM 내지 310 mM, 125 mM 내지 300 mM, 125 mM 내지 290 mM, 125 mM 내지 280 mM, 125 mM 내지 270 mM, 125 mM 내지 260 mM, 125 mM 내지 250 mM, 125 mM 내지 240 mM, 125 mM 내지 230 mM, 125 mM 내지 220 mM, 125 mM 내지 210 mM, 125 mM 내지 200 mM, 125 mM 내지 190 mM, 125 mM 내지 180 mM, 125 mM 내지 170 mM, 125 mM 내지 160 mM, 125 mM 내지 155 mM, 125 mM 내지 150 mM, 125 mM 내지 145 mM, 125 mM 내지 140 mM, 125 mM 내지 135 mM, 125 mM 내지 130 mM, 140 mM 내지 420 mM, 140 mM 내지 400 mM, 140 mM 내지 390 mM, 140 mM 내지 380 mM, 140 mM 내지 370 mM, 140 mM 내지 360 mM, 140 mM 내지 350 mM, 140 mM 내지 340 mM, 140 mM 내지 330 mM, 140 mM 내지 320 mM, 140 mM 내지 310 mM, 140 mM 내지 300 mM, 140 mM 내지 290 mM, 140 mM 내지 280 mM, 140 mM 내지 270 mM, 140 mM 내지 260 mM, 140 mM 내지 250 mM, 140 mM 내지 240 mM, 140 mM 내지 230 mM, 140 mM 내지 220 mM, 140 mM 내지 210 mM, 140 mM 내지 200 mM, 140 mM 내지 190 mM, 140 mM 내지 180 mM, 140 mM 내지 170 mM, 140 mM 내지 160 mM, 140 mM 내지 155 mM, 140 mM 내지 150 mM, 140 mM 내지 145 mM, 160 mM 내지 420 mM, 160 mM 내지 400 mM, 160 mM 내지 390 mM, 160 mM 내지 380 mM, 160 mM 내지 370 mM, 160 mM 내지 360 mM, 160 mM 내지 350 mM, 160 mM 내지 340 mM, 160 mM 내지 330 mM, 160 mM 내지 320 mM, 160 mM 내지 310 mM, 160 mM 내지 300 mM, 160 mM 내지 290 mM, 160 mM 내지 280 mM, 160 mM 내지 270 mM, 160 mM 내지 260 mM, 160 mM 내지 250 mM, 160 mM 내지 240 mM, 160 mM 내지 230 mM, 160 mM 내지 220 mM, 160 mM 내지 210 mM, 160 mM 내지 200 mM, 160 mM 내지 190 mM, 160 mM 내지 180 mM, 160 mM 내지 170 mM, 180 mM 내지 420 mM, 180 mM 내지 400 mM, 180 mM 내지 390 mM, 180 mM 내지 380 mM, 180 mM 내지 370 mM, 180 mM 내지 360 mM, 180 mM 내지 350 mM, 180 mM 내지 340 mM, 180 mM 내지 330 mM, 180 mM 내지 320 mM, 180 mM 내지 310 mM, 180 mM 내지 300 mM, 180 mM 내지 290 mM, 180 mM 내지 280 mM, 180 mM 내지 270 mM, 180 mM 내지 260 mM, 180 mM 내지 250 mM, 180 mM 내지 240 mM, 180 mM 내지 230 mM, 180 mM 내지 220 mM, 180 mM 내지 210 mM, 180 mM 내지 200 mM, 180 mM 내지 190 mM, 200 mM 내지 420 mM, 200 mM 내지 400 mM, 200 mM 내지 390 mM, 200 mM 내지 380 mM, 200 mM 내지 370 mM, 200 mM 내지 360 mM, 200 mM 내지 350 mM, 200 mM 내지 340 mM, 200 mM 내지 330 mM, 200 mM 내지 320 mM, 200 mM 내지 310 mM, 200 mM 내지 300 mM, 200 mM 내지 290 mM, 200 mM 내지 280 mM, 200 mM 내지 270 mM, 200 mM 내지 260 mM, 200 mM 내지 250 mM, 200 mM 내지 240 mM, 200 mM 내지 230 mM, 200 mM 내지 220 mM, 또는 200 mM 내지 210 mM이다.
일부 경우, 약학 조성물 또는 제제 중의 플레카이나이드 또는 플레카이나이드 염(예를 들면, 플레카이나이드 아세트산염 또는 플레카이나이드 염산염)의 공칭 농도는 적어도 약 400 mM, 적어도 약 390 mM, 적어도 약 380 mM, 적어도 약 370 mM, 적어도 약 360 mM, 적어도 약 350 mM, 적어도 약 340 mM, 적어도 약 330 mM, 적어도 약 320 mM, 적어도 약 310 mM, 적어도 약 300 mM, 적어도 약 290 mM, 적어도 약 280 mM, 적어도 약 270 mM, 적어도 약 260 mM, 적어도 약 255 mM, 적어도 약 250 mM, 적어도 약 245 mM, 적어도 약 240 mM, 적어도 약 235 mM, 적어도 약 230 mM, 적어도 약 225 mM, 적어도 약 220 mM, 적어도 약 215 mM, 적어도 약 210 mM, 적어도 약 200 mM, 적어도 약 190 mM, 적어도 약 180 mM, 적어도 약 170 mM, 적어도 약 160 mM, 적어도 약 155 mM, 적어도 약 150 mM, 적어도 약 145 mM, 적어도 약 140 mM, 적어도 약 135 mM, 적어도 약 130 mM, 또는 적어도 약 125 mM이다.
일부 경우, 약학 조성물 또는 제제 중의 플레카이나이드 또는 플레카이나이드 염(예를 들면, 플레카이나이드 아세트산염 또는 플레카이나이드 염산염)의 농도는 약 420 mM, 약 400 mM, 약 390 mM, 약 380 mM, 약 370 mM, 약 360 mM, 약 350 mM, 약 340 mM, 약 330 mM, 약 320 mM, 약 310 mM, 약 300 mM, 약 290 mM, 약 280 mM, 약 270 mM, 약 260 mM, 약 255 mM, 약 250 mM, 약 245 mM, 약 240 mM, 약 235 mM, 약 230 mM, 약 225 mM, 약 220 mM, 약 215 mM, 약 210 mM, 약 200 mM, 약 190 mM, 약 180 mM, 약 170 mM, 약 160 mM, 약 155 mM, 약 150 mM, 약 145 mM, 약 140 mM, 약 135 mM, 약 130 mM 또는 약 125 mM이다.
일부 양태에서, 본원은 경구 또는 비강 흡입을 통해 심장 병태, 예를 들면, 심부정맥, 예를 들면, 심방부정맥의 치료를 위한 본원에 기재된 약학 조성물의 단위 용량도 제공한다.
한 버전에서, 본원에서 제공된 약학 조성물의 단위 용량은 적어도 약 50 mg, 예컨대, 적어도 약 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg 이상의 플레카이나이드 또는 플레카이나이드 염, 예를 들면, 플레카이나이드 아세트산염 또는 플레카이나이드 염산염을 포함한다. 본원에서 제공된 약학 조성물의 단위 용량은 약 50 mg 내지 약 500 mg, 예컨대, 50 mg 내지 60 mg, 50 mg 내지 70 mg, 50 mg 내지 80 mg, 50 mg 내지 90 mg, 50 mg 내지 100 mg, 50 mg 내지 110 mg, 50 mg 내지 120 mg, 50 mg 내지 130 mg, 50 mg 내지 140 mg, 50 mg 내지 150 mg, 50 mg 내지 160 mg, 50 mg 내지 170 mg, 50 mg 내지 180 mg, 50 mg 내지 190 mg, 50 mg 내지 200 mg, 50 mg 내지 210 mg, 50 mg 내지 220 mg, 50 mg 내지 230 mg, 50 mg 내지 240 mg, 50 mg 내지 250 mg, 50 mg 내지 260 mg, 50 mg 내지 270 mg, 50 mg 내지 280 mg, 50 mg 내지 290 mg, 50 mg 내지 300 mg, 50 mg 내지 310 mg, 50 mg 내지 320 mg, 50 mg 내지 330 mg, 50 mg 내지 340 mg, 50 mg 내지 350 mg, 50 mg 내지 360 mg, 50 mg 내지 370 mg, 50 mg 내지 380 mg, 50 mg 내지 390 mg, 50 mg 내지 400 mg, 50 mg 내지 450 mg, 50 mg 내지 500 mg, 80 mg 내지 90 mg, 80 mg 내지 100 mg, 80 mg 내지 110 mg, 80 mg 내지 120 mg, 80 mg 내지 130 mg, 80 mg 내지 140 mg, 80 mg 내지 150 mg, 80 mg 내지 160 mg, 80 mg 내지 170 mg, 80 mg 내지 180 mg, 80 mg 내지 190 mg, 80 mg 내지 200 mg, 80 mg 내지 210 mg, 80 mg 내지 220 mg, 80 mg 내지 230 mg, 80 mg 내지 240 mg, 80 mg 내지 250 mg, 80 mg 내지 260 mg, 80 mg 내지 270 mg, 80 mg 내지 280 mg, 80 mg 내지 290 mg, 80 mg 내지 300 mg, 80 mg 내지 310 mg, 80 mg 내지 320 mg, 80 mg 내지 330 mg, 80 mg 내지 340 mg, 80 mg 내지 350 mg, 80 mg 내지 360 mg, 80 mg 내지 370 mg, 80 mg 내지 380 mg, 80 mg 내지 390 mg, 80 mg 내지 400 mg, 80 mg 내지 450 mg, 80 mg 내지 500 mg, 120 mg 내지 140 mg, 120 mg 내지 150 mg, 120 mg 내지 160 mg, 120 mg 내지 170 mg, 120 mg 내지 180 mg, 120 mg 내지 190 mg, 120 mg 내지 200 mg, 120 mg 내지 210 mg, 120 mg 내지 220 mg, 120 mg 내지 230 mg, 120 mg 내지 240 mg, 120 mg 내지 250 mg, 120 mg 내지 260 mg, 120 mg 내지 270 mg, 120 mg 내지 280 mg, 120 mg 내지 290 mg, 120 mg 내지 300 mg, 120 mg 내지 310 mg, 120 mg 내지 320 mg, 120 mg 내지 330 mg, 120 mg 내지 340 mg, 120 mg 내지 350 mg, 120 mg 내지 360 mg, 120 mg 내지 370 mg, 120 mg 내지 380 mg, 120 mg 내지 390 mg, 120 mg 내지 400 mg, 120 mg 내지 450 mg, 120 mg 내지 500 mg, 150 mg 내지 160 mg, 150 mg 내지 170 mg, 150 mg 내지 180 mg, 150 mg 내지 190 mg, 150 mg 내지 200 mg, 150 mg 내지 210 mg, 150 mg 내지 220 mg, 150 mg 내지 230 mg, 150 mg 내지 240 mg, 150 mg 내지 250 mg, 150 mg 내지 260 mg, 150 mg 내지 270 mg, 150 mg 내지 280 mg, 150 mg 내지 290 mg, 150 mg 내지 300 mg, 150 mg 내지 310 mg, 150 mg 내지 320 mg, 150 mg 내지 330 mg, 150 mg 내지 340 mg, 150 mg 내지 350 mg, 150 mg 내지 360 mg, 150 mg 내지 370 mg, 150 mg 내지 380 mg, 150 mg 내지 390 mg, 150 mg 내지 400 mg, 150 mg 내지 450 mg, 150 mg 내지 500 mg, 180 mg 내지 200 mg, 180 mg 내지 210 mg, 180 mg 내지 220 mg, 180 mg 내지 230 mg, 180 mg 내지 240 mg, 180 mg 내지 250 mg, 180 mg 내지 260 mg, 180 mg 내지 270 mg, 180 mg 내지 280 mg, 180 mg 내지 290 mg, 180 mg 내지 300 mg, 180 mg 내지 310 mg, 180 mg 내지 320 mg, 180 mg 내지 330 mg, 180 mg 내지 340 mg, 180 mg 내지 350 mg, 180 mg 내지 360 mg, 180 mg 내지 370 mg, 180 mg 내지 380 mg, 180 mg 내지 390 mg, 180 mg 내지 400 mg, 180 mg 내지 450 mg, 180 mg 내지 500 mg, 200 mg 내지 220 mg, 200 mg 내지 230 mg, 200 mg 내지 240 mg, 200 mg 내지 250 mg, 200 mg 내지 260 mg, 200 mg 내지 270 mg, 200 mg 내지 280 mg, 200 mg 내지 290 mg, 200 mg 내지 300 mg, 200 mg 내지 310 mg, 200 mg 내지 320 mg, 200 mg 내지 330 mg, 200 mg 내지 340 mg, 200 mg 내지 350 mg, 200 mg 내지 360 mg, 200 mg 내지 370 mg, 200 mg 내지 380 mg, 200 mg 내지 390 mg, 200 mg 내지 400 mg, 200 mg 내지 450 mg, 200 mg 내지 500 mg, 220 mg 내지 240 mg, 220 mg 내지 250 mg, 220 mg 내지 260 mg, 220 mg 내지 270 mg, 220 mg 내지 280 mg, 220 mg 내지 290 mg, 220 mg 내지 300 mg, 220 mg 내지 310 mg, 220 mg 내지 320 mg, 220 mg 내지 330 mg, 220 mg 내지 340 mg, 220 mg 내지 350 mg, 220 mg 내지 360 mg, 220 mg 내지 370 mg, 220 mg 내지 380 mg, 220 mg 내지 390 mg, 220 mg 내지 400 mg, 220 mg 내지 450 mg, 220 mg 내지 500 mg, 250 mg 내지 260 mg, 250 mg 내지 270 mg, 250 mg 내지 280 mg, 250 mg 내지 290 mg, 250 mg 내지 300 mg, 250 mg 내지 310 mg, 250 mg 내지 320 mg, 250 mg 내지 330 mg, 250 mg 내지 340 mg, 250 mg 내지 350 mg, 250 mg 내지 360 mg, 250 mg 내지 370 mg, 250 mg 내지 380 mg, 250 mg 내지 390 mg, 250 mg 내지 400 mg, 250 mg 내지 450 mg, 250 mg 내지 500 mg, 280 mg 내지 260 mg, 280 mg 내지 270 mg, 280 mg 내지 280 mg, 280 mg 내지 290 mg, 280 mg 내지 300 mg, 280 mg 내지 310 mg, 280 mg 내지 320 mg, 280 mg 내지 330 mg, 280 mg 내지 340 mg, 280 mg 내지 350 mg, 280 mg 내지 360 mg, 280 mg 내지 370 mg, 280 mg 내지 380 mg, 280 mg 내지 390 mg, 280 mg 내지 400 mg, 280 mg 내지 450 mg, 280 mg 내지 500 mg, 300 mg 내지 320 mg, 300 mg 내지 330 mg, 300 mg 내지 340 mg, 300 mg 내지 350 mg, 300 mg 내지 360 mg, 300 mg 내지 370 mg, 300 mg 내지 380 mg, 300 mg 내지 390 mg, 300 mg 내지 400 mg, 300 mg 내지 450 mg, 300 mg 내지 500 mg, 320 mg 내지 330 mg, 320 mg 내지 340 mg, 320 mg 내지 350 mg, 320 mg 내지 360 mg, 320 mg 내지 370 mg, 320 mg 내지 380 mg, 320 mg 내지 390 mg, 320 mg 내지 400 mg, 320 mg 내지 450 mg, 320 mg 내지 500 mg, 340 mg 내지 360 mg, 340 mg 내지 370 mg, 340 mg 내지 380 mg, 340 mg 내지 390 mg, 340 mg 내지 400 mg, 340 mg 내지 450 mg, 또는 340 mg 내지 500 mg의 범위 내의 플레카이나이드 또는 플레카이나이드 염을 포함할 수 있다.
한 버전에서, 본원에서 제공된 단위 용량은 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 450 mg 또는 약 500 mg의 플레카이나이드 또는 플레카이나이드 염을 포함한다.
한 양태에서, 본원은 심장 병태, 예를 들면, 심부정맥, 예를 들면, 심방부정맥의 치료를 위한 제제를 제공한다. 제제는 본원에서 제공된 약학 조성물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제, 또는 의도된 투여 경로, 예컨대, 경구 또는 비강 흡입에 적합한 임의의 다른 성분을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예는 지질, 금속 이온, 계면활성제, 아미노산, 탄수화물, 완충제, 염, 중합체 등, 및 이들의 조합물을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 약학 제제는 플레카이나이드 염, 및 임의적으로 하나 이상의 다른 활성 성분, 및 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 약학 제제는 첨가된 다른 성분 없이 플레카이나이드 염의 입자(순수한 입자)를 포함할 수 있고/있거나, 다른 입자와 함께 항부정맥 약제의 순수한 입자를 포함할 수 있고/있거나, 항부정맥 약제 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 입자 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
한 양태에서, 본원은 흡입을 통해 심장 병태를 치료하기 위한 키트도 제공한다. 키트는 하나 이상의 약제, 예를 들면, 플레카이나이드 염 또는 본원에 기재된 일부 추가 활성제(들)를 포함할 수 있다. 일부 경우, 키트는 약제 또는 조성물을 위한 용기를 포함한다. 일부 경우, 상기 논의된 약제의 단위 용량은 키트에 제공된다. 일부 경우, 키트는 약제를 함유하기 위한 용기/그릇도 포함한다.
일부 경우, 키트는 본원에 기재된 약학 조성물을 함유하기 위한 별도의 용기/그릇을 포함한다. 일부 경우, 키트는 약학 조성물의 에어로졸을 형성하기 위한 에어로졸화 장치를 포함한다. 에어로졸화 장치는 본원에서 제공된 임의의 장치일 수 있고, 일부 경우, 약학 조성물의 흡입을 위해 이용될 수 있다. 일부 경우, 키트는 본원에서 제공된 비강 스프레이 장치를 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물(들)은 키트에 에어로졸 형태로 존재한다. 일부 다른 경우, 키트는 약학 조성물을 함유하기 위한 단일 용기를 포함한다. 키트는 키트의 사용 방법에 대한 설명서도 포함할 수 있다. 설명서는 키트의 하나 이상의 용기 또는 장치에 인쇄된 데이터 시트, 매뉴얼, 종이 조각의 형태로 제공될 수 있다. 대안적으로, 설명서는 예를 들면, 키트로부터 입수될 수 있는 웹링크에 의해 디스크 또는 온라인으로 이용될 수 있는 전자 형태로 제공될 수 있다. 키트의 사용 설명서는 임의의 적용 가능한 적응증, 예를 들면, 심장 병태, 예를 들면, 심부정맥, 예를 들면, 심방부정맥의 치료를 위한 약학 조성물 및 에어로졸화 장치(예를 들면, 네뷸라이저)의 사용 설명서를 포함할 수 있다. 키트의 사용 설명서는 심방세동의 치료를 위한 약학 조성물 및 에어로졸화 장치(예를 들면, 네뷸라이저)의 사용 설명서를 포함할 수 있다. 일부 경우, 키트는 코 클립을 포함한다. 코 클립은 흡입 동안 대상체의 코를 통한 공기의 통과를 방해하고 네뷸라이저에 의해 내뿜어진 에어로졸인 총 흡입된 부피의 비율을 증가시키는 데 사용될 수 있다.
탄수화물의 예는 모노사카라이드, 디사카라이드 및 폴리사카라이드를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들면, 모노사카라이드, 예컨대, 덱스트로스(무수물 및 일수화물), 갈락토스, 만니톨, D-만노스, 소르비톨, 소르보스 등; 디사카라이드, 예컨대, 락토스, 말토스, 수크로스, 트레할로스 등; 트리사카라이드, 예컨대, 라피노스 등; 및 다른 탄수화물, 예컨대, 전분(하이드록시에틸전분) 및 말토덱스트린.
지질의 비제한적인 예는 인지질, 당지질, 강글리오사이드 GM1, 스핑고미엘린, 포스파티드산, 카르디오리핀(cardiolipin); 지질 보유 중합체 쇄, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 키틴, 히알루론산 또는 폴리비닐피롤리돈; 지질 보유 설폰화된 모노사카라이드, 디사카라이드 및 폴리사카라이드; 지방산, 예컨대, 팔미트산, 스테아르산 및 올레산; 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 콜레스테롤 헤미숙시네이트를 포함한다.
일부 경우, 인지질은 포화 인지질, 예컨대, 하나 이상의 포스파티딜콜린을 포함한다. 예시적인 아실 쇄는 16:0 및 18:0(예를 들면, 팔미토일 및 스테아로일)이다. 인지질 함량은 활성제 활성, 전달 방식 및 다른 요인에 의해 결정될 수 있다.
천연 공급원 및 합성 공급원 둘 다로부터의 인지질을 다양한 양으로 사용할 수 있다. 인지질이 존재할 때, 양은 전형적으로 적어도 단일 인지질 분자 층으로 활성제(들)를 코팅하는 데 충분하다. 일반적으로, 인지질 함량은 약 5 중량% 내지 약 99.9 중량%, 예컨대, 약 20 중량% 내지 약 80 중량%이다.
일반적으로, 적합한 인지질은 약 40℃ 초과, 예컨대, 약 60℃ 초과 또는 약 80℃ 초과의 겔-액정 상 전이를 가진 인지질을 포함할 수 있다. 혼입된 인지질은 비교적 장쇄(예를 들면, C16-C22) 포화 지질일 수 있다. 본 개시내용에 유용한 예시적인 인지질은 포스포글리세라이드, 예컨대, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디아라키도일포스파티딜콜린, 디베헤노일포스파티딜콜린, 디포스파티딜 글리세롤, 단쇄 포스파티딜콜린, 수소첨가된 포스파티딜콜린, E-100-3(리포이드 카게(Lipoid KG)(독일 루드빅샤펜 소재)로부터 입수 가능함), 장쇄 포화 포스파티딜에탄올아민, 장쇄 포화 포스파티딜세린, 장쇄 포화 포스파티딜글리세롤, 장쇄 포화 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 포스파티딜이노시톨 및 스핑고미엘린을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
금속 이온의 예는 칼슘, 마그네슘, 아연, 철 등을 포함하는 2가 양이온을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들면, 인지질이 사용될 때, 약학 조성물은 전체적으로 본원에 참고로 포함된 국제 특허출원 공개 제WO 01/85136호 및 제WO 01/85137호에 개시된 바와 같이 다가 양이온을 포함할 수도 있다. 다가 양이온은 약학 조성물이 그의 저장 온도(Tm)보다 적어도 약 20℃, 예컨대, 적어도 약 40℃ 더 높은 T m 을 나타내도록 인지질의 용융 온도(T m )를 증가시키는 데 효과적인 양으로 존재할 수 있다. 다가 양이온 대 인지질의 몰 비는 적어도 약 0.05:1, 예컨대, 약 0.05:1 내지 약 2.0:1, 또는 약 0.25:1 내지 약 1.0:1일 수 있다. 다가 양이온:인지질의 몰 비의 일례는 약 0.50:1이다. 다가 양이온이 칼슘일 때, 이것은 염화칼슘의 형태로 존재할 수 있다. 금속 이온, 예컨대, 칼슘이 종종 인지질과 함께 포함되지만, 어느 것도 요구되지 않는다.
약학 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 계면활성제는 액체 상으로 존재할 수 있고, 이때 하나 이상은 고체 입자 또는 조성물의 입자와 회합된다. "와 회합된"은 약학 조성물이 계면활성제를 포함할 수 있거나, 흡착할 수 있거나 흡수할 수 있거나, 계면활성제로 코팅될 수 있거나, 계면활성제에 의해 형성될 수 있음을 의미한다. 계면활성제는 불소첨가된 화합물 및 불소첨가되지 않은 화합물, 예컨대, 포화 지질 및 불포화 지질, 비이온성 세제, 비이온성 블록 공중합체, 이온성 계면활성제, 및 이들의 조합물을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 상기 언급된 계면활성제들 이외에, 적합한 불소첨가된 계면활성제가 본원의 교시와 병용 가능하고 원하는 제제를 제공하는 데 사용될 수 있다는 것이 강조되어야 한다.
비이온성 세제의 예는 소르비탄 트리올레에이트(SpanTM 85), 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트를 포함하는 소르비탄 에스테르, 올레일 폴리옥시에틸렌(2) 에테르, 스테아릴 폴리옥시에틸렌(2) 에테르, 라우릴 폴리옥시에틸렌(4) 에테르, 글리세롤 에스테르 및 수크로스 에스테르를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 다른 적합한 비이온성 세제는 전체적으로 본원에 참고로 포함된 문헌[McCutcheon's Emulsifiers and Detergents (McPublishing Co., Glen Rock, N.J.)]을 이용함으로써 용이하게 확인될 수 있다.
블록 공중합체의 예는 폴록사머(poloxamer) 188(PluronicTM F-68), 폴록사머 407(PluronicTM F-127) 및 폴록사머 338을 비롯한, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 이블록 공중합체 및 삼블록 공중합체를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 이온성 계면활성제의 예는 술포숙신산나트륨 및 지방산 비누를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 아미노산의 예는 소수성 아미노산들을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 부형제로서의 아미노산의 사용은 전체적으로 본원에 참고로 포함된 국제 특허출원 공개 제WO 95/31479호, 제WO 96/32096호 및 제WO 96/32149호에 개시된 바와 같이 당분야에서 공지되어 있다.
완충제의 예는 아세트산염, 트리스 또는 구연산염을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 산의 예는 카르복실산을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 염의 예는 염화나트륨, 카르복실산의 염(예를 들면, 구연산나트륨, 아스코르브산나트륨, 글루콘산마그네슘, 글루콘산나트륨, 트로메타민 염산염 등), 탄산암모늄, 아세트산암모늄, 염화암모늄 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 유기 고체의 예는 캄포르 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 약학 조성물은 생체적합성, 예컨대, 생체분해성 중합체, 공중합체, 또는 이들의 블렌드 또는 다른 조합물도 포함할 수 있다. 이와 관련하여 유용한 중합체는 폴리락타이드, 폴리락타이드-글리콜라이드, 사이클로덱스트린, 폴리아크릴레이트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리무수물, 폴리락탐, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리사카라이드(덱스트란, 전분, 키틴, 키토산 등), 히알루론산, 단백질(알부민, 콜라겐, 젤라틴 등)을 포함한다. 당분야에서 숙련된 자는 적절한 중합체를 선택함으로써, 항부정맥 약제(들)의 효과를 최적화하도록 조성물의 전달 효율 및/또는 분산액의 안정성을 조정할 수 있다.
용액의 경우, 조성물은 하나 이상의 오스몰농도 조절제, 예컨대, 염화나트륨을 포함할 수 있다. 예를 들면, 염화나트륨을 용액에 첨가하여 용액의 오스몰농도를 조절할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 수성 조성물은 본질적으로 항부정맥 약제, 오스몰농도 조절제 및 물로 구성된다.
용액은 완충제 또는 pH 조절제, 전형적으로 유기 산 또는 염기로부터 제조된 염도 포함할 수 있다. 대표적인 완충제는 구연산, 젖산, 아스코브르산, 글루콘산, 탄산, 주석산, 숙신산, 아세트산 또는 프탈산의 유기 산 염, 트리스, 트로메타민 염산염, 또는 인산염 완충제를 포함한다. 따라서, 완충제는 구연산염, 인산염, 프탈산염 및 젖산염을 포함할 수 있다.
상기 언급된 약학적으로 허용 가능한 부형제 이외에, 입자 강성, 생산 수율, 방출된 용량 및 침착, 저장 수명 및 환자 수용을 개선하기 위해 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제를 약학 조성물에 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 임의적 약학적으로 허용 가능한 부형제는 착색제, 맛 차폐제, 완충제, 흡습제, 항산화제 및 화학적 안정화제를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 추가로, 다양한 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 사용하여 구조 및 형태를 입자 조성물(예를 들면, 라텍스 입자)에 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 선택적 용매 추출과 같은 생성 후 기법을 이용하여 강성화 성분을 제거할 수 있다는 것이 인식될 것이다.
본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 약학 조성물은 맛을 결여할 수 있다. 이와 관련하여, 맛 차폐제가 임의적으로 조성물 내에 포함될지라도, 일부 실시양태에서 조성물은 사이클로덱스트린 이외의 맛 차폐제를 포함하지 않고 맛 차폐제 없이도 맛을 결여한다.
약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제들의 혼합물도 포함할 수 있다. 예를 들면, 탄수화물과 아미노산의 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 조성물은 용액, 건조 분말, 재구성된 분말, 현탁액, 또는 추진제(예를 들면, 클로로플루오로카본, 하이드로플루오로알칸)와 같은 비-수성 상을 포함하는 분산액과 같은 다양한 형태를 취할 수 있다.
본 개시내용의 용액은 전형적으로 투명하다. 이와 관련하여, 본 개시내용의 항부정맥 약제의 대다수는 수용성을 띤다.
일부 실시양태에서, 용액의 등장성은 등장성부터 생리학적 등장성까지 다양하다. 생리학적 등장성은 생리학적 유체의 등장성이다.
일부 버전에서, 약학 조성물은 분무된 에어로졸이고 약 20 ㎛ 미만, 예컨대, 약 10 ㎛ 미만, 약 7 ㎛ 미만 또는 약 5 ㎛ 미만의 질량 중앙 직경을 가진 액적을 포함한다. 액적은 약 1 ㎛ 내지 약 6 ㎛, 예컨대, 약 1.5 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 또는 약 2 ㎛ 내지 약 4 ㎛의 공기역학적 질량 중앙 직경을 가질 수 있다. 액적이 너무 큰 경우, 더 큰 비율의 입자가 폐에 도달할 수 없다. 액적이 너무 작은 경우, 더 큰 비율의 액적이 내뿜어질 수 있다.
약학 조성물의 단위 용량은 용기 내에 배치될 수 있다. 용기의 예는 주사기, 캡슐, 취입 충전 밀봉재, 블리스터, 바이알, 앰플, 카트리지, 또는 금속, 중합체(예를 들면, 플라스틱, 탄성중합체), 유리 등으로 만들어진 용기 밀폐 시스템을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들면, 바이알은 클로로부틸 고무 실리콘화 마개, 및 유색 플라스틱 덮개를 가진 플립-오프(flip-off)형 알루미늄 캡을 가진 무색 I형 붕규산염 유리 ISO 4R 6 ㎖ 바이알일 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이알은 클로로부틸 고무 실리콘화 마개, 및 유색 플라스틱 덮개를 가진 플립-오프형 알루미늄 캡을 가진 무색 I형 붕규산염 유리 ISO 6R 10 ㎖ 바이알일 수 있다.
용기는 에어로졸화 장치 내로 삽입될 수 있다. 용기는 약학 조성물을 함유하고 사용 가능한 조건에서 약학 조성물을 제공하기에 적합한 모양, 크기 및 재료의 용기일 수 있다. 예를 들면, 캡슐 또는 블리스터는 약학 조성물과 불리하게 반응하지 않는 재료를 포함하는 벽을 포함할 수 있다. 추가로, 벽은 캡슐이 개방되어 약학 조성물이 에어로졸화될 수 있게 하는 재료를 포함할 수 있다. 한 버전에서, 벽은 젤라틴, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 폴리에틸렌글리콜과 배합된 HPMC, 하이드록시프로필셀룰로스, 한천, 알루미늄 포일 등 중 하나 이상을 포함한다. 한 버전에서, 캡슐은 예를 들면, 전체적으로 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제4,247,066호에 기재된 바와 같이 포개어 끼워 넣는 방식으로 서로 접한 구획을 포함할 수 있다. 캡슐의 크기는 일정 용량의 약학 조성물을 적절히 함유하도록 선택될 수 있다. 크기는 일반적으로 각각 약 4.91 mm 내지 9.97 mm의 외부 직경, 약 11.10 mm 내지 약 26.14 mm의 높이 및 약 0.10 ㎖ 내지 약 1.37 ㎖의 부피를 가진 크기 5 내지 크기 000이다. 적합한 캡슐은 예를 들면, 일본 나라 소재의 시오노기 퀄리캡스 컴파니(Shionogi Qualicaps Co.) 및 사우쓰 캐롤라이나주 그린우드 소재의 캡슈겔(Capsugel)로부터 상업적으로 입수될 수 있다. 전체적으로 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제4,846,876호 및 제6,357,490호, 및 국제 특허출원 공개 제WO 00/07572호에 기재된 바와 같이, 충전 후, 캡슐 모양을 형성하고 캡슐 내부에 분말을 함유하도록 상단 부분을 하단 부분 위에 배치할 수 있다. 상단 부분을 하단 부분 위에 배치한 후, 임의적으로 캡슐을 밴딩할 수 있다.
용액의 경우, 단위 용량 중의 조성물의 양은 약 0.5 ㎖ 내지 약 15 ㎖, 예컨대, 1 ㎖ 내지 15 ㎖, 2 ㎖ 내지 15 ㎖, 3 ㎖ 내지 15 ㎖, 4 ㎖ 내지 15 ㎖, 5 ㎖ 내지 15 ㎖, 6 ㎖ 내지 15 ㎖, 7 ㎖ 내지 15 ㎖, 8 ㎖ 내지 15 ㎖, 9 ㎖ 내지 15 ㎖, 10 ㎖ 내지 15 ㎖, 11 ㎖ 내지 15 ㎖, 12 ㎖ 내지 15 ㎖, 10 ㎖ 내지 15 ㎖, 14 ㎖ 내지 15 ㎖, 1 ㎖ 내지 13 ㎖, 2 ㎖ 내지 13 ㎖, 3 ㎖ 내지 13 ㎖, 4 ㎖ 내지 13 ㎖, 5 ㎖ 내지 13 ㎖, 6 ㎖ 내지 13 ㎖, 7 ㎖ 내지 13 ㎖, 8 ㎖ 내지 13 ㎖, 9 ㎖ 내지 13 ㎖, 10 ㎖ 내지 13 ㎖, 11 ㎖ 내지 13 ㎖, 12 ㎖ 내지 13 ㎖, 1 ㎖ 내지 10 ㎖, 2 ㎖ 내지 10 ㎖, 3 ㎖ 내지 10 ㎖, 4 ㎖ 내지 10 ㎖, 5 ㎖ 내지 10 ㎖, 6 ㎖ 내지 10 ㎖, 7 ㎖ 내지 10 ㎖, 8 ㎖ 내지 10 ㎖, 9 ㎖ 내지 10 ㎖, 1 ㎖ 내지 8 ㎖, 2 ㎖ 내지 8 ㎖, 3 ㎖ 내지 8 ㎖, 4 ㎖ 내지 8 ㎖, 5 ㎖ 내지 8 ㎖, 6 ㎖ 내지 8 ㎖, 7 ㎖ 내지 8 ㎖, 1 ㎖ 내지 5 ㎖, 2 ㎖ 내지 5 ㎖, 3 ㎖ 내지 5 ㎖, 4 ㎖ 내지 5 ㎖, 또는 1 ㎖ 내지 3 ㎖일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단위 용량 중의 조성물의 양은 약 1 ㎖, 약 2 ㎖, 약 3 ㎖, 약 4 ㎖, 약 5 ㎖, 약 6 ㎖, 약 7 ㎖, 약 8 ㎖, 약 9 ㎖, 약 10 ㎖, 약 11 ㎖, 약 12 ㎖, 약 10 ㎖, 약 14 ㎖ 또는 약 15 ㎖이다. 일부 실시양태에서, 단위 용량 중의 조성물의 양은 최대 약 2 ㎖, 최대 약 3 ㎖, 최대 약 4 ㎖, 최대 약 5 ㎖, 최대 약 6 ㎖, 최대 약 7 ㎖, 최대 약 8 ㎖, 최대 약 9 ㎖, 최대 약 10 ㎖, 최대 약 11 ㎖, 최대 약 12 ㎖, 최대 약 10 ㎖, 최대 약 14 ㎖ 또는 최대 약 15 ㎖이다.
본 개시내용의 조성물은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있고 이용될 수 있는 다양한 방법들 및 기법들 중 임의의 방법 및 기법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들면, 하기 절차를 이용하여 항부정맥 약제의 용액을 제조할 수 있다. 전형적으로, 사용 전에 제조 장비를 멸균한다. 최종 부피의 일부, 예를 들면, 70%의 용매, 예를 들면, 주사용수를 적합한 용기에 첨가할 수 있다. 약학 조성물의 다른 추가 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제, 가용화제 또는 다른 추가 성분들(예를 들면, 사이클로덱스트린, 예를 들면, HPβCD; 예를 들면, 산, 예를 들면 아세트산, 염산, 질산 또는 구연산; 예를 들면, 사카린, 예를 들면, 사카린 나트륨)의 일부 또는 전부를 항부정맥제, 예를 들면, 플레카이나이드 염, 예를 들면, 플레카이나이드 아세트산염의 첨가 전 또는 후에 첨가할 수 있다. 그 다음, 항부정맥 약제, 예를 들면, 플레카이나이드 염을 첨가할 수 있다. 항부정맥 약제를 용해될 때까지 혼합할 수 있다. 최종 배치(batch) 부피를 만들기 위해 추가 용매를 첨가할 수 있다. 예를 들면, 0.2 ㎛ 필터를 통해 배치를 멸균된 수용 용기 내로 여과할 수 있다. 배치를 바이알, 예를 들면, 10 ㎖ 바이알에 채우는 데 사용하기 전에 충전 구성요소를 멸균할 수 있다.
일례로서, 상기 언급된 멸균은 하기 단계들을 포함할 수 있다. 5 리터 1형 유리병과 뚜껑을 오토클레이브 백에 넣고 오토클레이브를 이용하여 15분 동안 승온, 예를 들면, 121℃에서 멸균할 수 있다. 유사하게, 바이알을 적합한 랙(rack)에 넣고 오토클레이브 백에 삽입하고 오토클레이브를 이용하여 15분 동안 승온, 예를 들면, 121℃에서 멸균할 수 있다. 또한, 유사하게, 마개를 오토클레이브 백에 넣고 오토클레이브를 이용하여 15분 동안 승온, 예를 들면, 121℃에서 멸균할 수 있다. 멸균 전, 멸균 필터를 튜빙, 예를 들면, 2 mm 길이의 7 mm x 13 mm 실리콘 튜빙에 부착시킬 수 있다. 충전 라인을 오토클레이브 백에 넣고 오토클레이브를 이용하여 15분 동안 승온, 예를 들면, 121℃에서 멸균함으로써 준비할 수 있다.
상기 언급된 여과는 층류 작업 영역 내로의 여과를 포함할 수 있다. 수용 병 및 필터는 층류 작업 영역 내에 설치될 수 있다.
상기 언급된 충전은 층류 보호 하에서 수행될 수도 있다. 충전 라인의 포장을 풀고 이를 수용 병에 넣을 수 있다. 멸균된 바이알 및 마개의 포장을 층류 보호 하에서 풀 수 있다. 각각의 바이알을 예를 들면, 5 g의 목표 충전까지 충전할 수 있고 마개를 막을 수 있다. 플립 오프 이음고리를 각각의 바이알에 적용할 수 있다. 밀봉된 바이알을 바이알 누출, 정확한 오버씰(overseal) 및 균열에 대해 검사할 수 있다.
본 개시내용의 하나 이상의 실시양태에 따른 약학 조성물은 원하는 경우 항부정맥 약제(예를 들면, 플레카이나이드 염)와 하나 이상의 추가 활성제의 조합물을 함유할 수 있다. 추가 활성제의 예는 폐를 통해 전달될 수 있는 작용제들을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
추가 활성제는 예를 들면, 수면제 및 진정제, 정신 자극제, 정신안정제, 호흡기 약물, 항경련제, 근육 이완제, 항파킨슨제(도파민 길항제), 진통제, 소염제, 항불안증 약물(항불안제), 식욕 억제제, 항편두통제, 근육 수축제, 추가 항감염제(항바이러스제, 항진균제, 백신), 항관절제, 항말라리아제, 항구토제, 항간질제, 사이토카인, 성장 인자, 항암제, 항혈전제, 항고혈압제, 심혈관 약물, 항부정맥제, 항산화제, 항천식제, 피임제를 포함하는 호르몬제, 교감신경흥분제, 이뇨제, 지질 조절제, 항안드로겐제, 항기생충제, 항응고제, 신생물, 항신생물, 혈당강하제, 영양제 및 보충제, 성장 보충제, 항장염제, 백신, 항체, 진단제 및 조영제를 포함할 수 있다. 추가 활성제는 흡입에 의해 투여될 때 국소적으로 또는 전신적으로 작용할 수 있다.
추가 활성제는 소분자, 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 폴리사카라이드, 스테로이드, 생리학적 효과를 이끌어낼 수 있는 단백질, 뉴클레오타이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 지방, 전해질 등을 포함하나 이들로 제한되지 않는 다수의 구조적 부류들 중 하나에 속할 수 있다.
이 개시내용에 사용되기에 적합한 추가 활성제의 예는 칼시토닌, 암포테리신 B, 에리쓰로포이에틴(EPO), 인자 VIII, 인자 IX, 세레다제(ceredase), 세레자임(cerezyme), 사이클로스포린, 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF), 트롬보포이에틴(TPO), 알파-1 프로테이나제 억제제, 엘카토닌(elcatonin), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GMCSF), 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬(HGH), 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH), 헤파린, 저분자량 헤파린(LMWH), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터류킨-1 수용체, 인터류킨-2, 인터류킨-1 수용체 길항제, 인터류킨-3, 인터류킨-4, 인터류킨-6, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), 인자 IX, 인슐린, 전구인슐린, 인슐린 유사체(예를 들면, 전체적으로 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제5,922,675호에 기재된 모노아실화된 인슐린), 아밀린, C-펩타이드, 소마토스타틴, 옥트레오타이드를 포함하는 소마토스타틴 유사체, 바소프레신, 여포 자극 호르몬(FSH), 인슐린 유사 성장 인자(IGF), 인슐린트로핀, 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF), 신경 성장 인자(NGF), 조직 성장 인자, 각질세포 성장 인자(KGF), 교세포 성장 인자(GGF), 종양 괴사 인자(TNF), 내피 성장 인자, 부갑상선 호르몬(PTH), 글루카곤 유사 펩타이드 티모신 알파 1, IIb/IIa 억제제, 알파-1 항트립신, 포스포디에스터라제(PDE) 화합물, VLA-4 억제제, 비스포스포네이트, 호흡기 세포융합 바이러스 항체, 낭성 섬유증 막횡단 조절제(CFFR) 유전자, 데옥시리보뉴클레아제(DNase), 살세균/투과성 증가 단백질(BPI), 항-CMV 항체, 13-시스 레티노산, 올레안도마이신(oleandomycin), 트롤레안도마이신(troleandomycin), 록시쓰로마이신(roxithromycin), 클라리쓰로마이신(clarithromycin), 다버신(davercin), 아지쓰로마이신(azithromycin), 플루리쓰로마이신(flurithromycin), 디리쓰로마이신(dirithromycin), 조사마이신(josamycin), 스피로마이신(spiromycin), 미데카마이신(midecamycin), 류코마이신(leucomycin), 미오카마이신(miocamycin), 로키타마이신(rokitamycin), 안다지쓰로마이신(andazithromycin) 및 스위놀라이드(swinolide) A; 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone), 예컨대, 시프로플록사신(ciprofloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 트로바플록사신(trovafloxacin), 알라트로플록사신(alatrofloxacin), 목시플록시신(moxifloxicin), 노르플록사신(norfloxacin), 에녹사신(enoxacin), 그레파플록사신(grepafloxacin), 가티플록사신(gatifloxacin), 로메플록사신(lomefloxacin), 스파르플록사신(sparfloxacin), 테마플록사신(temafloxacin), 페플록사신(pefloxacin), 아미플록사신(amifloxacin), 플레록사신(fleroxacin), 토수플록사신(tosufloxacin), 프룰리플록사신(prulifloxacin), 이르록사신(irloxacin), 파주플록사신(pazufloxacin), 클리나플록사신(clinafloxacin) 및 시타플록사신(sitafloxacin), 테이코플라닌(teicoplanin), 람폴라닌(rampolanin), 미데플라닌(mideplanin), 콜리스틴(colistin), 댑토마이신(daptomycin), 그라미시딘(gramicidin), 콜리스티메테이트(colistimethate), 폴리믹신(polymixin), 예컨대, 폴리믹신 B, 카프레오마이신(capreomycin), 바시트라신(bacitracin), 페넴(penem); 페니실린 G, 페니실린 V와 같은 페니실리나제(penicillinase) 민감성 작용제, 및 메티실린(methicillin), 옥사실린(oxacillin), 클록사실린(cloxacillin), 디클록사실린(dicloxacillin), 플록사실린(floxacillin), 나프실린(nafcillin)과 같은 페니실리나제 내성 작용제를 포함하는 페니실린; 그람 음성 미생물 활성제, 예컨대, 앰피실린(ampicillin), 아목시실린(amoxicillin), 및 헤타실린(hetacillin), 실린(cillin) 및 갈앰피실린(galampicillin); 항슈도모나스 페니실린, 예컨대, 카르베니실린(carbenicillin), 티카르실린(ticarcillin), 아즐로실린(azlocillin), 메즐로실린(mezlocillin) 및 피페라실린(piperacillin); 세팔로스포린(cephalosporin), 예컨대, 세프포독심(cefpodoxime), 세프프로질(cefprozil), 세프트부텐(ceftbuten), 세프티족심(ceftizoxime), 세프트리악손(ceftriaxone), 세팔로틴(cephalothin), 세파피린(cephapirin), 세팔렉신(cephalexin), 세프라드린(cephradrine), 세폭시틴(cefoxitin), 세파만돌(cefamandole), 세파졸린(cefazolin), 세팔로리딘(cephaloridine), 세파클로르(cefaclor), 세파드록실(cefadroxil), 세팔로글리신(cephaloglycin), 세푸록심(cefuroxime), 세포라나이드(ceforanide), 세포탁심(cefotaxime), 세파트리진(cefatrizine), 세파세트릴(cephacetrile), 세페핌(cefepime), 세픽심(cefixime), 세포니시드(cefonicid), 세포페라존(cefoperazone), 세포테탄(cefotetan), 세피네타졸(cefinetazole), 세프타지딤(ceftazidime), 로라카르베프(loracarbef) 및 목살락탐(moxalactam), 모노박탐(monobactam), 예컨대, 아즈트레오남(aztreonam); 및 카르바페넴(carbapenem), 예컨대, 이미페넴(imipenem), 메로페넴(meropenem), 펜타미딘(pentamidine) 이세티온산염, 리도카인(lidocaine), 메타프로테레놀(metaproterenol) 황산염, 베클로메타손(beclomethasone) 디프레피온산염, 트리암시놀론(triamcinolone) 아세트아미드, 부데소나이드 아세토나이드(budesonide acetonide), 플루티카손(fluticasone), 이프라트로퓸(ipratropium) 브롬화물, 플루니솔라이드(flunisolide), 크로몰린(cromolyn) 나트륨, 에르고타민(ergotamine) 주석산염 및 적용 가능한 경우 상기 나열된 활성제들의 유사체, 아고니스트, 길항제, 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 염 형태 중 하나 이상을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 펩타이드 및 단백질의 언급에서, 본 개시내용은 합성 형태, 천연 형태, 글리코실화된 형태, 비글리코실화된 형태, 페길화된 형태, 및 이들의 생물학적 활성 단편, 유도체 및 유사체를 포괄하기 위한 것이다.
본 개시내용에 사용될 추가 활성제는 순수(bare) 핵산 분자, 벡터, 관련 바이러스 입자, 플라스미드 DNA 또는 RNA, 또는 세포의 형질감염 또는 형질전환에 적합한, 예를 들면, 안티센스를 포하하는 유전자 요법에 적합한 유형의 다른 핵산 구축물로서 핵산을 추가로 포함할 수 있다. 추가로, 활성제는 백신으로서 사용되기에 적합한 약독화된 생바이러스 또는 사멸된 바이러스를 포함할 수 있다. 다른 유용한 약물은 전체적으로 본원에 참고로 포함된 문헌[Physician's Desk Reference](가장 최신판)에 나열된 약물들을 포함한다.
활성제들의 조합물이 사용될 때, 활성제들은 단일 종의 약학 조성물에 함께 제공될 수 있거나, 별도의 종의 약학 조성물에 개별적으로 제공될 수 있다.
제조
일부 양태에서, 본 개시내용은 항부정맥 약제를 포함하는 액체 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 경우, 방법은 (a) 물; (b) pH 조절제; (c) 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (d) 사이클로덱스트린을 조합하는 단계를 포함한다. 일부 경우, 제제의 제조에 사용되는 물은 멸균된다. 일부 경우, 제제의 제조에 사용되는 물은 주사용수이다. 일부 경우, 모든 출발 물질들은 의학적 용도에 대한 표준을 충족시키는 확립된 기술에 의해 멸균된다.
일부 경우, 제조 방법은 (a) 물을 제공하는 단계; (b) 용기에서 물의 부분을 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 사이클로덱스트린 및 pH 조절제와 접촉시키는 단계; 및 (c) 물의 후속 부분을 상기 용기에 첨가하여 약학 조성물을 제공하는 단계를 포함한다.
일부 경우, 본원에서 제공된 방법에 의해 제조된 조성물에서, 약학 조성물 중의 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 약 65 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖이고, 약학 조성물 중의 사이클로덱스트린의 농도는 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)이고; 약학 조성물의 실온 pH는 약 5.5 내지 약 6.5이다.
일부 경우, pH 조절제는 아세트산염, 구연산염, 질산염, 염화물, 황산염, 말레산염, 주석산염, 인산염, 아코니트산염, 아디프산염, 아스코르브산염, 벤조산염, 카프릴산염, 콜산염, 포름산염, 글루탐산염, 젖산염, 프로피온산염, 소르브산염, 스테아르산염 및 숙신산염으로 구성된 군으로부터 선택된 이온을 포함한다. 일부 경우, pH 조절제는 pH 완충제를 포함한다. 일부 경우, pH 조절제는 산 또는 염기를 포함한다. 일부 경우, pH 조절제는 산을 포함한다. 일부 경우, pH 조절제는 아세트산, 구연산, 질산, 염산, 황산, 말레산, 주석산, 인산, 아코니트산, 아디프산, 아스코브르산, 벤조산, 카프릴산, 콜산, 포름산, 글루탐산, 젖산, 프로피온산, 소르브산, 스테아르산 및 숙신산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, pH 조절제는 아세트산, 구연산, 질산, 염산 및 황산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, pH 조절제는 아세트산, 구연산, 질산, 염산 및 황산을 포함하나 이들로 제한되지 않는 산의 혼합물을 포함한다. 일부 경우, pH 조절제는 아세트산을 포함한다. 일부 경우, pH 조절제는 구연산을 포함한다.
일부 경우, pH 조절제는 약 2 mM 내지 약 50 mM의 농도로 첨가된다. 일부 경우, pH 조절제는 약 2 mM 내지 약 10 mM의 농도로 첨가된다. 일부 경우, pH 조절제는 아세트산을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 아세트산의 농도는 약 5 mM이다. 일부 경우, pH 조절제는 구연산을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 구연산의 농도는 약 5 mM이다.
일부 경우, 제조 방법은 사이클로덱스트린을 용액에 첨가하는 단계를 포함한다. 일부 경우, 첨가되는 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 유도체화된 α-사이클로덱스트린, 유도체화된 β-사이클로덱스트린, 또는 유도체화된 γ-사이클로덱스트린을 포함한다. 일부 경우, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 숙시닐-β-사이클로덱스트린, 6A-아미노-6A-데옥시-N-(3-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, 술포부틸-에테르-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린, 술포알킬에테르-β-사이클로덱스트린, 또는 술포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린을 포함한다. 일부 경우, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함한다. 일부 경우, 약학 조성물 중의 사이클로덱스트린의 농도는 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)이다.
일부 경우, 제조 방법은 감미료를 용액에 첨가하는 단계를 포함한다. 일부 경우, 감미료는 아세설팜 칼륨, 아스파르탐, 사이클라메이트, 모그로사이드, 사카린, 스테비아, 수크랄로스, 네오탐, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 이소말트, 말티톨, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 감미료는 사카린을 포함한다. 일부 경우, 감미료는 사카린의 염을 포함한다. 일부 경우, 감미료는 사카린 나트륨을 포함한다. 일부 경우, 감미료는 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)의 농도로 첨가된다. 일부 경우, 감미료는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.05%(w/v)의 농도로 첨가된다. 일부 경우, 감미료는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.01%(w/v)의 농도로 첨가된다.
일부 경우, 제조 방법은 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염, 예컨대, 플레카이나이드 아세트산염, 플레카이나이드 염산염, 플레카이나이드 구연산염, 플레카이나이드 인산염, 또는 플레카이나이드 질산염을 첨가하는 단계를 포함한다. 일부 경우, 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함한다. 일부 경우, 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 염산염을 포함한다.
일부 경우, 제조 방법은 약학 조성물을 단위 용량 형태로 포장하는 단계도 포함한다. 예를 들면, 단위 용량 형태는 약 50 mg 내지 약 350 mg의 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함할 수 있다. 예를 들면, 단위 용량 형태는 약 60 mg 내지 약 150 mg의 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염, 예컨대, 약 75 mg 내지 약 125 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 250 mg, 예컨대, 약 90 mg, 약 120 mg 또는 약 200 mg의 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함한다.
치료 방법
본원에서 제공된 방법, 조성물 및 키트는 흡입, 예를 들면, 경구 또는 비강 흡입을 통한 약학 조성물의 투여를 포함할 수 있다.
본원에서 제공된 요법은 흡입, 예를 들면, 경구 또는 비강 흡입을 포함할 수 있거나 이러한 흡입에 적합할 수 있다. 일부 경우, 경구 흡입을 통한 투여 동안, 약제는 입을 통해 환자에 의해 흡입되고 폐에 의해 흡수된다. 일부 경우, 비강 흡입을 통한 투여 동안, 약제는 코를 통해 환자에 의해 흡입되고 코 점막 및/또는 폐에 의해 흡수된다.
흡입 경로는 첫 번째 통과 간 대사를 피할 수 있으므로, 투약 가변성이 제거될 수 있다. 경구 정제 또는 환제의 경우와 달리, 투여는 약물이 예를 들면, 정제, 환제, 용액 또는 현탁액으로서 위장관을 통과하는 경구 경로를 통해 투여될 때 경험된 대사 경로와 무관하기 때문에, 환자의 대사율은 중요하지 않다. 빠른 작용 시작, 효능의 잠재적 개선 및/또는 용량의 감소가 코 점막 및/또는 폐로부터의 빠른 약물 흡수에 의해 달성될 수 있다.
중심 폐 영역 및 주변 폐 영역을 침투하기에 충분히 작은 에어로졸의 경우 폐에서 이용될 수 있는 큰 표면적 때문에 폐를 통한 약물의 빠른 흡수 속도가 달성될 수 있다. 결과적으로, 흡입을 통해 전달된 약물의 흡수 속도 및 정도는 IV 투여 경로에 필적할만한 혈장 농도 대 시간 프로파일을 제공할 수 있다.
작용 시작을 위한 시간은 짧을 수 있다. 예를 들면, 환자는 투여를 시작한 지 20분 이내, 예컨대, 투여를 시작한 지 15분 이내, 10분 이내 또는 5분 이내에 정상적인 동리듬을 가질 수 있다. 일부 경우, 환자가 부정맥(즉, 심방세동) 상태로 오래 유지될수록 정상적인 동리듬을 회복하기 더 어려울 것이기 때문에 빠른 작용 시작은 유리하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 환자가 다른 요법, 예컨대, 절제 및/또는 전기적 심장율동전환을 피할 수 있게 한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 다른 요법과 함께, 예컨대, 전기적 심장율동전환 및/또는 절제 요법 전 또는 후에 사용된다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 흡입을 통한 약학 조성물의 조성물 또는 제제. 약학 조성물은 투여 전에 에어로졸화될 수 있거나 에어로졸의 형태로 사용자에게 제공될 수 있다.
약학 조성물은 에어로졸화 장치를 이용함으로써 투여될 수 있다. 에어로졸화 장치는 네뷸라이저, 계량된 용량 흡입기, 또는 액체 용량 점적주입 장치일 수 있다. 에어로졸화 장치는 마이크론 또는 서브마이크론 크기의 구멍을 통한 약학 제제의 압출 후 미세한 액적으로의 레일리(Rayleigh) 분해를 포함할 수 있다. 약학 조성물은 국제 특허출원 공개 제WO 99/16420호에 기재된 네뷸라이저, 국제 특허출원 공개 제WO 99/16422호에 기재된 계량된 용량 흡입기, 국제 특허출원 공개 제WO 99/16421호에 기재된 액체 용량 점적주입 장치, 및 미국 특허출원 공개 제20020017295호 및 제20040105820호, 국제 특허출원 공개 제WO 99/16419호 및 제WO 02/83220호, 및 미국 특허 제6,546,929호에 기재된 건조 분말 흡입기에 의해 전달될 수 있고, 이 특허출원들 및 특허는 전체적으로 본원에 참고로 포함된다. 따라서, 흡입기는 입자 또는 입자와 추진제를 함유하는 캐니스터(canister)를 포함할 수 있고, 이때 흡입기는 캐니스터의 내부와 연통하는 계량 밸브를 포함한다. 추진제는 하이드로플루오로알칸일 수 있다.
예를 들면, 약학 제제는 액체 용액으로 존재할 수 있고, 이를 필요로 하는 환자의 폐 기도에 투여될 수 있는 에어로졸화된 의약을 제공하기 위해 네뷸라이저, 예컨대, 개시내용이 전체적으로 본원에 참고로 포함된 PCT 공개 제WO 99/16420호에 개시된 네뷸라이저에 의해 투여될 수 있다. 당분야에서 공지된 네뷸라이저는 청구된 제제의 투여를 위해 용이하게 사용될 수 있다. 호흡 활성화 또는 호흡 작동식 네뷸라이저뿐만 아니라, 개발되었거나 개발될 다른 유형의 개선을 포함하는 네뷸라이저도 본 개시내용의 제제와 병용 가능하고 이의 범위 내에 있는 것으로서 고려된다.
일부 경우, 네뷸라이저는 호흡 활성화 또는 호흡 작동식 네뷸라이저이다. 일부 경우, 네뷸라이저는 휴대용 흡입기 장치(예를 들면, AeroEclipse® II 호흡 작동식 네뷸라이저(BAN))이다. 일부 경우, 네뷸라이저는 압축 공기 공급원을 가진다. 일부 경우, 네뷸라이저는 액체 의약을 에어로졸로 전환시킨다. 일부 경우, 네뷸라이저는 마이크론 또는 서브마이크론 크기의 구멍을 통해 약학 제제를 압출함으로써 액체 의약을 에어로졸로 전환시킨다. 일부 경우, 네뷸라이저는 폐 내로 흡입될 수 있도록 액체 의약을 에어로졸로 전환시킨다. 일부 경우, 네뷸라이저는 작은 부피 네뷸라이저이다. 일부 경우, 네뷸라이저는 작은 부피 제트 네뷸라이저이다. 일부 경우, 에어로졸화된 의약은 장치를 통해 흡입될 때에만 생성된다. 일부 경우, 의약은 호흡 사이에, 또는 치료 중 휴식 동안에 컵에 함유된다. 일부 경우, 의약은 흡입될 준비가 될 때까지 컵에 함유된다.
네뷸라이저는 액체를 에어로졸화하여 환자의 폐 시스템, 예를 들면, 폐로 전달할 수 있도록 에너지를 액체 약학 제제에 부여할 수 있다. 네뷸라이저는 액체 전달 시스템, 예컨대, 액체 약학 제제를 함유하는 저장소를 가진 용기를 포함한다. 액체 약학 제제는 일반적으로 용액 상태로 존재하거나 액체 매질 내에 현탁된 활성제를 포함한다.
일반적으로 제트 네뷸라이저로서 지칭되는, 본 방법 및 키트에 사용될 수 있는 한 유형의 네뷸라이저에서, 압축된 공기는 용기 내의 구멍을 통과하게 된다. 압축된 공기는 액체가 노즐을 통해 회수될 수 있게 하고, 회수된 액체는 유동 기체와 혼합되어 에어로졸 액적을 형성할 수 있다. 그 다음, 액적의 클라우드는 환자 호흡기에 투여될 수 있다.
일반적으로 진동 메쉬 네뷸라이저로서 지칭되는, 본 방법 및 키트에 사용될 수 있는 또 다른 유형의 네뷸라이저에서, 기계적 에너지와 같은 에너지는 메쉬를 진동시킨다. 메쉬의 이 진동은 액체 약학 제제를 에어로졸화하여, 환자의 폐에 투여되는 에어로졸 클라우드를 생성한다. 본 방법 및 키트에 사용될 수 있는 또 다른 유형의 네뷸라이저에서, 분무는 마이크론 또는 서브마이크론 크기의 구멍을 통한 압출에 이은 미세한 액적으로의 레일리 분해를 포함한다.
대안적으로 또는 추가로, 약학 제제는 액체 형태로 존재할 수 있고, 전체적으로 본원에 참고로 포함된 국제 특허출원 공개 제2004/071368호뿐만 아니라, 전체적으로 본원에 참고로 포함된 미국 특허출원 공개 제2004/0011358호 및 제2004/0035413호에도 기재되어 있는 네뷸라이저를 이용함으로써 에어로졸화될 수 있다. 네뷸라이저의 다른 예는 아일랜드 갈웨이 소재의 에어로겐 리미티드(Aerogen Ltd.)로부터 입수될 수 있는 Aeroneb® Go 또는 Aeroneb® Pro 네뷸라이저; 버지니아주 미들로티안 소재의 PARI 레스퍼레이토리 이퀴프먼트 인코포레이티드(PARI Respiratory Equipment, Inc.)로부터 입수될 수 있는 PARI eFlow 및 다른 PARI 네뷸라이저; 뉴저지주 이스트 브룬스윅 소재의 루미스코프 컴파니 인코포레이티드(Lumiscope Company, Inc.)로부터 입수될 수 있는 Lumiscope® 네뷸라이저 6600 또는 6610; 및 일본 쿄토 소재의 옴론 헬쓰케어 인코포레이티드(Omron Healthcare, Inc.)로부터 입수될 수 있는 Omron NE-U22를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 네뷸라이저의 다른 예는 메드스프레이(Medspray)(네덜란드 엔스헤데 소재)에 의해 생산된 장치를 포함한다.
진동 메쉬 유형의 네뷸라이저, 예컨대, 압축된 기체를 사용하지 않고 액적을 형성하는 네뷸라이저, 예컨대, Aeroneb® Pro는 투약 효율 및 일관성에 있어서 예상외의 개선을 제공하는 것으로 확인되었다. 압축된 공기를 도입하기보다는 오히려 진동 천공된 또는 비천공된 막을 사용하여 미세한 액적을 생성함으로써, 유동 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 에어로졸화된 약학 제제를 도입할 수 있다. 또한, 이 유형의 네뷸라이저를 이용할 때 생성된 액적은 저속으로 도입됨으로써, 액적이 원하지 않는 영역으로 유도될 가능성을 감소시킨다. 압출/레일리 제트 분해 유형의 네뷸라이저를 이용할 때, 생성된 액적도 저속으로 도입됨으로써, 액적이 원하지 않는 영역으로 유도될 가능성을 감소시키는 것으로 발견되었다.
일부 경우, 본 방법 및 키트에 사용될 수 있는 네뷸라이저는 진동 메쉬 유형의 네뷸라이저이다. 일부 경우, 본 방법 및 키트에 사용될 수 있는 네뷸라이저는 가압된 제트 유형의 네뷸라이저이다. 일부 경우, 본 방법 및 키트에 사용될 수 있는 네뷸라이저는 압출/레일리 분해 유형의 네뷸라이저이다. 일부 경우, 네뷸라이저는 경량(최대 60 g, 최대 100 g, 최대 200 g, 최대 250 g)이고 거의 소음이 없다. 일부 경우, 네뷸라이저는 1 미터에서 35 A 가중 데시벨(dBA) 미만의 소음 수준을 가진다. 일부 경우, 네뷸라이저는 6 ㎖의 의약 컵 용량을 가진다. 일부 경우, 네뷸라이저는 0.3 ㎖ 미만의 잔류 부피를 가진다. 일부 경우, 네뷸라이저는 0.4 ㎖/분의 평균 유속을 생성한다. 일부 경우, 네뷸라이저는 0.5 ㎖/분의 평균 유속을 생성한다. 일부 경우, 네뷸라이저는 0.6 ㎖/분의 평균 유속을 생성한다. 일부 경우, 네뷸라이저는 0.7 ㎖/분의 평균 유속을 생성한다. 일부 경우, 네뷸라이저는 0.8 ㎖/분의 평균 유속을 생성한다. 일부 경우, 네뷸라이저는 0.9 ㎖/분의 평균 유속을 생성한다. 일부 경우, 네뷸라이저는 1.0 ㎖/분의 평균 유속을 생성한다. 일부 경우, 네뷸라이저는 1.1 ㎖/분의 평균 유속을 생성한다. 일부 경우, 네뷸라이저는 1.2 ㎖/분의 평균 유속을 생성한다. 일부 경우, 네뷸라이저는 3.0 ㎛ MMAD의 평균 입자 크기를 생성한다. 일부 경우, 네뷸라이저는 3.0 ㎛ MMAD 내지 4.0 ㎛ MMAD의 평균 입자 크기를 생성한다. 일부 경우, 네뷸라이저는 3.0 ㎛ MMAD의 평균 입자 크기를 생성한다. 일부 경우, 네뷸라이저는 3.0 ㎛ MMAD 내지 5.0 ㎛ MMAD의 평균 입자 크기를 생성한다. 일부 경우, 네뷸라이저는 3.0 ㎛ MMAD의 평균 입자 크기를 생성한다. 일부 경우, 네뷸라이저는 3.0 ㎛ MMAD 내지 6.0 ㎛ MMAD의 평균 입자 크기를 생성한다.
본 방법 및 키트에 사용될 수 있는 또 다른 유형의 네뷸라이저에서, 약제를 직접 진동시키고 에어로졸화하기 위해 초음파를 생성한다.
본원에 개시된 약학 제제는 예컨대, 계량된 용량 흡입기를 이용한 에어로졸화를 통해 환자의 폐에 투여될 수도 있다. 이러한 제제의 사용은 전체적으로 본원에 참고로 포함된 국제 특허출원 공개 제WO 99/16422호에 개시된 바와 같이 더 우수한 용량 재현성 및 개선된 폐 침착을 제공한다. 당분야에서 공지되어 있는 계량된 용량 흡입기(MDI)는 청구된 약학 조성물의 투여를 위해 사용될 수 있다. 호흡 활성화 또는 호흡 작동식 MDI 및 가압 MDI(pMDI)뿐만 아니라, 개발되고 있거나 개발될 다른 유형의 개선을 포함하는 MDI들도 본 개시내용의 제제와 병용 가능하므로, 이의 범위 내에 있는 것으로서 고려된다.
MDI 및 네뷸라이저와 함께, 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 제제는 예를 들면, 전체적으로 본원에 참고로 포함된 국제 특허출원 공개 제WO 99/16421호에 개시된 바와 같이 액체 용량 점적주입 또는 LDI 기법과 함께 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 액체 용량 점적주입은 제제를 폐에 직접 투여하는 것을 포함한다. LDI와 관련하여, 제제는 바람직하게는 부분적 액체 환기 또는 전체적 액체 환기와 함께 사용된다. 더욱이, 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태는 투여 전, 동안 또는 후 치료적으로 유리한 양의 생리학적으로 허용 가능한 기체(예컨대, 산화질소 또는 산소)를 약학 미세분산액 내로 도입하는 단계도 포함할 수 있다.
본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 약학 조성물은 개선된 방출 용량 효율을 가질 수 있다. 따라서, 다양한 에어로졸화 장치들 및 기법들을 이용하여 고용량의 약학 조성물을 전달할 수 있다.
본 개시내용의 입자의 방출 용량(ED)은 약 30% 초과, 예컨대, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과 또는 약 70% 초과일 수 있다.
약학 조성물은 필요에 따라 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 방법, 키트 및 조성물은 특히 심장 병태, 예를 들면, 심부정맥, 예를 들면, 심방부정맥을 경험하는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우, 대상체는 그/그녀가 심방부정맥을 경험할 때 본원에 기재된 요법을 투여받는다. 일부 경우, 약학 조성물은 심부정맥의 증상발현 시작 후 대상체에게 투여된다. 다른 경우, 대상체는 심부정맥의 증상발현 사이에 치료된다.
항부정맥제, 예를 들면, 플레카이나이드 염, 예를 들면, 플레카이나이드 아세트산염의 용량은 1회 흡입 동안 투여될 수 있거나, 수회 흡입 동안 투여될 수 있다. 항부정맥 약제 농도의 변동은 약학 조성물을 더 빈번히 투여함으로써 감소될 수 있거나, 약학 조성물을 덜 빈번히 투여함으로써 증가될 수 있다. 그러므로, 본원에서 제공된 약학 조성물은 매일 약 4회 내지 매달 약 1회, 예컨대, 매일 약 1회 내지 2주마다 약 1회, 2일마다 약 1회 내지 매주 약 1회, 및 매주 약 1회 투여될 수 있다.
일부 경우, 항부정맥 약제는 2회 이상의 흡입에 걸쳐 전달된다. 일부 경우, 2회 이상의 흡입 사이의 시간은 약 0.1분 내지 10분이다. 항부정맥 약제는 60분 미만, 50분 미만, 40분 미만, 30분 미만, 20분 미만, 15분 미만, 10분 미만, 7분 미만, 5분 미만, 3분 미만, 2분 미만 또는 1분 미만 동안 기재된 용량으로 투여된다. 일부 경우, 요구된 용량의 항부정맥 약제의 전달은 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 흡입으로 완료된다. 일부 경우, 각각의 흡입은 약 0.5분, 1분, 1.2분, 1.5분, 1.8분, 2분, 2.2분, 2.5분, 2.8분, 3분, 3.2분, 3.5분, 3.8분, 4분, 4.2분, 4.5분, 4.8분 또는 5분 동안 수행된다. 일부 경우, 각각의 흡입은 5분보다 더 긴 시간 동안 수행된다. 일부 경우, 각각의 흡입은 최대 4.5분 동안 수행된다. 일부 경우, 각각의 흡입은 적어도 60회 흡입 호흡, 50회 흡입 호흡, 40회 흡입 호흡, 30회 흡입 호흡, 20회 흡입 호흡, 10회 흡입 호흡, 8회 흡입 호흡, 6회 흡입 호흡, 4회 흡입 호흡, 3회 흡입 호흡, 2회 흡입 호흡 또는 1회 흡입 호흡을 포함한다. 일부 경우, 각각의 흡입은 100회 이하의 흡입 호흡, 90회 흡입 호흡, 80회 흡입 호흡, 70회 흡입 호흡, 60회 흡입 호흡, 50회 흡입 호흡, 40회 흡입 호흡, 30회 흡입 호흡 또는 20회 흡입 호흡을 포함한다. 일부 경우, 항부정맥 약제의 흡입은 1초, 2초, 3초 또는 4초보다 더 오래 지속되는 깊은 폐 호흡에 의해 수행된다. 일부 경우, 항부정맥 약제의 흡입은 약 1초, 2초, 3초 또는 4초 동안 지속되는 깊은 폐 호흡에 의해 수행된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 항부정맥 약제의 흡입 전달 동안 2회 흡입 사이에 휴식을 취하거나 취하도록 지시를 받는다. 이러한 실시양태에서, 2회 흡입 사이의 휴식은 약 0.1분 내지 10분, 예컨대, 0.2분 내지 5분, 1분 내지 5분, 1.5분 내지 5분, 2분 내지 5분, 3분 내지 5분, 4분 내지 5분, 1분 내지 1.5분, 1분 내지 2분, 1분 내지 2.5분, 1분 내지 3분, 1분 내지 3.5분, 1분 내지 4분, 1.5분 내지 2분, 1.5분 내지 2.5분, 또는 1.5분 내지 3분 동안 지속된다. 일부 경우, 대상체는 2회 흡입 사이에 약 1분 동안 휴식을 취하거나 취하도록 지시를 받는다. 일부 경우, 1회 용량의 전달을 위한 흡입 패턴은 다음과 같다: 약 4분 내지 4.5분 동안 첫 번째 흡입, 약 1분 동안 휴식, 및 약 4분 내지 4.5분 동안 두 번째 흡입; 약 4분 내지 4.5분 동안 첫 번째 흡입, 약 30초 동안 휴식, 및 약 4분 내지 4.5분 동안 두 번째 흡입; 약 4분 내지 4.5분 동안 첫 번째 흡입, 약 1분 동안 첫 번째 휴식, 및 약 4분 내지 4.5분 동안 두 번째 흡입; 약 1분 동안 두 번째 휴식, 및 약 4분 내지 4.5분 동안 세 번째 흡입; 또는 약 4분 내지 4.5분 동안 첫 번째 흡입, 약 30초 동안 첫 번째 휴식, 및 약 4분 내지 4.5분 동안 두 번째 흡입; 약 30초 동안 두 번째 휴식, 및 약 4분 내지 4.5분 동안 세 번째 흡입.
한 버전에서, 항부정맥제는 매일 투여될 수 있다. 이 경우, 플레카이나이드 아세트산염의 1일 용량은 약 0.1 mg 내지 약 600 mg, 예컨대, 약 0.5 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 400 mg, 약 2 mg 내지 약 300 mg, 및 약 3 mg 내지 약 200 mg이다.
일부 경우, 본원에서 제공된 요법은 필요에 따라 1회 초과의 빈도로 대상체에게 제공된다. 예를 들면, 본 개시내용은 심장율동전환이 초기 흡입 후 일어나지 않는 경우 후속 흡입을 포함할 수 있다. 일부 경우, 심장율동전환이 초기 흡입한 지 30분 이내에 일어나지 않는 경우, 후속 용량은 초기 용량보다 더 높거나 초기 용량과 동일하다.
투약은 환자가 어떻게 느끼는지에 의해 안내될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 투약은 휴대/이동 ECG 장치의 이용에 의해 안내될 수 있다. 예를 들면, 투약은 홀터(Holter) 모니터의 이용에 의해 안내될 수 있다.
또 다른 버전에서, 약학 조성물은 부정맥을 발생시킬 가능성이 높은 대상체에게 예방적으로 투여된다. 예를 들면, 부정맥의 병력을 가진 환자는 부정맥을 발생시킬 가능성을 감소시키기 위해 항부정맥 약제를 포함하는 약학 조성물로 예방적으로 치료받을 수 있다.
약학 조성물은 부정맥을 예방하기에 효과적인 임의의 용법으로 환자에게 투여될 수 있다. 예시적인 예방 용법은 본원에 기재된 항부정맥 약제를 주당 1회 내지 21회 투여하는 것을 포함한다.
일부 경우, 본원에 기재된 방법에 따라 약학 조성물의 투여를 받는 환자는 하기 ECG 기준들 중 하나 이상을 충족시킬 필요가 있다: P파가 ECG 상에서 보이지 않음; 세동성 파동이 거침; 다양한 RR 간격이 있음; 불규칙한-불규칙한 QRS 착물이 있음; 또는 상승된 심실 박동수가 있음. 일부 경우, 본원에 개시된 치료 방법은 ECG를 통해 심방세동 증상발현이 있는 환자를 확인하는 단계를 포함한다. 일부 경우, 방법은 본원에 기재된 약학 조성물을 투여하기 전에 하기 ECG 특징을 가진 환자를 확인하는 단계를 포함한다: P파가 ECG 상에서 보이지 않음; 세동성 파동이 거침; 다양한 RR 간격이 있음; 불규칙한-불규칙한 QRS 착물이 있음; 및 상승된 심실 박동수가 있음. 일부 경우, 본원에 기재된 방법에 따라 약학 조성물의 투여를 받는 환자는 소정의 기간 이내에 현재하고 환자가 플레카이나이드를 안전하게 받을 자격을 부여하는 병력을 가진다. 일부 경우, 환자의 현재 AF 증상발현은 48시간 미만의 지속시간을 가진다. 일부 경우, 환자가 지난 24시간 이내에 받은 총 플레카이나이드 노출은 320 mg을 초과하지 않는다.
부정맥, 예를 들면, 심방부정맥, 예를 들면, 심방세동의 치료를 위해 대상체에게 전달되는 플레카이나이드 염의 양(예를 들면, 대략적으로 대상체에 의해 흡입될 때 마우스피스를 빠져나오는 플레카이나이드 염의 양)은 약 50 mg 내지 약 300 mg, 예컨대, 50 mg 내지 60 mg, 50 mg 내지 70 mg, 50 mg 내지 80 mg, 50 mg 내지 90 mg, 50 mg 내지 100 mg, 50 mg 내지 110 mg, 50 mg 내지 120 mg, 50 mg 내지 130 mg, 50 mg 내지 140 mg, 50 mg 내지 150 mg, 50 mg 내지 160 mg, 50 mg 내지 170 mg, 50 mg 내지 180 mg, 50 mg 내지 190 mg, 50 mg 내지 200 mg, 50 mg 내지 210 mg, 50 mg 내지 220 mg, 50 mg 내지 230 mg, 50 mg 내지 240 mg, 50 mg 내지 250 mg, 50 mg 내지 260 mg, 50 mg 내지 270 mg, 50 mg 내지 280 mg, 50 mg 내지 290 mg, 70 mg 내지 80 mg, 70 mg 내지 90 mg, 70 mg 내지 100 mg, 70 mg 내지 110 mg, 70 mg 내지 120 mg, 70 mg 내지 130 mg, 70 mg 내지 140 mg, 70 mg 내지 170 mg, 70 mg 내지 160 mg, 70 mg 내지 170 mg, 70 mg 내지 180 mg, 70 mg 내지 190 mg, 70 mg 내지 200 mg, 70 mg 내지 210 mg, 70 mg 내지 220 mg, 70 mg 내지 230 mg, 70 mg 내지 240 mg, 70 mg 내지 270 mg, 70 mg 내지 260 mg, 70 mg 내지 270 mg, 70 mg 내지 280 mg, 70 mg 내지 290 mg, 70 mg 내지 300 mg, 80 mg 내지 90 mg, 80 mg 내지 100 mg, 80 mg 내지 110 mg, 80 mg 내지 120 mg, 80 mg 내지 130 mg, 80 mg 내지 140 mg, 80 mg 내지 150 mg, 80 mg 내지 160 mg, 80 mg 내지 170 mg, 80 mg 내지 180 mg, 80 mg 내지 190 mg, 80 mg 내지 200 mg, 80 mg 내지 210 mg, 80 mg 내지 220 mg, 80 mg 내지 230 mg, 80 mg 내지 240 mg, 80 mg 내지 250 mg, 80 mg 내지 260 mg, 80 mg 내지 270 mg, 80 mg 내지 280 mg, 80 mg 내지 290 mg, 80 mg 내지 300 mg, 100 mg 내지 110 mg, 100 mg 내지 120 mg, 100 mg 내지 130 mg, 100 mg 내지 140 mg, 100 mg 내지 150 mg, 100 mg 내지 160 mg, 100 mg 내지 170 mg, 100 mg 내지 180 mg, 100 mg 내지 190 mg, 100 mg 내지 200 mg, 100 mg 내지 210 mg, 100 mg 내지 220 mg, 100 mg 내지 230 mg, 100 mg 내지 240 mg, 100 mg 내지 250 mg, 100 mg 내지 260 mg, 100 mg 내지 270 mg, 100 mg 내지 280 mg, 100 mg 내지 290 mg, 100 mg 내지 300 mg, 120 mg 내지 140 mg, 120 mg 내지 150 mg, 120 mg 내지 160 mg, 120 mg 내지 170 mg, 120 mg 내지 180 mg, 120 mg 내지 190 mg, 120 mg 내지 200 mg, 120 mg 내지 210 mg, 120 mg 내지 220 mg, 120 mg 내지 230 mg, 120 mg 내지 240 mg, 120 mg 내지 250 mg, 120 mg 내지 260 mg, 120 mg 내지 270 mg, 120 mg 내지 280 mg, 120 mg 내지 290 mg, 120 mg 내지 300 mg, 150 mg 내지 160 mg, 150 mg 내지 170 mg, 150 mg 내지 180 mg, 150 mg 내지 190 mg, 150 mg 내지 200 mg, 150 mg 내지 210 mg, 150 mg 내지 220 mg, 150 mg 내지 230 mg, 150 mg 내지 240 mg, 150 mg 내지 250 mg, 150 mg 내지 260 mg, 150 mg 내지 270 mg, 150 mg 내지 280 mg, 150 mg 내지 290 mg, 150 mg 내지 300 mg, 180 mg 내지 200 mg, 180 mg 내지 210 mg, 180 mg 내지 220 mg, 180 mg 내지 230 mg, 180 mg 내지 240 mg, 180 mg 내지 250 mg, 180 mg 내지 260 mg, 180 mg 내지 270 mg, 180 mg 내지 280 mg, 180 mg 내지 290 mg, 180 mg 내지 300 mg, 200 mg 내지 220 mg, 200 mg 내지 230 mg, 200 mg 내지 240 mg, 200 mg 내지 250 mg, 200 mg 내지 260 mg, 200 mg 내지 270 mg, 200 mg 내지 280 mg, 200 mg 내지 290 mg, 200 mg 내지 300 mg, 220 mg 내지 240 mg, 220 mg 내지 250 mg, 220 mg 내지 260 mg, 220 mg 내지 270 mg, 220 mg 내지 280 mg, 220 mg 내지 290 mg, 220 mg 내지 300 mg, 250 mg 내지 260 mg, 250 mg 내지 270 mg, 250 mg 내지 280 mg, 250 mg 내지 290 mg, 250 mg 내지 300 mg, 280 mg 내지 260 mg, 280 mg 내지 270 mg, 280 mg 내지 280 mg, 280 mg 내지 290 mg, 또는 280 mg 내지 300 mg일 수 있다.
한 버전에서, 부정맥, 예를 들면, 심방부정맥, 예를 들면, 심방세동의 치료를 위해 대상체에게 전달되는 플레카이나이드 염의 양(예를 들면, 대략적으로 대상체에 의해 흡입될 때 에어로졸화 장치를 빠져나오는 플레카이나이드 염의 양)은 적어도 약 50 mg, 적어도 약 60 mg, 적어도 약 70 mg, 적어도 약 80 mg, 적어도 약 90 mg, 적어도 약 100 mg, 적어도 약 110 mg, 적어도 약 120 mg, 적어도 약 130 mg, 적어도 약 140 mg, 적어도 약 150 mg, 적어도 약 160 mg, 적어도 약 170 mg, 적어도 약 180 mg, 적어도 약 190 mg, 적어도 약 200 mg, 적어도 약 210 mg, 적어도 약 220 mg, 적어도 약 230 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 250 mg, 적어도 약 260 mg, 적어도 약 270 mg, 적어도 약 280 mg 또는 적어도 약 290 mg이다.
한 버전에서, 부정맥, 예를 들면, 심방부정맥, 예를 들면, 심방세동의 치료를 위해 대상체에게 전달되는 플레카이나이드 염의 양(예를 들면, 대략적으로 대상체에 의해 흡입될 때 마우스피스를 빠져나오는 플레카이나이드 염의 양)은 최대 약 100 mg, 최대 약 110 mg, 최대 약 120 mg, 최대 약 130 mg, 최대 약 140 mg, 최대 약 150 mg, 최대 약 160 mg, 최대 약 170 mg, 최대 약 180 mg, 최대 약 190 mg, 최대 약 200 mg, 최대 약 210 mg, 최대 약 220 mg, 최대 약 230 mg, 최대 약 240 mg, 최대 약 250 mg, 최대 약 260 mg, 최대 약 270 mg, 최대 약 280 mg 또는 최대 약 290 mg이다.
일부 경우, 부정맥, 예를 들면, 심방부정맥, 예를 들면, 심방세동의 치료를 위해 대상체에게 전달되는 플레카이나이드 염의 양(예를 들면, 대략적으로 대상체에 의해 흡입될 때 마우스피스를 빠져나오는 플레카이나이드 염의 양)은 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg 또는 약 290 mg이다.
약학 조성물이 대상체에 의해 흡입될 때 호흡 경로를 따라 약학 조성물의 손실이 있을 수 있으므로, 모든 약학 조성물이 전신 순환계 내로의 흡수를 위해 폐에 도달하지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법에 따라 전달되는 플레카이나이드 아세트산염의 추정된 총 폐 용량(eTLD, 예를 들면, 폐에 도달하는 약학 활성 성분의 용량, 예를 들면, 에어로졸화 장치를 빠져나오는 용량의 약 70%를 측정하는 이론적 값)은 약 40 mg 내지 약 180 mg, 예컨대, 40 mg 내지 60 mg, 40 mg 내지 70 mg, 40 mg 내지 80 mg, 40 mg 내지 90 mg, 40 mg 내지 100 mg, 40 mg 내지 110 mg, 40 mg 내지 120 mg, 40 mg 내지 130 mg, 40 mg 내지 140 mg, 40 mg 내지 150 mg, 40 mg 내지 160 mg, 40 mg 내지 170 mg, 40 mg 내지 180 mg, 50 mg 내지 60 mg, 50 mg 내지 70 mg, 50 mg 내지 80 mg, 50 mg 내지 90 mg, 50 mg 내지 100 mg, 50 mg 내지 110 mg, 50 mg 내지 120 mg, 50 mg 내지 130 mg, 50 mg 내지 140 mg, 50 mg 내지 150 mg, 50 mg 내지 160 mg, 50 mg 내지 170 mg, 50 mg 내지 180 mg, 70 mg 내지 80 mg, 70 mg 내지 90 mg, 70 mg 내지 100 mg, 70 mg 내지 110 mg, 70 mg 내지 120 mg, 70 mg 내지 130 mg, 70 mg 내지 140 mg, 70 mg 내지 170 mg, 70 mg 내지 160 mg, 70 mg 내지 170 mg, 70 mg 내지 180 mg, 80 mg 내지 90 mg, 80 mg 내지 100 mg, 80 mg 내지 110 mg, 80 mg 내지 120 mg, 80 mg 내지 130 mg, 80 mg 내지 140 mg, 80 mg 내지 150 mg, 80 mg 내지 160 mg, 80 mg 내지 170 mg, 80 mg 내지 180 mg, 90 mg 내지 100 mg, 90 mg 내지 110 mg, 90 mg 내지 120 mg, 90 mg 내지 130 mg, 90 mg 내지 140 mg, 90 mg 내지 150 mg, 90 mg 내지 160 mg, 90 mg 내지 170 mg, 90 mg 내지 180 mg, 100 mg 내지 110 mg, 100 mg 내지 120 mg, 100 mg 내지 130 mg, 100 mg 내지 140 mg, 100 mg 내지 150 mg, 100 mg 내지 160 mg, 100 mg 내지 170 mg, 100 mg 내지 180 mg, 120 mg 내지 140 mg, 120 mg 내지 150 mg, 120 mg 내지 160 mg, 120 mg 내지 170 mg, 120 mg 내지 180 mg, 150 mg 내지 160 mg, 150 mg 내지 170 mg, 또는 150 mg 내지 180 mg이다.
일부 경우, 본원에서 제공된 방법에 따라 전달되는 플레카이나이드 아세트산염의 eTLD는 적어도 약 40 mg, 적어도 약 60 mg, 적어도 약 70 mg, 적어도 약 80 mg, 적어도 약 90 mg, 적어도 약 100 mg, 적어도 약 110 mg, 적어도 약 120 mg, 적어도 약 130 mg, 적어도 약 140 mg, 적어도 약 150 mg, 적어도 약 160 mg, 또는 적어도 약 170 mg이다. 일부 경우, 본원에서 제공된 방법에 따라 전달되는 플레카이나이드 아세트산염의 eTLD는 최대 약 60 mg, 최대 약 70 mg, 최대 약 80 mg, 최대 약 90 mg, 최대 약 100 mg, 최대 약 110 mg, 최대 약 120 mg, 최대 약 130 mg, 최대 약 140 mg, 최대 약 150 mg, 최대 약 160 mg, 최대 약 170 mg 또는 최대 약 180 mg이다. 일부 경우, 본원에서 제공된 방법에 따라 전달되는 플레카이나이드 아세트산염의 eTLD는 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg 또는 약 180 mg이다.
이 치료 방법은 IV의 효과를 모방하는 박동성 약동학 프로파일 및 일시적인 약력학 효과를 야기한다. 이 방법은 심장에 안전하고 효과적인 높은 약물 농도를 전달하지만, 신체의 나머지 부분에의 분포는 약물이 치료 수준 미만의 수준으로 희석되게 한다. 이 방법은 심장내 주사 다음으로 가장 짧은 심장으로의 전달 경로이다. 이것은 "필-인-더-포켓(pill-in-the-pocket)" 접근법과 같은 자가 투여의 편리함을 제공하되, IV의 효능 및 빠른 작용 시작을 제공한다. 전신 효과를 위해 폐를 통해 의약을 전달하는 것은 새롭지 않지만, 이것은 약물의 빠른 폐 통과 때문에 심장에 효과적이지 않을 것이라고 생각되었다. 이 연구의 동물 및 인간 PK/PD 데이터는 약물 노출이 다른 투여 경로에 비해 훨씬 더 낮은 용량에서 치료 효과에 충분함을 보여준다. 이 방법은 전체 혈장 중의 약물 농도가 경구/IV에 의해 달성되는 것보다 훨씬 더 낮음으로써, 약물-약물 상호작용 및 부작용을 최소화하도록 보장한다.
일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 Tmax는 약 30분 이내, 예컨대, 약 0.5분, 1분, 1.5분, 2분, 2.5분, 3분, 3.5분, 4분, 4.5분, 5분, 6분, 8분, 10분, 15분, 20분, 25분 또는 30분 이내에 있을 수 있다. 일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 Tmax는 약 5분 이내에 있을 수 있다. 일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 Tmax는 약 0.1분 내지 약 30분, 예컨대, 0.1분 내지 0.5분, 0.1분 내지 1분, 0.1분 내지 1.5분, 0.1분 내지 2분, 0.1분 내지 2.5분, 0.1분 내지 3분, 0.1분 내지 3.5분, 0.1분 내지 4분, 0.1분 내지 4.5분, 0.1분 내지 5분, 0.1분 내지 6분, 0.1분 내지 8분, 0.1분 내지 10분, 0.1분 내지 15분, 0.1분 내지 20분, 0.1분 내지 25분, 0.1분 내지 30분, 0.2분 내지 0.5분, 0.2분 내지 1분, 0.2분 내지 1.5분, 0.2분 내지 2분, 0.2분 내지 2.5분, 0.2분 내지 3분, 0.2분 내지 3.5분, 0.2분 내지 4분, 0.2분 내지 4.5분, 0.2분 내지 5분, 0.2분 내지 6분, 0.2분 내지 8분, 0.2분 내지 10분, 0.2분 내지 15분, 0.2분 내지 20분, 0.2분 내지 25분, 0.2분 내지 30분, 0.3분 내지 0.5분, 0.3분 내지 1분, 0.3분 내지 1.5분, 0.3분 내지 2분, 0.3분 내지 2.5분, 0.3분 내지 3분, 0.3분 내지 3.5분, 0.3분 내지 4분, 0.3분 내지 4.5분, 0.3분 내지 5분, 0.3분 내지 6분, 0.3분 내지 8분, 0.3분 내지 10분, 0.3분 내지 15분, 0.3분 내지 20분, 0.3분 내지 25분, 0.3분 내지 30분, 0.5분 내지 1분, 0.5분 내지 1.5분, 0.5분 내지 2분, 0.5분 내지 2.5분, 0.5분 내지 3분, 0.5분 내지 3.5분, 0.5분 내지 4분, 0.5분 내지 4.5분, 0.5분 내지 5분, 0.5분 내지 6분, 0.5분 내지 8분, 0.5분 내지 10분, 0.5분 내지 15분, 0.5분 내지 20분, 0.5분 내지 25분, 0.5분 내지 30분, 1분 내지 1.5분, 1분 내지 2분, 1분 내지 2.5분, 1분 내지 3분, 1분 내지 3.5분, 1분 내지 4분, 1분 내지 4.5분, 1분 내지 5분, 1분 내지 6분, 1분 내지 8분, 1분 내지 10분, 1분 내지 15분, 1분 내지 20분, 1분 내지 25분, 1분 내지 30분, 1.5분 내지 2분, 1.5분 내지 2.5분, 1.5분 내지 3분, 1.5분 내지 3.5분, 1.5분 내지 4분, 1.5분 내지 4.5분, 1.5분 내지 5분, 1.5분 내지 6분, 1.5분 내지 8분, 1.5분 내지 10분, 1.5분 내지 15분, 1.5분 내지 20분, 1.5분 내지 25분, 1.5분 내지 30분, 2분 내지 2.5분, 2분 내지 3분, 2분 내지 3.5분, 2분 내지 4분, 2분 내지 4.5분, 2분 내지 5분, 2분 내지 6분, 2분 내지 8분, 2분 내지 10분, 2분 내지 15분, 2분 내지 20분, 2분 내지 25분, 2분 내지 30분, 2.5분 내지 3분, 2.5분 내지 3.5분, 2.5분 내지 4분, 2.5분 내지 4.5분, 2.5분 내지 5분, 2.5분 내지 6분, 2.5분 내지 8분, 2.5분 내지 10분, 2.5분 내지 15분, 2.5분 내지 20분, 2.5분 내지 25분, 2.5분 내지 30분, 3분 내지 3.5분, 3분 내지 4분, 3분 내지 4.5분, 3분 내지 5분, 3분 내지 6분, 3분 내지 8분, 3분 내지 10분, 3분 내지 15분, 3분 내지 20분, 3분 내지 25분, 3분 내지 30분, 3.5분 내지 4분, 3.5분 내지 4.5분, 3.5분 내지 5분, 3.5분 내지 6분, 3.5분 내지 8분, 3.5분 내지 10분, 3.5분 내지 15분, 3.5분 내지 20분, 3.5분 내지 25분, 3.5분 내지 30분, 4분 내지 4.5분, 4분 내지 5분, 4분 내지 6분, 4분 내지 8분, 4분 내지 10분, 4분 내지 15분, 4분 내지 20분, 4분 내지 25분, 4분 내지 30분, 4.5분 내지 5분, 4.5분 내지 6분, 4.5분 내지 8분, 4.5분 내지 10분, 4.5분 내지 15분, 4.5분 내지 20분, 4.5분 내지 25분, 4.5분 내지 30분, 5분 내지 6분, 5분 내지 8분, 5분 내지 10분, 5분 내지 15분, 5분 내지 20분, 5분 내지 25분, 5분 내지 30분, 5.5분 내지 6분, 5.5분 내지 8분, 5.5분 내지 10분, 5.5분 내지 15분, 5.5분 내지 20분, 5.5분 내지 25분, 5.5분 내지 30분, 6분 내지 8분, 6분 내지 10분, 6분 내지 15분, 6분 내지 20분, 6분 내지 25분, 6분 내지 30분, 8분 내지 10분, 8분 내지 15분, 8분 내지 20분, 8분 내지 25분, 8분 내지 30분, 10분 내지 15분, 10분 내지 20분, 10분 내지 25분, 10분 내지 30분, 15분 내지 20분, 15분 내지 25분, 15분 내지 30분, 20분 내지 25분, 20분 내지 30분, 또는 25분 내지 30분일 수 있다. 본 개시내용에서 제공된 범위는 2개의 정확한 수치 값들 사이의 범위일 수 있다. 일부 경우, 본 개시내용에서 범위는 2개의 대략적인 수치 값들 사이의 범위도 지칭할 수 있다. 예를 들면, 일부 경우 "1 내지 10"은 "1부터 10까지"를 지칭할 수 있는 반면, 다른 경우 1 내지 10"은 "약 1부터 약 10까지"를 지칭할 수 있다. 일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 Tmax는 0.01분 내지 5분, 0.02분 내지 5분, 0.03분 내지 5분, 0.04분 내지 5분, 0.05분 내지 5분, 0.06분 내지 5분, 0.07분 내지 5분, 0.08분 내지 5분, 0.09분 내지 5분, 0.12분 내지 5분, 0.14분 내지 5분, 0.15분 내지 5분, 0.16분 내지 5분, 0.18분 내지 5분, 0.2분 내지 5분, 0.24분 내지 5분, 0.26분 내지 5분, 0.28분 내지 5분, 0.3분 내지 5분, 0.35분 내지 5분, 0.4분 내지 5분, 0.5분 내지 5분, 0.6분 내지 5분, 0.7분 내지 5분, 0.8분 내지 5분, 0.9분 내지 5분, 또는 1분 내지 5분일 수 있다. 일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 Tmax는 약 0.1분 내지 약 3분일 수 있다. 일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 Tmax는 약 0.1분 내지 약 5분일 수 있다. 일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제(예를 들면, 플레카이나이드)의 Tmax는 약 0.2분 내지 약 5분일 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 항부정맥 약제는 클래스 I, 클래스 II, 클래스 III 또는 클래스 IV 항부정맥제이다. 일부 실시양태에서, 항부정맥 약제는 클래스 Ic 항부정맥제이다. 다른 실시양태에서, 항부정맥 약제는 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 경우, Tmax는 항부정맥 약제의 최대 혈장 농도가 관찰되는 시간의 양으로서 계산된다. 일부 경우, Tmax는 최대 혈장 농도에 도달될 때 항부정맥 약제의 투여 후 시간의 양으로서 계산될 수 있다. 일부 경우, Tmax는 최대 혈장 농도에 도달될 때 항부정맥 약제의 투여의 시작 후 시간의 양으로서 계산될 수 있다. 일부 경우, Tmax는 최대 혈장 농도에 도달될 때 항부정맥 약제의 투여의 완료 후 시간의 양으로서 계산될 수 있다. 일부 경우, Tmax는 좌심실에서 측정된 항부정맥 약제의 혈장 농도로부터 계산될 수 있다. 일부 경우, Tmax는 폐동맥에서 측정된 항부정맥 약제의 혈장 농도로부터 계산될 수 있다. 일부 경우, Tmax는 정맥(예를 들면, 대퇴 정맥)에서 측정된 항부정맥 약제의 혈장 농도로부터 계산될 수 있다. 일부 경우, Tmax는 인간 PK/ PD 연구에서 측정될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "인간 PK/PD 연구"는 인간 대상체가 본원에서 제공된 1회 용량의 항부정맥제의 투여를 받는 임의의 상황을 지칭할 수 있고, 약동학(PK) 또는 약력학(PD) 파라미터는 항부정맥제의 투여 후 인간 대상체로부터 측정된다. 일부 경우, 본원에서 제공된 인간 PK/PD 연구는 진료소 또는 병원 환경에서 수행된 임상 연구를 지칭할 수 있다. 일부 경우, 인간 PK/PD 연구는 단일 센터 또는 다중 센터 연구일 수 있다. 인간 PK/PD 연구는 건강한 인간 대상체 또는 인간 심혈관 환자에 대해 수행될 수 있다. 일부 경우, 심혈관 질환을 가진 환자는 본원에 기재된 바와 같이 부정맥을 경험한다. 일부 경우, 인간 PK/PD 연구는 1회 용량 연구일 수 있고, 다른 경우 인간 PK/PD 연구는 다회 용량(예를 들면, 상승 용량) 연구일 수 있다.
본원에 기재된 약동학(PK)은 신체 내에서의 항부정맥 약제, 예를 들면, 플레카이나이드와 같은 치료제의 시간 경과에 관한 것이다. 약력학(PD)은 생체 내에서의 약동학과 효능의 관계에 관한 것이다. PK/PD 파라미터는 항부정맥 약제, 예를 들면, 플레카이나이드와 같은 치료제를 효능 활성과 연관시킨다.
본원에 기재된 제제, 예컨대, 플레카이나이드를 포함하는 흡입 가능한 제제의 투여 후 인간에서 혈액 혈장 농도 프로파일을 확인함으로써, 그 제제가 본원에 기재된 약동학 기준을 충족시키는지를 확립하기 위해 인간 PK/PD 연구에서 임의의 표준 약동학 프로토콜을 이용할 수 있다. 예를 들면, 어떠한 방식으로든 제한 없이, 건강한 성인 대상체의 군을 이용하여 한 유형의 무작위배정 1회 용량 교차 연구를 활용할 수 있다. 대상체의 수는 통계적 분석에서의 편차의 적절한 조절을 제공하기에 충분할 수 있고, 전형적으로 약 8 이상, 예를 들면, 약 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 25이다. 특정 실시양태에서, 보다 작은 군이 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 0시간에서 1회 용량의 본원에 기재된 흡입 가능한 제제, 예를 들면, 플레카이나이드를 포함하는 흡입 가능한 제제를 투여 받는다. 투여 전, 및 투여 후 여러 간격으로 각각의 대상체로부터 혈액 샘플을 채취할 수 있다. 원심분리로 혈액 샘플로부터 혈장을 분리할 수 있고, 분리된 혈장을 예를 들면, 검증된 고성능 액체 크로마토그래피/탠덤 중량 분광측정(LC/APCI-MS/MS) 절차, 예를 들면, 문헌[Ramu et al., Journal of Chromatography B, 751:49-59 (2001)]에 기재된 절차로 분석한다. 다른 실시양태에서, 데이터는 단일 대상체로부터 수집될 수 있고 PK 프로파일을 구축하는 데 사용될 수 있고 향상된 약동학 프로파일을 표시할 수 있다.
일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 Cmax는 약 10 ng/㎖ 내지 약 5000 ng/㎖, 예컨대, 약 10 ng/㎖ 내지 30 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 50 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 70 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 80 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 90 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 100 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 110 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 120 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 130 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 140 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 150 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 160 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 170 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 180 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 190 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 200 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 250 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 300 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 350 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 400 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 450 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 550 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 600 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 650 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 700 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 800 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 900 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 1000 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 1500 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 2000 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 10 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 30 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 50 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 70 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 80 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 90 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 100 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 110 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 120 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 130 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 140 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 150 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 160 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 170 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 180 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 190 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 200 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 250 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 300 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 350 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 400 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 450 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 550 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 600 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 650 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 700 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 800 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 900 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 1000 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 1500 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 2000 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 20 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 50 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 70 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 80 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 90 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 100 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 110 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 120 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 130 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 140 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 150 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 160 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 170 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 180 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 190 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 200 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 250 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 300 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 350 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 400 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 450 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 550 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 600 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 650 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 700 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 800 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 900 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 1000 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 1500 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 2000 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 70 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 80 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 90 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 100 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 110 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 120 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 130 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 140 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 150 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 160 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 170 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 180 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 190 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 200 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 250 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 300 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 350 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 400 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 450 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 550 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 600 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 650 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 700 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 800 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 900 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 1000 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 1500 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 2000 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 80 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 90 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 100 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 110 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 120 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 130 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 140 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 150 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 160 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 170 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 180 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 190 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 200 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 250 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 300 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 350 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 400 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 450 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 550 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 600 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 650 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 700 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 800 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 900 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 1000 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 1500 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 2000 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 90 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 100 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 110 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 120 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 130 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 140 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 150 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 160 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 170 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 180 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 190 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 200 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 250 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 300 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 350 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 400 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 450 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 550 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 600 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 650 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 700 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 800 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ng/㎖, 450 ng/㎖ 내지 2000 ng/㎖, 450 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖, 450 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 450 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 500 ng/㎖ 내지 550 ng/㎖, 500 ng/㎖ 내지 600 ng/㎖, 500 ng/㎖ 내지 650 ng/㎖, 500 ng/㎖ 내지 700 ng/㎖, 500 ng/㎖ 내지 800 ng/㎖, 500 ng/㎖ 내지 900 ng/㎖, 500 ng/㎖ 내지 1000 ng/㎖, 500 ng/㎖ 내지 1500 ng/㎖, 500 ng/㎖ 내지 2000 ng/㎖, 500 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖, 500 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 500 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 550 ng/㎖ 내지 600 ng/㎖, 550 ng/㎖ 내지 650 ng/㎖, 550 ng/㎖ 내지 700 ng/㎖, 550 ng/㎖ 내지 800 ng/㎖, 550 ng/㎖ 내지 900 ng/㎖, 550 ng/㎖ 내지 1000 ng/㎖, 550 ng/㎖ 내지 1500 ng/㎖, 550 ng/㎖ 내지 2000 ng/㎖, 550 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖, 550 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 550 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 600 ng/㎖ 내지 650 ng/㎖, 600 ng/㎖ 내지 700 ng/㎖, 600 ng/㎖ 내지 800 ng/㎖, 600 ng/㎖ 내지 900 ng/㎖, 600 ng/㎖ 내지 1000 ng/㎖, 600 ng/㎖ 내지 1500 ng/㎖, 600 ng/㎖ 내지 2000 ng/㎖, 600 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖, 600 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 600 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 650 ng/㎖ 내지 700 ng/㎖, 650 ng/㎖ 내지 800 ng/㎖, 650 ng/㎖ 내지 900 ng/㎖, 650 ng/㎖ 내지 1000 ng/㎖, 650 ng/㎖ 내지 1500 ng/㎖, 650 ng/㎖ 내지 2000 ng/㎖, 650 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖, 650 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 650 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 700 ng/㎖ 내지 800 ng/㎖, 700 ng/㎖ 내지 900 ng/㎖, 700 ng/㎖ 내지 1000 ng/㎖, 700 ng/㎖ 내지 1500 ng/㎖, 700 ng/㎖ 내지 2000 ng/㎖, 700 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖, 700 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 700 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 800 ng/㎖ 내지 900 ng/㎖, 800 ng/㎖ 내지 1000 ng/㎖, 800 ng/㎖ 내지 1500 ng/㎖, 800 ng/㎖ 내지 2000 ng/㎖, 800 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖, 800 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 800 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 900 ng/㎖ 내지 1000 ng/㎖, 900 ng/㎖ 내지 1500 ng/㎖, 900 ng/㎖ 내지 2000 ng/㎖, 900 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖, 900 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 900 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 1000 ng/㎖ 내지 1500 ng/㎖, 1000 ng/㎖ 내지 2000 ng/㎖, 1000 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖, 1000 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 1000 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 1500 ng/㎖ 내지 2000 ng/㎖, 1500 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖, 1500 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 1500 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 2000 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖, 2000 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 2000 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 3000 ng/㎖ 내지 4000 ng/㎖, 3000 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖, 또는 4000 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖일 수 있다. 일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 Cmax는 약 20 ng/㎖ 내지 약 500 ng/㎖, 예컨대, 20 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 30 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 40 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 50 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 60 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 70 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 80 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 90 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 100 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 150 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 200 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖, 또는 250 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖일 수 있다. 일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 Cmax는 약 50 ng/㎖ 내지 약 500 ng/㎖일 수 있다. 일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 Cmax는 약 200 ng/㎖ 내지 약 500 ng/㎖일 수 있다. 일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 Cmax는 적어도 약 200 ng/㎖이다. 일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 Cmax는 적어도 약 250 ng/㎖이다. 하나 이상의 실시양태에서, 항부정맥 약제는 클래스 I, 클래스 II, 클래스 III 또는 클래스 IV 항부정맥제이다. 일부 실시양태에서, 항부정맥 약제는 클래스 Ic 항부정맥제이다. 다른 실시양태에서, 항부정맥 약제는 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 경우, Cmax는 관찰된 항부정맥 약제의 최대 혈장 농도로서 계산될 수 있다. 일부 경우, Cmax는 약물이 투여된 후 항부정맥 약제가 달성하는 피크 혈장 농도로서 계산될 수 있다. 일부 경우, Cmax는 좌심실에서 측정된 항부정맥 약제의 혈장 농도로부터 계산될 수 있다. 일부 경우, Cmax는 폐동맥에서 측정된 항부정맥 약제의 혈장 농도로부터 계산될 수 있다. 일부 경우, Cmax는 정맥(예를 들면, 대퇴 정맥)에서 측정된 항부정맥 약제의 혈장 농도로부터 계산될 수 있다. 일부 경우, Cmax는 인간 PK/PD 연구에서 측정될 수 있다.
일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 AUCLast는 약 100 hr*ng/㎖ 내지 약 10000 hr*ng/㎖, 예컨대, 100 hr*ng/㎖ 내지 200 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 300 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 400 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 420 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 440 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 460 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 480 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 500 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 520 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 540 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 560 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 580 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 600 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 620 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 640 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 660 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 680 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 700 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 800 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 900 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 1000 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 1500 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 2000 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 3000 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 3500 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 4000 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 4500 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 5000 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 100 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 300 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 400 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 420 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 440 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 460 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 480 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 500 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 520 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 540 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 560 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 580 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 600 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 620 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 640 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 660 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 680 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 700 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 800 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 900 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 1000 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 1500 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 2000 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 3000 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 3500 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 4000 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 4500 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 5000 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 200 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 400 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 420 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 440 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 460 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 480 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 500 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 520 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 540 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 560 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 580 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 600 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 620 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 640 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 660 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 680 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 700 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 800 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 900 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 1000 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 1500 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 2000 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 3000 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 3500 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 4000 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 4500 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 5000 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 300 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 400 hr*ng/㎖ 내지 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내지 5000 hr*ng/㎖, 660 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 660 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 660 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 660 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 660 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 660 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 660 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 700 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 800 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 900 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 1000 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 1500 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 2000 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 3000 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 3500 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 4000 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 4500 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 5000 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 680 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 800 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 900 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 1000 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 1500 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 2000 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 3000 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 3500 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 4000 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 4500 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 5000 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 700 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 800 hr*ng/㎖ 내지 900 hr*ng/㎖, 800 hr*ng/㎖ 내지 1000 hr*ng/㎖, 800 hr*ng/㎖ 내지 1500 hr*ng/㎖, 800 hr*ng/㎖ 내지 2000 hr*ng/㎖, 800 hr*ng/㎖ 내지 3000 hr*ng/㎖, 800 hr*ng/㎖ 내지 3500 hr*ng/㎖, 800 hr*ng/㎖ 내지 4000 hr*ng/㎖, 800 hr*ng/㎖ 내지 4500 hr*ng/㎖, 800 hr*ng/㎖ 내지 5000 hr*ng/㎖, 800 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 800 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 800 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 800 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 800 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 800 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 800 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 900 hr*ng/㎖ 내지 1000 hr*ng/㎖, 900 hr*ng/㎖ 내지 1500 hr*ng/㎖, 900 hr*ng/㎖ 내지 2000 hr*ng/㎖, 900 hr*ng/㎖ 내지 3000 hr*ng/㎖, 900 hr*ng/㎖ 내지 3500 hr*ng/㎖, 900 hr*ng/㎖ 내지 4000 hr*ng/㎖, 900 hr*ng/㎖ 내지 4500 hr*ng/㎖, 900 hr*ng/㎖ 내지 5000 hr*ng/㎖, 900 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 900 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 900 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 900 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 900 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 900 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 900 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 1000 hr*ng/㎖ 내지 1500 hr*ng/㎖, 1000 hr*ng/㎖ 내지 2000 hr*ng/㎖, 1000 hr*ng/㎖ 내지 3000 hr*ng/㎖, 1000 hr*ng/㎖ 내지 3500 hr*ng/㎖, 1000 hr*ng/㎖ 내지 4000 hr*ng/㎖, 1000 hr*ng/㎖ 내지 4500 hr*ng/㎖, 1000 hr*ng/㎖ 내지 5000 hr*ng/㎖, 1000 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 1000 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 1000 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 1000 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 1000 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 1000 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 1000 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 1500 hr*ng/㎖ 내지 2000 hr*ng/㎖, 1500 hr*ng/㎖ 내지 3000 hr*ng/㎖, 1500 hr*ng/㎖ 내지 3500 hr*ng/㎖, 1500 hr*ng/㎖ 내지 4000 hr*ng/㎖, 1500 hr*ng/㎖ 내지 4500 hr*ng/㎖, 1500 hr*ng/㎖ 내지 5000 hr*ng/㎖, 1500 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 1500 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 1500 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 1500 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 1500 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 1500 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 1500 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 2000 hr*ng/㎖ 내지 3000 hr*ng/㎖, 2000 hr*ng/㎖ 내지 3500 hr*ng/㎖, 2000 hr*ng/㎖ 내지 4000 hr*ng/㎖, 2000 hr*ng/㎖ 내지 4500 hr*ng/㎖, 2000 hr*ng/㎖ 내지 5000 hr*ng/㎖, 2000 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 2000 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 2000 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 2000 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 2000 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 2000 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 2000 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 2500 hr*ng/㎖ 내지 3000 hr*ng/㎖, 2500 hr*ng/㎖ 내지 3500 hr*ng/㎖, 2500 hr*ng/㎖ 내지 4000 hr*ng/㎖, 2500 hr*ng/㎖ 내지 4500 hr*ng/㎖, 2500 hr*ng/㎖ 내지 5000 hr*ng/㎖, 2500 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 2500 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 2500 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 2500 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 2500 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 2500 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 2500 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 3000 hr*ng/㎖ 내지 3500 hr*ng/㎖, 3000 hr*ng/㎖ 내지 4000 hr*ng/㎖, 3000 hr*ng/㎖ 내지 4500 hr*ng/㎖, 3000 hr*ng/㎖ 내지 5000 hr*ng/㎖, 3000 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 3000 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 3000 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 3000 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 3000 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 3000 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 3000 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 3500 hr*ng/㎖ 내지 4000 hr*ng/㎖, 3500 hr*ng/㎖ 내지 4500 hr*ng/㎖, 3500 hr*ng/㎖ 내지 5000 hr*ng/㎖, 3500 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 3500 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 3500 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 3500 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 3500 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 3500 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 3500 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 4000 hr*ng/㎖ 내지 4500 hr*ng/㎖, 4000 hr*ng/㎖ 내지 5000 hr*ng/㎖, 4000 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 4000 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 4000 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 4000 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 4000 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 4000 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 4000 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 4500 hr*ng/㎖ 내지 5000 hr*ng/㎖, 4500 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 4500 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 4500 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 4500 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 4500 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 4500 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 4500 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 5000 hr*ng/㎖ 내지 5500 hr*ng/㎖, 5000 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 5000 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 5000 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 5000 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 5000 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 5000 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 5500 hr*ng/㎖ 내지 6000 hr*ng/㎖, 5500 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 5500 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 5500 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 5500 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 5500 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 6000 hr*ng/㎖ 내지 6500 hr*ng/㎖, 6000 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 6000 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 6000 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 6000 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 6500 hr*ng/㎖ 내지 7000 hr*ng/㎖, 6500 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 6500 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 6500 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 7000 hr*ng/㎖ 내지 8000 hr*ng/㎖, 7000 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 7000 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 8000 hr*ng/㎖ 내지 9000 hr*ng/㎖, 8000 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖, 또는 9000 hr*ng/㎖ 내지 10000 hr*ng/㎖일 수 있다. 일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 AUCLast는 약 200 hr*ng/㎖ 내지 약 2000 hr*ng/㎖일 수 있다. 일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 AUCLast는 약 500 hr*ng/㎖ 내지 약 800 hr*ng/㎖일 수 있다. 일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 AUCLast는 약 400 hr*ng/㎖ 내지 약 600 hr*ng/㎖일 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 항부정맥 약제는 클래스 I, 클래스 II, 클래스 III 또는 클래스 IV 항부정맥제이다. 일부 실시양태에서, 항부정맥 약제는 클래스 Ic 항부정맥제이다. 다른 실시양태에서, 항부정맥 약제는 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 경우, AUCLast는 마지막 측정 가능한 농도까지 농도-시간 곡선하면적으로서 계산될 수 있다. 일부 경우, AUCLast는 시간에 따른 총 약물 노출로서 계산될 수 있다. 일부 경우, AUCLast는 좌심실에서 측정된 항부정맥 약제의 혈장 농도로부터 계산될 수 있다. 일부 경우, AUCLast는 폐동맥에서 측정된 항부정맥 약제의 혈장 농도로부터 계산될 수 있다. 일부 경우, AUCLast는 정맥(예를 들면, 대퇴 정맥)에서 측정된 항부정맥 약제의 혈장 농도로부터 계산될 수 있다. 일부 경우, AUCLast는 인간 PK/PD 연구에서 측정될 수 있다.
일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 분포 t1/2는 약 0.1분 내지 약 15분, 예컨대, 약 0.1분 내지 0.5분, 0.1분 내지 1분, 0.1분 내지 1.5분, 0.1분 내지 2분, 0.1분 내지 2.5분, 0.1분 내지 2.6분, 0.1분 내지 2.7분, 0.1분 내지 2.8분, 0.1분 내지 2.9분, 0.1분 내지 3분, 0.1분 내지 3.1분, 0.1분 내지 3.2분, 0.1분 내지 3.3분, 0.1분 내지 3.4분, 0.1분 내지 3.5분, 0.1분 내지 3.6분, 0.1분 내지 3.7분, 0.1분 내지 3.8분, 0.1분 내지 3.9분, 0.1분 내지 4분, 0.1분 내지 4.1분, 0.1분 내지 4.2분, 0.1분 내지 4.3분, 0.1분 내지 4.4분, 0.1분 내지 4.5분, 0.1분 내지 5분, 0.1분 내지 5.5분, 0.1분 내지 6분, 0.1분 내지 7분, 0.1분 내지 8분, 0.1분 내지 9분, 0.1분 내지 10분, 0.1분 내지 11분, 0.1분 내지 12분, 0.1분 내지 13분, 0.1분 내지 14분, 0.1분 내지 15분, 0.5분 내지 1분, 0.5분 내지 1.5분, 0.5분 내지 2분, 0.5분 내지 2.5분, 0.5분 내지 2.6분, 0.5분 내지 2.7분, 0.5분 내지 2.8분, 0.5분 내지 2.9분, 0.5분 내지 3분, 0.5분 내지 3.1분, 0.5분 내지 3.2분, 0.5분 내지 3.3분, 0.5분 내지 3.4분, 0.5분 내지 3.5분, 0.5분 내지 3.6분, 0.5분 내지 3.7분, 0.5분 내지 3.8분, 0.5분 내지 3.9분, 0.5분 내지 4분, 0.5분 내지 4.1분, 0.5분 내지 4.2분, 0.5분 내지 4.3분, 0.5분 내지 4.4분, 0.5분 내지 4.5분, 0.5분 내지 5분, 0.5분 내지 5.5분, 0.5분 내지 6분, 0.5분 내지 7분, 0.5분 내지 8분, 0.5분 내지 9분, 0.5분 내지 10분, 0.5분 내지 11분, 0.5분 내지 12분, 0.5분 내지 13분, 0.5분 내지 14분, 0.5분 내지 15분, 1분 내지 1.5분, 1분 내지 2분, 1분 내지 2.5분, 1분 내지 2.6분, 1분 내지 2.7분, 1분 내지 2.8분, 1분 내지 2.9분, 1분 내지 3분, 1분 내지 3.1분, 1분 내지 3.2분, 1분 내지 3.3분, 1분 내지 3.4분, 1분 내지 3.5분, 1분 내지 3.6분, 1분 내지 3.7분, 1분 내지 3.8분, 1분 내지 3.9분, 1분 내지 4분, 1분 내지 4.1분, 1분 내지 4.2분, 1분 내지 4.3분, 1분 내지 4.4분, 1분 내지 4.5분, 1분 내지 5분, 1분 내지 5.5분, 1분 내지 6분, 1분 내지 7분, 1분 내지 8분, 1분 내지 9분, 1분 내지 10분, 1분 내지 11분, 1분 내지 12분, 1분 내지 13분, 1분 내지 14분, 1분 내지 15분, 1.5분 내지 2분, 1.5분 내지 2.5분, 1.5분 내지 2.6분, 1.5분 내지 2.7분, 1.5분 내지 2.8분, 1.5분 내지 2.9분, 1.5분 내지 3분, 1.5분 내지 3.1분, 1.5분 내지 3.2분, 1.5분 내지 3.3분, 1.5분 내지 3.4분, 1.5분 내지 3.5분, 1.5분 내지 3.6분, 1.5분 내지 3.7분, 1.5분 내지 3.8분, 1.5분 내지 3.9분, 1.5분 내지 4분, 1.5분 내지 4.1분, 1.5분 내지 4.2분, 1.5분 내지 4.3분, 1.5분 내지 4.4분, 1.5분 내지 4.5분, 1.5분 내지 5분, 1.5분 내지 5.5분, 1.5분 내지 6분, 1.5분 내지 7분, 1.5분 내지 8분, 1.5분 내지 9분, 1.5분 내지 10분, 1.5분 내지 11분, 1.5분 내지 12분, 1.5분 내지 13분, 1.5분 내지 14분, 1.5분 내지 15분, 2분 내지 2.5분, 2분 내지 2.6분, 2분 내지 2.7분, 2분 내지 2.8분, 2분 내지 2.9분, 2분 내지 3분, 2분 내지 3.1분, 2분 내지 3.2분, 2분 내지 3.3분, 2분 내지 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4.5분 내지 14분, 4.5분 내지 15분, 5분 내지 5.5분, 5분 내지 6분, 5분 내지 7분, 5분 내지 8분, 5분 내지 9분, 5분 내지 10분, 5분 내지 11분, 5분 내지 12분, 5분 내지 13분, 5분 내지 14분, 5분 내지 15분, 5.5분 내지 6분, 5.5분 내지 7분, 5.5분 내지 8분, 5.5분 내지 9분, 5.5분 내지 10분, 5.5분 내지 11분, 5.5분 내지 12분, 5.5분 내지 13분, 5.5분 내지 14분, 5.5분 내지 15분, 6분 내지 7분, 6분 내지 8분, 6분 내지 9분, 6분 내지 10분, 6분 내지 11분, 6분 내지 12분, 6분 내지 13분, 6분 내지 14분, 6분 내지 15분, 7분 내지 8분, 7분 내지 9분, 7분 내지 10분, 7분 내지 11분, 7분 내지 12분, 7분 내지 13분, 7분 내지 14분, 7분 내지 15분, 8분 내지 9분, 8분 내지 10분, 8분 내지 11분, 8분 내지 12분, 8분 내지 13분, 8분 내지 14분, 8분 내지 15분, 9분 내지 10분, 9분 내지 11분, 9분 내지 12분, 9분 내지 13분, 9분 내지 14분, 9분 내지 15분, 10분 내지 11분, 10분 내지 12분, 10분 내지 13분, 10분 내지 14분, 10분 내지 15분, 11분 내지 12분, 11분 내지 13분, 11분 내지 14분, 11분 내지 15분, 12분 내지 13분, 12분 내지 14분, 12분 내지 15분, 13분 내지 14분, 13분 내지 15분, 또는 14분 내지 15분일 수 있다. 일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 분포 t1/2는 약 3분 내지 약 5분일 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 항부정맥 약제는 클래스 I, 클래스 II, 클래스 III 또는 클래스 IV 항부정맥제이다. 일부 실시양태에서, 항부정맥 약제는 클래스 Ic 부정맥제이다. 다른 실시양태에서, 항부정맥 약제는 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 경우, 분포 t1/2는 항부정맥 약제 혈장 농도가 신체 전체에 걸쳐 조직으로의 분포로 인해 평형 상태에 있는 항부정맥 약제 혈장 농도의 절반까지 감소되는 시간으로서 계산될 수 있다. 일부 경우, 분포 t1/2는 항부정맥 약제가 그의 약리학적 활성의 절반을 상실하는 데 소요되는 시간으로서 계산될 수 있다. 일부 경우, 분포 t1/2는 좌심실에서 측정된 항부정맥 약제의 혈장 농도로부터 계산될 수 있다. 일부 경우, 분포 t1/2는 폐동맥에서 측정된 항부정맥 약제의 혈장 농도로부터 계산될 수 있다. 일부 경우, 분포 t1/2는 정맥(예를 들면, 대퇴 정맥)에서 측정된 항부정맥 약제의 혈장 농도로부터 계산될 수 있다. 일부 경우, 분포 t1/2는 인간 PK/PD 연구에서 측정될 수 있다.
일부 경우, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제의 제거 t1/2는 약 1시간 내지 약 25시간, 예컨대, 약 1시간 내지 3시간, 1시간 내지 5시간, 1시간 내지 7시간, 1시간 내지 7.5시간, 1시간 내지 8시간, 1시간 내지 8.5시간, 1시간 내지 8.7시간, 1시간 내지 8.9시간, 1시간 내지 9.1시간, 1시간 내지 9.3시간, 1시간 내지 9.5시간, 1시간 내지 9.7시간, 1시간 내지 9.9시간, 1시간 내지 10.1시간, 1시간 내지 10.3시간, 1시간 내지 10.5시간, 1시간 내지 10.7시간, 1시간 내지 10.9시간, 1시간 내지 11.1시간, 1시간 내지 11.3시간, 1시간 내지 11.5시간, 1시간 내지 11.7시간, 1시간 내지 11.9시간, 1시간 내지 12.1시간, 1시간 내지 12.5시간, 1시간 내지 13시간, 1시간 내지 13.5시간, 1시간 내지 14시간, 1시간 내지 15시간, 1시간 내지 16시간, 1시간 내지 17시간, 1시간 내지 18시간, 1시간 내지 19시간, 1시간 내지 20시간, 1시간 내지 25시간, 3시간 내지 5시간, 3시간 내지 7시간, 3시간 내지 7.5시간, 3시간 내지 8시간, 3시간 내지 8.5시간, 3시간 내지 8.7시간, 3시간 내지 8.9시간, 3시간 내지 9.1시간, 3시간 내지 9.3시간, 3시간 내지 9.5시간, 3시간 내지 9.7시간, 3시간 내지 9.9시간, 3시간 내지 10.1시간, 3시간 내지 10.3시간, 3시간 내지 10.5시간, 3시간 내지 10.7시간, 3시간 내지 10.9시간, 3시간 내지 11.1시간, 3시간 내지 11.3시간, 3시간 내지 11.5시간, 3시간 내지 11.7시간, 3시간 내지 11.9시간, 3시간 내지 12.1시간, 3시간 내지 12.5시간, 3시간 내지 13시간, 3시간 내지 13.5시간, 3시간 내지 14시간, 3시간 내지 15시간, 3시간 내지 16시간, 3시간 내지 17시간, 3시간 내지 18시간, 3시간 내지 19시간, 3시간 내지 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10.5시간일 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 항부정맥 약제는 클래스 I, 클래스 II, 클래스 III 또는 클래스 IV 항부정맥제이다. 일부 실시양태에서, 항부정맥 약제는 클래스 Ic 항부정맥제이다. 다른 실시양태에서, 항부정맥 약제는 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 경우, 제거 t1/2는 항부정맥 약제 혈장 수준이 대사 및 제거로 인해 평형 상태에 있는 항부정맥 약제 혈장 수준의 절반까지 감소되는 시간으로서 계산될 수 있다. 일부 경우, 제거 t1/2는 좌심실에서 측정된 항부정맥 약제의 혈장 농도로부터 계산될 수 있다. 일부 경우, 제거 t1/2는 폐동맥에서 측정된 항부정맥 약제의 혈장 농도로부터 계산될 수 있다. 일부 경우, 제거 t1/2는 정맥(예를 들면, 대퇴 정맥)에서 측정된 항부정맥 약제의 혈장 농도로부터 계산될 수 있다. 일부 경우, 제거 t1/2는 인간 PK/PD 연구에서 측정될 수 있다.
일부 경우, 항부정맥 약제가 흡입을 통해 투여된 후 QRS 간격 지속시간의 최대 변화(ΔQRS)는 약 0.01 msec 내지 약 100 msec, 예컨대, 약 0.01 msec 내지 0.1 msec, 0.01 msec 내지 0.5 msec, 0.01 msec 내지 1 msec, 0.01 msec 내지 1.5 msec, 0.01 msec 내지 2 msec, 0.01 msec 내지 2.5 msec, 0.01 msec 내지 3 msec, 0.01 msec 내지 3.5 msec, 0.01 msec 내지 4 msec, 0.01 msec 내지 4.5 msec, 0.01 msec 내지 5 msec, 0.01 msec 내지 5.5 msec, 0.01 msec 내지 6 msec, 0.01 msec 내지 8 msec, 0.01 msec 내지 10 msec, 0.01 msec 내지 15 msec, 0.01 msec 내지 20 msec, 0.01 msec 내지 25 msec, 0.01 msec 내지 30 msec, 0.01 msec 내지 40 msec, 0.01 msec 내지 50 msec, 0.01 msec 내지 60 msec, 0.01 msec 내지 70 msec, 0.01 msec 내지 80 msec, 0.01 msec 내지 90 msec, 0.01 msec 내지 100 msec, 0.1 msec 내지 0.5 msec, 0.1 msec 내지 1 msec, 0.1 msec 내지 1.5 msec, 0.1 msec 내지 2 msec, 0.1 msec 내지 2.5 msec, 0.1 msec 내지 3 msec, 0.1 msec 내지 3.5 msec, 0.1 msec 내지 4 msec, 0.1 msec 내지 4.5 msec, 0.1 msec 내지 5 msec, 0.1 msec 내지 5.5 msec, 0.1 msec 내지 6 msec, 0.1 msec 내지 8 msec, 0.1 msec 내지 10 msec, 0.1 msec 내지 15 msec, 0.1 msec 내지 20 msec, 0.1 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msec, 2.5 msec 내지 3.5 msec, 2.5 msec 내지 4 msec, 2.5 msec 내지 4.5 msec, 2.5 msec 내지 5 msec, 2.5 msec 내지 5.5 msec, 2.5 msec 내지 6 msec, 2.5 msec 내지 8 msec, 2.5 msec 내지 10 msec, 2.5 msec 내지 15 msec, 2.5 msec 내지 20 msec, 2.5 msec 내지 25 msec, 2.5 msec 내지 30 msec, 2.5 msec 내지 40 msec, 2.5 msec 내지 50 msec, 2.5 msec 내지 60 msec, 2.5 msec 내지 70 msec, 2.5 msec 내지 80 msec, 2.5 msec 내지 90 msec, 2.5 msec 내지 100 msec, 3 msec 내지 3.5 msec, 3 msec 내지 4 msec, 3 msec 내지 4.5 msec, 3 msec 내지 5 msec, 3 msec 내지 5.5 msec, 3 msec 내지 6 msec, 3 msec 내지 8 msec, 3 msec 내지 10 msec, 3 msec 내지 15 msec, 3 msec 내지 20 msec, 3 msec 내지 25 msec, 3 msec 내지 30 msec, 3 msec 내지 40 msec, 3 msec 내지 50 msec, 3 msec 내지 60 msec, 3 msec 내지 70 msec, 3 msec 내지 80 msec, 3 msec 내지 90 msec, 3 msec 내지 100 msec, 3.5 msec 내지 4 msec, 3.5 msec 내지 4.5 msec, 3.5 msec 내지 5 msec, 3.5 msec 내지 5.5 msec, 3.5 msec 내지 6 msec, 3.5 msec 내지 8 msec, 3.5 msec 내지 10 msec, 3.5 msec 내지 15 msec, 3.5 msec 내지 3.20 msec, 3.5 msec 내지 3.25 msec, 3.5 msec 내지 3.30 msec, 3.5 msec 내지 40 msec, 3.5 msec 내지 50 msec, 3.5 msec 내지 60 msec, 3.5 msec 내지 70 msec, 3.5 msec 내지 80 msec, 3.5 msec 내지 90 msec, 3.5 msec 내지 100 msec, 4 msec 내지 4.5 msec, 4 msec 내지 5 msec, 4 msec 내지 5.5 msec, 4 msec 내지 6 msec, 4 msec 내지 8 msec, 4 msec 내지 10 msec, 4 msec 내지 15 msec, 4 msec 내지 20 msec, 4 msec 내지 25 msec, 4 msec 내지 30 msec, 4 msec 내지 40 msec, 4 msec 내지 50 msec, 4 msec 내지 60 msec, 4 msec 내지 70 msec, 4 msec 내지 80 msec, 4 msec 내지 90 msec, 4 msec 내지 100 msec, 4.5 msec 내지 5 msec, 4.5 msec 내지 5.5 msec, 4.5 msec 내지 6 msec, 4.5 msec 내지 8 msec, 4.5 msec 내지 10 msec, 4.5 msec 내지 15 msec, 4.5 msec 내지 20 msec, 4.5 msec 내지 25 msec, 4.5 msec 내지 30 msec, 4.5 msec 내지 4.50 msec, 4.5 msec 내지 50 msec, 4.5 msec 내지 60 msec, 4.5 msec 내지 70 msec, 4.5 msec 내지 80 msec, 4.5 msec 내지 90 msec, 4.5 msec 내지 100 msec, 5 msec 내지 5.5 msec, 5 msec 내지 6 msec, 5 msec 내지 8 msec, 5 msec 내지 10 msec, 5 msec 내지 15 msec, 5 msec 내지 20 msec, 5 msec 내지 25 msec, 5 msec 내지 30 msec, 5 msec 내지 40 msec, 5 msec 내지 50 msec, 5 msec 내지 60 msec, 5 msec 내지 70 msec, 5 msec 내지 80 msec, 5 msec 내지 90 msec, 5 msec 내지 100 msec, 5.5 msec 내지 6 msec, 5.5 msec 내지 8 msec, 5.5 msec 내지 10 msec, 5.5 msec 내지 15 msec, 5.5 msec 내지 20 msec, 5.5 msec 내지 25 msec, 5.5 msec 내지 30 msec, 5.5 msec 내지 40 msec, 5.5 msec 내지 50 msec, 5.5 msec 내지 60 msec, 5.5 msec 내지 70 msec, 5.5 msec 내지 80 msec, 5.5 msec 내지 90 msec, 5.5 msec 내지 100 msec, 6 msec 내지 8 msec, 6 msec 내지 10 msec, 6 msec 내지 15 msec, 6 msec 내지 20 msec, 6 msec 내지 25 msec, 6 msec 내지 30 msec, 6 msec 내지 40 msec, 6 msec 내지 50 msec, 6 msec 내지 60 msec, 6 msec 내지 70 msec, 6 msec 내지 80 msec, 6 msec 내지 90 msec, 6 msec 내지 100 msec, 8 msec 내지 10 msec, 8 msec 내지 15 msec, 8 msec 내지 20 msec, 8 msec 내지 25 msec, 8 msec 내지 30 msec, 8 msec 내지 40 msec, 8 msec 내지 50 msec, 8 msec 내지 60 msec, 8 msec 내지 70 msec, 8 msec 내지 80 msec, 8 msec 내지 90 msec, 8 msec 내지 100 msec, 10 msec 내지 15 msec, 10 msec 내지 20 msec, 10 msec 내지 25 msec, 10 msec 내지 30 msec, 10 msec 내지 40 msec, 10 msec 내지 50 msec, 10 msec 내지 60 msec, 10 msec 내지 70 msec, 10 msec 내지 80 msec, 10 msec 내지 90 msec, 10 msec 내지 100 msec, 15 msec 내지 20 msec, 15 msec 내지 25 msec, 15 msec 내지 30 msec, 15 msec 내지 40 msec, 15 msec 내지 50 msec, 15 msec 내지 60 msec, 15 msec 내지 70 msec, 15 msec 내지 80 msec, 15 msec 내지 90 msec, 15 msec 내지 100 msec, 20 msec 내지 25 msec, 20 msec 내지 30 msec, 20 msec 내지 40 msec, 20 msec 내지 50 msec, 20 msec 내지 60 msec, 20 msec 내지 70 msec, 20 msec 내지 80 msec, 20 msec 내지 90 msec, 20 msec 내지 100 msec, 25 msec 내지 30 msec, 25 msec 내지 40 msec, 25 msec 내지 50 msec, 25 msec 내지 60 msec, 25 msec 내지 70 msec, 25 msec 내지 80 msec, 25 msec 내지 90 msec, 25 msec 내지 100 msec, 30 msec 내지 40 msec, 30 msec 내지 50 msec, 30 msec 내지 60 msec, 30 msec 내지 70 msec, 30 msec 내지 80 msec, 30 msec 내지 90 msec, 30 msec 내지 100 msec, 40 msec 내지 50 msec, 40 msec 내지 60 msec, 40 msec 내지 70 msec, 40 msec 내지 80 msec, 40 msec 내지 90 msec, 40 msec 내지 100 msec, 50 msec 내지 60 msec, 50 msec 내지 70 msec, 50 msec 내지 80 msec, 50 msec 내지 90 msec, 50 msec 내지 100 msec, 60 msec 내지 70 msec, 60 msec 내지 80 msec, 60 msec 내지 90 msec, 60 msec 내지 100 msec, 70 msec 내지 80 msec, 70 msec 내지 90 msec, 70 msec 내지 100 msec, 80 msec 내지 90 msec, 80 msec 내지 100 msec, 또는 90 msec 내지 100 msec일 수 있다. 일부 경우, 항부정맥 약제가 흡입을 통해 투여된 후 QRS 간격 지속시간의 최대 변화(ΔQRS)는 약 1 msec 내지 약 10 msec일 수 있다. 일부 경우, 항부정맥 약제가 흡입을 통해 투여된 후 QRS 간격 지속시간의 최대 변화(ΔQRS)는 약 5 msec 내지 약 20 msec일 수 있다. 일부 경우, ΔQRS는 인간 PK/PD 연구에서 측정될 수 있다. 본 개시내용에서, 용어 "ΔQRS"는, 항부정맥제의 투여 후 시간과 관련하여 지칭되지 않는 경우, 예를 들면, 본원에서 제공된 항부정맥제의 투여 후 QRS의 최대 변화를 의미하는 용어 "최대 ΔQRS"와 교환 가능하게 사용될 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 항부정맥 약제는 클래스 I, 클래스 II, 클래스 III 또는 클래스 IV 항부정맥제이다. 일부 실시양태에서, 항부정맥 약제는 클래스 Ic 항부정맥제이다. 다른 실시양태에서, 항부정맥 약제는 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 경우, 투약 전에 비해 ΔQRS를 측정하기 위해 흡입을 통한 항부정맥 약제 투여 후 QRS 간격이 측정되는 시점은 약 0.1분 내지 약 450분, 예컨대, 약 0.1분 내지 1분, 0.1분 내지 3분, 0.1분 내지 5분, 0.1분 내지 10분, 0.1분 내지 15분, 0.1분 내지 30분, 0.1분 내지 45분, 0.1분 내지 60분, 0.1분 내지 90분, 0.1분 내지 120분, 0.1분 내지 150분, 0.1분 내지 180분, 0.1분 내지 210분, 0.1분 내지 240분, 0.1분 내지 270분, 0.1분 내지 300분, 0.1분 내지 330분, 0.1분 내지 360분, 0.1분 내지 390분, 0.1분 내지 410분, 0.1분 내지 450분, 1분 내지 3분, 1분 내지 5분, 1분 내지 10분, 1분 내지 15분, 1분 내지 30분, 1분 내지 45분, 1분 내지 60분, 1분 내지 90분, 1분 내지 120분, 1분 내지 150분, 1분 내지 180분, 1분 내지 210분, 1분 내지 240분, 1분 내지 270분, 1분 내지 300분, 1분 내지 330분, 1분 내지 360분, 1분 내지 390분, 1분 내지 410분, 1분 내지 450분, 3분 내지 5분, 3분 내지 10분, 3분 내지 15분, 3분 내지 30분, 3분 내지 45분, 3분 내지 60분, 3분 내지 90분, 3분 내지 120분, 3분 내지 150분, 3분 내지 180분, 3분 내지 210분, 3분 내지 240분, 3분 내지 270분, 3분 내지 300분, 3분 내지 330분, 3분 내지 360분, 3분 내지 390분, 3분 내지 410분, 3분 내지 450분, 5분 내지 10분, 5분 내지 15분, 5분 내지 30분, 5분 내지 45분, 5분 내지 60분, 5분 내지 90분, 5분 내지 120분, 5분 내지 150분, 5분 내지 180분, 5분 내지 210분, 5분 내지 240분, 5분 내지 270분, 5분 내지 300분, 5분 내지 330분, 5분 내지 360분, 5분 내지 390분, 5분 내지 410분, 5분 내지 450분, 10분 내지 15분, 10분 내지 30분, 10분 내지 45분, 10분 내지 60분, 10분 내지 90분, 10분 내지 120분, 10분 내지 150분, 10분 내지 180분, 10분 내지 210분, 10분 내지 240분, 10분 내지 270분, 10분 내지 300분, 10분 내지 330분, 10분 내지 360분, 10분 내지 390분, 10분 내지 410분, 10분 내지 450분, 15분 내지 30분, 15분 내지 45분, 15분 내지 60분, 15분 내지 90분, 15분 내지 120분, 15분 내지 150분, 15분 내지 180분, 15분 내지 210분, 15분 내지 240분, 15분 내지 270분, 15분 내지 300분, 15분 내지 330분, 15분 내지 360분, 15분 내지 390분, 15분 내지 410분, 15분 내지 450분, 30분 내지 45분, 30분 내지 60분, 30분 내지 90분, 30분 내지 120분, 30분 내지 150분, 30분 내지 180분, 30분 내지 210분, 30분 내지 240분, 30분 내지 270분, 30분 내지 300분, 30분 내지 330분, 30분 내지 360분, 30분 내지 390분, 30분 내지 410분, 30분 내지 450분, 45분 내지 60분, 45분 내지 90분, 45분 내지 120분, 45분 내지 150분, 45분 내지 180분, 45분 내지 210분, 45분 내지 240분, 45분 내지 270분, 45분 내지 300분, 45분 내지 330분, 45분 내지 360분, 45분 내지 390분, 45분 내지 410분, 45분 내지 450분, 60분 내지 90분, 60분 내지 120분, 60분 내지 150분, 60분 내지 180분, 60분 내지 210분, 60분 내지 240분, 60분 내지 270분, 60분 내지 300분, 60분 내지 330분, 60분 내지 360분, 60분 내지 390분, 60분 내지 410분, 60분 내지 450분, 90분 내지 120분, 90분 내지 150분, 90분 내지 180분, 90분 내지 210분, 90분 내지 240분, 90분 내지 270분, 90분 내지 300분, 90분 내지 330분, 90분 내지 360분, 90분 내지 390분, 90분 내지 410분, 90분 내지 450분, 120분 내지 150분, 120분 내지 180분, 120분 내지 210분, 120분 내지 240분, 120분 내지 270분, 120분 내지 300분, 120분 내지 330분, 120분 내지 360분, 120분 내지 390분, 120분 내지 410분, 120분 내지 450분, 150분 내지 180분, 150분 내지 210분, 150분 내지 240분, 150분 내지 270분, 150분 내지 300분, 150분 내지 330분, 150분 내지 360분, 150분 내지 390분, 150분 내지 410분, 150분 내지 450분, 180분 내지 210분, 180분 내지 240분, 180분 내지 270분, 180분 내지 300분, 180분 내지 330분, 180분 내지 360분, 180분 내지 390분, 180분 내지 410분, 180분 내지 450분, 210분 내지 240분, 210분 내지 270분, 210분 내지 300분, 210분 내지 330분, 210분 내지 360분, 210분 내지 390분, 210분 내지 410분, 210분 내지 450분, 240분 내지 270분, 240분 내지 300분, 240분 내지 330분, 240분 내지 360분, 240분 내지 390분, 240분 내지 410분, 240분 내지 450분, 270분 내지 300분, 270분 내지 330분, 270분 내지 360분, 270분 내지 390분, 270분 내지 410분, 270분 내지 450분, 300분 내지 330분, 300분 내지 360분, 300분 내지 390분, 300분 내지 410분, 300분 내지 450분, 330분 내지 360분, 330분 내지 390분, 330분 내지 410분, 330분 내지 450분, 360분 내지 390분, 360분 내지 410분, 360분 내지 450분, 390분 내지 410분, 390분 내지 450분, 또는 410분 내지 450분일 수 있다.
약제의 항부정맥 활성은 QRS 간격 지속시간과 연관될 수 있다. 일부 예에서, 흡입을 통해 투여된 항부정맥 약제는 정맥내 전달(예를 들면, 정맥내 주입)에 의해 투여된 항부정맥 약제에 비해 더 높은 항부정맥 활성을 가질 수 있다. 일부 경우, 이러한 더 높은 항부정맥 활성은 최대 ΔQRS 대 Cmax의 높은 비에 의해 반영된다. 예를 들면, 항부정맥 약제의 동일한 Cmax, 예를 들면, 피크 혈장 농도가 주어졌을 때, 본원에서 제공된 항부정맥제의 흡입 전달은 동일한 약제의 정맥내 전달에 비해 더 높은 최대 ΔQRS를 가질 수 있다. 일부 경우, 2개의 상이한 투여 경로를 통해 상응하는 용량 사이의 비교를 수행할 수 없다, 예를 들면, 제1 용량의 상기 약제의 흡입은 제1 Cmax(Cmax1) 및 제1 최대 ΔQRS(ΔQRSmax1)를 가질 수 있고, 제2 용량의 상기 약제의 정맥내 투여는 제2 Cmax(Cmax2) 및 제2 최대 ΔQRS(ΔQRSmax2)를 가질 수 있다. 일부 경우, Cmax1과 Cmax2는 유사할 수 있다. 다른 경우, Cmax1과 Cmax2는 유사하지 않을 수 있다. 본 개시내용의 일부 예에서, ΔQRSmax1 대 Cmax1의 비는 ΔQRSmax2 대 Cmax2보다 더 높을 수 있다. 즉, ΔQRSmax1/Cmax1 > ΔQRSmax2/Cmax2. 일부 경우, ΔQRSmax1/Cmax1은 ΔQRSmax2/Cmax2보다 적어도 1.1배, 적어도 1.2배, 적어도 1.3배, 적어도 1.4배, 적어도 1.5배, 적어도 1.6배, 적어도 1.7배, 적어도 1.8배, 적어도 1.9배, 적어도 2.0배, 적어도 2.1배, 적어도 2.2배, 적어도 2.3배, 적어도 2.4배, 적어도 2.5배, 적어도 2.6배, 적어도 2.7배, 적어도 2.8배, 적어도 2.9배, 적어도 3.0배, 적어도 3.1배, 적어도 3.2배, 적어도 3.3배, 적어도 3.4배, 적어도 3.5배, 적어도 3.6배, 적어도 3.7배, 적어도 3.8배, 적어도 3.9배, 적어도 4.0배, 적어도 4.2배, 적어도 4.4배, 적어도 4.6배, 적어도 4.8배, 적어도 5.0배, 적어도 5.5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 12배, 적어도 15배, 적어도 20배, 적어도 25배 또는 적어도 50배 더 크다. 일부 경우, ΔQRSmax1/Cmax1은 ΔQRSmax2/Cmax2보다 적어도 2배 더 크다. 하나 이상의 실시양태에서, 항부정맥 약제는 클래스 I, 클래스 II, 클래스 III 또는 클래스 IV 항부정맥제이다. 일부 실시양태에서, 항부정맥 약제는 클래스 Ic 항부정맥제이다. 다른 실시양태에서, 항부정맥 약제는 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 경우, 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 상이한 경로(예를 들면, 경구 또는 정맥내 전달)를 통해 상응하는 용량의 동일한 약제의 전달을 받는 것에 비해 항부정맥 약제, 예를 들면, 플레카이나이드의 흡입 전달을 받는 대상체에게 감소된 음성 변력 부하를 부여한다. 일부 항부정맥 약물은 음성 변력 효과를 가질 수 있고, 이것은 새로 발병된 발작성 심방세동(AF)의 급성 심장율동전환을 위한 그의 사용을 제한할 수 있다. 예를 들면, 플레카이나이드의 정맥내 전달은 대상체의 심장에 음성 변력 부하를 발휘할 수 있고, 이것은 좌심실(LV) 수축성에 의해 측정될 수 있다. 일부 경우, 음성 변력 부하는 LV 수축성의 크기(예를 들면, dP/dt max에 의해 측정됨)를 도시하는 곡선의 곡선하면적(AUC), 및 그가 기준(예를 들면, 약물 투여 전 또는 휴식 시 기준 수준) 아래로 유지되는 시간에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따른 치료 유효 용량의 항부정맥 약제의 흡입 전달의 음성 변력 부하는 상이한 경로(예를 들면, 경구 또는 정맥내 전달)를 통해 전달된 상응하는 치료 유효 용량의 동일한 약제의 음성 변력 부하보다 더 낮다. 예를 들면, 이러한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따른 치료 유효 용량의 항부정맥 약제의 흡입 전달의 음성 변력 부하는 상이한 경로(예를 들면, 경구 또는 정맥내 전달)를 통해 전달된 상응하는 치료 유효 용량의 동일한 약제의 음성 변력 부하의 최대 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10%이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따른 치료 유효 용량의 항부정맥 약제의 흡입 전달의 음성 변력 부하는 상이한 경로(예를 들면, 경구 또는 정맥내 전달)를 통해 전달된 상응하는 치료 유효 용량의 동일한 약제의 음성 변력 부하의 약 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10%이다. 본원에 기재된 방법에 따른 치료 유효 용량의 항부정맥 약제의 흡입 전달의 음성 변력 부하는 상이한 경로(예를 들면, 경구 또는 정맥내 전달)를 통해 전달된 상응하는 치료 유효 용량의 동일한 약제의 음성 변력 부하의 약 30%이다. 이러한 실시양태에서, 다른 경로를 통해 전달된 상응하는 치료 유효 용량의 항부정맥 약제는 치료 유효 흡입 용량의 동일한 약제에 비해 유사한 전환율(동리듬으로의 항부정맥의 유효 전환 수의 퍼센트), 예를 들면, 20% 또는 10% 미만의 편차를 가질 수 있다.
적응증 및 대상체
본원에서 제공된 방법, 조성물 및 키트에 의해 치료될 수 있는 심부정맥의 예는 빈맥, 심실상 빈맥(SVT), 발작성 심실상 빈맥(PSVT), 심방세동(AF), 발작성 심방세동(PAF), 지속성 심방세동, 영구적인 심방세동, 심방조동, 발작성 심방조동, 및 고립성 심방세동을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 일부 경우, 본원에서 제공된 방법, 조성물 및 키트는 심방부정맥, 예를 들면, 심방세동을 앓고 있는 대상체를 치료하는 데 사용된다.
따라서, 본 개시내용의 일부 예에 따른 약학 조성물은 광범위한 환자들을 치료하고/하거나 예방을 제공하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 치료 및/또는 예방을 받기에 적합한 환자는 이러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 임의의 포유동물 환자이고, 바람직하게는 이러한 포유동물은 인간이다. 대상체의 예는 소아 환자, 성인 환자 및 노인 환자를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 일부 경우, 조성물은 증상의 신속한 해소 및 정상적인 동리듬의 회복을 위한 치료제로서만 의도되고, 예를 들면, 환자가 건강하여 약물이 필요하지 않을 때 예방제로서 고려되지 않는다 -- 이것은 산발적 또는 간헐적 투약으로 인해 요법의 이익-위험 비 및 전반적인 안전성을 증가시킬 수 있고, 필요할 때만 장애 증상을 감소시키고 동리듬을 회복하는 데 초점을 맞출 수 있다.
항부정맥 약제 투약의 필요한 용량 및 빈도는 조성물 중의 항부정맥 약제의 조성 및 농도에 의해 좌우된다. 일부 경우, 용량은 그의 정상 정맥내 용량의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 미만이다. 일부 경우, 용량은 정맥내 용량의 약 5% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 40%, 약 50% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 90%, 또는 약 90% 내지 약 95%이다.
본원에 개시된 약학 조성물은 특정 생리학적 또는 인구통계학적 요인, 예를 들면, 임상 발현 연령, 특정 혈류역학 기준, 전기생리학적 특징 및 이전 치료를 포함하거나 결여하는 대상체에 더 효과적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 전 48시간 이내에 일어난 발병을 가진 심방세동을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료하기 1시간 내지 48시간 전에 일어난 발병을 가진 심방세동을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 재발성 심방세동을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점으로부터 3개월 이상 전에 심장 절제를 받았다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 심방세동을 위한 경구 항부정맥 의약에 대한 지속적인 처방을 가진다. 일부 실시양태에서, 경구 항부정맥 의약은 플레카이나이드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 17세 초과이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 85세 이하이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 18세 내지 85세이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 180 mmHg 미만, 175 mmHg 미만, 170 mmHg 미만, 165 mmHg 미만, 160 mmHg 미만, 155 mmHg 미만 또는 150 mmHg 미만의 수축기 혈압을 가진다. 일부 경우, 대상체의 생리학적 측정치, 예를 들면, 혈압, 예를 들면, 수축기 혈압 또는 이완기 혈압, 또는 심박수, 예를 들면, 심실 박동수를 지칭할 때, 용어 "치료 시"는 측정치가 치료하기 1분 내지 6시간 전, 예를 들면, 치료하기 1분 내지 10분, 1분 내지 30분, 1분 내지 60분, 1분 내지 90분, 1분 내지 2시간, 1분 내지 3시간, 1분 내지 4시간, 1분 내지 5시간, 10분 내지 30분, 10분 내지 60분, 30분 내지 60분, 30분 내지 90분, 30분 내지 2시간, 1시간 내지 2시간, 또는 2시간 내지 3시간 전에 측정될 때 수득된다는 것을 의미한다. 일부 경우, 대상체의 생리학적 측정치, 예를 들면, 수축기 혈압 또는 심실 박동수의 측정치는 대상체를 본 약학 조성물 및 방법으로 치료해야할 지에 대한 올바른 결정을 위한 근거를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 70 mmHg 초과, 75 mmHg 초과, 80 mmHg 초과, 85 mmHg 초과, 90 mmHg 초과, 95 mmHg 초과, 100 mmHg 초과, 105 mmHg 초과, 110 mmHg 초과, 115 mmHg 초과, 또는 120 mmHg 초과의 수축기 혈압을 가진다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 약 60 mmHg 내지 약 180 mmHg, 약 65 mmHg 내지 약 180 mmHg, 약 70 mmHg 내지 약 180 mmHg, 약 75 mmHg 내지 약 180 mmHg, 약 80 mmHg 내지 약 180 mmHg, 약 85 mmHg 내지 약 180 mmHg, 약 90 mmHg 내지 약 180 mmHg, 약 95 mmHg 내지 약 180 mmHg, 약 100 mmHg 내지 약 180 mmHg, 약 105 mmHg 내지 약 180 mmHg, 약 110 mmHg 내지 약 180 mmHg, 약 115 mmHg 내지 약 180 mmHg, 약 120 mmHg 내지 약 180 mmHg, 약 70 mmHg 내지 약 175 mmHg, 약 70 mmHg 내지 약 170 mmHg, 약 70 mmHg 내지 약 165 mmHg, 약 70 mmHg 내지 약 160 mmHg, 약 70 mmHg 내지 약 155 mmHg, 약 70 mmHg 내지 약 150 mmHg, 약 80 mmHg 내지 약 165 mmHg, 약 90 mmHg 내지 약 165 mmHg, 약 100 mmHg 내지 약 165 mmHg, 약 70 mmHg 내지 약 160 mmHg, 약 70 mmHg 내지 약 160 mmHg, 약 75 mmHg 내지 약 160 mmHg, 약 80 mmHg 내지 약 160 mmHg, 약 85 mmHg 내지 약 160 mmHg, 약 90 mmHg 내지 약 160 mmHg, 약 95 mmHg 내지 약 160 mmHg, 약 100 mmHg 내지 약 160 mmHg, 약 70 mmHg 내지 약 155 mmHg, 약 75 mmHg 내지 약 155 mmHg, 또는 약 80 mmHg 내지 약 155 mmHg인 수축기 혈압을 가진다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 적어도 약 50 BPM, 적어도 약 55 BPM, 적어도 약 60 BPM, 적어도 약 65 BPM, 적어도 약 70 BPM, 적어도 약 75 BPM, 적어도 약 80 BPM, 적어도 약 85 BPM, 적어도 약 90 BPM, 적어도 약 95 BPM 또는 적어도 약 100 BPM인 심실 박동수를 가진다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 약 200 BPM 이하, 약 190 BPM 이하, 약 180 BPM 이하, 약 175 BPM 이하, 약 170 BPM 이하, 약 165 BPM 이하, 약 160 BPM 이하, 약 155 BPM 이하, 약 150 BPM 이하, 약 145 BPM 또는 약 140 BPM 이하인 심실 박동수를 가진다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 약 50 BPM 내지 약 200 BPM, 50 BPM 내지 약 180 BPM, 약 55 BPM 내지 약 180 BPM, 약 60 BPM 내지 약 180 BPM, 약 65 BPM 내지 약 180 BPM, 약 70 BPM 내지 약 180 BPM, 약 75 BPM 내지 약 180 BPM, 약 80 BPM 내지 약 180 BPM, 약 85 BPM 내지 약 180 BPM, 약 95 BPM 내지 약 180 BPM, 약 100 BPM 내지 약 180 BPM, 약 50 BPM 내지 약 175 BPM, 약 50 BPM 내지 약 170 BPM, 약 50 BPM 내지 약 165 BPM, 약 50 BPM 내지 약 160 BPM, 약 50 BPM 내지 약 155 BPM, 약 70 BPM 내지 약 175 BPM, 약 70 BPM 내지 약 170 BPM, 약 70 BPM 내지 약 165 BPM, 약 70 BPM 내지 약 160 BPM, 약 70 BPM 내지 약 155 BPM, 약 75 BPM 내지 약 180 BPM, 약 75 BPM 내지 약 175 BPM, 약 75 BPM 내지 약 170 BPM, 약 75 BPM 내지 약 165 BPM, 약 75 BPM 내지 약 160 BPM, 약 75 BPM 내지 약 155 BPM, 약 80 BPM 내지 약 175 BPM, 약 80 BPM 내지 약 170 BPM, 약 80 BPM 내지 약 165 BPM, 약 80 BPM 내지 약 160 BPM, 약 80 BPM 내지 약 155 BPM, 약 80 BPM 내지 약 150 BPM, 약 80 BPM 내지 약 145 BPM, 약 85 BPM 내지 약 155 BPM, 약 90 BPM 내지 약 155 BPM, 약 95 BPM 내지 약 155 BPM, 또는 약 100 BPM 내지 약 155 BPM인 심실 박동수를 가진다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 약학 조성물이 투여되는 심방부정맥의 증상발현의 발병 이후 항부정맥 약물 또는 전기적 심장율동전환으로 치료받지 않았다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 급성 비보상된 심부전을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 감소된 박출률을 가진 심부전 또는 이의 병력을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 심근허혈 또는 이의 병력을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 심근경색 또는 이의 병력을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 약학 조성물의 투여 전 3개월 이내에 심근경색(MI)을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 교정되지 않은 중증 대동맥 또는 승모판 협착증을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 유출관 폐쇄를 가진 비대성 심근병증을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 지속성 심방세동 또는 이의 병력을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 심방조동을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 전 6개월 이내에 심방조동의 증상발현을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 비정상적인 좌심실 박출률을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 뉴욕 심장 협회 기능 분류에 따른 클래스 2 이상의 심부전을 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 혈류역학적으로 안정하고, 약 90 mmHg 초과의 수축기 혈압을 갖고, 치료 시점에 약 70 BPM 내지 약 170 BPM의 심실 박동수를 갖고, 심근경색, 심근허혈, 심방 협착증, 비대성 심근병증, 및 감소된 박출률을 가진 심부전인 질환 또는 질환의 병력을 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 긴 QT 증후군, 전도 질환(예를 들면, 2도 또는 3도 심장 차단, 다발 분지 차단), 동기능부전 증후군, 브루가다(Brugada) 증후군, 염전성 심실 빈맥(TdP), 또는 이들의 병력을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 480 msec 초과의 QTc 간격(프리드리시아 공식(Fridericia's formula)에 의해 추정됨); 105 ms 초과의 QRS 지속시간; 지속되거나 지속되지 않는 단형성 또는 다형성 심실 빈맥; 및 시간당 20 다초좀 PVC 초과의 과도한 조기 심실 수축(심실 수축기); 또는 우세하게 조율된 심장 리듬인 ECG 관련 특징을 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 중증 신장 손상을 나타내지 않고, 이때 대상체의 eGFR은 치료 시점에 30 ㎖/분/1.73 m2 미만이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 투석중이 아니다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 비정상적인 간 기능을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 비정상적인 간 기능은 간 질환 또는 유의미한 간 장애의 생화학적 증거이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 교정되지 않은 저칼륨혈증을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 3.6 mEq/ℓ 미만의 혈청 칼륨을 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 흡입 의약을 필요로 하는 확립된 폐 질환을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 플레카이나이드 아세트산염 또는 이의 활성 대사물질들 중 임의의 활성 대사물질에 대한 과민성 또는 이의 병력을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 CYP 2D6의 억제제인 전신 약물을 동시에 투여받지 않는다. 일부 실시양태에서, CYP 2D6의 억제제는 항우울제, 신경이완제 또는 항히스타민이다. 일부 실시양태에서, CYP 2D6의 억제제는 프로프라놀롤(propranolol) 또는 리토나비르(ritonavir)이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 CYP 2D6 유도제인 전신 약물을 동시에 투여받지 않는다. 일부 실시양태에서, CYP 2D6 유도제는 페니토인(phenytoin), 페노바르비탈(phenobarbital) 또는 카르바마제핀(carbamazepine)이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 약학 조성물의 투여 전 1주일 이내에 클래스 I 또는 클래스 II 항부정맥 약물로 치료받지 않는다. 일부 실시양태에서, 심방세동의 진행 중인 증상발현을 가진, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 진행 중인 증상발현의 발병 이후 클래스 I 또는 클래스 III 항부정맥 약물로 치료받지 않았다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 임의의 공급원으로부터 하루에 320 mg 이하의 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 심방세동의 진행 중인 증상발현을 가진, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 진행 중인 증상발현의 발병 이후 전기적 심장율동전환으로 치료받지 않았다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 약학 조성물의 투여 전 12주 이내에 아미오다론(amiodarone)으로 치료받지 않았다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 스크리닝 응고 패널에 근거할 때 졸중에 대한 고위험으로서 간주되지 않았다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 2 초과의 CHA2DS2-VASc 점수를 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 선천성 심장 병태를 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 약리학적으로 또는 전기적으로 심장율동전환된 불응성 심방세동의 병력을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 전해질 불균형, 갑상선 질환 또는 비-심혈관 원인에 이차적인 심방세동을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 실신을 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 심부정맥 이외의 임의의 심각한 또는 생명 위협 의학적 상태를 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 급성 병원성 감염을 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 약학 조성물의 투여 전 12개월 이내에 약물 또는 알코올 의존성을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는 치료 시점에 40 Kg/m2 초과의 체질량 지수를 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물로 치료받는 대상체는
(i) 치료하기 1시간 내지 48시간 전에 일어난 발병을 가진 심방세동을 앓고;
(ii) 치료 시점으로부터 3개월 이상 전에 심장 절제를 받았거나, 경구 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 지속적인 처방을 갖거나, 재발성 심방세동을 앓고 있고;
(iii) 18세 내지 85세이고;
(iv) 치료 시점에 약 100 mmHg 내지 약 160 mmHg인 수축기 혈압을 갖고;
(v) 치료 시점에 약 80 BPM 내지 약 155 BPM인 심실 박동수를 갖고,
상기 대상체는
(a) 치료 전 6개월 이내에 비정상적인 좌심실 박출률;
(b) 치료 전 6개월 이내에 뉴욕 심장 협회 기능 분류에 의해 분류된 2 이상의 심부전;
(c) 심근경색 또는 이의 병력;
(d) 치료 시점에 혈류역학 또는 심장 불안정성; 및
(e) 치료 전 6개월 이내에 심방조동의 증상발현
을 나타내지 않고,
상기 대상체는 치료 전 6개월 이내에 (a) 내지 (e)의 상태들 중 임의의 상태에 대한 심장 수술을 받지 않았다.
넘버링된 단락
[1] 치료 유효량의 플레카이나이드 염을 포함하는 약학 조성물로서, 60 mg/㎖ 초과의 농도로 상기 플레카이나이드 염을 가진 액체 용액의 형태인 약학 조성물.
[2] 단락 [1]에 있어서, 사이클로덱스트린을 추가로 포함하는 약학 조성물.
[3] 단락 [1] 또는 [2]에 있어서, 상기 용액의 pH는 실온에서 5.5를 초과하는 것인 약학 조성물.
[4] 단락 [1]에 있어서, 사이클로덱스트린을 추가로 포함하는 약학 조성물로서, 상기 용액의 pH는 실온에서 5.5를 초과하는 것인 약학 조성물.
[5] 단락 [2] 또는 [4]에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 유도체화된 α-사이클로덱스트린, 유도체화된 β-사이클로덱스트린 및 유도체화된 γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
[6] 단락 [2] 또는 [4]에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 숙시닐-β-사이클로덱스트린, 6A-아미노-6A-데옥시-N-(3-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린, 술포알킬에테르-β-사이클로덱스트린 및 술포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
[7] 단락 [2] 또는 [4]에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 약학 조성물.
[8] 단락 [2] 또는 [4]에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 사이클로덱스트린의 농도는 상기 용액의 약 1%(w/v) 내지 약 80%(w/v)인 약학 조성물.
[9] 단락 [2], [4] 또는 [8]에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 용액의 약 15%(w/v) 내지 약 25%(w/v)인 약학 조성물.
[10] 단락 [2], [4] 또는 [8]에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 용액의 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)인 약학 조성물.
[11] 단락 [8]에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 용액의 적어도 약 5%(w/v)인 약학 조성물.
[12] 단락 [8]에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 용액의 적어도 약 10%(w/v)인 약학 조성물.
[13] 단락 [8]에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 용액의 약 20%(w/v)인 약학 조성물.
[14] 단락 [8]에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 용액의 최대 약 20%(w/v)인 약학 조성물.
[15] 단락 [8]에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 용액의 약 25%(w/v)인 약학 조성물.
[16] 단락 [8]에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 용액의 최대 약 25%(w/v)인 약학 조성물.
[17] 단락 [1] 내지 [16] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 최대 약 200 mg/㎖인 약학 조성물.
[18] 단락 [1] 내지 [17] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 약 65 mg/㎖ 내지 약 130 mg/㎖인 약학 조성물.
[19] 단락 [1] 내지 [18] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 약 65 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖인 약학 조성물.
[20] 단락 [1] 내지 [19] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 약 70 mg/㎖ 내지 약 115 mg/㎖인 약학 조성물.
[21] 단락 [1] 내지 [20] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 약 100 mg/㎖인 약학 조성물.
[22] 단락 [1] 내지 [21] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 약 75 mg/㎖인 약학 조성물.
[23] 단락 [1] 내지 [22] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염, 플레카이나이드 염산염, 플레카이나이드 구연산염, 플레카이나이드 인산염 및 플레카이나이드 질산염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
[24] 단락 [1] 내지 [23] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함하는 것인 약학 조성물.
[25] 단락 [1] 내지 [24] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 염산염을 포함하는 것인 약학 조성물.
[26] 단락 [1] 내지 [25] 중 어느 한 단락에 있어서, 산을 추가로 포함하는 약학 조성물.
[27] 단락 [26]에 있어서, 상기 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산, 황산, 말레산, 주석산, 인산, 아코니트산, 아디프산, 아스코브르산, 벤조산, 카프릴산, 콜산, 포름산, 글루탐산, 젖산, 프로피온산, 소르브산, 스테아르산 및 숙신산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
[28] 단락 [26]에 있어서, 상기 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산 및 황산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
[29] 단락 [26] 내지 [28] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 산의 농도는 약 2 mM 내지 약 200 mM인 약학 조성물.
[30] 단락 [26] 내지 [28] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 산의 농도는 약 2 mM 내지 약 50 mM인 약학 조성물.
[31] 단락 [26] 내지 [28] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 산의 농도는 약 2 mM 내지 약 10 mM인 약학 조성물.
[32] 단락 [29]에 있어서, 상기 산의 상기 농도는 최대 약 50 mM인 약학 조성물.
[33] 단락 [29]에 있어서, 상기 산의 상기 농도는 약 20 mM인 약학 조성물.
[34] 단락 [29]에 있어서, 상기 산의 상기 농도는 약 5 mM인 약학 조성물.
[35] 단락 [29] 내지 [32] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 산은 아세트산을 포함하는 것인 약학 조성물.
[36] 단락 [35]에 있어서, 아세트산의 상기 농도는 약 5 mM인 약학 조성물.
[37] 단락 [29] 내지 [32] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 산은 구연산을 포함하는 것인 약학 조성물.
[38] 단락 [37]에 있어서, 구연산의 상기 농도는 약 5 mM인 약학 조성물.
[39] 단락 [26]에 있어서, 상기 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산, 황산, 말레산, 주석산, 인산, 아코니트산, 아디프산, 아스코브르산, 벤조산, 카프릴산, 콜산, 포름산, 글루탐산, 젖산, 프로피온산, 소르브산, 스테아르산 및 숙신산으로 구성된 군으로부터 선택된 산의 혼합물을 포함하는 것인 약학 조성물.
[40] 단락 [26]에 있어서, 상기 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산 및 황산으로 구성된 군으로부터 선택된 산의 혼합물을 포함하는 것인 약학 조성물.
[41] 단락 [26]에 있어서, 상기 산은 염산을 포함하는 것인 약학 조성물.
[42] 단락 [26] 내지 [36] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함하고, 상기 산은 아세트산을 포함하는 것인 약학 조성물.
[43] 단락 [3] 내지 [42] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 용액의 상기 pH는 최대 약 6.5인 약학 조성물.
[44] 단락 [3] 내지 [42] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 용액의 상기 pH는 약 5.5 내지 약 6.5인 약학 조성물.
[45] 단락 [3] 내지 [42] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 용액의 상기 pH는 약 5.9인 약학 조성물.
[46] 단락 [1] 내지 [45] 중 어느 한 단락에 있어서, 감미료를 추가로 포함하는 약학 조성물.
[47] 단락 [46]에 있어서, 상기 감미료는 아세설팜 칼륨, 아스파르탐, 사이클라메이트, 모그로사이드, 사카린, 스테비아, 수크랄로스, 네오탐, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 이소말트, 말티톨, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
[48] 단락 [46]에 있어서, 상기 감미료는 사카린을 포함하는 것인 약학 조성물.
[49] 단락 [46]에 있어서, 상기 감미료는 사카린의 염을 포함하는 것인 약학 조성물.
[50] 단락 [46]에 있어서, 상기 감미료는 사카린 나트륨을 포함하는 것인 약학 조성물.
[51] 단락 [46] 내지 [50] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)인 약학 조성물.
[52] 단락 [46] 내지 [50] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)인 약학 조성물.
[53] 단락 [46] 내지 [50] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.05%(w/v)인 약학 조성물.
[54] 단락 [46] 내지 [50] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.01%(w/v)인 약학 조성물.
[55] 단락 [1] 내지 [54] 중 어느 한 단락에 있어서, 흡입을 통해 투여하도록 제제화된 약학 조성물.
[56] 단락 [1] 내지 [55] 중 어느 한 단락에 있어서, 10 ㎛ 미만의 공기역학적 질량 중앙 직경을 가진 분무 액적을 포함하는 분무 용액인 약학 조성물.
[57] 약 50 mg 내지 약 350 mg의 상기 플레카이나이드 염을 포함하는, 단락 [1] 내지 [56] 중 어느 한 단락의 상기 약학 조성물의 단위 용량.
[58] 단락 [57]에 있어서, 약 60 mg 내지 약 150 mg의 상기 플레카이나이드 염을 포함하는 단위 용량.
[59] 단락 [57]에 있어서, 약 75 mg 내지 약 125 mg의 상기 플레카이나이드 염을 포함하는 단위 용량.
[60] 단락 [57]에 있어서, 약 250 mg 내지 약 350 mg의 상기 플레카이나이드 염을 포함하는 단위 용량.
[61] 단락 [57]에 있어서, 약 100 mg 내지 약 250 mg의 상기 플레카이나이드 염을 포함하는 단위 용량.
[62] 단락 [57]에 있어서, 약 90 mg의 상기 플레카이나이드 염을 포함하는 단위 용량.
[63] 단락 [57]에 있어서, 약 120 mg의 상기 플레카이나이드 염을 포함하는 단위 용량.
[64] 단락 [57]에 있어서, 약 200 mg의 상기 플레카이나이드 염을 포함하는 단위 용량.
[65] 단락 [1] 내지 [64] 중 어느 한 단락의 상기 약학 조성물 또는 상기 단위 용량, 및 심장 병태의 치료를 위한 상기 약학 조성물의 사용 설명서를 포함하는 키트.
[66] 단락 [65]에 있어서, 상기 심장 병태는 심방세동을 포함하는 것인 키트.
[67] 단락 [66]에 있어서, 상기 심방세동은 빈맥을 포함하는 것인 키트.
[68] 단락 [66]에 있어서, 상기 심방부정맥은 심실상 빈맥, 발작성 심실상 빈맥, 심방세동, 발작성 심방세동, 지속적 및 영구적 심방세동의 급성 증상발현, 심방조동, 발작성 심방조동 또는 고립성 심방세동으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 키트.
[69] 단락 [65] 내지 [68] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물을 함유하는 용기를 추가로 포함하는 키트.
[70] 단락 [69]에 있어서, 상기 용기는 바이알, 주사기, 캡슐, 취입 충전 밀봉재, 블리스터, 카트리지 및 앰플로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 키트.
[71] 키트로서,
(1) (a) 플레카이나이드 염, (b) 사이클로덱스트린, 및 (c) 산을 포함하는 약학 조성물;
(2) 상기 약학 조성물을 함유하는 용기; 및
(3) 일정 용량의 상기 약학 조성물을 에어로졸로 대상체에게 흡입 투여하기 위한 네뷸라이저의 사용 설명서로서, 상기 용량은 상기 플레카이나이드 염 약 50 mg 내지 약 250 mg을 함유하고, 상기 약학 조성물의 상기 에어로졸은 10 ㎛ 미만의 공기역학적 질량 중앙 직경을 가진 액적을 갖는 것인 사용 설명서
를 포함하며; 상기 약학 조성물은
(i) 약 65 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖의 농도의 상기 플레카이나이드 염;
(ii) 상기 용액의 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)의 농도의 상기 사이클로덱스트린; 및
(iii) pH가 실온에서 측정될 때 약 5.5 내지 약 6.5의 pH
를 가진 액체 용액의 형태인 키트.
[72] 단락 [71]에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 약 70 mg/㎖ 내지 약 80 mg/㎖인 키트.
[73] 단락 [71] 또는 [72]에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 약 75 mg/㎖인 키트.
[74] 단락 [71] 내지 [73] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염, 플레카이나이드 염산염, 플레카이나이드 구연산염, 플레카이나이드 인산염 및 플레카이나이드 질산염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 키트.
[75] 단락 [71] 내지 [73] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함하는 것인 키트.
[76] 단락 [71] 내지 [75] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산, 아스코브르산, 젖산, 황산, 말레산, 주석산, 인산, 아코니트산, 아디프산, 벤조산, 카프릴산, 콜산, 포름산, 글루탐산, 젖산, 프로피온산, 소르브산, 스테아르산 및 숙신산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 키트.
[77] 단락 [71] 내지 [75] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 산은 아세트산을 포함하는 것인 키트.
[78] 단락 [71] 내지 [75] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 산은 구연산을 포함하는 것인 키트.
[79] 단락 [71] 내지 [78] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 산의 농도는 약 2 mM 내지 약 10 mM인 키트.
[80] 단락 [71] 내지 [78] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 산의 상기 농도는 약 5 mM인 키트.
[81] 단락 [71] 내지 [80] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 용액의 상기 pH는 실온에서 측정시 약 5.9인 키트.
[82] 단락 [71] 내지 [81] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 숙시닐-β-사이클로덱스트린, 6A-아미노-6A-데옥시-N-(3-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린, 술포알킬에테르-β-사이클로덱스트린 및 술포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 키트.
[83] 단락 [71] 내지 [81] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 키트.
[84] 단락 [71] 내지 [83] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 용액의 약 15%(w/v) 내지 약 25%(w/v)인 키트.
[85] 단락 [71] 내지 [83] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 용액의 약 20%(w/v)인 키트.
[86] 단락 [71] 내지 [85] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물은 인공 감미료를 추가로 포함하는 것인 키트.
[87] 단락 [71] 내지 [86] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 용량은 상기 플레카이나이드 염 약 150 mg 내지 약 250 mg을 함유하는 것인 키트.
[88] 단락 [71] 내지 [86] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 용량은 상기 플레카이나이드 염 약 200 mg을 함유하는 것인 키트.
[89] 단락 [71] 내지 [88] 중 어느 한 단락에 있어서, 호흡 작동식 제트 네뷸라이저, 진동 메쉬 네뷸라이저 및 초음파 네뷸라이저로 구성된 군으로부터 선택된 네뷸라이저를 추가로 포함하는 키트.
[90] 단락 [71] 내지 [89] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물은 호흡 작동식 제트 네뷸라이저, 진동 메쉬 네뷸라이저 또는 초음파 네뷸라이저를 통해 투여하도록 제제화된 것인 키트.
[91] 단락 [1] 내지 [70] 중 어느 한 단락의 상기 약학 조성물 및 네뷸라이저를 포함하는 시스템.
[92] 단락 [91]에 있어서, 상기 약학 조성물은 네뷸라이저를 통해 투여하도록 제제화되고, 이때 네뷸라이저는 호흡 작동식 제트 네뷸라이저, 진동 메쉬 네뷸라이저 및 초음파 네뷸라이저로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 시스템.
[93] 단락 [91]에 있어서, 상기 네뷸라이저는 호흡 작동식 제트 네뷸라이저, 진동 메쉬 네뷸라이저 및 초음파 네뷸라이저로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 시스템.
[94] 단락 [91] 내지 [93] 중 어느 한 단락에 있어서, 심장 병태의 치료를 위한 상기 네뷸라이저 및 상기 약학 조성물의 사용 설명서를 추가로 포함하는 시스템.
[95] 단락 [91] 내지 [93] 중 어느 한 단락에 있어서, 심방부정맥의 치료를 위한 상기 네뷸라이저 및 상기 약학 조성물의 사용 설명서를 추가로 포함하는 시스템.
[96] 단락 [95]에 있어서, 상기 심방부정맥은 빈맥을 포함하는 것인 시스템.
[97] 단락 [95]에 있어서, 상기 심방부정맥은 심실상 빈맥, 발작성 심실상 빈맥, 심방세동, 발작성 심방세동, 지속적 및 영구적 심방세동의 급성 증상발현, 심방조동, 발작성 심방조동 또는 고립성 심방세동으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 시스템.
[98] 단락 [91] 내지 [97] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 네뷸라이저는 10 ㎛ 미만의 공기역학적 질량 중앙 직경을 가진 액적으로서 상기 약학 조성물을 전달하도록 구성된 것인 시스템.
[99] 단락 [91] 내지 [98] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 네뷸라이저는 호흡 작동식 네뷸라이저인 시스템.
[100] 단락 [91] 내지 [98] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 네뷸라이저는 제트 네뷸라이저인 시스템.
[101] 단락 [94] 내지 [100] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 설명서는 약 60 mg 내지 약 150 mg의 상기 플레카이나이드 염을 함유하는 단위 용량으로 상기 약학 조성물을 전달하기 위한 상기 네뷸라이저의 사용 설명서를 함유하는 것인 시스템.
[102] 단락 [94] 내지 [100] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 설명서는 약 75 mg 내지 약 125 mg의 상기 플레카이나이드 염을 함유하는 단위 용량으로 상기 약학 조성물을 전달하기 위한 상기 네뷸라이저의 사용 설명서를 함유하는 것인 시스템.
[103] 단락 [94] 내지 [100] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 설명서는 약 90 mg의 상기 플레카이나이드 염을 함유하는 단위 용량으로 상기 약학 조성물을 전달하기 위한 상기 네뷸라이저의 사용 설명서를 함유하는 것인 시스템.
[104] 단락 [94] 내지 [100] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 설명서는 약 120 mg의 상기 플레카이나이드 염을 함유하는 단위 용량으로 상기 약학 조성물을 전달하기 위한 상기 네뷸라이저의 사용 설명서를 함유하는 것인 시스템.
[105] 플레카이나이드 염, 사이클로덱스트린 및 산을 포함하는 약학 조성물;
10 ㎛ 미만의 공기역학적 질량 중앙 직경을 가진 액적으로서 상기 약학 조성물을 전달하도록 구성된 네뷸라이저; 및
약 50 mg 내지 약 250 mg의 상기 플레카이나이드 염을 함유하는 단위 용량으로 상기 약학 조성물을 전달하기 위한 상기 네뷸라이저의 사용 설명서
를 포함하는 시스템으로서,
상기 약학 조성물은 (i) 65 mg/㎖ 내지 100 mg/㎖의 농도의 상기 플레카이나이드 염, (ii) 상기 용액의 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)의 농도의 상기 사이클로덱스트린; 및 (iii) 실온에서 약 5.5 내지 약 6.5의 pH를 가진 액체 용액의 형태인 시스템.
[106] 심장 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 흡입을 통해 액체 용액 형태의 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약학 조성물은 치료 유효량의 플레카이나이드 염을 포함하고, 상기 약학 조성물 중의 상기 플레카이나이드 염의 농도는 60 mg/㎖를 초과하는 것인 방법.
[107] 단락 [106]에 있어서, 상기 약학 조성물은 사이클로덱스트린을 추가로 포함하는 것인 방법.
[108] 단락 [106] 또는 [107]에 있어서, 상기 용액의 pH는 상기 pH가 실온에서 측정될 때 5.5를 초과하는 것인 방법.
[109] 심장 병태를 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 흡입을 통해 액체 용액 형태의 약학 조성물을 약 10분 이내에 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약학 조성물은 치료 유효량의 플레카이나이드 염을 포함하고, 상기 투여의 결과로 상기 대상체에서 적어도 200 ng/㎖인 상기 플레카이나이드 염의 피크 혈장 농도(Cmax)가 얻어지는 것인 방법.
[110] 단락 [109]에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 플레카이나이드 염의 농도는 상기 용액의 60 mg/㎖를 초과하는 것인 방법.
[111] 단락 [106], [109] 또는 [110]에 있어서, 상기 약학 조성물은 사이클로덱스트린을 추가로 포함하는 것인 방법.
[112] 단락 [106] 내지 [108] 또는 [111] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물의 상기 투여의 결과로 상기 대상체에서 적어도 200 ng/㎖인 상기 플레카이나이드 염의 피크 혈장 농도(Cmax)가 얻어지는 것인 방법.
[113] 단락 [106] 내지 [112] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물의 상기 투여의 결과로 상기 대상체에서 적어도 250 ng/㎖인 상기 플레카이나이드 염의 피크 혈장 농도(Cmax)가 얻어지는 것인 방법.
[114] 단락 [113]에 있어서, 상기 Cmax는 약 250 ng/㎖ 내지 약 1000 ng/㎖인 방법.
[115] 단락 [113]에 있어서, 상기 Cmax는 약 300 ng/㎖ 내지 약 700 ng/㎖인 방법.
[116] 단락 [113]에 있어서, 상기 Cmax는 약 400 ng/㎖ 내지 약 600 ng/㎖인 방법.
[117] 단락 [106] 내지 [116] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물의 상기 투여는 약 10분 이내에 수행되는 것인 방법.
[118] 단락 [106] 내지 [116] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물의 상기 투여는 약 5분 이내에 수행되는 것인 방법.
[119] 단락 [106] 내지 [118] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물의 상기 투여는 1회 또는 2회 흡입을 통해 수행되는 것인 방법.
[120] 단락 [106] 내지 [118] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물의 상기 투여는 약 10초 내지 약 1분 동안의 휴식에 의해 분리된 2회 흡입을 통해 수행되는 것인 방법.
[121] 단락 [106] 내지 [120] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 투여는 네뷸라이저를 통해 수행되는 것인 방법.
[122] 단락 [121]에 있어서, 상기 네뷸라이저는 호흡 작동식 네뷸라이저인 방법.
[123] 단락 [121]에 있어서, 상기 네뷸라이저는 제트 네뷸라이저인 방법.
[124] 단락 [121]에 있어서, 상기 네뷸라이저는 진동 메쉬 네뷸라이저인 방법.
[125] 단락 [121]에 있어서, 상기 네뷸라이저는 초음파 네뷸라이저인 방법.
[126] 단락 [106] 내지 [123] 중 어느 한 단락에 있어서, 흡입을 통해 약 60 mg 내지 약 150 mg의 상기 플레카이나이드 염을 상기 대상체에게 투여하는 것인 방법.
[127] 단락 [106] 내지 [123] 중 어느 한 단락에 있어서, 흡입을 통해 약 75 mg 내지 약 125 mg의 상기 플레카이나이드 염을 상기 대상체에게 투여하는 것인 방법.
[128] 단락 [106] 내지 [125] 중 어느 한 단락에 있어서, 흡입을 통해 약 250 mg 내지 약 350 mg의 상기 플레카이나이드 염을 상기 대상체에게 투여하는 것인 방법.
[129] 단락 [106] 내지 [125] 중 어느 한 단락에 있어서, 흡입을 통해 약 100 mg 내지 약 250 mg의 상기 플레카이나이드 염을 상기 대상체에게 투여하는 것인 방법.
[130] 단락 [106] 내지 [123] 중 어느 한 단락에 있어서, 흡입을 통해 약 90 mg의 상기 플레카이나이드 염을 상기 대상체에게 투여하는 것인 방법.
[131] 단락 [106] 내지 [123] 중 어느 한 단락에 있어서, 흡입을 통해 약 120 mg의 상기 플레카이나이드 염을 상기 대상체에게 투여하는 것인 방법.
[132] 단락 [106] 내지 [125] 중 어느 한 단락에 있어서, 흡입을 통해 약 200 mg의 상기 플레카이나이드 염을 상기 대상체에게 투여하는 것인 방법.
[133] 단락 [106] 내지 [131] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 심장 병태는 심방부정맥을 포함하는 것인 방법.
[134] 단락 [133]에 있어서, 상기 심방부정맥은 빈맥을 포함하는 것인 방법.
[135] 단락 [133]에 있어서, 상기 심방부정맥은 심실상 빈맥, 발작성 심실상 빈맥, 심방세동, 발작성 심방세동, 지속적 및 영구적 심방세동의 급성 증상발현, 심방조동, 발작성 심방조동 또는 고립성 심방세동로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[136] 단락 [106] 내지 [135] 중 어느 한 단락에 있어서, 10 ㎛ 미만의 공기역학적 질량 중앙 직경을 가진 액적을 형성함으로써 상기 약학 조성물을 에어로졸화하는 단계를 포함하는 방법.
[137] 단락 [106] 내지 [136] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 심방부정맥의 검출 후 급성 치료를 포함하는 방법.
[138] 단락 [106] 내지 [137] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 상기 투여 후 10분 이내에 정상적인 동리듬을 가진 것인 방법.
[139] 단락 [106] 내지 [137] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 상기 투여 후 8분 이내에 정상적인 동리듬을 가진 것인 방법.
[140] 단락 [106] 내지 [137] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 상기 투여 후 5분 이내에 정상적인 동리듬을 가진 것인 방법.
[141] 단락 [107] 내지 [140] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 유도체화된 α-사이클로덱스트린, 유도체화된 β-사이클로덱스트린 및 유도체화된 γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[142] 단락 [107] 내지 [140] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 숙시닐-β-사이클로덱스트린, 6A-아미노-6A-데옥시-N-(3-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린, 술포알킬에테르-β-사이클로덱스트린 및 술포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[143] 단락 [107] 내지 [140] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 방법.
[144] 단락 [107] 내지 [143] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 농도는 상기 용액의 약 1%(w/v) 내지 약 80%(w/v)인 방법.
[145] 단락 [107] 내지 [143] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 용액의 약 15%(w/v) 내지 약 25%(w/v)인 방법.
[146] 단락 [107] 내지 [143] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 용액의 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)인 방법.
[147] 단락 [144]에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 용액의 적어도 약 5%(w/v)인 방법.
[148] 단락 [144]에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 용액의 적어도 약 10%(w/v)인 방법.
[149] 단락 [144]에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 용액의 약 20%(w/v)인 방법.
[150] 단락 [144]에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 용액의 최대 약 20%(w/v)인 방법.
[151] 단락 [106] 내지 [150] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 최대 약 200 mg/㎖인 방법.
[152] 단락 [106] 내지 [150] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 약 65 mg/㎖ 내지 약 130 mg/㎖인 방법.
[153] 단락 [106] 내지 [150] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 약 65 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖인 방법.
[154] 단락 [106] 내지 [150] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 약 70 mg/㎖ 내지 약 115 mg/㎖인 방법.
[155] 단락 [106] 내지 [150] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 약 100 mg/㎖인 방법.
[156] 단락 [106] 내지 [150] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 약 75 mg/㎖인 방법.
[157] 단락 [106] 내지 [156] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염, 플레카이나이드 염산염, 플레카이나이드 구연산염, 플레카이나이드 인산염 및 플레카이나이드 질산염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[158] 단락 [106] 내지 [156] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함하는 것인 방법.
[159] 단락 [106] 내지 [156] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 염산염을 포함하는 것인 방법.
[160] 단락 [106] 내지 [159] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물은 산을 추가로 포함하는 것인 방법.
[161] 단락 [160]에 있어서, 상기 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산, 황산, 말레산, 주석산, 인산, 아코니트산, 아디프산, 아스코브르산, 벤조산, 카프릴산, 콜산, 포름산, 글루탐산, 젖산, 프로피온산, 소르브산, 스테아르산 및 숙신산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[162] 단락 [160]에 있어서, 상기 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산 및 황산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[163] 단락 [160] 내지 [162] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 산의 농도는 약 2 mM 내지 약 200 mM인 방법.
[164] 단락 [160] 내지 [162] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 산의 농도는 약 2 mM 내지 약 50 mM인 방법.
[165] 단락 [160] 내지 [162] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 산의 농도는 약 2 mM 내지 약 10 mM인 방법.
[166] 단락 [163]에 있어서, 상기 산의 상기 농도는 최대 약 50 mM인 방법.
[167] 단락 [163]에 있어서, 상기 산의 상기 농도는 약 20 mM인 방법.
[168] 단락 [163]에 있어서, 상기 산의 상기 농도는 약 5 mM인 방법.
[169] 단락 [163]에 있어서, 상기 산은 아세트산을 포함하는 것인 방법.
[170] 단락 [169]에 있어서, 아세트산의 상기 농도는 약 5 mM인 방법.
[171] 단락 [163]에 있어서, 상기 산은 구연산을 포함하는 것인 방법.
[172] 단락 [169]에 있어서, 구연산의 상기 농도는 약 5 mM인 방법.
[173] 단락 [160]에 있어서, 상기 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산, 황산, 말레산, 주석산, 인산, 아코니트산, 아디프산, 아스코브르산, 벤조산, 카프릴산, 콜산, 포름산, 글루탐산, 젖산, 프로피온산, 소르브산, 스테아르산 및 숙신산으로 구성된 군으로부터 선택된 산의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
[174] 단락 [160]에 있어서, 상기 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산 및 황산으로 구성된 군으로부터 선택된 산의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
[175] 단락 [160]에 있어서, 상기 산은 염산을 포함하는 것인 방법.
[176] 단락 [160] 내지 [170] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함하고, 상기 산은 아세트산을 포함하는 것인 방법.
[177] 단락 [108] 내지 [176] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 용액의 상기 pH는 최대 약 6.5인 방법.
[178] 단락 [108] 내지 [176] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 용액의 상기 pH는 약 5.5 내지 약 6.5인 방법.
[179] 단락 [108] 내지 [176] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 용액의 상기 pH는 약 5.9인 방법.
[180] 단락 [106] 내지 [179] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함하는 것인 방법.
[181] 단락 [106] 내지 [180] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물은 감미료를 추가로 포함하는 것인 방법.
[182] 단락 [181]에 있어서, 상기 인공 감미료는 아세설팜 칼륨, 아스파르탐, 사이클라메이트, 모그로사이드, 사카린, 스테비아, 수크랄로스, 네오탐, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 이소말트, 말티톨, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[183] 단락 [181]에 있어서, 상기 감미료는 사카린을 포함하는 것인 방법.
[184] 단락 [181]에 있어서, 상기 감미료는 사카린의 염을 포함하는 것인 방법.
[185] 단락 [181]에 있어서, 상기 감미료는 사카린 나트륨을 포함하는 것인 방법.
[186] 단락 [181] 내지 [185] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)인 방법.
[187] 단락 [181] 내지 [185] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.05%(w/v)인 방법.
[188] 단락 [181] 내지 [185] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.01%(w/v)인 방법.
[189] 심장 병태를 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 흡입을 통해 단락 [1] 내지 [56] 중 어느 한 단락에 따른 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
[190] 심장 병태를 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 흡입을 통해 단락 [57] 내지 [64] 중 어느 한 단락에 따른 단위 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
[191] 단락 [106] 내지 [190] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 심장 병태는 심방세동을 포함하는 것인 방법.
[192] 단락 [191]에 있어서, 상기 심방세동은 재발성 심방세동인 방법.
[193] 단락 [191]에 있어서, 상기 심방세동은 발작성 심방세동인 방법.
[194] 단락 [106] 내지 [193] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 치료 시점에 약 90 mmHg 초과의 수축기 혈압을 가진 것인 방법.
[195] 단락 [106] 내지 [193] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 치료 시점에 약 100 mmHg 내지 약 160 mmHg의 수축기 혈압을 가진 것인 방법.
[196] 단락 [106] 내지 [195] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 치료 시점에 170 BPM 이하의 심실 박동수를 가진 것인 방법.
[197] 단락 [106] 내지 [195] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 치료 시점에 약 80 BPM 내지 약 155 BPM의 심실 박동수를 가진 것인 방법.
[198] 단락 [106] 내지 [197] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 85세 이하인 방법.
[199] 단락 [106] 내지 [197] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 18세 내지 85세인 방법.
[200] 단락 [106] 내지 [199] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 상기 투여 시점으로부터 3개월 이상 전에 심장 절제를 받은 것인 방법.
[201] 단락 [106] 내지 [200] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 경구 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 지속적인 처방을 가진 것인 방법.
[202] 단락 [106] 내지 [201] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 심방세동은 상기 투여 시점으로부터 약 48시간 이하 전에 일어난 발병을 가진 것인 방법.
[203] 단락 [106] 내지 [201] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 심방세동은 상기 투여 전 치료 시점으로부터 약 1시간 내지 48시간 전에 일어난 발병을 가진 것인 방법.
[204] 단락 [106] 내지 [203] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 상기 투여 전 6개월 이내에 비정상적인 좌심실 박출률을 포함하는 병리를 나타내지 않는 것인 방법.
[205] 단락 [106] 내지 [204] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 상기 투여 전 6개월 이내에 뉴욕 심장 협회 기능 분류에 의해 분류된 클래스 2 이상의 심부전을 포함하는 병리를 나타내지 않는 것인 방법.
[206] 단락 [106] 내지 [205] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 심근경색 또는 심근경색의 병력을 포함하는 병리를 나타내지 않는 것인 방법.
[207] 단락 [106] 내지 [206] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 혈류역학 불안정성 또는 심장 불안정성을 포함하는 병리를 나타내지 않는 것인 방법.
[208] 단락 [106] 내지 [207] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 상기 투여 전 6개월 이내에 심방조동의 증상발현을 포함하는 병리를 나타내지 않는 것인 방법.
[209] 단락 [106] 내지 [208] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 대상체는 상기 투여 전 6개월 이내에 상기 병리에 대한 심장 수술을 받지 않은 것인 방법.
[210] (a) 물; (b) pH 조절제; (c) 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (d) 사이클로덱스트린을 조합하는 단계를 포함하는 액체 약학 조성물의 제조 방법.
[211] 단락 [210]에 있어서,
(i) 상기 약학 조성물 중의 상기 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 약 65 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖이고,
(ii) 상기 약학 조성물 중의 상기 사이클로덱스트린의 농도는 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)이고;
(iii) 상기 약학 조성물의 실온 pH는 약 5.5 내지 약 6.5인 방법.
[212] 단락 [210] 또는 단락 [211]에 있어서, 상기 조합하는 단계는
(a) 상기 물을 제공하는 단계;
(b) 용기에서 물의 부분을 상기 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 사이클로덱스트린 및 상기 pH 조절제와 접촉시키는 단계; 및
(c) 상기 물의 후속 부분을 상기 용기에 첨가하여 상기 약학 조성물을 제공하는 단계
를 포함하고,
(i) 상기 약학 조성물 중의 상기 플레카이나이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 약 65 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖이고,
(ii) 상기 약학 조성물 중의 상기 사이클로덱스트린의 농도는 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)이고;
(iii) 상기 약학 조성물의 실온 pH는 약 5.5 내지 약 6.5인 방법.
[213] 단락 [210] 내지 [212] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 pH 조절제는 아세트산염, 구연산염, 질산염, 염화물, 황산염, 말레산염, 주석산염, 인산염, 아코니트산염, 아디프산염, 아스코르브산염, 벤조산염, 카프릴산염, 콜산염, 포름산염, 글루탐산염, 젖산염, 프로피온산염, 소르브산염, 스테아르산염 및 숙신산염으로 구성된 군으로부터 선택된 이온을 포함하는 것인 방법.
[214] 단락 [210] 내지 [213] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 pH 조절제는 아세트산, 구연산, 질산, 염산, 황산, 말레산, 주석산, 인산, 아코니트산, 아디프산, 아스코브르산, 벤조산, 카프릴산, 콜산, 포름산, 글루탐산, 젖산, 프로피온산, 소르브산, 스테아르산 및 숙신산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[215] 단락 [210] 내지 [214] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 pH 조절제는 아세트산, 구연산, 질산, 염산 및 황산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[216] 단락 [210] 내지 [215] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 pH 조절제는 아세트산, 구연산, 질산, 염산 및 황산으로 구성된 군으로부터 선택된 산의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
[217] 단락 [210] 내지 [216] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 pH 조절제의 농도는 약 2 mM 내지 약 50 mM인 방법.
[218] 단락 [210] 내지 [217] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 pH 조절제의 농도는 약 2 mM 내지 약 10 mM인 방법.
[219] 단락 [217] 또는 단락 [218]에 있어서, 상기 pH 조절제는 아세트산을 포함하는 것인 방법.
[220] 단락 [219]에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 아세트산의 농도는 약 5 mM인 방법.
[221] 단락 [217] 또는 단락 [218]에 있어서, 상기 pH 조절제는 구연산을 포함하는 것인 방법.
[222] 단락 [221]에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 구연산의 농도는 약 5 mM인 방법.
[223] 단락 [210] 내지 [222] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 유도체화된 α-사이클로덱스트린, 유도체화된 β-사이클로덱스트린 및 유도체화된 γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[224] 단락 [210] 내지 [223] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 숙시닐-β-사이클로덱스트린, 6A-아미노-6A-데옥시-N-(3-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린, 술포알킬에테르-β-사이클로덱스트린 및 술포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[225] 단락 [210] 내지 [224] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 방법.
[226] 단락 [211] 내지 [225] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물의 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)인 방법.
[227] 단락 [210] 내지 [226] 중 어느 한 단락에 있어서, 감미료를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
[228] 단락 [227]에 있어서, 상기 감미료는 아세설팜 칼륨, 아스파르탐, 사이클라메이트, 모그로사이드, 사카린, 스테비아, 수크랄로스, 네오탐, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 이소말트, 말티톨, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[229] 단락 [227]에 있어서, 상기 감미료는 사카린을 포함하는 것인 방법.
[230] 단락 [227]에 있어서, 상기 감미료는 사카린의 염을 포함하는 것인 방법.
[231] 단락 [227]에 있어서, 상기 감미료는 사카린 나트륨을 포함하는 것인 방법.
[232] 단락 [227] 내지 [231] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)인 방법.
[233] 단락 [227] 내지 [231] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.05%(w/v)인 방법.
[234] 단락 [227] 내지 [231] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 상기 감미료의 농도는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.01%(w/v)인 방법.
[235] 단락 [210] 내지 [234] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 첨가하는 것인 방법.
[236] 단락 [235]에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염, 플레카이나이드 염산염, 플레카이나이드 구연산염, 플레카이나이드 인산염 및 플레카이나이드 질산염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[237] 단락 [235]에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함하는 것인 방법.
[238] 단락 [235]에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 염산염을 포함하는 것인 방법.
[239] 단락 [210] 내지 [238] 중 어느 한 단락에 있어서, 단위 용량 형태로 상기 약학 조성물을 포장하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
[240] 단락 [235] 내지 [238] 중 어느 한 단락에 있어서, 약 50 mg 내지 약 350 mg의 상기 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함하는 단위 용량 형태로 상기 약학 조성물을 포장하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
[241] 단락 [240]에 있어서, 상기 단위 용량 형태는 약 60 mg 내지 약 150 mg의 상기 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함하는 것인 방법.
[242] 단락 [240]에 있어서, 상기 단위 용량 형태는 약 75 mg 내지 약 125 mg의 상기 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함하는 것인 방법.
[243] 단락 [240]에 있어서, 상기 단위 용량 형태는 약 250 mg 내지 약 350 mg의 상기 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함하는 것인 방법.
[244] 단락 [240]에 있어서, 상기 단위 용량 형태는 약 150 mg 내지 약 250 mg의 상기 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함하는 것인 방법.
[245] 단락 [240]에 있어서, 상기 단위 용량 형태는 약 90 mg의 상기 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함하는 것인 방법.
[246] 단락 [240]에 있어서, 상기 단위 용량 형태는 약 120 mg의 상기 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함하는 것인 방법.
[247] 단락 [240]에 있어서, 상기 단위 용량 형태는 약 200 mg의 상기 약학적으로 허용 가능한 플레카이나이드 염을 포함하는 것인 방법.
[248] 단락 [239] 내지 [247] 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 단위 용량 형태는 용기를 추가로 포함하는 것인 방법.
[249] 단락 [248]에 있어서, 상기 용기는 바이알, 주사기, 캡슐, 취입 충전 밀봉재, 블리스터, 카트리지 및 앰플로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 일부 실시양태를 더 예시하기 위해 제공되나, 본 개시내용의 범위를 제한하기 위한 것이 아니고; 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 다른 절차, 방법 또는 기법을 대안적으로 사용할 수 있다는 것은 그들의 예시적인 성질에 의해 이해될 것이다.
실시예 1: 플레카이나이드 염의 용해도
이 실시예는 시험된 상이한 플레카이나이드 염들 중에서 플레카이나이드 아세트산염이 물에서 최고 용해도를 가졌음을 보여준다. 이 실시예는 기침 발생률을 감소시키기 위해 흡입 제제에 첨가되는 것이 바람직하다고 제안된 염화나트륨이 플레카이나이드 용액에 첨가될 때 플레카이나이드 유리 염기의 침전을 일으킬 수 있다는 것도 보여준다.
이 실시예에서, 플레카이나이드 구연산염, 플레카이나이드 인산염, 플레카이나이드 염산염 및 플레카이나이드 질산염의 용해도를 플레카이나이드 아세트산염의 용해도와 모두 비교하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 물에서의 플레카이나이드 아세트산염의 용해도는 형성된 다른 염보다 적어도 한 자릿수 더 높았다. 뿐만 아니라, 제제에의 염화나트륨(예를 들면, 식염수)의 첨가는 용액으로부터의 플레카이나이드 아세트산염의 침전 및 용해도 손실을 야기한다. X선 분말 회절(XRPD) 분석은 염화나트륨이 용액에 첨가되었을 때 형태 전환이 있음을 확인시켜주었다.
Figure 112022011178499-pct00001
5.2 미만의 pH에서 제제화하는 것은 바람직하지 않은 감각수용성 및 독성 문제의 위험이 있을 수 있다는 것을 유의한다. 이 실시예는 플레카이나이드 아세트산염이 일부 다른 플레카이나이드 염들보다 약학 제제에 더 적합함을 암시한다.
실시예 2: 사이클로덱스트린의 존재 하에서 플레카이나이드 아세트산염의 용해도
이 실시예는 상이한 사이클로덱스트린의 존재 하에서 플레카이나이드 아세트산염의 수용해도의 변화를 입증한다.
이 실시예에서, 물에서의 플레카이나이드 아세트산염의 용해도는 다양한 사이클로덱스트린들의 농도가 증가함에 따라 증가하는 것으로 밝혀졌다. 표 2는 100 mM 아세트산 완충제와 함께 사이클로덱스트린 농도의 함수로서 플레카이나이드 아세트산염의 용해도를 요약한다.
Figure 112022011178499-pct00002
추가로, 0 내지 100 mM의 상이한 아세트산 완충제 농도를 사용하여 일정한 사이클로덱스트린 농도(즉, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 β-사이클로덱스트린)에서 플레카이나이드 아세트산염의 용해도를 측정하였고, 이들의 용해도에서 관찰된 매우 적은 차이가 있었다.
동일한 완충제 및 사이클로덱스트린 농도를 사용하여 플레카이나이드 유리 염기의 용해도를 플레카이나이드 아세트산염과 비교하였다. 플레카이나이드 아세트산염 농도는 유리 염기 형태의 농도보다 거의 6배 더 큰 것으로 발견되었다.
실시예 3: 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)의 존재 하에서 플레카이나이드 아세트산염의 용해도
이 실시예는 용액 중의 HPβCD의 농도가 증가함에 따라 물 중의 플레카이나이드 아세트산염의 용해도가 증가함을 입증한다.
이 실시예에서, 상이한 농도의 HPβCD(Trappsol® 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; CTD 인코포레이티드(CTD Inc.)로부터 구입됨) 용액에서 플레카이나이드 아세트산염의 용해도를 시험하였다. 시험된 HPβCD의 평균 분자량 및 치환도는 각각 1495 및 6.2이다.
플레카이나이드 아세트산염(투약 농도: 100 내지 150 mg/㎖)을 상이한 농도(0% 내지 180% w/v)의 HPβCD 용액에 현탁하였다. 그 다음, 현탁액을 24시간 또는 48시간 동안 실온에서 자기 교반하였다(1000 r/분). 이어서, 현탁액을 10000 rpm에서 원심분리하고(3분) 0.45 ㎛ 막으로 여과하여 HPLC 용해도 시험용 상청액을 수득하였고, 잔류 고체를 X선 분말 회절(XRPD) 어세이로 분석하였다.
표 3에 나타낸 바와 같이, 48시간에서 플레카이나이드 아세트산염 용해도는 0% 내지 40%(w/v) 범위 내의 HPβCD 농도와 함께 선형적으로 증가하였고, 이것은 착물화가 일어났을 수 있음을 암시한다(도 1). 한 실험에서, 40%(w/v) HPβCD 용액에서 플레카이나이드 아세트산염의 용해도(48시간)는 104.7 mg/㎖(유리 염기로서 계산됨)에 도달하였다. 또 다른 실험에서, 40%(w/v) HPβCD 용액에서 플레카이나이드 아세트산염의 용해도(48시간)는 108.6 mg/㎖(유리 염기로서 계산됨)에 도달하였다. HPβCD 용액에서의 플레카이나이드 아세트산염 용해도는 60%(w/v) 내지 140%(w/v)의 HPβCD에서 감소하였다는 것도 관찰되었다. 최대 용해도 124.9 mg/㎖(유리 염기로서 계산됨)는 24시간 샘플링 시간에서 180%(w/v) HPβCD 용액에서 관찰되었다.
0%(w/v) 내지 40%(w/v)의 HPβCD 범위 내에서, 착물화 안정성 상수(K1:1)는 상 용해도 도표(히구치-코너스(Higuchi-Connors) 상-용해도 방법)에 의해 5.75로서 측정되었다.
Figure 112022011178499-pct00003
실시예 4: 플레카이나이드 아세트산염-HPβCD 용액의 점도
이 실시예는 용액 점도에 대한 HPβCD 농도의 영향을 입증한다.
이 실시예 및 하기 실시예에서, 사용된 (HP)-β-사이클로덱스트린은 "Cavitron W7 HP7 PHARMA"이다. 제조사(Ashland)는 하기 사항을 명시한다: <1.5% 베타 사이클로덱스트린(본 발명자들의 배치는 1%를 가졌음) 및 0.86 내지 1.14(본 발명자들의 배치는 1.05를 가졌음)의 몰 치환. 제조사의 브로셔로부터, 대략적인 평균 MW가 1520일 때 전형적인 치환도는 6.0 내지 8.0이다.
NaOH에 의해 5.2의 pH로 조절된 용액에 대한 히구치-코너스 상-용해도 실험은 HPβCD : 플레카이나이드 아세트산염의 착물화 효율이 0.8이었음을 확인시켜주었고, 이것은 80%의 HPβCD 분자가 플레카이나이드 아세트산염과 착물화되었음을 의미한다. 표 4에 나타낸 바와 같이, HPβCD를 첨가함에 따라 용액 점도는 증가되었다. 그러나, 에어로졸 성질은 적어도 약 22.5% HPβCD까지 유의미한 영향을 받지 않는다. 이 농도를 넘어서면, 에어로졸 배출 속도가 약간 감소할 수 있다.
Figure 112022011178499-pct00004
실시예 5: 돼지 모델에서의 약동학 및 약력학 연구
이 실시예는 원래의 플레카이나이드 아세트산염 제제에 비해 예시적인 사이클로덱스트린 함유 플레카이나이드 아세트산염 제제의 생물동등성 및 약력학 동등성을 입증한다.
IV 주입
IV 주입을 통해 전달된 동일한 용량의 플레카이나이드의 약동학(PK)을 측정하기 위해 돼지에서 실험을 수행하였다.
이 실시예에서, 3종의 용액들(원래의 제제 및 신규 사이클로덱스트린 함유 제제)을 제조하였고 돼지 심방세동 모델에서 비교하였다: (1) 75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 10% 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 90 mM 아세트산, pH 5.2; (2) 75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 10% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 90 mM 아세트산, pH 5.2; 및 (3) 35 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 90 mM 아세트산염 완충제, pH 5.2.
2시간의 중간 세척 시간을 가진 교차 디자인 실험에서 상기 3종의 용액들을 사용하여 동일한 용량의 플레카이나이드를 각각의 돼지에게 제공하였다.
동등한 용량(1 mg/Kg 체중) 및 용량 주입 속도(10분)에 대해 조절되었을 때, 상기 3종의 용액들은 도 2에 나타낸 바와 같이 돼지 동물 모델에서 거의 동등한 PK 프로파일을 야기하는 듯하였다.
술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린에 의해 달성된 Cmax는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 원래의 35 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염 제제에 의해 달성된 Cmax보다 더 낮았다는 것(약 20%)도 관찰하였다. 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 사용 시 PK 프로파일은 35 mg/㎖ 아세트산염 완충제 제제의 사용 시 PK 프로파일과 더 유사하였다(Cmax에서 7% 더 높았음). Cmax, 분포 및 제거 상은 HPβCD와 원래의 35 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염 제제 사이에 모두 거의 동일하였다. 이것은 플레카이나이드 아세트산염과 사이클로덱스트린 사이의 착물화가 느슨하고 일단 플레카이나이드가 전신 혈류 내로 전달되면 신속히 해리함을 암시한다.
IT 점적주입
2종의 제제들을 사용하여 IV 주입 및 기관내 점적주입을 통해 전달된 동일한 용량의 플레카이나이드의 약동학(PK) 및 약력학(PD; QRS 간격의 지속시간 및 심방 탈분극, Pa)을 측정하기 위해 돼지에서 실험을 수행하였다.
이 실시예에서, 2종의 용액들(원래의 제제 및 신규 사이클로덱스트린 함유 제제)을 제조하였고 돼지 심방세동 모델에서 비교하였다: (1) 75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 10% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 90 mM 아세트산, pH 5.2; 및 (2) 35 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 90 mM 아세트산염 완충제 35 mg/㎖, pH 5.2.
동등한 용량(0.75 mg/Kg 체중 및 1 mg/Kg 체중) 및 용량 주입 속도(10분)에 대해 조절되었을 때, 상기 2종의 용액들은 도 3a 및 3b, 및 4a 내지 4d에 나타낸 바와 같이 돼지 동물 모델에서 거의 동등한 PK 및 PD 프로파일을 야기하는 것으로 보였다.
실시예 6: 플레카이나이드 아세트산염 제제의 흡입 전달의 안전성 평가
래트 및 개에서 5가지 우수 실험실 관행(GLP) 준수 14일 반복 용량 흡입 연구를 수행하여, FlecIH-101, FlecIH-102 및 FlecIH-103 제제와 관련된 잠재적 독성을 평가하였다(표 5).
Figure 112022011178499-pct00005
결과는 흡입된 플레카이나이드가 시판되는 IV 및 경구 플레카이나이드 제형에 비해 플레카이나이드의 흡입과 관련된 새로운 또는 드문 독성을 야기하지 않았음을 시사하였다. 아세트산 제제(FlecIH-101) 중의 플레카이나이드 아세트산염을 사용하여 수행한 14일 반복 용량 래트 및 개 독성학 연구에 대한 관찰된 부작용 부재 수준(NOAEL)은 각각 28.7 mg/kg/일(연구 1) 및 8.03 mg/kg/일(연구 4)이었고; 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 함유하는 아세트산 제제(Flec-IH-102) 중의 플레카이나이드 아세트산염을 사용하여 수행한 14일 반복 용량 래트 및 개 독성학 연구에 대한 NOAEL은 각각 67.7 mg/kg/일(연구 2) 및 9.87 mg/kg/일(연구 5)이었다. 가교 14일 반복 용량 래트 연구는 30 mg/kg/일 플레카이나이드 아세트산염이 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 나트륨 사카린을 함유하는 아세트산 제제(FlecIH-103, 연구 3)에서 NOAEL이었음을 확인시켜주었다.
확인된 중요한 효과는 코의 경증 편평 세포 화생, 후두의 최소 내지 경증 편평 화생 및 폐의 최소 내지 경증 폐포 대식세포 응집 및 호중구성 침윤물을 포함하는, 래트 흡입 독성 연구의 고용량 호흡기 소견이었다.
종합하건대, 결과는 28.7 내지 147.6 mg/kg의 흡입 용량에서 흡입된 플레카이나이드 아세트산염에의 래트의 코 단독 노출이 임상 징후를 거의 야기하지 않았고 체중, 신경행동 병리학 파라미터 및 임상 병리학 파라미터에 영향을 미치지 않았음을 시사한다. 투약 기간 동안 폐, 후두 및 비갑개의 조직병리학적 변화는 시험된 최저 용량에서 불리하지 않은 변화이었다. 따라서, 흡입 시 NOAEL은 28.7 mg/kg 플레카이나이드이었다.
흡입 독성 연구를 개에서 수행하였다. 종합하건대, 14일 동안 연구 4에서 최대 8.03 mg/kg의 용량으로 제공되고 연구 5에서 최대 9.87 mg/kg/일의 용량으로 제공된 흡입 플레카이나이드(남성 및 여성 둘 다에 대한 평균)는 임상 징후, 체중, 임상 병리학 파라미터, 폐 기능 파라미터 또는 조직병리학적 변화의 어떠한 불리한 효과도 초래하지 않았다. 심전도는 PR 간격, QRS 간격 및 HR의 작은 크기 변화를 보여주었다. 이들은 시험 제품과 관련되어 있을 가능성이 있지만, 불리하지 않은 변화이므로; NOAEL은 9.87 mg/kg인 것으로 간주되었다. 연구 5에 대한 상세한 연구 파라미터 및 결과는 아래에 요약되어 있다.
연구 5
이 실시예는 개에서 14일 회복을 이용하는, 얼굴 마스크 흡입을 통한 14일 반복 용량 독성 연구를 기술한다. 이 연구의 목적은 비글 개에서 연속 14일 동안 얼굴 마스크 흡입 노출 후 예시적인 흡입 용액(75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염/10% w/v HPβCD/90 mM 아세트산 완충제 제제, pH 5.2)으로부터의 에어로졸화된 플레카이나이드의 잠재적 독성을 평가하고(4마리의 개/성별/군), 14일 회복 기간 후 잠재적 효과가 가역적인지를 조사하는 것(2마리 개/성별/군)이었고; 공기 및 비히클 대조군이 포함되었다. 연구 디자인은 표 6에 나타낸 바와 같다.
Figure 112022011178499-pct00006
에어로졸 약물 농도 이외에, 에어로졸 입자 크기 분포도 특징규명하였다. 저용량 군, 중간 용량 군 및 고용량 군에 대한 입자 크기 평균 MMAD 및 GSD는 각각 2.38(1.79), 2.03(1.87) 및 2.08(1.79) 마이크론이었고, 비히클 대조군에 대한 입자 크기 평균 MMAD 및 GSD는 1.74(1.88) 마이크론이었다. 제공된 평균 플레카이나이드 아세트산염 용량은 저용량 군, 중간 용량 군 및 고용량 군에서 각각 1.86, 5.08 및 9.88 mg/kg이었다. 노출 전체에 걸쳐 챔버 산소 수준을 모니터링하였다. 15일째 날, 주요 연구 동물을 희생시켰다. 14일 회복 기간 후 29일째 날, 회복 동물을 희생시켰다. 종점은 임상 관찰, 체중, 안과, 임상 병리학, 소변검사, 육안 병리학, 조직병리학, 및 생물분석적 및 독성동태학 분석을 포함하였다.
모든 연구 개들은 이환율 또는 사망률의 경우 없이 예정된 안락사까지 생존하였다. 체중은 치료 관련 차이를 보이지 않았다. 가장 흔한 임상 관찰결과는 부드러운 대변이었고 연구 지속시간 동안 주기적으로 성별 및 연구 군 전체에 걸쳐 유사한 발생률로 일어났고; 플레카이나이드 또는 비히클 노출과 관련된 임상 관찰결과는 전혀 나타나지 않았다. 플레카이나이드 노출과 관련된 유일한 관찰결과는 노출 동안 또는 노출 직후 호흡 곤란이었고; 이것은 1일째 날 또는 7일째 날 몇몇 중간 용량 또는 고용량 동물들에서 발생하였다. 연구 후 안과 검사에서, 새로운 백내장(수정체의 5% 미만)이 공기 대조군(2), 저용량 군(1) 및 중간 용량 군(2)의 5마리 개에서 관찰되었으나, 임의의 비히클 대조군 또는 고용량 동물에서는 관찰되지 않았다. 상기 백내장은 작은 크기로 인해 존재하였으나 연구 전 검사에서 검출되지 않았을 수 있다. 호흡 파라미터는 임의의 용량 수준 또는 임의의 시점에서 유의미한 노출 효과가 없음을 표시하였다. 모든 ECG는 리듬 또는 파형 비정상 없이 정상으로서 간주되었다. 심박수, PR 간격 및 QRS 간격의 작은 변화는 시험 제품과 관련되어 있을 가능성이 있었으나, 불리한 소견으로서 간주되지 않았다.
통계적으로 유의미한 임상 화학, 혈액학 및 응고 변화는 일반적으로 치료 또는 회복 기간 동안 성별 또는 용량 전체에 걸쳐 일관성 있게 일어나지 않았으며 일반적으로 크기가 작았다. 조직은 육안 검사 시 일반적으로 눈에 띄지 않았다. 폐 및 흉선 변색의 부검 소견은 치료 및 회복 기간 동안 여러 비히클 및 플레카이나이드 동물들에서 관찰되었다. 정상 한계 또는 배경 수준 이내에 있고 시험 제품과 관련되어 있지 않은 기타 산발적 부수적인 육안 관찰결과가 발생하였다. 예상대로, 경미한 산발적 부수적인 조직학적 소견이 이 연구에서 발생하였다. 이러한 소견은 다양한 유형의 세포들의 낭종 및 경미한 침윤물을 포함하였다. 이것은 산발적이었고/이었거나 대조군과 구별될 수 없는 유병률, 특성 및 중증도로 발생하였다. 시험 제품을 사용한 치료로 인한 조직병리학적 변화는 없었다.
종합하건대, 14일 동안 최대 9.88 mg/kg/일(남성 및 여성 둘 다에 대한 평균)의 용량으로 투여된 흡입 플레카이나이드는 임상 징후, 체중, 임상 병리학 파라미터, 폐 기능 파라미터 또는 조직병리학적 변화에 있어서 어떠한 불리한 효과도 야기하지 않았다. 심전도는 PR 간격, QRS 간격 및 HR의 작은 크기 변화를 보여주었다. 이들은 시험 제품과 관련되어 있을 가능성이 있지만, 불리한 변화가 아니므로; NOAEL은 9.88 mg/kg인 것으로 간주되었다.
요약하건대, 수컷 및 암컷 비글 개에서 연속 14일 동안 얼굴 마스크를 사용함으로써 예시적인 흡입 용액(75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염/10% w/v HP-β-사이클로덱스트린/90 mM 아세트산 완충제 제제, pH 5.2)으로부터 흡입 플레카이나이드는 원래의 흡입 용액(35 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염/90 mM 아세트산 완충제 제제, pH 5.2)을 사용함으로써 수행된 연구로부터의 결과에 필적할만한 결과를 보여주었다.
실시예 7: 감소된 아세트산 강도를 가진 예시적인 제제
이 실시예는 HPβCD의 존재 하에서 플레카이나이드 아세트산염 용액이 아세트산 완충제를 더 적게 가질 수 있고 125 mg/㎖보다 더 높은 농도에서 플레카이나이드 아세트산염의 용해도를 여전히 유지할 수 있음을 입증한다.
플레카이나이드 아세트산염이 0 mM 아세트산에서 높은 용해도를 보이지만, 일부 경우 유리 염기가 충돌한다는 것을 관찰하였다. 이것은 더 높은 완충제 강도에서 관찰되지 않았다.
Figure 112022011178499-pct00007
플레카이나이드 흡입 용액의 다양한 제제들의 허용성을 상기 용액(액체 에어로졸로서 투여됨)의 경구 흡입 시 그들의 감각수용성(구체적으로, 냄새/향, 입과 목의 감각 및 맛)의 관점에서 평가하였다.
첨가제(예컨대, 만니톨 또는 에탄올), 아세트산 함량의 저하 또는 pH 상승이 75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염/10% w/v HPβCD/90 mM 아세트산 완충제 제제(pH 5.2)에 비해 그의 허용성을 개선할 수 있는지를 확인하기 위해 흡입 용액을 제조하였다. 평가의 기준이 된 성질은 다음과 같았다. 흡입 시 감각(화끈거림/따끔거림/저림 또는 무감각), 목의 쓴맛/뒷맛, 기침, 목소리의 쉰소리 등. 지원자당 하루에 1개의 흡입 용액만을 시험하였다.
다양한 농도의 활성 성분(플레카이나이드 아세트산염), 용액의 pH 및 기타 다양한 부형제들의 관점에서 다양한 제제들을 비교하기 위해 상이한 제제들을 사용하여 3회 연속 반복으로 이 평가를 수행하였다.
건강한 지원자에 의해 이루어진 관찰에 근거할 때, 대조군(75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염/10% w/v HPβCD/90 mM 아세트산 완충제 제제, pH 5.2)에 비해 흡입 경험의 관점에서 흡입 용액으로서 가장 허용 가능한 제제는 더 낮은 아세트산 농도 및 더 높은 pH를 가진 제제(즉, 75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 5 mM 아세트산, WFI 중의 20% w/v HPβCD, pH 5.99)이었다.
실험 #1:
이 실험을 위해 제조된 용액 세트는 표 8에 표시되어 있다.
Figure 112022011178499-pct00008
흡입 장치: 시험에 사용된 흡입 장치는 휴대용 네뷸라이저인 AeroEclipse® II BAN이었다. 이것은 30 psi에서 휴대용 압축기 펌프(INVACARE Mobilaire)로부터의 압축 공기에 의해 작동되었다.
흡입 절차: 시험된 각각의 용액에 대해 3 ㎖의 플레카이나이드 흡입 용액을 새로 개방된 흡입기 패키지에 넣었다(흡입기의 1회 사용). 피험자는 1분 이하의 총 시간 동안 긴장을 풀고 흡입기의 마우스피스를 입에 넣고 약 2초 동안 용액을 흡입하고 2초 동안 그의 숨을 참았다가 약 4초 이내에 숨을 내쉬도록 요청받았다. 모든 지원자들이 이 흡입 패턴을 거의 따라했다.
지원자: 3명의 건강한 남성 지원자들, 1명의 건강한 여성 지원자. 지원자의 연령: 40세 내지 68세.
관찰결과는 표 9에 요약되어 있다.
Figure 112022011178499-pct00009
Figure 112022011178499-pct00010
결론: 상기 시험에서 지원자에 의해 이루어진 관찰에 근거할 때, 대조군에 비해 흡입 경험의 관점에서 흡입 용액으로서 가장 허용 가능한 제제는 더 낮은 아세트산 농도를 가진 제제(즉, 75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 25 mM 아세트산, WFI 중의 10% w/v 하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린, pH 5.2)이었다.
실험 #2:
이 실험을 위해 제조된 용액 세트는 표 10에 표시되어 있다.
Figure 112022011178499-pct00011
흡입 장치 및 절차는 실험 #1과 동일하게 유지되었다. 지원자 수는 3명(2명의 남성 지원자 + 1명의 여성 지원자)이었다. 용액을 실험 #1과 동일한 감각수용성에 대해 시험하였다.
모든 3명의 지원자들로부터의 관찰결과는 표 11에 요약되어 있다.
Figure 112022011178499-pct00012
결론: 상기 시험에서 지원자에 의해 이루어진 관찰에 근거할 때, 대조군(상기 표에서 1)에 비해 흡입 경험의 관점에서 흡입 용액으로서 가장 허용 가능한 제제는 더 낮은 아세트산 농도 및 더 높은 pH를 가진 제제(즉, 75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 5 mM 아세트산, WFI 중의 20% w/v 하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린, pH 5.99)이었다.
2 방울의 액체 스테비아 또는 액체 스위트 n 로우(사카린)를 용액에 첨가하는 것은 흡입 경험을 크게 개선하는 것으로 확인되었다. 액체 스위트 n 로우(사카린 함유, 비공지된 농도)가 가장 효과적인 것으로 밝혀졌다.
다음 단계 시험을 위해 다양한 양의 사카린을 함유하는 IH 플레카이나이드 용액들을 제조하였다.
실험 #3:
이 실험을 위해 제조된 사카린 함유 용액 세트는 표 12에 표시되어 있다.
Figure 112022011178499-pct00013
흡입 장치 및 절차는 실험 #2와 동일하게 유지되었다. 지원자 수는 3명(2명의 남성 지원자 + 1명의 여성 지원자)이었다. 용액을 실험 #1 및 #2와 동일한 감각수용성에 대해 시험하였다.
모든 3명의 지원자들로부터의 관찰결과는 표 13에 요약되어 있다.
Figure 112022011178499-pct00014
Figure 112022011178499-pct00015
결론: 상기 시험에서 지원자에 의해 이루어진 관찰에 근거할 때, 대조군(상기 표에서 1)에 비해 흡입 경험의 관점에서 흡입 용액으로서 가장 허용 가능한 제제는 750 μM 사카린을 함유하는 제제(즉, 75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 5 mM 아세트산, WFI 중의 20% w/v 하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린, 750 μM 나트륨 사카린, pH 5.99)이었다.
실시예 8. 사카린에 의한 감각수용성의 추가 개선
이 실시예는 흡입 제제의 감각수용성이 사카린의 첨가에 의해 더 개선될 수 있음을 입증한다.
이 실시예에서, 흡입 용액의 좋지 않은 감각 특성을 줄임으로써, 전반적인 흡입 경험을 개선할 목적으로 흡입 절차 전(예방) 또는 직후(치료)에 사용할 다양한 생성물들을 시험하였다. 시험된 감미료의 목록은 표 14에 제시되어 있다.
2 방울의 액체 스테비아 또는 액체 스위트 n 로우(사카린)를 용액에 첨가하는 것은 흡입 경험을 크게 개선하는 것으로 발견되었다. 액체 스위트 n 로우(사카린 함유; 비공지된 농도)는 가장 효과적인 것으로 확인되었다.
감각수용성을 개선하기 위해, 하기 Flec IH 용액으로 시작하여 다양한 당들(분말화된 형태 및 액체 형태)을 플레카이나이드 아세트산염 흡입 용액에 대한 첨가제로서 사용하였다: 75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 5 mM 아세트산, WFI 중의 20% w/v 하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린, pH 5.9.
당이 분말 형태인 경우, 이의 몇 알을 약 3 ㎖의 Flec IH 흡입 용액에 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 당을 함유하는 용액(액체 형태)을 위해, 각각 2방울(정확한/정밀한 농도는 공지되어 있지 않음)을 약 3 ㎖의 Flec IH 흡입 용액에 첨가하였다. 두 경우에서, 벤치탑 상에서 똑바로 세워진 상태로 네뷸라이저를 약하게 휘저어 용액을 "균질화"하였다. 액체는 나열된 분말화된 형태의 당보다 작업하기 더 용이하고 더 편리한 것으로 밝혀졌다.
Figure 112022011178499-pct00016
다음 단계 시험을 위해 다양한 양의 사카린을 함유하는 흡입 플레카이나이드 용액을 제조하였다. 건강한 지원자에 의해 이루어진 관찰에 근거할 때, 흡입 경험의 관점에서 가장 허용 가능한 제제는 75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 5 mM 아세트산, WFI 중의 20% w/v 하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린, 750 μM 나트륨 사카린(pH 5.99)을 함유하였다.
실시예 9. 돼지에서 예시적인 제제에 의해 유도된 심방세동의 심장율동전환
이 실시예는 폐 전달(기관내 점적주입)을 통해 예시적인 HPβCD-플레카이나이드 아세트산염 제제의 치료 효과를 예증한다.
방법
시약 및 화학적 분석
75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 10%(w/v) HPβCD, 90 mM 아세트산 및 pH 5.2를 가진, 기관내 점적주입을 위한 0.5 및 1.0 mg/kg의 플레카이나이드 HPβCD(이 실시예에서 시험된 예시적인 HPβCD-플레카이나이드 아세트산염 제제) 투약 용액을 제조하였다. 클리맥스 래보레이토리스 인코포레이티드(Climax Laboratories, Inc.)(미국 캘리포니아주 산호세 소재)에서 고성능 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분광측정 어세이를 이용하여 혈장 샘플을 분석하였다.
실험 준비
체중이 35±0.7 kg(평균±평균의 표준 오차)인 수컷 요크셔 돼지를 연구하였다. 돼지를 텔라졸(telazol)(4.7 mg/kg, 근육내)로 사전마취시킨 후, 알파-클로랄로스(alpha-chloralose)(80 mg/kg, IV 볼루스 다음, 24 mg/kg/h 연속 IV 주입)를 사용하여 더 마취시켰다. 돼지에게 삽관을 하고 12회 호흡/분의 일정 속도 및 졸중당 400 ㎖의 1회 호흡량으로 폐를 환기시켰다. 모든 카테터들을 형광투시 안내 하에 위치시켰다. 2개의 카테터, 즉 심실 전기도를 수득하기 위한 십극자 카테터 및 좌심실 혈압을 계속 모니터링하기 위한 돼지꼬리 카테터를 좌심실에 위치시켰다. 대퇴 동맥 외피로부터 평균 동맥압(MAP)을 계속 모니터링하였다. 심낭내 아세틸콜린의 전달을 위해 우심방귀를 통해 카테터를 심낭 공간에 위치시켰다. 심방 탈분극(Pa) 지속시간의 기록 및 조율을 해 근접 양극성 전극을 가진 오르비터(Orbiter) 전극 카테터(Boston Scientific, 매사추세츠주 보스톤 소재)를 우심방에 배치하였다. 프룩카 카르디오랩(Prucka CardioLab) 워크스테이션(GE Medical Systems, 위스콘신주 밀워키 소재)을 이용하여 심방 및 심실 부위로부터 전기도를 기록하였다. 우심방으로부터의 심장내 전기도를 이용하여 AF의 시작 후 2분에서 AF의 우세 주파수를 분석하였다. 977개 샘플/초로 카르디오랩 워크스테이션으로부터 데이터 파일을 다운로드하여 MATLAB(The MathWorks, Inc., 매사추세츠주 나틱 소재)로 가져왔다. 심전도 데이터의 4초 분절로부터의 4096개 스펙트럼의 고속 푸리에(Fourier) 변환 분석으로 우세 주파수를 확인하였고 가장 높은 전력을 가진 주파수로서 정의하였다. 플레카이나이드 HPβCD 용액의 기관내 점적주입을 위해, 5Fr 혈관조영술 카테터를 기관내관을 지나 약 1 cm 확장함으로써 이 기관내관 통해 기관 내로 도입하였고, 그의 팁을 기관 용골의 높이에서 형광투시 하에 위치시켰다.
연구 프로토콜
2개의 프로토콜에 따라 실험을 수행하였다. 용량-반응 프로토콜(N=4)에서, 숨을 들이마시는 단계가 시작될 때 기관내관에 위치되어 있는 변형된 혈관조영술 카테터를 통해 플레카이나이드 HPβCD의 기관내 점적주입(2 ㎖의 0.5, 0.75 또는 1.0 mg/kg 용량 후, 5 ㎖ 주사기 내의 3 ㎖ 공기)을 일회 "밀기"로 투여하였다. 용량 사이에 60분의 세척기가 허용되었다. 실험 전체에 걸쳐 다양한 시간 및 간격에서 QRS 착물, PR 간격, 심방 탈분극(Pa) 지속시간 및 평균 동맥압(MAP)의 심전도 측정을 수행하였다.
AF 유도 프로토콜(N=6)(도 5)의 경우, 1 ㎖의 10.3 mM 아세틸콜린 볼루스 용액을 심낭내 카테터에 주사한 후, 2 ㎖의 식염수 세척을 수행하였다. 아세틸콜린의 심낭내 투여 1분 후, 150 ms의 주기 길이로 고박동 조율을 수행하여 AF를 유도하였다. 지속적인 AF가 유도된 후, 추가 아세틸콜린 작용을 방지하기 위해 20 ㎖의 식염수를 사용한 세척을 수행하였다. AF의 안정성을 확인한 지 2분 후, 숨을 들이마시는 단계가 시작될 때 기관내관에 위치되어 있는 변형된 혈관조영술 카테터를 통해 플레카이나이드 HPβCD(2 ㎖의 0.5 또는 1.0 mg/kg 용량 후, 5 ㎖ 주사기 내의 3 ㎖ 공기)를 일회 "밀기"로 기관내 주입하였다. 멸균수(2 ㎖에 이어, 5 ㎖ 주사기 내의 3 ㎖ 공기)를 위약으로서 제공하였다. 약물 또는 위약을 전달할 때부터 정상 동리듬이 회복될 때까지 AF 지속시간을 측정하였다. 용량 사이에 60분의 세척기가 허용되었다. AF 지속시간, 평균 동맥압(MAP), AF 동안 심실 박동수 및 우세 주파수에 대한 효과를 측정하였다.
혈장 샘플
60분 분석 프로토콜에서, AF가 종료된 시점, 및 볼루스 기관내 플레카이나이드 HPβCD 투여 후 0분, 2분, 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 및 60분에서 경정맥에 배치된 7 Fr 외피로부터 나트륨 헤파린 튜브 내로 혈액 샘플을 채취하였다. 모든 샘플들을 원심분리하고 -80℃에서 냉동시켰다.
통계적 분석
데이터는 평균±SEM으로서 보고된다. 대응 2측 t-검정을 이용하여 통계적 분석을 수행하였다. 통계적 유의성을 p<0.05에서 가정하였다. 다중 비교가 이루어졌을 때 사후 던넷(Dunnett) 검정과 함께 분산 분석(ANOVA)을 수행하였다.
결과
플레카이나이드 HPβCD의 기관내 투여 후 혈장 수준의 시간 경과
0.5 및 1.0 mg/kg 기관내 용량 둘 다에서 플레카이나이드의 혈장 수준은 약물 투여 후 각각 2.0분 또는 2.8분(Tmax)에서 달성된 피크 수준(Cmax)을 가진 고전적인 약동학 생체지수 프로파일을 나타낸 다음, 먼저 약물의 혈장 농도의 빠른 감소(분포기) 및 그 후 점진적인 감소(제거기)를 나타내었다(도 6)
심방세동 지속시간에 대한 효과
AF는 모든 동물들에서 성공적으로 유도되었다. 플레카이나이드 HPβCD(0.5 mg/kg)의 기관내 점적주입은 멸균수 위약에 비해 AF 지속시간을 47% 또는 4.9분 감소시켰다(10.4±0.05분부터 5.5±0.01분까지, p=0.014). 1.0 mg/kg 플레카이나이드 HPβCD의 기관내 용량은 멸균수 위약에 비해 AF 지속시간을 72% 또는 7.5분 단축시켰다(10.4±0.05분부터 2.9±0.02분까지, p=0.008). 더 높은 용량에 의한 AF 지속시간의 감소는 더 낮은 용량의 1.5배이었다(p=0.03). AF 전환의 예증적 예로부터의 AF 지속시간 및 심전도에 대한 요약 데이터는 각각 도 7 및 8에 제시되어 있다. 구체적으로, 예시적인 HPβCD-플레카이나이드 아세트산염 제제는 위약에 비해 0.5 및 1.0 mg/kg 용량에 대해 각각 48%(p=0.008) 및 72%(p=0.03)까지 AF 지속시간의 용량 의존적 단축을 야기하였다(도 7). ECG 기록에서 정상적인 동리듬으로의 부드러운 전이를 주목한다. 약물의 존재 하에서, 134±0.5 bpm의 심실 박동수를 가진 짧은 15초 심방조동 증상발현의 한 사례가 있었다.
AF 동안 우세 주파수에 대한 효과
상기 용량 둘 다에서 플레카이나이드 HPβCD의 기관내 전달은 AF 동안 우세 주파수의 상당한 감소를 야기하였고(도 9), 이것은 부정맥의 시작 및 유지를 책임질 수 있는 요인인 AF의 조직화 및 로터 동력학과 관련된 중요한 측정치일 수 있다. 멸균수와 비교하였을 때, 0.5 mg/kg 플레카이나이드 HPβCD는 AF 우세 주파수를 11% 감소시켰고(7.3±0.8 Hz부터 6.5±1.0 Hz까지, p<0.04) 1.0 mg/kg 용량은 우세 주파수를 26% 감소시켰다(7.3±0.8 Hz부터 5.4±1.0 Hz까지, p<0.01). AF 우세 주파수의 감소는 용량-반응 방식으로 AF 지속시간의 단축과 관련되어 있었다.
AF 동안 심실 박동수에 대한 효과
상기 용량 둘 다에서, 플레카이나이드 HPβCD는 AF 동안 심실 박동수를 낮추었다(도 10). 멸균수 위약의 기관내 전달과 비교하였을 때, 보다 낮은 용량은 심실 박동수를 16% 또는 46회 박동/분 감소시켰고(286±10.7회 박동/분부터 240±15.5회 박동/분까지, p=0.002), 보다 높은 용량은 심실 박동수를 27% 또는 77회 박동/분 감소시켰다(286±10.7회 박동/분부터 209±18.8회 박동/분까지, p=0.005). 전환 후, 위약, 0.5 mg/kg 용량의 플레카이나이드 HPβCD 및 1.0 mg/kg 용량의 플레카이나이드 HPβCD에 대한 심실 박동수는 각각 131±10.9 bpm, 99.6±3.5 bpm 및 103±4.9 bpm이었다.
심방 탈분극(P a ) 및 PR 간격에 대한 효과
0.5 및 1.0 mg/kg 기관내 용량 둘 다에서 플레카이나이드 HPβCD의 투여는 혈장 농도 프로파일을 따르는, 심방 탈분극(Pa) 및 PR 간격 지속시간 둘 다의 증가를 동반하였다. Pa 및 PR 간격 지속시간의 증가는 약물 투여 후 2분 및 5분에서 통계적으로 유의미하였다. PR 간격 지속시간의 증가는 AF 동안 관찰된 심실 박동수 감소의 원인일 가능성이 높은 AF 전도의 느림을 표시한다.
기관내 플레카이나이드를 투여한 지 2분 후, 약물 전 기준과 비교하였을 때, 0.5 mg/kg 용량의 경우 Pa 지속시간은 12% 증가되었고(43±1.6 ms부터 48±2.2 ms까지; p=0.02) 1.0 mg/kg 용량의 경우 Pa 지속시간은 17% 증가되었다(41±1.0 ms부터 48±2.0 ms까지; p=0.009). 5분에서, 저용량 및 고용량 둘 다에 대한 Pa 지속시간은 각각 12%(43±1.6 ms부터 48±2.2 ms까지; p=0.007) 및 20%(41±1.0 ms부터 49±1.7 ms까지; p=0.005) 증가되었다.
1.0 mg/kg 기관내 플레카이나이드 HPβCD 용량은 약물 전 기준에 비해 2분(p=0.03) 및 5분(p=0.01) 둘 다에서 PR 간격을 유의미하게 증가시켰다(각각 171±3.1 ms 기준부터 각각 186±6.7 ms 및 189±6.7 ms까지 각각 9% 및 11% 증가시켰음). 0.5 mg/kg 용량은 2분에서 PR 간격의 유의미한 변화를 야기하지 않았으나, 5분에서 유의미한 5% 증가를 유발하였다(167±4.7 ms부터 175±5.6 ms까지; p=0.007).
심박수 및 평균 동맥압에 대한 효과
0.5 또는 1.0 mg/kg의 플레카이나이드 HPβCD 용량의 기관내 점적주입에 의한 AF의 유도 및 전환에 대한 심박수 및 평균 동맥압(MAP)의 반응은 도 11에 표시되어 있다. AF의 유도는 기준 약물 전 동율동(sinus rate)과 비교되었을 때 심실 박동수의 현저한 증가(용량 둘 다에 대해 p<0.002) 및 상응하는 MAP 감소를 야기하였다. 상기 용량 둘 다의 경우, AF가 성공적으로 종결되었을 때, 심박수 및 MAP 둘 다가 전환 후 2분 이내에 기준 수준으로 돌아왔다.
예시적인 HPβCD-플레카이나이드 아세트산염 제제의 기관내 전달의 다중모드 작용은 이 제제가 피크 나트륨 전류 및 후기 나트륨 전류 둘 다를 억제한다는 사실과 관련될 가능성이 높다. 빠른 나트륨 채널의 억제는 Pa 지속시간의 관찰된 증가에 반영된 심방 활동 전위 지속시간의 증가에 기여할 수 있고 심방내 전도를 늦출 수도 있고, 이것은 연장된 PR 간격에서 드러난다. 결과적으로, 느린 심방 전도의 순 효과는 AF 동안 심실 박동수의 입증된 감소를 설명할 수 있다. 예시적인 제제에 의한 후기 INa의 억제는 심방 이소증의 상응하는 감소를 동반하면서 심방 및 폐정맥에서 조기 후탈분극 및 지연된 후탈분극을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 순 효과는 AF 동안 폐정맥 병변의 발화율(firing rate) 감소에 기여했을 가능성이 높고, 이것은 현재 연구에서 발견된 바와 같이 AF 우세 주파수의 감소로 이어질 수 있다
실시예 10. 돼지에서 2종의 예시적인 제제들에 의해 유도된 심방세동의 심장율동전환의 비교
이 실시예는 폐 전달(기관내 점적주입)을 통해 2종의 예시적인 HPβCD-플레카이나이드 아세트산염 제제들의 치료 효과를 비교한다.
이 실시예에서, 2종의 제제들을 시험하였다: (a) 75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 90 mM 아세트산, WFI 중의 10% w/v 하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린, pH 5.2("높은 아세트산염" 제제; 실시예 9에서 시험된 동일한 예시적인 제제); 및 (b) 75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 5 mM 아세트산, WFI 중의 20% w/v 하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린, pH 5.9("낮은 아세트산염" 제제). "높은 아세트산염" 제제를 사용한 실험은 실시예 9에 기재된 실험과 동일한 반면, "낮은 아세트산염" 제제를 사용한 실험은 "높은 아세트산염" 제제 대신에 "낮은 아세트산염" 제제를 사용한다는 점을 제외하고 실시예 9에 기재된 실험과 유사하게 수행되었다. 요약하건대, 아세틸콜린의 심낭내 주사 및 고박동 조율로 요크셔 돼지에게 투여하여 AFIB(심방세동)를 유도하였다. 그 다음, AFIB 시작 2분 후, 사이클로덱스트린 기제의 제제(HPβCD)를 기관내 점적주입으로 상기 돼지에게 투약하였다. AFIB 전환 후, 투약한 지 30분 후 및 투약한 지 60분 후 AFIB 재유도를 시도하였고, AFIB의 지속시간을 측정하였다.
하기 결과를 관찰하였다:
(1) "낮은 아세트산염" HPβCD 제제 및 "높은 아세트산염" HPβCD 제제는 도 12 및 16에서 입증된 바와 같이 정상적인 동리듬으로의 AFIB의 전환을 가속화하는 데 있어서 동등한 효능을 가졌다.
(2) 도 13 및 16에 나타낸 바와 같이, "낮은 아세트산염" 용액은 심방 탈분극(Pa)의 연장 및 AFIB 재유도의 억제 둘 다에 대한 지속적인 효과를 가진 것으로 보였다. "낮은 아세트산염" 군에서 재유도 후 AFIB 지속시간은 위약군의 AFIB 지속시간의 대략 절반, 심지어 투약 후 1시간이었다.
(3) 심박수, 동맥 혈압 및 좌심실 수축성에 대한 혈류역학 효과는 2종의 용액들 사이에 필적할만하였다(도 17 내지 19).
(4) 도 20에 나타낸 바와 같이, "낮은 아세트산염" 용액은 "높은 아세트산염" 용액보다 더 큰 Cmax 증가를 야기하였다. 특정 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 페포에서 "낮은 아세트산염" 용액의 더 큰 조직 침투가 있었을 수 있고, "낮은 아세트산염" 용액에 의한 향상된 조직 침투는 심방 탈분극(Pa) 지속시간 및 AFIB의 억제에 대한 지속적인 효과를 설명하는 데 도움이 될 수 있다.
전술된 결과 이외에, "높은 아세트산염" 제제가 돼지에서 "개그(gag) 반응"(제제의 전달에 의해 유발된 목 뒤쪽의 수축)을 일으켰다는 것도 관찰되었다. 대조적으로, "낮은 아세트산염" 용액은 돼지에서 IT 투여에 대한 개그 반응을 최소한으로 유도하였거나 유도하지 않은 것으로 보였다.
실시예 11. 예시적인 혼합된 산 플레카이나이드 제제
이 실시예는 플레카이나이드 아세트산염이 상이한 산의 혼합물에 용해되어 있는 여러 예시적인 플레카이나이드 제제들을 입증한다. 이 실시예는 다양한 산들과 혼합함으로써 플레카이나이드 아세트산염의 용해도를 증가시킬 수 있다는 것도 입증한다.
이 실시예에서, 표 15 내지 17에 나열된 총 38종의 상이한 산 혼합물들(아세트산/질산/황산/구연산의 이원/삼원/사원 혼합물)에서 플레카이나이드 아세트산염의 용해도를 측정하였다. 이 실시예에서, 플레카이나이드 아세트산염(투약 농도: 약 90 mg/㎖)을 상이한 이원, 삼원 또는 사원 산 시스템을 가진 상응하는 매질에 현탁하였다. 현탁액을 24시간 및 48시간 동안 25℃에서 자기 교반하였다(1000 r/분). 현탁 용액의 원심분리를 10000 rpm(3분)에서 수행한 후, 0.45 ㎛ 막으로 여과를 수행하여, HPLC 용해도 시험 및 pH 시험용 상청액, 및 XRPD 시험용 잔류 고체를 수득하였다. 50 mM 아세트산, 0.5 mM 질산 및 0.00375 mM 황산의 혼합물에서 형태 전환 없이 플레카이나이드 아세트산염의 최대 용해도(82.4 mg/㎖)를 관찰하였다.
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Figure 112022011178499-pct00018
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실시예 12. 예시적인 플레카이나이드 제제의 임상 성능
이 실시예는 본원에 기재된 예시적인 플레카이나이드 제제를 사용하여 수행한 진행 중인 2 상 임상 연구를 기술한다. FLE-002(INSTANT) 연구는 증상을 보이는 발작성 심방세동(AF)이 최근에 발병한 환자에서 동리듬(SR)으로의 급성 심장율동전환에 대한 플레카이나이드 아세트산염 경구 흡입 용액("IH Flec")의 2 상 전향적 다중센터 연구이다.
환자 적격성. 이 연구를 위한 환자 적격성은 IV 플레카이나이드에 대한 적격성과 일반적으로 일치한다. 18세 이상의 남성 및 여성 둘 다가 이 연구에 적격하다. 포함 및 배제 기준은 각각 표 18A 및 표 18B에 요약되어 있다.
[표 18A]
Figure 112022011178499-pct00022
[표 18B]
Figure 112022011178499-pct00023
연구 디자인. 연구는 2개의 파트로 구성된다: 파트 A 및 파트 B. 파트 A(용량 발견)는 IH Flec 투여의 실행 가능성을 평가한다. 파트 B는 용량을 확인시켜줄 것이고 의료 감독 하에 환자 주도 시나리오를 시뮬레이션하기 위한 파일럿 하위연구를 포함할 것이다.
파트 A 연구. 투약 용법은 30, 60, 90 및 120 mg의 IH Flec(흡입 플레카이나이드, 예를 들면, eTLD)를 포함하고, 시험된 흡입 용액 중의 플레카이나이드의 농도는 35, 45 및 75 mg/㎖를 포함한다. 이 연구에서 시험된 IH Flec 제제는 표 19에 나열된 제제들을 포함한다(*, "CD"는 10%(w/v) 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 및 90 mM 아세트산 완충제를 포함하고 5.2의 pH를 가진 사이클로덱스트린 기제의 제제를 의미하고; **, "iCD-SAC"는 20%(w/v) 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 5 mM 아세트산 및 750 μM 사카린을 포함하고 5.9의 pH를 가진 사이클로덱스트린 기제의 제제를 의미한다).
Figure 112022011178499-pct00024
이 연구에서, 플레카이나이드의 흡입 전달을 위해, 추정된 총 폐 용량(eTLD)을 계산하여 흡입 장치에서의 플레카이나이드의 손실 및 대상체의 입과 목에서의 플레카이나이드의 손실을 설명하였다. 따라서, eTLD는 대상체의 폐에 실제로 도달한 용량을 의미하는 데 사용되었다. 설계상, 모든 네뷸라이저들에서 네뷸라이저에 머무르는 잔류 부피 또는 질량의 약물 용액이 있을 수 있고, 대상체의 목과 입에 의해 붙잡힌 일정 퍼센트의 에어로졸도 있을 수 있다. 예를 들면, 이 연구에서, 대상체의 목과 입에서 30%의 에어로졸이 손실된 것으로 추정되었다. 따라서, eTLD는 다음과 같을 것이다:
eTLD = (100-30)% * 네뷸라이저를 떠난 에어로졸화된 약물의 양 = 70% * (네뷸라이저에 놓여진 약물의 양 - 네뷸라이저에 남아 있는 약물의 양).
파트 B 연구. 파트 A의 유효 용량은 파트 B 연구에서 확인될 것이다. 파트 B는 파트 A에서 확인된 최적 흡입 플레카이나이드 용량의 안전성(내약성을 포함함) 및 효능을 확인하기 위한, 파트 A와 동일한 집단(즉, 공지된 구조적 심장 병태를 갖지 않은, 최근 발병된 증상이 있는 PAF)의 개방 표지 다중센터 연구이다. 120 mg eTLD의 안전성 및 내약성을 평가하고 120 mg 용량에 대한 AF 전환율을 더 정확히 측정하기 위해 최대 총 85명의 환자들을 등록시킬 것이다. 파트 B는 1) 스크리닝 동안 휴대용 심초음파 장치를 이용할 가능성을 평가하고, 2) 초기 치료로 흡입 플레카이나이드를 사용함으로써 최근 발병된 AF가 SR로 전환된 환자에 대해서만 최근 발병한 AF의 재발성 증상발현에 대해 병원 환경에서 흡입 플레카이나이드의 독립적인 자가 투여를 평가하기 위해, 동의한 환자에게 개방되어 있는 임의적 하위연구도 포함한다.
데이터 수집
연구의 두 파트에서, 작성된 사전동의서를 수득한 후, 다음 시간 동안 AF의 안정성을 평가하기 위해 환자를 심장 원격측정 모니터링 및 연구 ECG 장치에 연결한다. 활력 징후, 삼중 12-리드(lead) ECG, 및 PK 분석용 혈액 샘플을 흡입 용법 직전, 동안 및 후 다수의 일련의 시점, 및 SR로의 전환 시점에서 수집한다. SR로의 전환 시간을 확인하고 안전성을 모니터링하기 위해 보행 ECG(12-리드 홀터(Holter)) 데이터를 사전동의 시간부터 투약 후 90분까지 수집한다. 퇴원은 치료 의사의 재량에 달려 있지만 투약 후 90분 전에 예정될 수 없다. SR로의 전환이 투약 후 특정 시간 이내에 일어나지 않는 경우, 연구원은 허용되지 않는 IV 이부틸라이드(ibutilide) 또는 소탈롤(sotalol)을 제외한 또 다른 적절한 요법을 임상 현장의 표준 치료에 따라 제공할 수 있다. 모든 환자들은 2일째 날 및 5일째 날(±1일) 전화 평가를 받는다.
네뷸라이저 구성
AeroEclipse® II BAN 흡입기는 예시적인 플레카이나이드 제제의 분무 및 흡입에 사용되었다. 이것은 유럽 국가, 미국 및 캐나다를 비롯한 전세계에 걸쳐 여러 국가들에서 승인된 장치로서 입수될 수 있다. 흡입기는 병원 ER에서 의료 공기로서 사용될 수 있는 압축 공기의 공급원을 통해 작동하는 휴대용 호흡 작동식 제트 네뷸라이저이다. AeroEclipse® BAN은 더 깊은 폐 영역에 도달하여 더 빠른 약물 흡수를 가능하게 하기 위해 높은 호흡 가능한 용량 및 최적 입자 크기를 전달한다. 플레카이나이드 아세트산염 흡입 용액 또는 위약 흡입 용액은 각각의 연구 프로토콜에 대해 제공된 구체적인 설명서에 따라 폐에 필요한 용량에 상응하는 부피로 바이알로부터 AeroEclipse® II BAN의 저장소 내로 전달된다(표 20).
Figure 112022011178499-pct00025
흡입 지침
연구 참가자들은 하기 지침에 따라 연구 의약을 투여받았다:
- 피험자는 AeroEclipse® II BAN을 이용하여 흡입을 자가 투여한다.
- 피험자는 앞쪽에 조절 가능한 높이를 가진 테이블이 있는 편안한 의자 또는 조절 가능한 침대(예를 들면, 바퀴 달린 침대위 테이블)에 똑바로 앉고, 이때 피험자는 흡입을 시작하기 대략 30분 전부터 마지막 흡입이 완료된 지 적어도 15분 후까지 그의/그녀의 팔을 상기 테이블(예를 들면, 바퀴 달린 침대위 테이블) 위에 올려놓을 수 있다. 현장의 설정은 혈액 샘플이 채취되는 동안 그리고 압축 공기에 연결된 흡입 용액을 자가 투여하는 동안 피험자가 심장 모니터링 시스템에 연결되어 있으면서 이 똑바로 앉은 자세를 유지할 수 있게 한다.
- 피험자는 사용 설명서에 따라 치료를 자가 투여하는 방법에 대해 훈련된 연구 직원으로부터 명확한 지시를 받는다.
- 국소 경구 마취 스프레이(예를 들면, 리도카인[예를 들면, 메디카(Medica)] 또는 페놀[예를 들면, 클로라셉틱(Chloraseptic)]을 함유함) 또는 로젠지[예를 들면, 트라키톨(Trachitol) 또는 세파콜(Cepacol)]는 금지되지 않은 경우 흡입 절차의 내약성을 개선하기 위해 피험자의 목 뒤쪽에 예방적으로 도포될 수 있다.
- 당 함유 스프레이 또는 로젠지(예를 들면, 건조한 입의 경우)는 금지되지 않은 경우 흡입 절차의 내약성을 개선하기 위해 예방적으로 도포될 수 있거나 사용될 수 있다.
- 피험자는 연구 약물 투여 전에 (예를 들면, 플레카이나이드 없이 대략 1분 동안) 흡입 절차를 연습할 수 있다.
- 일단 흡입 패턴이 확립되면, 피험자는 요구된 흡입 시간을 위해 입으로부터 흡입기 장치를 제거하지 않아야 한다. 피험자가 > 30초 동안 임의의 이유(예를 들면, 기침, 과도한 타액 등)로 네뷸라이저를 제거하는 경우, 그 흡입에 대한 흡입 시간은 중단 시간만큼 연장되어야 한다. 피험자는 임의의 이유로 임의의 시간에 연구 의약의 흡입을 종결하는 것을 선택할 수 있다.
파트 A: 흡입 플레카이나이드 용량 코호트에 의한 연구 등록, 인구통계학 및 병력
연구의 완료된 파트 A에 대한 등록 상태는 표 21에 제시되어 있다.
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파트 A에 등록된 환자의 선택된 인구통계학 및 병력 정보는 표 22에 제공되어 있다.
Figure 112022011178499-pct00027
파트 A: 약력학(QRS 간격) 결과
연구의 파트 A에 등록된 환자에 대한 12-리드 ECG 기록을 분석하여, 플레카이나이드 흡입 후 최대 QRS 간격 및 기준 QRS(L QRS) 간격 지속시간으로부터의 변화를 요약하였다(표 23). QRS 간격은 용량 흡입의 종료 직후 일시적으로 증가하고 투약 전 수준으로 빠르게 복귀하는 것으로 밝혀졌다. 30, 60, 90 및 120 mg eTLD에서 플레카이나이드 흡입 후 평균 최대 QRS 간격 지속시간은 유사하였다(93 내지 99 msec). 30, 60, 90 및 120 mg(FlecIH-102 및 FlecIH-103) eTLD 코호트에 대한 기준(즉, 투약 전) 초과의 평균 L QRSmax 증가는 각각 1.6, 4.2, 4.1, 9.0 및 9.5 msec이었다.
Figure 112022011178499-pct00028
연구의 파트 A(60, 90 및 120 mg eTLD)에서 개별 환자에 대한 QRS 간격 지속시간의 연장의 크기(ΔQRSmax)는 도 21에 그래프로 제시되어 있다. 플레카이나이드 흡입 후 ≥ 30 msec의 ΔQRS를 가진 유일한 1명의 환자가 있었고; 106 msec의 기준 투약 전 QRS 간격 지속시간을 가진 이 환자(120 mg FlecIH-102)는 136 msec의 최대 QRS 지속시간(30.5 msec의 ΔQRSmax)을 가졌다. ECG는 좌측 전방 근막 차단과 일치하였고 치료는 요구되지 않았다.
파트 A: 이상 반응
흡입 플레카이나이드가 상이한 용량 수준으로 투약된 99명의 환자들에 대한 이상 반응 데이터는 표 24에 요약되어 있다. 치료 응급 이상 반응(TEAE)은 99명의 환자들 중 80명의 환자들(81%)에 의해 보고되었고 99명의 환자들 중 74명의 환자들(75%)에서 연구 약물과 관련되어 있는 것으로 간주되었다. 치료 응급 심각한 이상 반응(TESAE)은 7명의 환자들에 의해 보고되었다. 60 mg 군에서 3명의 환자들은 연구 약물과 관련 없는 것으로 간주되는 SAE를 경험하였다. SAE는 90 mg 군에서 21명의 환자들 중 1명의 환자(5%) 및 120 mg 군에서 46명의 환자들 중 3명의 환자(6.5%)에 대해 보고되었다. 모든 연구 약물 관련 SAE는 일시적이었고 치료 또는 임상 후유증 없이 해소되었다. 연구에 등록된 환자들에서 사망은 보고되지 않았다.
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감소하는 빈도 순서로 가장 흔히 보고된(≥ 총 5명의 환자[5%]) TEAE는 기침(52%), 구인두 통증(14%), 목 자극(12%), 연하곤란(9%), 타액 과다분비(8%), 저혈압(7%), 호흡곤란(6%) 및 현기증(5%)이었다(표 25). 일반적으로, 선호 용어별 AE의 발생률은 용량 증가에 따라 증가하지 않았다. 흡입과 관련된 AE(예를 들면, 기침, 목 자극 등)의 발생률은 FlecIH-103 흡입 용액을 사용하여 120 mg eTLD로 치료한 환자에서 더 적은 것으로 보였다. 대다수의 환자들은 경증으로 간주되는 반응을 겪었고(99명 중 64명; 65%). 99명 중 33명(33%)의 환자들은 강도가 중등도인 반응을 겪었다. 2명(2%)의 환자들만이 중증 TEAE를 겪었고 이것은 두 사례에서 기존 상태의 악화이었고; 두 사례는 SAE로서 간주되었다. 일반적으로, 연구 약물과 관련된 것으로 간주된 TEAE의 발생률은 용량의 증가에 따라 증가하지 않았다.
Figure 112022011178499-pct00030
연구에 대한 특히 관심 있는 이상 반응(AESI)은 하기 반응을 포함한다:
1. AeroEclipse® BAN 흡입 장치와 관련된 AE
2. 가능한 간 손상의 신호로서 간주되는 간 효소 상승 실험실 소견(아미노트랜스퍼라제와 빌리루빈의 조합 상승)
3. 연구에 참가하는 동안 여성 연구 참가자 또는 연구 참가자의 여성 파트너의 임신
4. 플레카이나이드의 다른 제제(즉, IV 및 경구)와 관련된 것으로 공지되어 있는 심장 AE: 저혈압, 심실 빈맥, 서맥, AF에서 SR로의 전환 후 동정지, 및 빠른 심실 반응(심실 심박수 ≥ 200 bpm)과 함께 1:1 전도를 가진 심방조동.
이 반응들은 안전성 문제를 시사하는 임의의 경향을 신속히 검출하기 위해 시험에서 면밀히 모니터링된다. 심장 AESI는 AE, 활력 징후 및 ECG 목록의 빈번한 검토에 의해 모니터링된다.
흡입 장치, 간 효소 또는 임신과 관련된 AESI는 보고되지 않았다. 심장 AESI는 다음과 같이 보고되었다:
- 저혈압: 7명의 환자들(3명의 경증 및 1명의 중등도, 관련됨; 3명의 중등도, 관련 없음). 모든 저혈압 사례는 일시적이었고, 어느 사례도 심각한 것으로서 간주되지 않았고, 어느 사례도 혈관수축제 또는 양성 변시/변력 작용제를 사용한 치료를 요구하지 않았다.
- 서맥: 4명의 환자들(2명의 경증, 관련된 1명[SR로의 전환 후] 및 관련 없는 1명; 1명의 중등도, 관련됨[SR로의 전환 후]; 1명의 SAE, 관련됨). 모든 서맥 반응은 치료 없이 해소되었다.
- SR로의 AF의 전환 후 동정지: 2명의 환자들(2개의 SAE, 관련됨). 두 동정지 반응은 치료 없이 신속히 해소되었다.
- 1:1 전도 및 빠른 심실 반응을 가진 심방조동: 1명의 환자(1개의 SAE, 관련됨). 반응은 치료 없이 빠르게 해소되었다.
4명의 환자들은 연구 약물과 관련된 것으로 간주된 SAE(표 26)를 경험하였다: SR로의 전환과 관련된 동정지/심실 무수축(2명의 환자들), 서맥(1명의 환자), 및 1:1 전도와 빠른 심실 반응을 가진 심방조동(1명의 환자).
Figure 112022011178499-pct00031
3명의 추가 환자들(60 mg 용량 코호트)은 보고된 SAE를 가졌으나, 이들 중 어느 것도 연구 약물 치료와 관련된 것으로 간주되지 않았다.
파트 A; 약동학 및 전환율
플레카이나이드의 혈장 수준은 약물의 경구 흡입 후 전신 순환계 내로의 플레카이나이드의 약물 전달을 모니터링하는 데 사용된다. 흡입 후 달성된 플레카이나이드의 피크 혈장 수준(Cmax)은 흡입 완료 후 3분 이내에 발생하는 것으로 확인되었다. 30, 60, 90 및 120 mg 용량 코호트에 대한 Cmax 값은 각각의 용량 코호트에 대한 SR로의 AF의 전환율(투약 후 60분 이내)과 함께 표 27에 제공되어 있다. 평균 Cmax 값의 용량 관련 증가가 있었다.
Figure 112022011178499-pct00032
SR로의 AF의 전환율은 도 23a에 용량 수준별로 막대 그래프로 도시되어 있고; 상기 전환율이 30 mg eTLD 코호트와 60 mg eTLD 코호트 사이에 10%부터 35%까지 증가하였지만, 상기 전환율은 90 mg 및 120 mg(FlecIH-102) eTLD에 대한 중간 30% 범위 내에서 유지되었다. FlecIH-103 흡입 용액의 실시 시, 120 mg(FlecIH-103) 코호트에 대한 전환율은 44%까지 증가하였다. 경구 및 IV 플레카이나이드에 대한 치료 혈장 범위는 일반적으로 200 내지 1000 ng/㎖인 것으로 간주된다(Conard et al., 1984a and 1984b; Flecainide Acetate Tablets US Prescribing Information, 2017). 60, 90 또는 120 mg 용량의 흡입 플레카이나이드 용량으로 치료받은 AF 환자들의 경우, 250 ng/㎖의 Cmax 컷오프를 사용하여 범주 분석을 수행하였고; 250 ng/㎖보다 더 높은 Cmax를 달성하는 환자는 45%의 전환율을 가진 반면, 250 ng/㎖ 미만의 Cmax를 가진 환자는 약 30%의 전환율을 가졌다(도 23d). 예상된 바와 같이, 이 데이터는 SR로의 AF의 전환 가능성이 플레카이나이드의 흡입 후 치료제 범위 내의 혈장 농도에 도달한 환자에서 더 크다는 것을 암시한다.
흡입을 완료한 지 60분 이내에 SR로 전환된 AF를 가진, 모든 용량 군들(30, 60, 90 및 120 mg) 전체에 걸쳐 32명의 환자들의 경우, 전환까지의 중앙 시간은 매우 빨랐고, 즉 흡입 종료로부터 3.5분이었고(도 24), 이때 전환 시간은 흡입 종료로부터 -7분 내지 40분이었다. 전환된 환자의 50%에 대한 전환까지의 시간은 3분 이하이었고 SR로 전환된 환자의 56%에 대한 전환까지의 시간은 4분 이하이었다.
연구의 파트 A에 등록하기 위한 적격성은 기준 심실 박동수가 70 bpm 이상 내지 170 bpm 이하여야 한다는 요건을 포함하였다. 사후 분석에서, 느린 심실 박동수(< 80 bpm)를 가진 환자는 흡입된 플레카이나이드에 의한 SR로의 그의 AF의 전환에 덜 유리하게 반응하였음을 관찰하였다. 기준 심실 박동수가 80 bpm 미만인 환자의 풀링된 용량 군(60, 90 및 120 mg의 eTLD)에 대한 전환율은 15%인 반면, 기준 심실 박동수가 80 bpm 이상 내지 155 bpm 이하인 환자는 42%라는 더 높은 전환율을 가졌다(도 25). 120 mg 코호트(FlecIH-103)의 경우, 기준 심실 박동수가 80 bpm 이상 내지 155 bpm 이하인 환자에 대한 전환율은 58%(11/19)인 반면, 기준 박동수가 80 bpm 미만인 환자에 대한 전환율은 단지 17%(1/6)이었다.
심실 박동수가 더 느린 AF 환자는 AF로 인해 여전히 매우 빠른 심방 박동수를 가질 수 있다. AF를 가진 환자의 더 느린 심실 박동수는 높은 미주신경 긴장도를 표시할 수 있다. 높은 미주신경 긴장도는 더 느린 AV 결절 전도 및 더 짧은 심방 불응 기간으로 이어질 수 있다. 더 느린 AV 결절 전도는 더 느린 심실 박동수의 원인일 수 있으며, 더 짧은 심방 불응 기간은 AF를 SR로 전환시키는 데 있어서 플레카이나이드를 덜 효과적으로 만들 수 있다. 임의의 특정 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 후자는 심박수가 80 bpm 미만일 때 AF를 SR로 전환시키는 데 있어서 플레카이나이드의 더 낮은 효과에 대한 그럴듯한 설명이다.
파트 A: 요약
101명의 환자들을 INSTANT(FLE-002) 연구에서 흡입 플레카이나이드(30 mg, n=10; 60 mg, n=22; 90 mg, n=21; 120 mg[FlecIH-102], n=19; 및 120 mg[FlecIH -103], n=29)로 치료하였다. 이 용량 범위 내의 흡입 플레카이나이드는 안전한 것으로 밝혀졌다. Cmax의 용량 관련 증가(각각 127, 199, 248, 400 및 385 ng/㎖)는 SR로의 AF의 전환율(각각 10%, 35%, 33%, 35% 및 44%)과 함께 관찰되었다. AF가 흡입 플레카이나이드에 의해 SR로 전환된 환자에서, 흡입의 완료 후 전환까지의 중앙 시간은 3.5분이었다. SR로의 AF의 전환은 플레카이나이드에 대한 치료제 범위(> 250 ng/㎖) 내의 Cmax를 달성한 환자, 및 AF에 있는 동안 80 bpm 초과의 심실 박동수를 가진 환자에서 더 큰 것으로 확인되었다.
흡입 플레카이나이드를 제공받은 환자에서 QRS 간격의 연장은 안전한 것으로 간주되는 범위 내에 있었다. 플레카이나이드 흡입 후 30 msec 이상의 △QRSmax를 가진 환자는 오로지 한 명(120 mg eTLD)이었고; 상기 환자는 106 msec의 기준부터 136 msec까지 일시적인 QRS 지속시간 증가(30.5 msec의 △QRSmax)를 가졌다. ECG는 좌측 전방 근막 차단과 일치하였고, 치료가 요구되지 않았다.
대다수의 환자들은 중중도가 경미한 AE를 가졌고, 가장 흔히 보고된 AE, 예를 들면, 기침 및 목 자극은 투여 흡입 경로와 관련되어 있었다. 파트 A에서 치료받은 모든 환자들 중에서 4명의 환자들은 동일한 적응증에 대해 사용되는 IV 플레카이나이드의 공지된 효과와 일치하는, 흡입 플레카이나이드와 관련된 것으로 간주된 SAE를 경험하였다: SR로의 AF의 전환 후 동휴지/정지(2명의 환자들), 서맥(1명의 환자), 및 1:1 전도와 빠른 심실 반응을 가진 심방조동(1명의 환자). 모든 SAE는 치료 없이 신속히 해소되었다.
개선된 감각수용성을 가진 FlecIH-103 흡입 용액으로 치료받은 환자는 흡입과 관련된 AE의 더 낮은 발생률 및 더 높은 전환율을 가진 것으로 보였다.
실시예 13. 예시적인 제제의 감각 성질 평가
이 실시예는 본 개시내용에 따른 일부 예시적인 제제들의 감각 성질 평가를 기술한다.
시험된 하나의 예시적인 제제는 20% HPβCD 중의 75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 5 mM 아스코브르산 및 0.75 mM 사카린을 함유한다. 용액의 pH는 5.9이다. 이 제제는 아세트산 기제의 제제에 비해 더 적은 냄새를 가진다. 이 제제를 흡입한 피험자는 기침하지 않았고 이 제제가 목에 따끔거리는 느낌을 야기하였으나, 이러한 느낌이 수분 이내에 사라졌다고 보고하였다. 그의 전체 감각 성질은 Flec IH-103 제제(20% HPβCD 중의 75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 5 mM 아세트산, 0.75 mM 사카린)에 비해 훨씬 개선된다.
또 다른 예시적인 제제는 20% HPβCD 중의 75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 5 mM DL-젖산 및 0.75 mM 사카린을 함유한다. 용액의 pH는 5.9이다. 이 제제도 아세트산 기제의 제제에 비해 더 적은 냄새를 가진다. 이 제제를 흡입한 피험자는 목에 따끔거리는 느낌이 없었고 그의 전반적인 느낌이 상기 아스코르브산 기제의 제제에 비해 훨씬 더 우수하였다고 보고하였다.
세 번째 예시적인 제제는 20% HPβCD 중의 75 mg/㎖ 플레카이나이드 아세트산염, 5 mM 구연산 및 0.75 mM 사카린을 함유한다. 용액의 pH는 5.7이다. 이 제제도 식초 냄새를 갖지 않았다. 이 제제를 흡입한 피험자는 최소한의 목 불편함이 있었거나 불편함이 수분 이내에 사라졌다고 보고하였다. 기침은 관찰되지 않았다.
실시예 14. D/L-젖산 매질에서의 플레카이나이드의 용해도
24시간 및 48시간 동안 휴식한 후 D-젖산 수용액 및 L-젖산 수용액 둘 다에서 플레카이나이드의 용해도를 측정하였다.
플레카이나이드 유리 염기를 용액 밀리리터당 100 mg 플레카이나이드 수준으로 순수한 물 또는 20% w/v HPβCD에 현탁하였다. 교반하면서 D-젖산, L-젖산 또는 DL-젖산을 현탁액에 천천히 나누어 첨가하였다. 시스템을 30분 동안 평형화되도록 남겨두었고 pH를 측정하였다. 그 후, 필요하다면 NaOH으로 pH를 5.2 내지 6으로 조절하였다. NaOH의 첨가 후, 시스템을 30분 동안 평형화되도록 다시 남겨둔 후 pH를 측정하였다. 원하는 pH가 달성된 후, 현탁액을 48시간 동안 주위 온도에서 교반하였다(1000 rpm). 교반한 지 24시간 및 48시간에서, 각각의 용액의 샘플을 2분 동안 10000 rpm에서 원심분리하고 0.45 ㎛ 막으로 여과하여, pH 측정 및 HPLC 분석용 상청액을 수득하였다. 각각의 샘플로부터의 고체를 X선 분말 회절(XRPD) 분석으로도 특징규명하였다. 결과는 표 28에 요약되어 있다.
Figure 112022011178499-pct00033
실시예 15. 플레카이나이드의 폐 전달은 심방세동 전환 용량을 감소시킬 수 있고 음성 변력 부하를 최소화할 수 있다.
이 실시예는 돼지 심방세동 모델에서 플레카이나이드의 폐 전달 또는 정맥내 전달에 의해 생성된 음성 변력 부하를 조사한다.
온전한 AF 돼지 모델에서, AF를 동리듬으로 전환시키는 데 효과적인 용량에서 좌심실(LV) 수축성(LV dP/dt max)에 대한 플레카이나이드의 폐 및 정맥내(IV) 투여의 효과를 조사하였다. 곡선하면적(AUC)에 의해 측정된, LV dP/dt max 및 기준 미만으로 유지되는 시간의 감소 크기는 음성 변력 부하로서 지칭된다.
11마리의 폐쇄된 흉부 마취된 요크셔 돼지들에서 1.5 mg/kg 볼루스로 기관내 투여를 통해 플레카이나이드를 전달하고 2분에 걸친 1.0 mg/kg의 IV 주입(저용량, 빠름) 및 10분에 걸친 2.0 mg/kg의 IV 주입(고용량, 느림; ESC 지침)과 비교하였다. 이 용량의 플레카이나이드는 AF를 동리듬으로 전환시키는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 140회 박동/분으로 조율하기 위해 형광투시를 이용하여 카테터를 우심방에 위치시켰고 QRS 착물 지속시간 및 수축성(LV dP/dt)을 측정하기 위해 LV에 위치시켰다. 주 기관지의 분기점에 위치된 카테터를 통해 기관내 플레카이나이드를 전달하였다.
피크 혈장 수준(Cmax 값)은 3개의 군들 사이에 유사하였다. 그러나, 시간에 따른 혈장 농도의 AUC는 기관내 점적주입(32%) 또는 저용량 빠른 IV 주입(88%)보다 플레카이나이드의 고용량 느린 IV 주입의 경우 더 컸다.
도 26a는 동물에서 관찰된 음성 변력 부하의 요약이다. LV dP/dt max의 AUC에 근거할 때, 음성 변력 부하는 IV 저용량(323%
Figure 112022011178499-pct00034
분) 또는 기관내 저용량(263%
Figure 112022011178499-pct00035
분)보다 고용량 IV(1006%
Figure 112022011178499-pct00036
분)의 경우 3.1배 내지 3.8배 더 크다.
추가로, QRS 착물 연장의 상응하는 역 증가가 있었다. LV dP/dt max의 감소(△%)는 QRS 착물의 연장(△ms)과 연관되었다(y = -1.43x -3.67, r2 = 0.69, p<0.0001)(도 26b).
이 데이터들은 폐 또는 IV 플레카이나이드의 빠른 전달이 AF의 전환과 관련된 Cmax 수준을 달성하기 위해 요구된 약물의 용량을 감소시킬 수 있고, 플레카이나이드에의 심실 노출의 시간에 따른 동반 감소는 QRS 착물 연장 및 수반되는 음성 변력 부하를 감소시킬 수 있다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기재되어 있지만, 이러한 실시양태가 예로써만 제공된다는 것은 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이다. 본 개시내용을 벗어나지 않으면서 다수의 변경, 변화 및 치환이 당분야에서 숙련된 자에게 인식될 것이다. 본 개시내용의 실시양태의 다양한 대안이 본 개시내용을 실시하는 데 이용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 하기 청구범위는 본 개시내용의 범위를 정의하고 이 청구범위 내의 방법과 구조 및 이들의 균등물은 이에 의해 커버된다.

Claims (100)

  1. 키트로서,
    (1) (a) 플레카이나이드(flecainide) 염, (b) 사이클로덱스트린, 및 (c) 산을 포함하는 약학 조성물;
    (2) 상기 약학 조성물을 함유하는 용기; 및
    (3) 일정 용량의 상기 약학 조성물을 에어로졸로 대상체에게 흡입 투여하기 위한 네뷸라이저의 사용 설명서로서, 상기 용량은 상기 플레카이나이드 염 50 mg 내지 250 mg을 함유하고, 상기 약학 조성물의 상기 에어로졸은 10 ㎛ 미만의 공기역학적 질량 중앙 직경(mass median aerodynamic diameter)을 가진 액적을 갖는 것인 사용 설명서
    를 포함하며; 상기 약학 조성물은 액체 용액의 형태이고, 상기 액체 용액은
    (i) 65 mg/㎖ 내지 95 mg/㎖의 농도의 상기 플레카이나이드 염;
    (ii) 상기 액체 용액의 10%(w/v) 내지 30%(w/v)의 농도의 상기 사이클로덱스트린;
    (iii) 2 mM 내지 10 mM 농도의 상기 산; 및
    (iv) pH가 실온에서 측정될 때 5.5 내지 6.5의 pH
    를 가진 것인 키트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 70 mg/㎖ 내지 80 mg/㎖인 키트.
  3. 제1항에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 75 mg/㎖인 키트.
  4. 제1항에 있어서, 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염, 플레카이나이드 염산염, 플레카이나이드 구연산염, 플레카이나이드 인산염 및 플레카이나이드 질산염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 키트.
  5. 제1항에 있어서, 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함하는 것인 키트.
  6. 제1항에 있어서, 상기 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산, 아스코브르산, 젖산, 황산, 말레산, 주석산, 인산, 아코니트산, 아디프산, 벤조산, 카프릴산, 콜산, 포름산, 글루탐산, 젖산, 프로피온산, 소르브산, 스테아르산 및 숙신산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 키트.
  7. 제1항에 있어서, 상기 산은 아세트산을 포함하는 것인 키트.
  8. 제1항에 있어서, 상기 산은 구연산을 포함하는 것인 키트.
  9. 제1항에 있어서, 상기 산의 농도는 5 mM인 키트.
  10. 제1항에 있어서, 상기 액체 용액의 상기 pH는 실온 측정시 5.9인 키트.
  11. 제1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 숙시닐-β-사이클로덱스트린, 6A-아미노-6A-데옥시-N-(3-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린, 술포알킬에테르-β-사이클로덱스트린 및 술포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 키트.
  12. 제1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 키트.
  13. 제1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 액체 용액의 15%(w/v) 내지 25%(w/v)인 키트.
  14. 제1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 액체 용액의 20%(w/v)인 키트.
  15. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 인공 감미료를 추가로 포함하는 것인 키트.
  16. 제1항에 있어서, 상기 용량은 상기 플레카이나이드 염 150 mg 내지 250 mg을 함유하는 것인 키트.
  17. 제16항에 있어서, 상기 용량은 상기 플레카이나이드 염 200 mg을 함유하는 것인 키트.
  18. 제1항에 있어서, 호흡 작동식 제트 네뷸라이저, 진동 메쉬 네뷸라이저 및 초음파 네뷸라이저로 구성된 군으로부터 선택된 네뷸라이저를 추가로 포함하는 키트.
  19. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 호흡 작동식 제트 네뷸라이저, 진동 메쉬 네뷸라이저 또는 초음파 네뷸라이저를 통해 투여하도록 제제화된 것인 키트.
  20. 제16항에 있어서, 상기 용량은 상기 플레카이나이드 염 175 mg을 함유하는 것인 키트.
  21. 제1항에 있어서,
    (a) 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함하고, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 75 mg/㎖이며;
    (b) 상기 산은 아세트산을 포함하고;
    (c) 상기 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하며, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 액체 용액의 20%(w/v)인 키트.
  22. 약학 조성물로서,
    (1) 치료 유효량의 플레카이나이드 염,
    (2) 사이클로덱스트린, 및
    (3) 산
    을 포함하며, 상기 약학 조성물은 액체 용액의 형태이고, 상기 액체 용액은 60 mg/㎖ 내지 200 mg/㎖농도의 상기 플레카이나이드 염, 상기 액체 용액의 5%(w/v) 내지 50%(w/v)의 농도의 상기 사이클로덱스트린, 2 mM 내지 10 mM 농도의 상기 산, 및 실온 측정시 5.5 내지 6.5의 pH를 가진 것인 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 액체 용액의 15%(w/v) 내지 25%(w/v)인 약학 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 액체 용액의 20%(w/v)인 약학 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 숙시닐-β-사이클로덱스트린, 6A-아미노-6A-데옥시-N-(3-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린, 술포알킬에테르-β-사이클로덱스트린 및 술포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 약학 조성물.
  27. 제22항에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 65 mg/㎖ 내지 130 mg/㎖인 약학 조성물.
  28. 제22항에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 65 mg/㎖ 내지 95 mg/㎖인 약학 조성물.
  29. 제22항에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 75 mg/㎖인 약학 조성물.
  30. 제22항에 있어서, 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염, 플레카이나이드 염산염, 플레카이나이드 구연산염, 플레카이나이드 인산염 및 플레카이나이드 질산염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  31. 제22항에 있어서, 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함하는 것인 약학 조성물.
  32. 제22항에 있어서, 상기 산은 아세트산, 구연산, 질산, 염산, 황산, 말레산, 주석산, 인산, 아코니트산, 아디프산, 아스코브르산, 벤조산, 카프릴산, 콜산, 포름산, 글루탐산, 젖산, 프로피온산, 소르브산, 스테아르산 및 숙신산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  33. 제22항에 있어서, 상기 산은 아세트산을 포함하는 것인 약학 조성물.
  34. 제22항에 있어서, 상기 산은 구연산을 포함하는 것인 약학 조성물.
  35. 제22항에 있어서, 상기 산의 상기 농도는 5 mM인 약학 조성물.
  36. 제22항에 있어서, 상기 액체 용액의 상기 pH는 실온 측정시 5.9인 약학 조성물.
  37. 제22항에 있어서, 감미료를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 감미료는 아세설팜 칼륨, 아스파르탐, 사이클라메이트, 모그로사이드, 사카린, 스테비아, 수크랄로스, 네오탐, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 이소말트, 말티톨, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  39. 제22항에 있어서, 흡입을 통해 투여하도록 제제화된 약학 조성물.
  40. 플레카이나이드 염, 사이클로덱스트린 및 산을 포함하는 약학 조성물의 단위 제형(unit dose)으로서,
    상기 약학 조성물은 액체 용액의 형태이고, 상기 액체 용액은 60 mg/㎖ 내지 200 mg/㎖의 농도의 상기 플레카이나이드 염, 상기 액체 용액의 5%(w/v) 내지 50%(w/v)의 농도의 상기 사이클로덱스트린, 2 mM 내지 10 mM 농도의 상기 산, 및 실온 측정시 5.5 내지 6.5의 pH를 갖고,
    상기 단위 제형은 상기 플레카이나이드 염 50 mg 내지 350 mg을 포함하는 것인 단위 제형.
  41. 제40항에 있어서, 상기 플레카이나이드 염 250 mg 내지 350 mg을 포함하는 단위 제형.
  42. 제40항에 있어서, 상기 플레카이나이드 염 100 mg 내지 250 mg을 포함하는 단위 제형.
  43. 제41항에 있어서,
    (i) 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함하고, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 75 mg/㎖이며;
    (ii) 상기 산은 아세트산을 포함하고;
    (iii) 상기 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하며, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 액체 용액의 20%(w/v)인 단위 제형.
  44. 제42항에 있어서,
    (i) 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함하고, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 75 mg/㎖이며;
    (ii) 상기 산은 아세트산을 포함하고;
    (iii) 상기 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하며, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 액체 용액의 20%(w/v)인 단위 제형.
  45. 제40항에 있어서, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 65 mg/㎖ 내지 95 mg/㎖인 단위 제형.
  46. 제45항에 있어서, 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함하는 것인 단위 제형.
  47. 제46항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하고, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 액체 용액의 15%(w/v) 내지 25%(w/v)인 단위 제형.
  48. 제47항에 있어서, 상기 pH는 실온 측정시 5.8 내지 6.2인 단위 제형.
  49. 제22항에 있어서,
    (i) 상기 플레카이나이드 염은 플레카이나이드 아세트산염을 포함하고, 상기 플레카이나이드 염의 상기 농도는 75 mg/㎖이며;
    (ii) 상기 산은 아세트산을 포함하고;
    (iii) 상기 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하며, 상기 사이클로덱스트린의 상기 농도는 상기 액체 용액의 20%(w/v)인 조성물.
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