KR102487879B1 - 클로피도그렐 및 로수바스타틴을 포함하는 이중층 정제의 제조방법 - Google Patents

클로피도그렐 및 로수바스타틴을 포함하는 이중층 정제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포비돈을 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 코팅액으로 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 코팅하여 클로피도그렐-함유 입자를 제조하고, 이를 약학적으로 허용가능한 첨가제을 사용하여 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 이중층 정제를 성형한 후, 방습코팅층을 형성시키는 단계를 포함하는 이중층 정제의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 얻어진 이중층 정제를 제공한다.

Description

클로피도그렐 및 로수바스타틴을 포함하는 이중층 정제의 제조방법{Process for preparing bi-layered tablet comprising rosuvastatin and clopidogrel}
본 발명은 클로피도그렐 및 로수바스타틴을 포함하는 이중층 정제의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 얻어진 이중층 정제에 관한 것이다.
클로피도그렐(Clopidogrel)은 혈소판 억제 활성을 가짐으로써 아테롬성경화증과 같은 혈관 질환에 의한 허혈성 발작, 심장 마비 또는 파행의 발병률을 감소시킨다. 클로피도그렐은 혈소판 응집을 억제함으로써 항혈전 효과가 있어 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 말초동맥폐쇄증과 같이 각종 혈관성질환의 예방과 치료에 유용하다. 클로피도그렐은 염으로서 염산염, 황산수소염, 브롬산염, 타우로콜린산염 등이 알려져 있으며, 현재 임상에서는 클로피도그렐 황산수소염(또는 황산염으로 칭해지기도 한다, C16H16ClNO2S·H2SO4) 형태로 사용되고 있다. 로수바스타틴(Rosuvastatin)은 HMG-CoA 환원효소 억제제로서, 이상지질혈증에 의해 상승된 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 수치를 감소시키며, 동시에 고밀도지질단백(HDL)-콜레스테롤 수치를 증가시키는 효과가 있다. 로수바스타틴은 현재 칼슘염 등의 형태로 임상에서 사용되고 있다. 따라서, 클로피도그렐과 로수바스타틴의 복합제는 혈관성 질환 등의 치료에 있어서 바람직하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
클로피도그렐 또는 이의 염은 물성이 매우 나빠 제제화가 매우 어려운 대표적인 약물로 알려져 있다. 클로피도그렐 또는 이의 염이 수용액과 접촉하면 자기들끼리 뭉치고 겔화되는 현상이 있어 붕해가 지연되는 문제점이 있다. 특히, 클로피도그렐 또는 그의 염은 흡습성이 매우 높고 수분 존재하에서 가수분해되어 안정성이 낮으며, 표면 정전기력이 높아 정제로 제조할 때 펀치에 달라붙는 스티킹(sticking) 현상이 발생하여 대량생산이 곤란하다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 대한민국 특허등록 제10-0809903호는 클로피도그렐 또는 이의 염을 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 코팅하여 얻어진 안정화된 입자를 개시한 바 있다. 대한민국 특허등록 제10-0809903호는 포비돈 등과 같이 흡습성이 높은 첨가제는 클로피도그렐 또는 이의 염과 배합시 상호작용에 의해서 유연물질이 크게 증가하므로 안정성이 악화될 수 있음을 개시하고 있다. 이외에도, 대한민국 특허등록 제10-1473268호는 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 약학 조성물을 개시하고 있으며, 마찬가지로 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 클로피도그렐 또는 이의 염을 코팅하는 것을 개시하고 있다.
대한민국 특허등록 제10-0809903호 및/또는 제10-1473268호에 따라, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 클로피도그렐 또는 이의 염을 코팅(즉, 입자 코팅)하기 위하여는 메틸렌 클로라이드와 같은 독성 유기용매의 사용을 필요로 한다. 이와 같은 독성 유기용매의 사용에 따른 잔류 용매의 문제점을 회피하기 위하여, 메틸렌 클로라이드 대신 에탄올과 같은 유기용매를 사용할 경우에는 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 에탄올에 용해되지 않아 입자 코팅을 수행하기 곤란하다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
본 발명자들은 메틸렌 클로라이드와 같은 독성 유기용매를 사용을 회피하면서 개선된 물성을 갖는 클로피도그렐-함유 입자를 제조할 수 있는 방법을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 특히, 본 발명자들은 이와 같이 개선된 물성을 갖는 클로피도그렐-함유 입자 및 로수바스타틴을 포함하는 복합제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 흡습성을 가짐으로써 바람직하지 않은 첨가제로서 알려져 있는 포비돈을 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 코팅액으로 클로피도그렐 또는 이의 염의 입자 코팅을 수행하고, 얻어진 클로피도그렐-함유 입자를 로수바스타틴 또는 이의 염과 이중층 정제를 성형한 후, 방습코팅층을 형성시킬 경우, 독성 유기용매의 사용을 회피할 수 있을 뿐만 아니라, 가수분해로 인한 취약한 안정성, 첨가제와의 상호작용, 및 스티킹 등의 타정 장애를 개선할 수 있는 이중층 정제를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 포비돈을 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 코팅액으로 클로피도그렐 또는 이의 염의 입자 코팅을 수행하는 것을 포함하는 클로피도그렐 및 로수바스타틴을 함유하는 이중층 정제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 얻어진 클로피도그렐 및 로수바스타틴을 함유하는 이중층 정제를 제공하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) (i) 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포비돈을 포함하는 코팅액으로 코팅하여 클로피도그렐-함유 입자를 제조한 다음, (ii) 상기 클로피도그렐-함유 입자를 희석제, 붕해제, 결합제, 및 활택제를 포함하는 첨가제와 혼합하여 제1 혼합물을 제조하는 단계; (b) 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 희석제, 붕해제, 결합제, 및 활택제를 포함하는 첨가제와 혼합하여 제2 혼합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제1 혼합물을 포함하는 제1층 및 상기 제2 혼합물을 포함하는 제2층으로 구성된 이중층 정제를 성형하는 단계를 포함하는 이중층 정제의 제조방법이 제공된다. 일 구현예에서, 본 발명의 제조방법은 (d) 단계(c)에서 성형된 이중층 정제 상에 방습코팅층을 형성시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 제조방법에 의해 제조된 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 이중층 정제가 제공된다.
본 발명의 제조방법은 흡습성을 가짐으로써 바람직하지 않은 첨가제로서 알려져 있는 포비돈을 함유하는 코팅액으로 클로피도그렐 또는 이의 염의 입자 코팅을 수행하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 방습코팅층을 형성시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 특히, 본 발명에 따라 클로피도그렐 또는 염을 유동시키면서 포비돈을 포함하는 코팅액을 분사함으로써 상기 입자 코팅을 수행하는 경우, 입자 코팅 과정에서 유의성 있는 클로피도그렐 유래 유연물질의 생성을 차단할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 상기 방습코팅층을 형성시킴으로써, 얻어지는 이중층 정제의 안정성을 효과적으로 확보할 수 있다는 것이 본 발명에 밝혀졌다. 또한, 본 발명에 따라 포비돈을 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 코팅액을 사용함으로써, 메틸렌 클로라이드와 같은 독성 유기용매의 사용을 근본적으로 회피할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 이중층 정제의 제조방법은 독성 유기용매의 사용을 회피할 수 있을 뿐만 아니라, 가수분해로 인한 취약한 안정성, 첨가제와의 상호작용, 및 스티킹 등의 타정 장애를 효과적으로 개선할 수 있다.
도 1 및 도 2는 본 발명에 의해 얻어진 이중층 정제, 클로피도그렐 단일제제[플라빅스정(사노피-아벤티스사)] 및 로수바스타틴 단일제제[크레스토정(아스트라제네카사)]를 비글견에 경구투여하여 얻어진 클로피도그렐의 약동학적 프로파일(도 1) 및 로수바스타틴의 약동학적 프로파일(도 2)을 나타낸다.
본 발명은 (a) (i) 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포비돈을 포함하는 코팅액으로 코팅하여 클로피도그렐-함유 입자를 제조한 다음, (ii) 상기 클로피도그렐-함유 입자를 희석제, 붕해제, 결합제, 및 활택제를 포함하는 첨가제와 혼합하여 제1 혼합물을 제조하는 단계; (b) 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 희석제, 붕해제, 결합제, 및 활택제를 포함하는 첨가제와 혼합하여 제2 혼합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제1 혼합물을 포함하는 제1층 및 상기 제2 혼합물을 포함하는 제2층으로 구성된 이중층 정제를 성형하는 단계를 포함하는 이중층 정제의 제조방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 제조방법은 (d) 단계(c)에서 성형된 이중층 정제 상에 방습코팅층을 형성시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 클로피도그렐 황산수소염) 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 로수바스타틴 칼슘염)은 각각 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 클로피도그렐 황산수소염은 약 97.9 mg(클로피도그렐로서 약 75 mg)의 양으로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 로수바스타틴 칼슘염은 5.2 ∼ 20.8 mg(로수바스타틴으로서 5 ∼ 20 mg)의 양으로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 포비돈을 포함하는 코팅액은 포비돈을 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 것을 바람직하게 사용할 수 있으며, 이는 메틸렌 클로라이드와 같은 독성 유기용매의 사용을 근본적으로 회피할 수 있다. 상기 에탄올 수용액은 바람직하게는 70 내지 99.9 w/w%, 예를 들어 약 95 w/w%의 에탄올 수용액일 수 있다. 또한, 상기 코팅액 중의 포비돈의 농도는 특별히 제한되는 것은 아니며, 코팅되는 포비돈의 양을 고려하여 포화 농도 범위에서 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어 95 w/w% 에탄올 수용액을 용매로 사용할 경우 코팅액 중의 포비돈의 농도는 2 내지 20 w/w%, 바람직하게는 5 내지 15 w/w%의 범위일 수 있으나, 이는 코팅되는 포비돈의 양을 고려하여 적절히 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 포비돈은 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 5 ∼ 20 중량부, 바람직하게는 10 ∼ 15 중량부의 범위로 코팅될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(a)의 상기 코팅은 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유동시키면서, 포비돈을 포함하는 코팅액을 분사함으로써 수행될 수 있다. 이와 같은 분사코팅에 의해 입자 코팅을 수행할 경우, 얻어지는 입자는 과립 형태로 얻어지게 되며, 유의성 있는 클로피도그렐 유래 유연물질의 생성을 효과적으로 차단할 수 있다.
단계(a)에서 사용되는 첨가제는 약학적으로 허용가능한 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제를 포함한다. 예를 들어, 상기 첨가제는 미결정 셀룰로오스, 유당 또는 유당 수화물, 만니톨, 소르비톨, 전분, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 인산수소칼슘, 말토오스, 및 탄산칼슘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 희석제; 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 및 크로스카르멜로오스나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제: 포비돈, 코포비돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 히프로멜로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제: 및 콜로이드성 이산화규소, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 탤크, 스테아르산, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 및 글리세릴팔미토스테아레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 활택제를 포함할 수 있다.
또한, 단계(b)에서 사용되는 첨가제는 약학적으로 허용가능한 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제를 포함한다. 예를 들어, 상기 첨가제는 유당 또는 이의 수화물, 미결정 셀룰로오스, 글리세로인산칼슘, 만니톨, 소르비톨, 전분, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 인산수소칼슘, 말토오스, 및 탄산칼슘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 희석제; 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 및 크로스카르멜로오스나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제: 코포비돈, 포비돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 히프로멜로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제: 및 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산 마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 스테아르산, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 스테아르산칼슘, 및 글리세릴팔미토스테아레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 활택제를 포함할 수 있다. 또한, 필요에 따라, 적색산화철 등의 착색제를 포함할 수도 있다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 제조에 있어서, 상기 혼합 공정은 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 혼합 방법에 의해 수행될 수 있다. 또한, 단계(c)의 이중층 정제의 성형 공정도 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 이중층 정제 제조방법에 따라 수행될 수 있다. 즉, 이층정 타정기를 사용하여 제1 혼합물을 타정하여 제1층을 형성한 다음, 상기 제1층 상에 제2 혼합물을 추가로 타정하여 제2층을 형성하거나; 혹은 이층정 타정기를 사용하여 제2 혼합물을 타정하여 제1층을 형성한 다음, 상기 제1층 상에 제1 혼합물을 추가로 타정하여 제2층을 형성함으로써 이중층 정제를 제조할 수 있다. 상기 타정은 상기 제1 혼합물 및 상기 제2 혼합물을 직접 타정법에 의해 타정함으로써 바람직하게 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 단계(c)에서 성형된 이중층 정제 상에 방습코팅층을 형성시키는 단계[즉, 단계(d)]를 포함할 수 있다. 상기 방습코팅층 형성에 사용되는 코팅제로는 제제학 분야에서 방습코팅제로서 사용되는 코팅제를 제한 없이 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폴리비닐알콜, 프탈산폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 히프로멜로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 왁스, 글리세린, 레시틴, 산탄검, 글리세롤모노카프릴로카프레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 필름코팅제를 사용할 수 있다. 상기 필름코팅제로는 상업적으로 얻을 수 있는 필름코팅제, 예를 들어, 오파드라이TM AMB 80W44094 (OpadryTM AMB 80W44094, Colorcon사)를 사용할 수도 있다. 상기 필름코팅제를 사용한 필름코팅 공정은 통상의 필름코팅방법에 따라 수행될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 제조방법에 의해 제조된 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4. 클로피도그렐 황산수소염 및 로수바스타틴 칼슘염을 포함하는 이중층 정제의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 클로피도그렐 황산수소염 및 로수바스타틴 칼슘염을 포함하는 이중층 정제를 제조하였다. 표 1의 함량은 1정당 함량(mg)을 나타낸다.
포비돈을 95 w/w%의 에탄올에 용해시켜 코팅액을 제조하였다. 클로피도그렐 황산수소염을 유동층 과립기(Glatt 사)에 넣고 입자 온도가 50 ℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 50 ℃에 도달했을 때, 상기에서 제조한 코팅액을 분사하여 과립 형태의 피막화된 입자를 제조하였다. 이때, 흡기 온도는 70 ℃, 배기 온도는 40 ℃, 분사압력 1.8 bar로 유지하였다. 얻어진 과립 형태의 피막화된 입자를 미결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 및 푸마르산스테아릴나트륨과 혼합하여 제1 혼합물을 제조하였다.
로수바스타틴 칼슘염을 유당 1수화물, 미결정 셀룰로오스, 글리세로인산칼슘, 코포비돈, 크로스포비돈, 적색산화철, 및 푸마르산스테아릴나트륨과 혼합하여 제2 혼합물을 제조하였다.
이층정 타정기를 이용하여 제1 혼합물을 제1층으로, 제2 혼합물을 제2층으로 하여 이중층 정제로 타정하였다. 얻어진 이중층 정제에 오파드라이TM AMB 80W44094 (OpadryTM AMB 80W44094, Colorcon사)로 필름코팅하여, 방습코팅층이 형성된 이중층 정제를 제조하였다.
성분 실시예 (mg/정)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
제1층 클로피도그렐 황산수소염 97.9 97.9 97.9 97.9
포비돈 29.2 26.7 11.7 31.7
미결정셀룰로오스 105.4 107.9 122.9 102.9
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 7.5 7.5 7.5 7.5
콜로이드성이산화규소 5 5 5 5
푸마르산스테아릴나트륨 5 5 5 5
제2층 로수바스타틴 칼슘 20.8 20.8 20.8 20.8
유당 1수화물 110.5 110.5 110.5 90
미결정셀룰로오스 54.3 54.3 54.3 79.3
글리세로인산칼슘 21.8 21.8 21.8 21.8
코포비돈 12.5 12.5 12.5 17.5
크로스포비돈 25 25 25 17.5
적색산화철 0.06 0.06 0.06 0.12
콜로이드성이산화규소 3.8 3.8 3.8 -
스테아르산마그네슘 1.3 1.3 1.3 2.5
코팅층 오파드라이TM AMB 80W44094 25 25 25 25
시험예 1. 비교 용출 시험
대한약전의 용출시험법 제1법에 따라 용출매로서 pH 1.2 완충액, 증류수, pH 4.0 완충액, 및 pH 6.8 완충액을 사용하여, 100 rpm으로 교반하면서 실시예 1에서 얻어진 정제에 대한 용출 시험을 수행하였다. 클로피도그렐-함유 정제인 플라빅스정(사노피-아벤티스사) 및 로수바스타틴-함유 정제인 크레스토정(아스트라제네카사)을 각각 대조약으로 사용하여 동일한 조건에서 용출 시험을 수행하였다. 그 결과는 다음과 같다.
클로피도그렐의 비교 용출 시험 결과 < pH 1.2 >
시간(분) 대조약* 실시예 1
0 0.0 0.0
5 22.8 12.3
10 52.1 44.3
15 76.2 72.4
30 104.9 105.2
45 105.5 107.6
* 대조약: 플라빅스정(사노피-아벤티스사)
클로피도그렐의 비교 용출 시험 결과 < 증류수 >
시간(분) 대조약* 실시예 1
0 0.0 0.0
5 9.9 4.0
10 31.8 25.6
15 52.5 48.3
30 75.4 70.8
45 77.1 73.6
60 77.8 76.3
90 78.6 78.1
120 78.8 79.4
* 대조약: 플라빅스정(사노피-아벤티스사)
클로피도그렐의 비교 용출 시험 결과 < pH 4.0 >
시간(분) 대조약* 실시예 1
0 0.0 0.0
15 47.1 43.7
30 63.3 57.2
45 64.2 59.9
60 65.8 63.3
90 66.6 63.8
120 67.6 66.9
180 68.6 67.1
240 69.6 67.0
* 대조약: 플라빅스정(사노피-아벤티스사)
클로피도그렐의 비교 용출 시험 결과 < pH 6.8 >
시간(분) 대조약* 실시예 1
0 0.0 0.0
15 20.6 20.7
30 29.3 26.1
60 27.5 27.3
120 27.6 27.3
180 27.1 27.3
240 28.0 28.0
300 28.0 28.9
* 대조약: 플라빅스정(사노피-아벤티스사)
로수바스타틴의 비교 용출 시험 결과 < pH 1.2 >
시간(분) 대조약* 실시예 1
0 0.0 0.0
5 103.1 94.2
10 105.9 99.6
15 106.0 102.0
30 107.9 101.9
45 108.5 103.6
* 대조약: 크레스토정(아스트라제네카사)
로수바스타틴의 비교 용출 시험 결과 < 증류수 >
시간(분) 대조약* 실시예 1
0 0.0 0.0
5 101.4 92.6
10 104.2 97.9
15 104.3 100.3
30 106.1 100.3
45 106.7 101.9
60 106.1 102.6
90 106.7 104.1
120 106.8 104.6
* 대조약: 크레스토정(아스트라제네카사)
로수바스타틴의 비교 용출 시험 결과 < pH 4.0 >
시간(분) 대조약* 실시예 1
0 0.0 0.0
15 103.0 85.6
30 105.5 90.9
45 103.6 94.5
60 104.4 96.8
90 105.0 97.6
120 105.6 99.8
180 105.9 99.6
240 106.4 98.7
* 대조약: 크레스토정(아스트라제네카사)
로수바스타틴의 비교 용출 시험 결과 < pH 6.8 >
시간(분) 대조약* 실시예 1
0 0.0 0.0
15 105.4 100.9
30 106.1 101.7
60 107.6 102.8
120 108.5 102.8
180 109.4 102.7
240 109.8 103.0
300 106.5 103.2
* 대조약: 크레스토정(아스트라제네카사)
상기 표 2 내지 표 9의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 얻어진 이중층 정제는 각각의 단일제제와 동등한 용출 프로파일을 나타내었다.
시험예 2. 안정성 시험
실시예 2 및 3에서 얻어진 이중층 정제를 알루미늄 백(Aluminium bag)에 포장하여, 실온(25℃, 60% RH), 가속(40℃, 75% RH) 조건하에서 보관하면서, 유연물질의 함량을 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 각각의 유연물질 및 기준은 다음 표 10과 같으며, 안정성 시험결과는 표 11과 같다.
유연물질 및 기준
유연물질 기준
RST impC 비스[7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노-피리미딘)-5-일]-3R-히드록시-5-옥소-(E)-6-헵타논산] 0.80 중량%
RST lactone 6-{(E)-2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메탄설포닐-아미노)피리미딘-5-일]비닐}-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-2-온 1.50 중량%
Clo impA (+)-(S)-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세트산 염산염 1.20 중량%
Clo impB 메틸 (-)-(R)-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3.2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트, 황산수소염 0.20 중량%
imp total (총 불순물) 5.50 중량%
제제 유연물질 시험개시 가속조건
(2주 보관)		 가속조건
(4주 보관)		 실온
(3개월 보관)
실시예 2 RST impC 0.09 0.10 0.10 0.08
RST_lactone 0.21 0.13 0.14 0.18
Clo_impA 0.02 0.05 0.08 0.04
Clo_impB ND ND ND ND
imp total 0.32 0.39 0.40 0.35
실시예 3 RST impC 0.08 0.10 0.10 -
RST_lactone 0.25 0.17 0.20 -
Clo_impA 0.02 0.13 0.22 -
Clo_impB NA NA NA -
imp total 0.38 0.58 0.64 -
* ND: 비검출(Not Detected Applicable)
상기 표 11의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 이중층 정제는 가속 및 실온 조건 모두에서 유연물질 기준에 적합한 안정성을 가짐을 갖는 확인할 수 있다.
시험예 3. 약동학적 프로파일 확인
비글견 16 마리를 준비하고 2*2 cross-over 조건으로 경구투여하여, 실시예 1에서 얻어진 이중층 정제와 대조약[플라빅스정(사노피-아벤티스사) 및 크레스토정(아스트라제네카사)]과의 약동학적 프로파일을 측정하였으며, 그 결과는 도 1 및 도 2와 같다. 도 1 및 도 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 얻어진 이중층 정제는 각각의 단일제제와 동등한 약동학적 프로파일을 나타내었다.

Claims (16)

  1. (a) (i) 클로피도그렐 황산수소염을 유동시키면서, 포비돈을 70 내지 99.9 w/w%의 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 코팅액을 분사하여 코팅을 수행하여 클로피도그렐-함유 입자를 제조한 다음, (ii) 상기 클로피도그렐-함유 입자를 희석제, 붕해제, 결합제, 및 활택제를 포함하는 첨가제와 혼합하여 제1 혼합물을 제조하는 단계로서, 상기 포비돈이 클로피도그렐 황산수소염 97.9 mg에 대하여 11.7 ∼ 31.7 mg으로 코팅되는 단계;
    (b) 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 희석제, 붕해제, 결합제, 및 활택제를 포함하는 첨가제와 혼합하여 제2 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 제1 혼합물 및 상기 제2 혼합물을 직접 타정법에 의해 타정함으로써, 상기 제1 혼합물을 포함하는 제1층 및 상기 제2 혼합물을 포함하는 제2층으로 구성된 이중층 정제를 성형하는 단계; 및
    (d) 폴리비닐알콜, 프탈산폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 히프로멜로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 왁스, 글리세린, 레시틴, 산탄검, 글리세롤모노카프릴로카프레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 필름코팅제를 사용하여, 단계(c)에서 성형된 이중층 정제 상에 방습코팅층을 형성시키는 단계
    를 포함하는 이중층 정제의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 단계(a)의 상기 첨가제가 미결정 셀룰로오스, 유당 또는 이의 수화물, 만니톨, 소르비톨, 전분, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 인산수소칼슘, 말토오스, 및 탄산칼슘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 희석제; 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 및 크로스카르멜로오스나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제: 포비돈, 코포비돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 히프로멜로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제: 및 콜로이드성 이산화규소, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 탤크, 스테아르산, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 및 글리세릴팔미토스테아레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염이 로수바스타틴 칼슘염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계(b)의 상기 첨가제가 유당 또는 이의 수화물, 미결정 셀룰로오스, 글리세로인산칼슘, 만니톨, 소르비톨, 전분, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 인산수소칼슘, 말토오스, 및 탄산칼슘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 희석제; 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 및 크로스카르멜로오스나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제: 코포비돈, 포비돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 히프로멜로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제: 및 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산 마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 스테아르산, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 스테아르산칼슘, 및 글리세릴팔미토스테아레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제1항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 제조된 이중층 정제로서,
    클로피도그렐 황산수소염 97.9 mg, 포비돈 29.2 mg, 미결정셀룰로오스 105.4 mg, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 7.5 mg, 콜로이드성이산화규소 5 mg, 및 푸마르산스테아릴나트륨 5 mg을 포함하는 제1층;
    로수바스타틴 칼슘 20.8 mg, 유당 1수화물 110.5 mg, 미결정셀룰로오스 54.3 mg, 글리세로인산칼슘, 21.8 mg, 코포비돈 12.5 mg, 크로스포비돈 25 mg, 적색산화철 0.06 mg, 콜로이드성이산화규소 3.8 mg, 및 스테아르산마그네슘 1.3 mg을 포함하는 제2층; 및
    폴리비닐알콜 25 mg을 포함하는 방습코팅층을 포함하는 이중층 정제.
  14. 제1항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 제조된 이중층 정제로서,
    클로피도그렐 황산수소염 97.9 mg, 포비돈 26.7 mg, 미결정셀룰로오스 107.9 mg, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 7.5 mg, 콜로이드성이산화규소 5 mg, 및 푸마르산스테아릴나트륨 5 mg을 포함하는 제1층;
    로수바스타틴 칼슘 20.8 mg, 유당 1수화물 110.5 mg, 미결정셀룰로오스 54.3 mg, 글리세로인산칼슘, 21.8 mg, 코포비돈 12.5 mg, 크로스포비돈 25 mg, 적색산화철 0.06 mg, 콜로이드성이산화규소 3.8 mg, 및 스테아르산마그네슘 1.3 mg을 포함하는 제2층; 및
    폴리비닐알콜 25 mg을 포함하는 방습코팅층을 포함하는 이중층 정제.
  15. 제1항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 제조된 이중층 정제로서,
    클로피도그렐 황산수소염 97.9 mg, 포비돈 11.7 mg, 미결정셀룰로오스 122.9 mg, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 7.5 mg, 콜로이드성이산화규소 5 mg, 및 푸마르산스테아릴나트륨 5 mg을 포함하는 제1층;
    로수바스타틴 칼슘 20.8 mg, 유당 1수화물 110.5 mg, 미결정셀룰로오스 54.3 mg, 글리세로인산칼슘, 21.8 mg, 코포비돈 12.5 mg, 크로스포비돈 25 mg, 적색산화철 0.06 mg, 콜로이드성이산화규소 3.8 mg, 및 스테아르산마그네슘 1.3 mg을 포함하는 제2층; 및
    폴리비닐알콜 25 mg을 포함하는 방습코팅층을 포함하는 이중층 정제.
  16. 제1항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 제조된 이중층 정제로서,
    클로피도그렐 황산수소염 97.9 mg, 포비돈 31.7 mg, 미결정셀룰로오스 102.9 mg, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 7.5 mg, 콜로이드성이산화규소 5 mg, 및 푸마르산스테아릴나트륨 5 mg을 포함하는 제1층;
    로수바스타틴 칼슘 20.8 mg, 유당 1수화물 90 mg, 미결정셀룰로오스 79.3 mg, 글리세로인산칼슘, 21.8 mg, 코포비돈 17.5 mg, 크로스포비돈 17.5 mg, 적색산화철 0.12 mg, 및 스테아르산마그네슘 2.5 mg을 포함하는 제2층; 및
    폴리비닐알콜 25 mg을 포함하는 방습코팅층을 포함하는 이중층 정제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2006044548A2 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Clopidogrel compositions

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2006044548A2 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Clopidogrel compositions

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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S.Subramanian et al. Asian Journal of Pharmaceutics. 2017. Vol. 11. No. 2, pp112-117 (2017.05.16.) 1부.*

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