KR102442639B1 - 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 구획에 따라 교차 오염없이 다른 조성을 가질 수 있는 단분산성의 코어-쉘 구조 하이드로겔 마이크로캡슐을 삼중 에멀젼으로부터 간단하게 제조할 수 있는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 (A) 제1하이드로겔 프리폴리머 수용액을 포함하는 코어 액적과 제2하이드로겔 프리폴리머 수용액을 포함하는 쉘 액적 사이에 오일층을 포함하는 삼중 에멀젼 액적을 형성하는 단계; (B) 상기 삼중 에멀젼 액적에서 제1하이드로겔 프리폴리머와 제2하이드로겔 프리폴리머를 중합하여 제1하이드로겔-오일층-제2하이드로겔로 이루어진 하이드로겔 마이크로캡슐을 형성하는 단계; (C) 상기 하이드로겔 마이크로캡슐로부터 오일층을 제거하여 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조 방법{Preparation Method for Core-Shell Hydrogel Microcapsules}
본 발명은 구획에 따라 교차 오염없이 다른 조성을 가질 수 있는 단분산성의 코어-쉘 구조 하이드로겔 마이크로캡슐을 삼중 에멀젼으로부터 간단하게 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
하이드로겔 마이크로입자는 생체 적합성과 3차원 고분자 네트워크에서 미세 환경을 간단하게 튜닝할 수 있다는 특성을 갖기 때문에 바이오 센싱, 약물 전달체, 촉매 지지체 및 방향성 자기조립(directed self-assembly)을 포함한 광범위한 응용 분야에서 유용하게 사용될 수 있다. 마이크로입자의 하이드로겔 네트워크 내에 마이크로 RNA, DNA, 단백질과 같은 생체분자 또는 세포를 혼입시키는 것에 의해 멀티플렉스 바이오센싱을 위한 서스펜션 어레이를 개발하거나, 조직 공합에 응용하는 것이 가능하다. 특히 최근에는 단일 입자 내의 각 구획에 각각 다른 기능을 부여할 수 있는 다구획 입자가 주목을 받고 있다.
미세 구조물의 모양, 구획화, 다공성 등의 물리적 특성은 기능성을 결정하는 데 중요한 역할을 한다. 미세 구조물 제조방법이 발전함에 따라 이러한 물리적 특성이 제어된 미세 구조물의 생산이 가능하게 되었다. 특히 다층 또는 코어-쉘 구조를 갖는 구형 마이크로캡슐(microcapsule)은 원하는 구획에만 생체 분자가 확산되도록 확산 한계를 제어할 수 있는 독특한 잠재력으로 인하여, 크기 선택적인 바이오접합(bioconjugation) 또는 바이오센싱을 가능하게 할 수 있다.
종래 다층(다중) 구획 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조하는 방법은 대표적으로 마이크로몰딩을 사용한 방법과 마이크로플루이딕 기술을 들 수 있다. 마이크로몰딩에 의하면 표면장력 및 젖음성을 조절하는 것에 의해 마이크로몰드 내에서 제1성분과 제2성분 액적을 순차적으로 제조한 후 광중합하는 것에 의해 야누스 타입 혹은 코어-쉘 구조의 마이크로캡슐을 원하는 크기와 모양으로 제조할 수 있다(등록특허 제10-1654790호, 등록특허 제10-1221332호). 상기 마이크로몰딩에 의한 마이크로캡슐의 제조방법이 배치식 공정이라면, 마이크로플루이딕 기술은 연속형 공정으로 원하는 크기와 모양을 갖는 다중구획의 마이크로캡슐을 제조하는 방법이다. 등록특허 제10-1466771호, 등록특허 제10-1466770호와 같이 미세유체장비에서 야누스 에멀젼이나 이중 에멀젼을 제조하고 이를 주형으로 마이크로캡슐을 제조할 수 있으며, 이외에도 입자 재주입(J. Am. Chem. 2010, 132, 6606-6609) 또는 원심분리 기반의 액적 생성(Adv. Mater. 2012, 24, 1340-1346)과 같은 접근 방법들이 성공적으로 보고되었다.
야누스 에멀젼 액적, 이중 에멀젼 액적과 같이 두가지 상을 포함하는 액적을 템플릿으로 활용하는 기존의 마이크로플루이딕 기술은 다양한 구획 비율을 갖는 야누스 마이크로캡슐을 대량으로 생산할 수 있는 강력한 수단이기는 하지만, 매우 유사한 특성을 갖는 물질들은 서로 혼화되기 때문에 이들로 이루어진 코어-쉘 구조의 하이드로겔 마이크로캡슐을 생성하기는 어렵다. 대안적으로, 입자 재주입을 기반으로 한 마이크로플루이딕스 방법에 의하면 화학적 기능성의 다구획 마이크로캡슐을 제조할 수 있다. 입자 재주입 방법은 마이크로플루이딕 장치에서 생성되는 액적 내에 입자를 주입하는 것에 의해 혼화성인 두 개의 층으로 이루어진 마이크로캡슐을 제조하는 것이다. 이 방법은, 중합 전에 2차 구획을 위한 프리폴리머(prepolymer) 액적 내에 1차 구획을 적재하기 위한 여러 단계가 필요하며, 이 때문에 공정의 생산성과 효율성이 저하되는 문제가 있다. 또한, 재주입 과정에서, 프리폴리머 액적 내의 반응성 화학 물질이 하이드로겔 네트워크 내에 침투하여 화학적 교차 오염을 일으킬 수 있고, 이에 따라 기능성의 범위 한정이 취약해질 수 있다. 이와 같이 생의학 및 생화학 공정을 비롯한 다수의 응용 분야에서 다층 구획 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 신속하고, 효율적인 제조방법에 대한 필요성이 제기되고 있다.
등록특허 제10-1654790호 등록특허 제10-1221332호
J. Am. Chem. 2010, 132, 6606-6609 Adv. Mater. 2012, 24, 1340-1346
본 발명은 단분산성의 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐을 간단하고 대량생산이 가능한 방법으로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조 시 코어의 크기와 쉘의 두께를 제어하는 방법을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
전술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 (A) 제1하이드로겔 프리폴리머 수용액을 포함하는 코어 액적과 제2하이드로겔 프리폴리머 수용액을 포함하는 쉘 액적 사이에 오일층을 포함하는 삼중 에멀젼 액적을 형성하는 단계; (B) 상기 삼중 에멀젼 액적에서 제1하이드로겔 프리폴리머와 제2하이드로겔 프리폴리머를 중합하여 제1하이드로겔-오일층-제2하이드로겔로 이루어진 하이드로겔 마이크로캡슐을 형성하는 단계; (C) 상기 하이드로겔 마이크로캡슐로부터 오일층을 제거하여 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조 방법에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 하이드로겔 코어와 하이드로겔 쉘 형성 과정에서 오일층을 희생층으로 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 "오일"이라 함은 물과 혼화되지 않는 액체를 통칭하는 것으로, 미네랄 오일, 대두유와 같은 유지 뿐 아니라 헥산, 에테르, 에스테르와 같은 용매 역시 포함된다.
본 발명의 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조방법은 상기 특징에 의해 다음과 같은 점에서 종래 기술의 제조방법에 비해 현저한 효과가 있다. 첫째, 본 발명은 단일 공정에서 코어 하이드로겔과 쉘 하이드로겔이 동시에 형성되기 때문에 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐을 간단하고, 빠르게 제조할 수 있다. 이에 비해 종래기술의 입자 재주입 기반의 방법은 고분자 중합 전에 쉘 구획을 위한 프리폴리머 용액 액적 내에 미리 준비된 코어를 이루는 하이드로겔 마이크로스피어를 주입하여야 한다. 본 발명의 이러한 특징은 대량생산을 가능하게 하여 제약이나 화장품, 바이오 의약품과 같은 정밀화학 산업에 효과적으로 응용할 수 있도록 한다.
둘째, 본 방법에 의하면 코어 하이드로겔과 쉘 하이드로겔 간 교차 오염의 우려 없이 각 구획에 독립적인 조성을 갖거나 수식화된 다기능 입자를 생산할 수 있다. 본 발명에서는 희생층으로 사용하는 오일층이 쉘 하이드로겔과 코어 하이드로겔 간 확산 장벽의 역할을 하기 때문에 기공을 통한 교차 오염을 방지하고, 따라서 일정한 기능성을 발휘할 수 있는 다기능 입자를 제공할 수 있다.
셋째, 본 발명의 방법은 동심의 삼중 에멀젼으로부터 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조하기 때문에 상대적으로 균일한 쉘 두께를 갖는 대칭 구조의 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐을 생산할 수 있다. 반면, 입자 재주입 기반 방법은 중합 전에 액상의 쉘 프리폴리머에 주입된 고상의 코어 하이드로겔 간의 밀도 차이로 인하여 코어와 쉘이 비대칭구조를 가질 수 밖에 없다. 이로 인해, 쉘의 두께가 균일하지 않은 내재적인 한계를 갖는다.
하이드로겔은 친수성 고분자 사슬이 물리적 또는 화학적으로 가교결합되어 삼차원 네트워크를 형성한 것이다. 이러한 삼차원 구조로 인하여 하이드로겔은 물에 녹지 않고 다량의 물을 흡수하여 팽윤될 수 있으며, 구조 내 공극을 가진다. 또한 생체물질들과 친화성을 가지기 때문에 생체적합성이 우수하여 세포 배양이나 조직 공학 등에 활용되고 있다. 하이드로겔을 형성하는 물질은 종래 기술에서 이미 잘 알려져 있으며, 이들 전구체를 중합하는 방법과 구조 내 공극의 크기 역시도 많은 연구가 진행되어 있다. 본 발명은 하이드로겔이 친수성으로 생체적합성을 나타내고, 구조 상 공극을 가지며 물에서 팽창할 수 있다는 공통적인 특성을 이용한 것일 뿐 구체적인 조성에 의한 특성을 이용하는 것이 아니므로 하이드로겔의 조성에 제한되는 것은 아니다. 하기 실시예에서는 하이드로겔 프리폴리머로 폴리에틸렌글리콜디아크릴레이트(Poly(ethylene glycol) diacrylate, PEGDA)만을 사용하였으나, 예를 들어 아가로스, 덱스트란, 전분, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아크릴아마이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴릭산, 폴리스타이렌설폰산, 폴리실리익산, 폴리포스포릭산, 폴리에틸렌설폰산, 폴리말레익산, 폴리아민스, 폴리아크릴아마이드, 폴리(N-프로필아크릴아마이드), 폴리에틸렌글리콜로부터 선택된 하나 이상의 물질 역시 사용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 중합 방법 역시 상기 프리폴리머에 가교가 형성되도록 할 수 있는 것이라면 어떤 것이든 사용할 수 있으며, 광중합 이외에도 예를 들면 열중합이나 호스트-게스트 상호작용, 계면복합체, 용매증발, 이온가교 등 하이드로겔 제조에 사용한 프리폴리머의 중합에 적합한 방법을 선택하는 것은 당업자에게 용이할 것이다.
제1하이드로겔과 제2하이드로겔은 동일하거나, 또는 서로 다른 조성을 가질 수 있다. 제1하이드로겔과 제2하이드로겔은 동일한 방법에 의해 중합 가능한 프리폴리머를 사용하여 하나의 공정에서 코어와 쉘이 동시에 중합되도록 하는 것이 바람직하다. 이 경우 전술한 바와 같이 공정 효율성을 높이고, 균일한 두께의 쉘을 갖는 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조할 수 있다. 그러나 사용하는 프리폴리머의 조성이 다를 경우 각각의 프리폴리머의 중합을 위한 방법을 독립적으로 사용하여 단계적으로 중합하는 것을 배제하는 것은 아니다. 단계적인 중합을 사용한다고 하더라도 쉘을 형성하는 제2하이드로겔 프리폴리머를 먼저 중합하고, 이어서 코어를 형성하는 제1하이드로겔 프리폴리머를 중합한다면 여전히 동심의 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조할 수 있다. 필요에 따라 비대칭 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조하여야 할 필요가 있다면, 제1하이드로겔 프로폴리머를 중합한 후 제2하이드로겔 프로폴리머를 중합할 수도 있다. 이와 같이 하이드로겔의 조성 뿐 아니라 구조에 따라서도 적절한 중합 방법을 고려하여 하이드로겔 프리폴리머를 선택하여 사용할 수 있다. 또한 예를 들면, 광중합 시에 광개시제와 같이 중합에 필요한 첨가제가 있을 경우, 하이드로겔 전구체 조성물에는 상기 첨가제가 포함될 수 있음은 당연하며, 당업자라면 사용 용도에 따라 종래기술로부터 적절한 조성과 중합 방법을 선택하여 사용하는 것은 용이할 것이다.
상기 (C) 단계의 오일층의 제거는 상기 (B) 단계에서 제조된 하이드로겔 마이크로캡슐을 상기 오일층을 형성하는 오일 및 물과 혼화성인 용매로 처리하는 것에 의해 이루어질 수 있다. 오일층은 용매에 용해되기 때문에 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐 내의 오일은 용매에 용해(혼화)되어 제거되게 된다. 이때 사용된 용매의 종류와 추후 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 용도에 따라 오일층이 제거된 하이드로겔 마이크로캡슐을 물에 분산시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 오일층의 제거에 사용된 용매는 오일 뿐 아니라 물에도 혼화되므로 오일을 제거한 것과 동일한 원리로 물에 처리하는 것에 의해 용매를 제거할 수 있다. 상기 (b) 단계에서 사용하는 물은 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐이 분산되어 사용될 용도에 따라 완충액과 같이 다른 물질이 용해되어 있을 수 있다.
본 방법에 의해 오일층을 제거한다면, 오일층에는 계면활성제가 혼합되어 있는 것이 바람직하다. 오일층에 함유된 계면활성제는 용매에 의한 오일의 제거에 도움이 되며, 삼중 에멀젼의 안정성에도 유리한 효과를 나타낸다.
상기 용매는 물과 오일에 모두 혼화성인 것으로, 예를 들면 C1~C3 알콜, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 수용액일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 사용된 오일의 종류와 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 용도에 따라 적절하게 선택하여 사용될 수 있다.
오일층의 제거 방법은 상기 방법 뿐 아니라 오일층을 희생층으로 사용한다는 본 발명의 취지를 훼손하지 않는다면, 다른 방법을 사용하여도 무방하다. 예를 들면 헥산이나 에테르와 같이 끓는 점이 낮은 오일을 사용하였다면, 진공 또는 열을 가하여 건조하는 것도 오일층을 제거하는 방법으로 사용될 수 있다.
본 발명은 제1하이드로겔 프리폴리머 수용액을 포함하는 코어 액적과 제2하이드로겔 프리폴리머 수용액을 포함하는 쉘 액적 사이에 오일층을 포함하는 삼중 에멀젼 액적으로부터 오일층을 희생층으로 사용하여 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조한다는 것에 특징이 있는 것일 뿐 삼중 에멀젼을 만드는 방법에 제한이 있는 것은 아니므로, 삼중 에멀젼 액적을 제조하는 방법에 의해 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 삼중 에멀젼은 미세유체장비를 사용하여 제조할 수 있다. 삼중 에멀젼 제조를 위한 미세유체장비는 하기 실시예에 기재된 미세유체장비 뿐 아니라 본 발명자의 등록특허 제10-1466770호를 비롯하여 종래기술에서 이미 잘 알려져 있으므로 이에 대한 상세한 설명은 생략한다. 미세유체장비는 단분산성의 삼중 에멀젼을 빠르고 간편하며 재현성있게 제조할 수 있고, 하기 실시예에도 예시하고 있듯이 각 구획의 조성 뿐 아니라 코어의 크기와 쉘의 두께 역시 유속을 조절하는 것에 의해 정밀하게 제어할 수 있다.
이상과 같이 본 발명의 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐 제조방법에 의하면, 코어와 쉘이 서로 다른 조성을 가질 수 있으며 구획간 교차오염이 없는 단분산성의 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조할 수 있어 약물 전달체, 촉매 지지체, 바이오 센서 등 다양한 분야에서 유용하게 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐 제조방법은 재현성이 우수할 뿐 아니라 코어의 크기 및 쉘의 두께 제어가 용이하여 목적에 따라 사용자가 원하는 크기와 형상의 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐을 간단하고 경제적이며 대량생산에 적용 가능한 방법으로 제조할 수 있다.
도 1은 삼중 에멀젼 제조를 위한 일실시예의 미세유체장비의 모식도 및 현미경 사진.
도 2는 삼중 에멀젼으로부터 제조된 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐에서 오일층이 제거되는 과정을 보여주는 모식도 및 현미경 이미지.
도 3은 본 발명의 일실시예에 의한 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 단분산성 및 다양한 쉘 두께의 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐이 제조될 수 있음을 보여주는 현미경 이미지 및 그래프.
도 4는 제1하이드로겔 프리폴리머 수용액과 제2하이드로겔 프리폴리머 수용액의 유속비와 코어-쉘 하이드로겔 마이크로스프어의 형상의 상관 관계를 보여주는 그래프.
도 5는 본 발명의 일실시예에 의한 미세유체장비에서 각 유체의 유속에 따른 유체 흐름의 패턴을 보여주는 그래프 및 이미지.
이하 첨부된 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에게는 당연할 것이다.
[실시예]
실시예 1 : 미세유체장비의 제조
삼중 에멀젼 형성을 위한 미세유체장비는 Adv. Mater. 2016, 28, 3340-3344에 기재된 방법을 수정하여 제조하였다.
구체적으로, 마이크로피펫 풀러(P-97, Sutter Instrument, Novato, CA)를 사용하여 외경이 1 mm이고, 내경이 560 ㎛인 유리 모세관(World Precision Instruments, Inc.)을 일말단의 내경이 100 ㎛인 테이퍼 형상이 되도록 일 말단을 가공하여 주입용 모세관을 제조하였다. 내벽을 소수성으로 표면개질하기 위하여, 가공된 모세관을 트리클로로(옥타데실)실란(Sigma-Aldrich)에 10분간 침지한 후, 이소프로필 알콜로 세척하였다.
이와 별도로 주입구로 두가지의 비혼화성 액체를 각각 주입할 수 있도록 일말단의 외경이 10 ㎛가 되도록 테이퍼 형상을 형성한 작은 모세관을 제조하였다.
수집용 모세관은 일말단의 내경이 350 ㎛인 테이퍼 형상으로 제조하였으며, 주입용 모세관과 동일한 방법에 의해 내벽을 소수성으로 표면개질하였다.
주입용 모세관을 주입용 모세관의 외경보다 내부 넓이가 조금 큰 1.05 mm인 사각 모세관(A.I.T)에 삽입하고, 주입용 모세관의 내부에 상기 작은 모세관을 삽입하였다. 사각 모세관의 타단측으로 테이퍼 형상의 수집용 모세관을 삽입하였다. 각 모세관들이 동축 배열되도록 정렬한 후, 정렬된 모세관들은 5 min epoxy(Devcon)을 사용하여 고정하였다.
모세관에 의해 형성된 각 유로로 주입되는 용액의 속도는 시린지 펌프(Legato100, KD Scientific)를 사용하여 정밀하게 제어하였으며, 에멀젼 액적의 생성을 고속 카메라(MINI UX 50)가 장착된 역상 형광 현미경(Eclipse Ti2, Nikon)으로 관측하였다. 현미경 이미지는 ImageJ(National Institute oc Health) 및 NIS Elements(Nikon) 소프트웨어 프로그램을 사용하여 이미지를 분석하였다.
실시예 2 : 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조
실시예 1에서 제조된 미세유체장비를 사용하여 제1하이드로겔 프리폴리머 용액/오일층/제2하이드로겔 프리폴리머 용액으로 이루어진 삼중 에멀젼 액적을 제조하고, 제조된 삼중 에멀젼 액적으로부터 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조하였다.
먼저 삼중 에멀젼 액적을 제조하기 위하여 제1하이드로겔 프리폴리머 수용액으로 1 v% 광개시제(2,2-dimethoxy-2-phenylacetophenon)를 포함하는 10 v% PEGDA(poly(ethylene glycol) diacrylate)를 실시예 1에서 제조한 미세유체장비의 작은 모세관으로 공급하여 코어 액적이 형성되도록 하였다. 주입용 모세관으로는 2 w% Span80을 포함하는 n-헥사데칸을 공급하여 코어 액적의 표층에 오일층이 형성되도록 하였다. 오일층의 바깥에 하이드로겔 프리폴리머 쉘 액적이 형성되도록 사각 모세관과 주입용 모세관의 사이에는 제2하이드로겔 프리폴리머 수용액으로 1 v% 광개시제(2,2-dimethoxy-2-phenylacetophenon)를 포함하는 10 v% PEGDA 용액을 공급하였다. 사각 모세관과 수집용 모세관의 사이로는 2 w%의 Span 80을 포함하는 미네랄 오일을 공급하였다.
도 1의 A는 미세유체장치의 각 유로에 주입되는 용액의 흐름과, 그로부터 삼중 에멀젼 액적이 형성되는 것을 보여주는 모식도이며, 도 1의 B는 실제 미세유체장비로부터 삼중 에멀젼이 형성되는 것을 보여주는 현미경 사진이다. 도 1로부터 본 장치를 사용하여 단분산성의 삼중 에멀젼이 안정적으로 형성되는 것을 확인할 수 있다.
미세유체장비의 배출구측 말단에서 5초간 UV 광을 조사하여 하이드로겔 프리폴리머의 광중합을 유도하였다. 광중합에 의해 제1하이드로겔과 제2하이드로겔 사이에 오일층을 갖는 단순산성의 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐이 형성된다.
코어-쉘 구조를 확인하기 위하여 제1하이드로겔 프리폴리머 수용액에 푸른색을 나타내는 염료인 erioglaucine disodium salt(793 Da)를 혼합하여 마이크로캡슐을 제조하였다. 도 2의 모식도(a) 및 형광 현미경 이미지(a')에서 확인할 수 있듯이 erioglaucine disodium salt의 색상은 코어 액적에서만 관측되어, 코어액적과 쉘은 오일층에 의해 완벽히 분리되어 있으며 상호 물질이동이 일어나지 않음을 확인할 수 있다.
광중합된 마이크로캡슐을 이소프로필 알콜에 분산시키면, 오일층이 부분적으로 디웨팅(dewetting)되며, 코어 액적에 캡슐화되어 있던 erioglaucine disodium salt가 쉘을 통하여 마이크로캡슐의 외부로 방출되게 된다(도 2의 b 및 b'). 오일층은 점차 IPA에 용해되어 제거되며(도 2의 c 및 c'), 결국 완전히 제거되어(도 2의 d 및 d'), 물에 분산 시 코어와 쉘의 분리된 구획을 갖는 하이드로겔 마이크로캡슐을 수득할 수 있다.
실시예 3 : 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 구조 제어
실시예 2에서 제조된 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 구조를 명시야 현미경으로 관측하고, 평균 입경에 대한 표준 편차의 비로 변동계수(coefficient of variation, C.V., %)를 측정하여 단분산성을 평가하였다. 도 3의 A는 코어쉘 마이크로캡슐의 명시야 현미경 이미지로 약 300 마이크로캡슐/초의 빠른 속도로 균일한 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐이 제조됨을 보여준다. 도 3의 B는 코어 사이즈 및 전체 크기의 크기 분포를 나타낸 것으로, 코어의 크기나 전체 크기 모두 매우 균일한 크기를 갖는 것을 확인할 수 있다. 100개의 마이크로캡슐/배치에서 변동계수는 1.3%에 불과하였으며, 5배치에 대해 확인한 결과 우수한 재현성을 나타내었다.
또한 마이크로캡슐에서 쉘의 두께는 유속에 의해 조절할 수 있었다. 예를 들어, 도 3의 C는 다른 유체의 유속은 일정하게 유지한 상태에서, 코어 액적을 구성하는 제1하이드로겔 프리폴리머 수용액의 유속(QIW)을 2,000~3,700 ㎕/h로, 쉘을 구성하는 제2하이드로겔 프리폴리머 수용액의 유속(Qw)을 1,300~3,000 ㎕/h로 조절하는 것에 의해 쉘의 두께가 11~23 ㎛의 범위로 조절된 것을 보여준다. 도 4는 QIW와 Qw의 비율에 따른 코어의 반경(r)과 전체 마이크로캡슐의 반경(R)의 비율의 변화를 보여주는 그래프로, 유속의 조절에 의해 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐에서 코어와 쉘의 두께를 조절할 수 있음을 보여준다. Qw/QIW가 증가할수록 r/R은 점차 증가하며, 편차가 매우 적어 간단하고 재현가능한 방법으로 r/R의 비율을 조절할 수 있음을 확인할 수 있다.
추가로 삼중 에멀젼 형성에 사용된 각 유체의 유속에 따른 유체 흐름의 패턴을 확인하였다. 도 5는 Qw 및 QIW에 따른 전형적인 흐름 패턴을 보여주는 것으로, (a) 젯팅(jetting), (b) 불균일(non-uniform), (c) 삼중 에멀젼(triple emulsion)과 (d) 분리된 흐름(separated flow)으로 나눌 수 있다.
도 5의 QW는 쉘을 형성하는 제2하이드로겔 프리폴리머 수용액의 유속을 나타내며, QI는 코어를 형성하는 제1하이드로겔 프리폴리머 수용액의 유속(QIW)과 오일층을 형성하는 오일상의 유속(QIO)의 합, 즉, QI=QIW+QIO을 나타낸다. 본 실험에서 QIO는 일정하게 유지하였다.
주어진 QI 값에서 QW가 높으면(□), 강한 전단력(shear force)이 인가되지만 QW/QI이 상대적으로 높기 때문에 액적이 형성되지 못하고 젯팅이 형성된다. QW가 약간 감소하면, 액적-젯팅의 중간 상태에서 에멀젼화가 이루어져 코어의 수가 다른 불균일한 에멀젼 액적이 형성된다(○). QW가 더 감소하면, 하나의 코어를 갖는 단분산성의 삼중 에멀젼 액적이 형성된다(●). 이 상태에서 QW가 추가적으로 감소하면, QW가 QI를 감싸기에 충분하지 않기 때문에 분리되어 별개의 흐름을 형성한다(△). QI가 증가할수록 안정된 삼중 에멀젼을 형성할 수 있는 QW의 범위는 좁아지게 된다. 이는 유속이 구획의 크기 비율을 조절하는 데 중요한 역할을 할 뿐 아니라, 삼중 에멀젼의 형성에도 매우 중요함을 의미한다.

Claims (7)

  1. (A) 제1하이드로겔 프리폴리머 수용액을 포함하는 코어 액적과 제2하이드로겔 프리폴리머 수용액을 포함하는 쉘 액적 사이에 오일층을 포함하는 삼중 에멀젼 액적을 형성하는 단계;
    (B) 상기 삼중 에멀젼 액적에서 제1하이드로겔 프리폴리머와 제2하이드로겔 프리폴리머를 중합하여 제1하이드로겔-오일층-제2하이드로겔로 이루어진 하이드로겔 마이크로캡슐을 형성하는 단계;
    (C) 상기 하이드로겔 마이크로캡슐로부터 오일층을 제거하여 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조 방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 (C) 단계에서 오일층의 제거는,
    상기 (B) 단계에서 제조된 하이드로겔 마이크로캡슐을, 상기 오일층을 형성하는 오일 및 물과 혼화성인 용매로 처리하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조 방법.
  3. 청구항 2에 있어서,
    용매의 처리에 의해 오일층이 제거된 하이드로겔 마이크로캡슐을 물에 분산시키는 단계;
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조 방법.
  4. 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서,
    상기 용매는 C1~C3 알콜, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 수용액인 것을 특징으로 하는 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조 방법.
  5. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 오일층에는 계면활성제가 혼합되어 있는 것을 특징으로 하는 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조 방법.
  6. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    (A) 단계의 삼중 에멀젼은 미세유체장비를 사용하여 형성되는 것을 특징으로 하는 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조 방법.
  7. 청구항 6에 있어서,
    코어의 크기와 쉘의 두께는 유속에 의해 제어되는 것을 특징으로 하는 코어-쉘 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조 방법.
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