KR102426363B1

KR102426363B1 - 코 보형물 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR102426363B1
Application number: KR1020200173672A
Authority: KR
Inventors: 문대희; 이영직; 배명훈; 서다은
Original assignee: 한스바이오메드 주식회사
Priority date: 2020-12-11
Filing date: 2020-12-11
Publication date: 2022-08-01
Also published as: WO2022124797A1; KR20220083937A

Abstract

본 발명은 코 보형물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 성형 수술시 코뼈의 길이 방향에 대응하여 콧등에 삽입되는 코 보형물로서, 코 내부에 삽입시, 피부 조직과 맞닿고 볼록하게 라운딩된 외측부와 코뼈 및 연골과 맞닿고 굴곡면을 갖는 배면부를 포함하고 표면의 평균 거칠기(Sa) 값이 5㎛ 이상 49㎛ 이하인 코 보형물 및 그 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 의하면 코 보형물 표면의 평균 거칠기(Sa) 값을 상기와 같은 특정한 범위로 함으로써 코 내부에 삽입된 후 주변 조직이 과도하게 섬유화되지 않으며 구형 구축의 발생을 억제할 수 있고 위치가 삐뚤어지는 등의 부작용의 발생을 개선할 수 있는 동시에, 부작용의 발생시에는 쉽게 제거할 수 있어 재수술이 용이한 코 보형물이 제공된다.

Description

코 보형물 및 그 제조 방법{NASAL IMPLANT AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF}

본 발명은 코 보형물 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 표면에 거칠기 특성을 부여함으로써 코 내부에 삽입된 후 부작용의 발생을 개선하면서도 부작용 발생시에는 용이하게 제거할 수 있는 코 보형물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

현대에 들어서면서 다양한 성형 수술들이 행해지고 있으며 근래에는 외모, 특히 얼굴에 대한 관심이 커지면서 얼굴의 여러 부위에 대한 성형 수술이 행해지고 있다.

얼굴을 대상으로 한 성형 수술 중 대표적인 것으로는 코 성형 수술을 들 수 있는데, 이러한 코 성형 수술에는 융비술(코를 높이는 성형 수술), 축비술(코를 줄이는 성형 수술), 매부리코 교정술, 짧은 코 교정술, 긴 코 교정술 등의 순수한 미적인 수술과 언청이가 동반된 코 변형을 바로 잡거나 악성 종양에 의한 코 재건 수술 등의 기능적인 면이 고려된 수술이 있다.

이 중 융비술에는 얼굴에 비해 낮은 코를 높이기 위한 수술로서 콧대와 코끝 전체를 높이는 방법, 콧대만 높이는 방법 또는 코기둥을 세움으로써 코끝만을 높이는 방법 등의 여러 가지 시술 방법이 있다.

이에 따라, 보다 간편하면서도 부작용이 없는 시술을 위한 연구가 다각도로 이루어지고 있으며, 특히 코 성형을 위한 코 보형물에 있어서도 여러 종류의 코 보형물이 개발되기에 이르렀다.

인체의 코의 구조를 살펴보면 앞이마 아래쪽부터 코 중간 1/3 지점까지의 부분은 한 쌍의 코뼈(경골)로 이루어져 있고 아래쪽 2/3 부분은 연골로 이루어져 있으며, 이 연골은 코뼈와 맞닿아 있는 위 코 연골(상외측연골)과 그 아래쪽의 코끝 연골(하외측연골, 비익연골)로 이루어져 있다. 그리고 코뼈(경골) 및 연골 부위의 횡단면은 둥글게 라운드가 형성되어 있고 코뼈(경골)와 연골을 얇은 피부 조직이 덮고 있다.

코 성형수술시 수술자는 코의 피부 안쪽을 박리하여 공간을 만들고 수술받는 사람에 맞게 코 보형물을 가공한 후, 코 보형물을 코의 피부 안쪽에 삽입하게 된다. 예를 들어, 콧대를 높이는 경우, 코의 피부 안쪽에 삽입된 코 보형물은 코뼈와 위 코 연골, 그리고 코뼈와 위 코 연골이 서로 만나는 결합 부위를 덮고 코 보형물의 두께만큼 콧대를 높이게 된다.

코 성형시 사용되는 코 보형물로는 인공합성물질 또는 자가 조직이 사용된다. 가장 이상적인 재료는 자가 조직이지만, 예쁜 모양으로 가공이 어렵고 체내 흡수율의 변동이 많아 코 선의 디자인과 최종 높이를 예측하기 어려우며 채취 부위의 합병증 발생 우려가 있다는 단점이 있어 그 적용이 한정적으로 이루어지고 있다.

인공합성물질로는 의료용 실리콘, 고어텍스(e-PTFE) 또는 이들의 조합 등을 들 수 있다. 그러나 이들 인공합성물질은 체내에 삽입된 후 다양한 부작용을 일으킬 수 있으며, 특히 의료용 실리콘을 이용하는 경우에는 코성형을 한 후에 염증이 자주 발생하고 보형물의 위치가 삐뚤어지거나 구형 구축(Capsular contracture) 현상이 나타나는 등의 문제가 발생하고 있다.

등록특허공보 제10-2109304호

본 발명은 상기와 같은 문제점을 감안하여 이루어진 것으로서, 본 발명의 목적은 코 내부에 삽입된 후 주변 조직이 과도하게 섬유화되지 않으며 구형 구축의 발생을 억제할 수 있고 위치가 삐뚤어지는 등의 부작용의 발생을 개선할 수 있는 동시에, 부작용의 발생시에는 쉽게 제거할 수 있어 재수술이 용이한 코 보형물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 또 다른 목적은 코 내부에 삽입된 후 주변 조직이 과도하게 섬유화되지 않으며 구형 구축의 발생을 억제할 수 있고 위치가 삐뚤어지는 등의 부작용의 발생을 개선할 수 있는 동시에, 부작용의 발생시에는 쉽게 제거할 수 있어 재수술이 용이한 코 보형물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 유리하게 해결하는 것을 목적으로 하여 예의 연구를 행하였다. 그 결과, 코 내부에 삽입되는 코 보형물 표면의 평균 거칠기(Sa) 값을 소정의 범위 내로 하면 코 내부에 삽입된 후 주변 조직이 과도하게 섬유화되지 않으며 구형 구축의 발생을 억제할 수 있고 위치가 삐뚤어지거나 보형물이 비치는 등의 부작용의 발생을 개선할 수 있는 동시에, 부작용의 발생시에는 쉽게 제거할 수 있어 재수술이 용이한 것을 알아내어 본 발명을 완성시켰다.

본 발명에 따르면 코뼈의 길이 방향에 대응하여 콧등에 삽입되는 코 보형물로서,

코 내부에 삽입시, 피부 조직과 맞닿고 볼록하게 라운딩된 외측부와 코뼈 및 연골과 맞닿고 굴곡면을 갖는 배면부를 포함하고,

표면의 평균 거칠기(Sa) 값이 5㎛ 이상 49㎛ 이하인 코 보형물이 제공된다.

한편, 본 발명에 있어서 「표면의 평균 거칠기(Sa) 값」은 실시예에 기재된 측정 방법을 이용하여 측정할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 코 보형물은 사출 공정을 통하여 제조할 수 있으며, 구체적으로는, 화학적으로 부식 처리된 몰드에 사출하는 사출 공정을 통해 제조할 수 있다.

본 발명에 의하면 코 내부에 삽입된 후 주변 조직이 과도하게 섬유화되지 않으며 구형 구축의 발생을 억제할 수 있고 위치가 삐뚤어지는 등의 부작용의 발생을 개선할 수 있는 동시에, 부작용의 발생시에는 쉽게 제거할 수 있어 재수술이 용이한 코 보형물이 제공된다.

또한, 본 발명에 의하면 코 내부에 삽입된 후 주변 조직이 과도하게 섬유화되지 않으며 구형 구축의 발생을 억제할 수 있고 위치가 삐뚤어지는 등의 부작용의 발생을 개선할 수 있는 동시에, 부작용의 발생시에는 쉽게 제거할 수 있어 재수술이 용이한 코 보형물의 제조 방법이 제공된다.

도 1은 표면의 평균 거칠기(Sa), 제곱 평균 제곱근 편차(Sq)를 설명하는 설명도이다.
도 2(a) ~ 도 2(c)는 본 발명에 따른 코 보형물을 측면에서 바라본 모양을 개략적으로 나타낸 우측면도이다.
도 3(a)는 도 2(a)의 B-B'단면도이고, 도 3(b)는 도 2(b)의 B-B'단면도이며, 도 3(c)는 도 2(c)의 배면사시도이다.
도 4는 도 2(a)의 A-A' 단면도이다.
도 5는 실시예 1의 시험검사편을 이용하여 제작한 샘플의 H&E(hematoxylin&eosin) 염색 결과를 나타낸다.
도 6은 실시예 2의 시험검사편을 이용하여 제작한 샘플의 H&E 염색 결과를 나타낸다.
도 7은 실시예 3의 시험검사편을 이용하여 제작한 샘플의 H&E 염색 결과를 나타낸다.
도 8은 비교예 1의 시험검사편을 이용하여 제작한 샘플의 H&E 염색 결과를 나타낸다.
도 9는 실시예 1의 시험검사편을 이용하여 제작한 샘플의 MT(Masson's trichrome) 염색 결과를 나타낸다.
도 10은 실시예 2의 시험검사편을 이용하여 제작한 샘플의 MT 염색 결과를 나타낸다.
도 11은 실시예 3의 시험검사편을 이용하여 제작한 샘플의 MT 염색 결과를 나타낸다.
도 12는 비교예 1의 시험검사편을 이용하여 제작한 샘플의 MT 염색 결과를 나타낸다.
도 13은 본 발명에 따른 실시예 및 비교예의 캡슐 두께(Capsule Thickness) 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 14는 실시예 1의 시험검사편을 이용하여 제작한 샘플의 α-SMA IHC(immunohistochemistry) 염색 결과를 나타낸다.
도 15는 실시예 2의 시험검사편을 이용하여 제작한 샘플의 α-SMA IHC 염색 결과를 나타낸다.
도 16은 실시예 3의 시험검사편을 이용하여 제작한 샘플의 α-SMA IHC 염색 결과를 나타낸다.
도 17은 비교예 1의 시험검사편을 이용하여 제작한 샘플의 α-SMA IHC 염색 결과를 나타낸다.
도 18은 본 발명에 따른 실시예 및 비교예의 Myofibroblast 및 Fibroblast 증식의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 19는 본 발명에 따른 실시예 및 비교예의 TGF-b1 분비 및 발현 결과를 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명의 실시형태에 대하여 상세하게 설명한다.

본 발명에 따른 코 보형물은 코 성형 수술시에 코뼈의 길이 방향에 대응하여 콧등에 삽입되는 코 보형물로서, 표면에 거칠기 특성(이하, '표면 거칠기 특성'이라 한다)을 갖는다.

여기서, 「표면 거칠기 특성」이란 예를 들어 표면에서 돌출부/피크, 오목부/밸리, 불규칙성, 및/또는 틈과 같은 표면의 거친 정도 또는 불균일한 정도를 나타내는 것이다. 표면 거칠기 특성은 예를 들면, 표면의 피크 및 밸리에 의해 특성화 될 수 있다. 표면에서의 이러한 변화가 비교적 크다면 해당 표면은 이러한 변화가 비교적 작은 표면보다 「더 거친」 것으로 특성화된다. 본 발명에 따른 표면 거칠기 특성은 하기 수학식 1 및 도 1에 나타내는 바와 같이, 3차원에서의 평균 거칠기(Sa) 값, 제곱 평균 제곱근 편차(Sq) 값에 의해 수학적으로 설명된다.

[수학식 1]

상기 식에서 A는 측정 대상 영역의 표면적이며, z(x,y)는 x-축 및 y-축을 따르는 표면 프로필이다. 평균 거칠기(Sa)는 측정 대상 영역에서 z(x,y) 값의 절대값의 평균을 나타내는 것으로, 밸리 부분을 절대값으로 변환하여 피크로 변경한 상태에서의 측정 대상 영역의 산술 평균을 나타내는 것이다. 제곱 평균 제곱근 편차(Sq)는 측정 대상 영역에서 z(x,y)의 제곱 평균 제곱근 편차를 나타내는 것으로, 밸리 부분이 제곱에 의해 높은 피크 부분으로 변화된 상태에서의 측정 대상 영역의 평균 제곱근을 나타내는 것이다.

표면의 거칠기는 예를 들면, 광학적 3D 현미경, 접촉 조면계 또는 비접촉 조면계와 같은 조면계를 사용하여 측정할 수 있다. 이러한 측정 장치를 이용하여 거칠기가 수량화될 수 있는 표면의 3차원 프로필을 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 코 보형물은 표면의 평균 거칠기(Sa) 값이 5㎛ 이상 49㎛ 이하이며, 바람직하게는 30㎛ 이상 40㎛ 이하이다. 코 보형물 표면의 평균 거칠기(Sa) 값이 상기 범위 내이면 삽입된 보형물 주위의 피막이 두껍게 형성되는 것을 방지하여 외부에 비치거나 피막 안에 액체가 저류하는 등의 이유로 염증이 생기는 것을 억제할 수 있고 주변 조직이 과도하게 섬유화되는 것을 방지하여 촉감이 딱딱해지고 모양이 변형되는 것을 억제할 수 있다. 또한, 코 보형물 표면의 평균 거칠기(Sa) 값이 상기 범위의 하한값 이상이면 삽입 후 위치 변동이 잦아 보형물이 삐뚤어지거나 지속적인 피부 마찰로 인해 피부가 점점 얇아지거나 구형 구축이 발생하는 등의 부작용이 발생하는 것을 억제할 수 있다. 또한, 코 보형물 표면의 평균 거칠기(Sa) 값이 상기 범위의 상한값 이하하면 삽입 후 조직과 과도하게 유착되지 않아 부작용 발생시 용이하게 제거할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 코 보형물은 표면의 평균 거칠기(Sa) 값이 상기 소정의 범위 내인 것에 더해 표면의 제곱 평균 제곱근 편차(Sq) 값이 6㎛ 이상 60㎛ 이하인 것이 바람직하고, 특히 35㎛ 이상 45㎛ 이하인 것이 보다 바람직하다. 이와 같이, 본 발명에 따른 코 보형물이 표면의 평균 거칠기(Sa) 값이 소정 범위 내인 것에 더해 제곱 평균 제곱근 편차(Sq) 값이 상기 범위 내이면 삽입된 보형물 주위의 피막이 두껍게 형성되는 것을 방지할 수 있고 주변 조직이 과도하게 섬유화되는 것을 보다 효과적으로 억제할 수 있다. 또한, 코 보형물 표면의 제곱 평균 제곱근 편차(Sq) 값이 상기 범위의 하한 값 이상이면 삽입 후 보형물이 삐뚤어지고 구형 구축이 발생하는 등의 부작용이 나타나는 것을 보다 효과적으로 억제할 수 있다. 또한, 코 보형물 표면의 제곱 평균 제곱근 편차(Sq) 값이 상기 범위의 상한값 이하이면 삽입 후 조직과 과도하게 유착되지 않아 부작용 발생시에는 용이하게 제거할 수 있다.

표면에 상기와 같은 특정한 범위의 평균 거칠기(Sa), 제곱 평균 제곱근 편차(Sq) 값을 갖는 코 보형물은 하기의 방법에 의해 제조된다.

본 발명에 따른 표면 거칠기 특성을 갖는 코 보형물은 의료용 실리콘, 고어텍스(e-PTFE) 또는 이들의 조합을 금형에 사출하여 성형하는 사출 공정을 통해 제조되며 표면 거칠기 특성을 갖는 금형으로부터 코 보형물 표면에 표면 거칠기 특성이 전사됨으로써 코 보형물 표면에 거칠기 특성이 부여된다.

표면 거칠기 특성을 갖는 금형은 사출 성형에 사용되는 금형을 미리 표면 처리함으로써 얻어지며 금형의 표면 처리 방법으로는 화학적 부식 처리 방법 또는 샌드/알루미늄 블래스팅(Sand/aluminium blasting) 방법 등을 들 수 있다. 이 중에서 금형 표면에 원하는 범위의 표면 거칠기 특성을 부여하기 용이하고 표면 거칠기 특성이 부여된 금형의 표면에 이물질이 잔류하지 않도록 제어하는 것이 용이한 점에서 화학적 부식 처리 방법이 바람직하다.

또한, 금형 표면에 거칠기 특성을 구현하는 화학적 부식 처리 방법은 하기 단계를 포함하는 것이 바람직하다:

i) 화학적 부식이 필요하지 않은 부분에 별도의 필름으로 마스킹 작업을 진행하는 단계(A);

ii) 부식액(질산과 감광액)이 잘 흡수되도록 전처리하는 과정으로서, 1차 샌딩 과정을 진행하는 단계(B);

iii) 정해진 패턴 디자인을 금형에 전사하고 부식액을 이용하여 금형에 무늬를 에칭하는 단계(C);

iv) 화학적 부식으로 거칠어진 표면을 다듬기 위해 2차 샌딩을 진행하는 단계(D); 및

v) 세척액을 사용하여 금형 표면을 세척하는 단계(E);

상기 단계(A) 내지 단계(E)를 포함하는 화학적 부식 처리에 의하면 금형 표면에 거칠기 특성을 효율 좋게 부여할 수 있으며, 또한 금형 표면에 거칠기 특성을 전체적으로 균일하게 부여할 수 있어 당해 금형을 이용하여 얻어지는 코 보형물 표면 전체에 거칠기 특성을 균일하게 구현할 수 있다.

상기 화학적 부식 처리에 의해 나타나는 화학적 부식의 정도에 따라 금형 표면에는 거칠기 특성이 부여되며 표면에 거칠기 특성이 부여된 금형을 이용하여 사출 성형을 통해 코 보형물 표면에 거칠기 특성을 전사하는 경우, 일반적으로 금형 표면에 구현된 평균 거칠기(Sa) 값, 제곱 평균 제곱근 편차(Sq) 값보다 코 보형물 표면에 전사된 평균 거칠기(Sa) 값, 제곱 평균 제곱근 편차(Sq) 값이 동등 또는 동등 이하로 측정되기 때문에 이러한 점을 고려하여 화학적 부식 처리 조건을 당업자가 설정할 수 있다.

예를 들어, 상기 화학적 부식 처리 단계 중, 상기 단계(B)에 있어서의 1차 샌딩의 시간, 압력, 상기 단계(C)에 있어서의 패턴 디자인, 부식액의 농도, 부식액과의 접촉 시간, 상기 단계(D)에 있어서의 2차 샌딩의 시간, 압력 등의 조건을 적당히 조정함으로써 금형 표면에 부여되는 거칠기 특성을 조정할 수 있고 당해 금형을 이용하여 얻어지는 코 보형물 표면의 평균 거칠기(Sa) 값, 제곱 평균 제곱근 편차(Sq) 값을 상기 소정의 범위로 할 수 있다.

또한, 상기 화학적 부식 처리에 있어서 상기 단계(D) 이후, 상기 단계(E) 전에 상기 단계(B) 내지 단계(D)를 1회 이상으로 적절하게 조정하여 더 실시해도 된다. 이와 같이, 상기 단계(D) 이후, 상기 단계(E) 전에 상기 단계(B) 내지 단계(D)를 1회 이상 더 실시함으로써, 금형 표면에 거칠기 특성을 보다 균일하게 부여할 수 있고, 또한 당해 금형을 이용하여 얻어지는 코 보형물 표면의 평균 거칠기(Sa) 값, 제곱 평균 제곱근 편차(Sq) 값을 상기 소정 범위로 용이하게 조정할 수 있으며, 특히 코 보형물 표면의 평균 거칠기(Sa) 값을 30㎛ 이상 40㎛ 이하의 범위, 제곱 평균 제곱근 편차(Sq) 값을 35㎛ 이상 45㎛ 이하의 범위로 보다 용이하게 조정할 수 있다.

한편, 상술한 사출 금형에 사출하는 방법으로 표면에 특정한 범위의 평균 거칠기(Sa), 제곱 평균 제곱근 편차(Sq) 값을 갖는 코 보형물을 제조하는 경우, 사출 금형의 모양에 따라 코 보형물의 형상을 다르게 할 수 있다.

이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명에 따른 코 보형물의 형상과 관련된 구체적인 실시형태에 대하여 상세하게 설명하는데 본 발명은 이러한 실시형태에 한정되는 것은 아니다.

도면 전체에 걸쳐 유사한 기능 및 작용을 하는 부분에 대해서는 동일한 도면 부호를 사용한다.

덧붙여, 어떤 구성요소를 「포함」한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.

도 2(a) ~ 도 2(c)에는 본 발명의 실시형태에 따른 코 보형물을 측면에서 바라본 외관을 개략적으로 나타내는 우측면도가 도시되어 있고 도 3(a) ~ 도 3(b)에는 본 발명의 실시형태에 따른 코 보형물 중 도 2(a), 도 2(b)의 B-B'단면도가 도시되어 있고, 도 3(c)에는 도 2(c)의 배면사시도가 도시되어 있으며, 도 4에는 도 2(a)의 A-A'단면도가 도시되어 있다.

도 2, 도 3, 도 4에 도시된 바와 같이, 본 발명의 실시형태에 따른 코 보형물(10)은 외측부(110), 배면부(120)로 이루어진다.

보다 상세하게는, 본 발명의 실시형태에 따른 코 보형물(10)은 코뼈의 길이 방향에 대응하여 콧등에 삽입되며, 피부와 맞닿는 외측부(110)와 코뼈 및 연골과 맞닿는 배면부(120)를 포함한다.

본 발명에 따른 코 보형물에 있어서 피부 조직과 맞닿는 외측부(110)는 볼록하게 라운딩되어 있어 자연스러운 콧대의 선을 살리고 코에 볼륨감을 줄 수 있다.

또한, 도 3에 도시되어 있는 바와 같이, 배면부(120)는 코 보형물의 배면이 길이 방향을 따라 일정 깊이 및 곡률을 갖도록 오목하게 라운딩되어 코뼈 및 연골과 밀착되는 부분이다. 즉, 배면부(120)는 코뼈의 길이 방향을 따라 연장되고 코뼈 및 연골에 접하는 부분이 오목하게 형성되어 코뼈, 상외측연골과 완전히 밀착되도록 형성되는 것이 바람직하다.

또한, 도 2, 도 3에 도시된 바와 같이, 상기 코 보형물(10)의 배면 중앙 부분에는 코뼈의 형상에 맞춰 약간 오목하게 오목부(130)가 형성되는 것이 바람직하다.

이와 같이 하여, 코 보형물과 코뼈, 연골 사이에 빈 공간이 생기지 않게 함으로써 장액종(seroma), 혈종(hematoma) 등의 발생을 최소화할 수 있으며 또한 외관상 수술 부위가 두드러지게 나타나는 것을 방지할 수 있다.

또한, 상기 코 보형물(10)의 상단은 코 내부에 삽입할 때, 미간까지 연장되고 상기 미간까지 연장된 부위에는 소정의 곡률로 커브가 형성되는 것이 바람직하다.

상기와 같이 몸체부(100)의 상단이 삽입시에 미간까지 연장됨으로써 이마와 코가 접하는 부위에 자연스러운 곡선을 만들면서 코의 길이를 연장할 수 있다.

이때, 도 2(c)에 도시된 바와 같이, 코 보형물(10)의 외측부 표면에 있어서 중앙 지점과 상기 코 보형물(10) 상단의 단부를 연결한 가상선 L1과 상기 코 보형물(10) 중 커브가 형성되지 않은 직선 부위를 연장한 가상선 L2 사이의 각도를 θ라고 하였을 때, 이 각도 θ는 특별히 한정되지는 않지만 일반적으로 10° ~ 20°의 값으로 설정된다. 각도 θ를 상기 범위 내로 함으로써 성형 후 미간 부분에 자연스러운 곡선을 형성할 수 있다.

또한, 도 2(b), 도 2(c)에 도시된 바와 같이, 코 보형물(10)의 하단이 연장되어 삽입시 코끝 부분에 닿도록 하고 해당 부분을 외측부(110)의 다른 부분보다 볼록하게 해도 된다. 이 경우, 콧대와 코끝을 동시에 높일 수 있다.

또한, 상기 코 보형물(10)은 전체적으로 인체에 무해한 의료용 실리콘, 고어텍스(e-PTFE) 또는 이들의 조합으로 이루어지는 소재로 형성된다.

또한, 본 발명에 따른 코 보형물은 표면의 평균 거칠기(Sa) 값을 상기와 같은 특정한 범위 내로 하고 있기 때문에 피막이 과도하게 두껍게 형성되거나, 주변 조직이 과도하게 섬유화되고 구형 구축이 발생하는 것을 억제할 수 있고 보형물이 삐뚤어지거나 비치는 등의 부작용을 억제할 수 있다.

한편, 도시하지는 않았지만, 코 보형물(10)을 종래의 대략 L자형으로 구성해도 된다. 본 발명에 따른 코 보형물(10)은 상기와 같이, 표면에 거칠기 특성을 갖기 때문에 종래와 같이, 대략 L자형으로 구성하여도 피막이 과도하게 두껍게 형성되거나, 주변 조직이 과도하게 섬유화되고 구형 구축이 발생하는 것을 억제할 수 있고 보형물이 삐뚤어지거나 돌출되는 등의 부작용을 억제할 수 있다.

실시예

이하, 실시예를 나타내어 본 발명에 대하여 구체적으로 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 청구범위 및 그 균등한 범위를 일탈하지 않는 범위에 있어서 임의로 변경하여 실시할 수 있다.

표면 거칠기 특성에 따른 안전성 및 생체 적합성을 평가하기 위해 쥐 모델에서 다양한 표면 거칠기 특성을 갖는 코 보형물을 사용해 표면 거칠기 특성에 따른 시험검사편 주변 조직의 조직학적 분석, 및 형성되는 캡슐 두께(Capsule thickness), Myofibroblast 및 Fibroblast 증식, TGF-b1의 분비 및 발현의 측정을 실시하였다.

이하에서 구체적인 실험 방법 및 조건이 언급되어 있지 않은 경우에는 통상적인 실험 방법 및 조건으로 실시할 수 있다.

[표면 거칠기 특성의 측정 방법]

표면 거칠기 특성의 평가는 3D Laser Confocal(모델명: OLS5000, Olympus사 제조)을 사용하여 측정하였다. 구체적으로는, 실시예 및 비교예에서 얻어진 시험검사편을 이소프로필 알코올로 세척하고 건조시킨 후, 건조한 시험검사편을 3D Laser Confocal에 위치시켰다. 측정할 부위의 크기는 (4.0 ± 0.1)mm²로 설정하였다. 계속해서 측정 장치를 이용하여 시험검사편의 표면에 대해 평균 거칠기(Sa) 값, 제곱 평균 제곱근 편차(Sq) 값을 각각 5회(5개의 영역) 측정하여 그 평균값을 구하였다.

[안전성 및 생체 적합성의 평가 방법]

각 실시예 및 비교예에서 제작한 시험검사편을 10mm(width)×30mm(length)×3mm(thickness)로 재단하여 총 48마리(군별 12마리)의 Sprague-Dawley rat의 등쪽 피부에 이식하였다. 이식 후, 4주차가 경과한 후와 8주차가 경과한 후에 각각, 시험검사편 및 주변 조직을 수거하여 아래의 평가 사항에 따라 분석하였다. 시험 검사편의 이식과 시험검사편 및 주변 조직의 수거의 상세는 하기와 같다.

(시험검사편의 이식)

각각의 쥐를 zolazepam-tiletamine 혼합물(30mg/kg)과 xylazine(10mg/kg)을 사용하여 복강내 주사를 통해 마취하고 0.12 ~ 0.16ml의 젠타마이신(gentamicin) 수용액(20mg/kg)을 피하 투여한 후, Betadine(등록상표) Surgical Scrub(Purdue Pharm LP사 제조)으로 피부를 세척하고 살균 소독제(10% povidone iodine 용액)로 피부를 소독하였다. 그 후, 등의 양쪽을 각각 15mm로 횡절개하고 subpanniculus carnosa layer를 두부 방향으로 절개하여 양쪽 등에 10mm × 30mm의 포켓을 형성하였다. 양극성 응고기(bipolar coagulator)로 지혈하며, 각 실시예 및 비교예에서 제조된 시험검사편을 형성된 포켓에 삽입한 후, 4-0 흡수성 및 비흡수성 나일론 봉합사(Polysorb(등록상표) 및 Monosof(등록상표), Covidien사 제조)를 사용하여 봉합하였다.

(시험검사편 및 주변 조직의 수거)

시험검사편을 이식하고 나서 4주가 경과한 후와 8주가 경과한 후에 각각 쥐의 각 그룹의 절반씩(6마리)을 CO₂ 흡입 마취제 과다 복용으로 안락사시키고(즉, 이식 후 4주가 경과한 후에 6마리를 안락사시키고 8주 경과한 후에 나머지 6마리를 안락사시켰다), 시험검사편 및 주변 조직(캡슐, 피부, 카르노사(carnosa), 흉배 골격근(thoracodorsal skeletal muscle)을 포함한 주변의 모든 조직)을 하나의 조각으로 절제하여 하나의 샘플로서 수거하였다.

< 조직학적 분석 >

상기에서 수거한 각각의 샘플을 10% 포르말린으로 고정시켰다. 24시간 후, 시험검사편의 두께 방향으로 시험검사편 및 주변 조직을 절단하고 파라핀에 포매하였다. 슬라이드를 5㎛ 두께의 섹션으로 만들고 hematoxylin&eosin(H&E)과 Masson's trichrome(MT)으로 염색하였다. 각 시험검사편 표면에 접한 캡슐의 표면을 디지털 카메라 시스템을 구비한 현미경(Olympus Bx 40 현미경, DP70 카메라 및 DP 컨트롤러; Olympus사 제조)을 사용하여 촬영하였다.

각 실시예 및 비교예의 H&E 염색 결과를 도 5 ~ 도 8에 나타내었으며, 각 실시예 및 비교예의 MT 염색 결과를 도 9 ~ 도 12에 나타낸다. 도 5 ~ 도 12에 있어서 (a)는 이식 후 4주 후에 수거한 샘플을 이용하여 제작한 슬라이드의 염색 결과를 나타내고 (b)는 이식 후 8주 후에 수거한 샘플을 이용하여 제작한 슬라이드의 염색 결과를 나타낸다. 또한, 도 5 ~ 도 12에 있어서 좌측은 ×40 배율에서 우측은 ×100 배율에서 촬영한 것이다. 한편, 도 9 ~ 도 12에 있어서 (b) 중의 화살표는 캡슐의 경계를 나타낸다.

< 캡슐 두께(Capsule Thickness)의 측정 >

상기 < 조직학적 분석 >의 항목에서 얻어진 hematoxylin&eosin(H&E)으로 염색된 슬라이드를 이용하여 캡슐의 두께를 측정하고 그 평균값을 캡슐 두께로 하였다.

캡슐 두께의 측정은 상기 디지털 카메라 시스템을 구비한 현미경을 사용하여 ×200 배율에서 실시하였으며, 각각의 슬라이드마다 서로 다른 5개소의 두께를 측정하고 그 평균 값을 구하였다. 측정 결과를 도 13에 나타낸다. 도 13 중에서 4w와 8w는 각각 이식하고 나서 4주가 경과한 후, 8주가 경과한 후를 나타내며 도 18, 도 19에서도 동일한 의미이다.

< Myofibroblast 및 Fibroblast 증식 측정 >

Myofibroblast 및 Fibroblast 증식은 α-SMA 면역 염색법을 이용하여 측정하였으며, 마우스 단일 클론의 Anti-α 평활근 액틴 항체(α-SMA)를 사용하여, 포르말린에 의해 고정되고 파라핀에 포매된 각 샘플을 대상으로 하여 측정하였다. 구체적인 측정 방법은 하기와 같다.

수거한 각 샘플에 있어서 시험검사편 주변의 조직을 포름알데히드를 이용하여 고정한 후, 구연산 완충 용액(pH 6.0)에 넣고 가열하여 항원을 복구시키고 RT에서 1시간 동안 10% 혈청에 의한 블로킹을 행하였다. 이후 블로킹된 시료를 2% 혈청으로 옮겼다. 1차 항체(상품명: ab5694, Abcam사 제조)를 1/300로 희석하여 2% 혈청 중의 시료와 함께 4℃에서 15시간 배양하였다. 2차 항체로서 biotin-conjugated goat polyclonal to rabbit IgG 항체(상품명: ab6720, Abcam사 제조)를 1/500로 희석한 것을 사용해 1차 항체에 결합시키고 염색하였다. 염색된 시료를 디지털 카메라 시스템을 구비한 현미경(Olympus Bx 40 현미경, DP70 카메라 및 DP 컨트롤러; Olympus사 제조)을 사용하여 ×400 배율에서 촬영하였다. 각 실시예 및 비교예의 α-SMA IHC(Immunohistochemistry) 염색 결과를 도 14 ~ 도 17에 나타낸다. 도 14 ~ 도 17에 있어서 (a)는 이식하고 나서 4주가 경과한 후에 수거한 샘플을 이용하여 제작한 시료의 염색 결과를 나타내고 (b)는 이식하고 나서 8주가 경과한 후에 수거한 샘플을 이용하여 제작한 시료의 염색 결과를 나타낸다.

또한, 컴퓨터 보조 화상 분석 장치(Image-Pro(등록상표) Plus)를 이용하여 고출력 필드에서 α-SMA에 의해 염색된 영역의 평균값을 구하고 Myofibroblast 및 Fibroblast 증식 정도를 수치화 하였다. 각 실시예 및 비교예의 분석 결과를 도 18에 나타낸다.

Myofibroblast 및 Fibroblast 증식의 수치가 낮을수록 위치 변동 및 구형 구축과 같은 임상적 부작용의 발생을 억제할 수 있는 것을 나타낸다.

< TGF-b1 분비 및 발현 >

TGF-b1 분비 및 발현의 측정은 수거한 각 샘플에 있어서 시험검사편 주변 조직에 대한 정량 실시간 PCR을 통해 실시하였다. 구체적인 측정 방법은 하기와 같다.

먼저, 각 시험검사편 주변의 조직 30mg을 세포 저장 시약(상품명: RNAlater(등록상표), Ambion사 제조)에 넣어 1일간 보관하고 혼합물로 하였다. 상기 혼합물을 믹서밀 분쇄기(mixermill grinder)를 이용하여 27Hz의 주파수에서, 5mm의 텅스텐 카바이드 비드로 2분간 분쇄하였다. 분쇄된 용액을 10,000×g에서 3분간 원심분리하여 분쇄된 파편을 모으고 상청액을 제거하였다. 그 후, RNA 정제 키트(상품명: RNeasy Mini Kit, Qiagen사 제조)를 사용하여 총 RNA(total RNA)를 추출하였다. 1㎍의 총 RNA를 High-Capacity RNA-to-cDNA Master Mix(Applied Biosystems사 제조)를 이용해 역전사하여 cDNA를 얻었다.

다음으로, 정량 실시간 PCR 시스템(SYBR-Green I 유전자 발현 어세이를 구비한 7900HT Fast Real-Time PCR System, Applied Biosystems사 제조)을 이용하여 실시간 PCR 분석을 실시하였다. 글리세르알데히드 3-포스페이트 탈수소 효소(GAPDH)를 내인성 컨트롤(endogenous control)로 사용하였다. 정량 실시간 PCR 시스템에서 사용된 온도 프로파일은 역전사를 위해 60분 동안 37℃, 5분 동안 95℃, 30초 동안 95℃에서 40 사이클, 30초 동안 60℃, 및 30초 동안 72℃였다. 모든 반응은 2회 행하였으며, 정량 실시간 PCR 시스템에 의해 증폭된 데이터는 Applied Biosystems Sequence Detection Software version 1.3.1(Applied Biosystems사 제조)을 이용하여 분석되었다.

농도 1, 0.5, 0.25, 0.125, 0.0625로 희석된 TGF-b1의 cDNA 시료로부터 특정한 프라이머 세트로서 얻어지는 mRNA의 전사 레벨을 측정함으로써 표준 곡선(standard curve)을 작성하였다. 세포 유지 유전자(housekeeping gene)인 GAPDH에 대해서도 상기와 동일하게 희석하여 표준 곡선을 작성하였다. 각각의 희석 농도(Ct)에서의 GAPDH에 대한 mRNA 전사 레벨을 정규화하였다. 정규화된 데이터에 기초하여 TGF-b1 분비 및 발현을 평가하였다. 각 실시예 및 비교예에 있어서의 평가 결과를 도 19에 나타낸다.

TGF-b1 분비 및 발현의 수치가 낮을수록 주변 조직의 섬유화를 억제할 수 있고 구형 구축과 같은 임상적 부작용으로부터 보다 안전하다는 것을 나타낸다.

[실시예 1]

(사출 성형용 금형의 표면 처리)

금형의 표면 중 화학적 부식이 필요하지 않은 부분(사출 성형용 원료와 직접 접하지 않는 부분)을 필름으로 마스킹한 후, 부식액(질산과 감광액)이 잘 흡수되도록 1차 샌딩 처리하였다. 다음으로 패턴 디자인을 금형에 전사하고 부식액을 이용하여 금형에 해당 패턴을 에칭하였다. 그 후, 2차 샌딩을 진행하여 거칠어진 표면을 다듬고 세척액을 이용하여 표면 처리된 금형의 표면을 세척하였다.

(시험검사편의 제작)

의료용 실리콘 원료를 상기 금형을 이용해 사출 성형하여 시험검사편을 제작하였다.

얻어진 시험검사편 표면의 거칠기 특성을 측정하고 상기 평가 방법에 따라 조직학적 분석 및 캡슐 두께, Myofibroblast 및 Fibroblast 증식, TGF-b1 분비 및 발현의 측정을 실시하였다. 측정된 표면 거칠기 특성을 표 1에 나타내고 각 평가 결과를 도 5 내지 도 19에 나타낸다.

[실시예 2]

얻어지는 시험검사편 표면의 거칠기 특성이 표 1에 나타내는 값이 되도록 사출 성형용 금형의 표면 처리에 있어서 부식액의 농도를 높이고 부식액과 접촉시키는 시간을 늘린 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 사출 성형용 금형의 표면 처리 및 시험검사편의 제작을 실시하였다.

얻어진 시험검사편을 이용하여 실시예 1과 동일하게 측정 및 평가하였다. 측정된 표면 거칠기 특성을 표 1에 나타내고 각 평가 결과를 도 5 내지 도 19에 나타낸다.

[실시예 3]

사출성형용 금형의 표면 처리에 있어서 2차 샌딩을 진행한 이후, 세척액을 이용하여 표면 처리된 금형의 표면을 세척하기 전에 1차 샌딩 과정, 패턴 디자인을 금형에 전사하고 부식액을 이용하여 금형에 해당 패턴을 에칭하는 과정, 2차 샌딩 과정을 한 차례 더 진행하였다.

상기 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 시험검사편을 제작하였다. 얻어진 시험검사편을 이용하여 실시예 1과 동일하게 측정 및 평가하였다. 측정된 표면 거칠기 특성을 표 1에 나타내고, 각 평가 결과를 도 5 내지 도 19에 나타낸다.

[비교예 1]

MegaDerm Nasal(L&C BIO사 제조) 제품으로서 무세포 동종 진피 제품을 사용하여 시험검사편을 제작하고 실시예 1과 동일하게 측정 및 평가하였다. 측정된 표면 거칠기 특성을 표 1에 나타내고 각 평가 결과를 도 5 내지 도 7에 나타낸다.

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	비교예 1
평균 거칠기(Sa/㎛)	5.03	11.70	37.50	49.53
제곱 평균 제곱근 편차(Sq/㎛)	6.42	14.75	43.39	58.87

도 5 내지 도 19에 나타낸 측정 결과에 의하면, 표면의 평균 거칠기(Sa) 값이 본 발명의 특정한 범위(5㎛ 이상 49㎛ 이하) 내인 코 보형물(실시예 1 ~ 3)은 삽입 후 피막이 과도하게 두껍게 형성되는 것을 억제할 수 있으며, 섬유화의 과도한 진행 및 구형 구축의 발생을 억제할 수 있고 보형물의 위치변동과 같은 임상적 부작용을 개선할 수 있는 것을 알 수 있었다. 또한, 주변 조직과도 과도하게 유착되지 않아 부작용 발생시에는 용이하게 제거될 수 있는 것이라는 것을 알 수 있었다.

반면, 표면의 평균 거칠기(Sa) 값이 본 발명의 특정한 범위를 벗어나는 경우(비교예 1)에는 피막이 두껍게 형성되고 섬유화가 과도하게 진행되며, 또한 주변 조직과 과도하게 유착되어 본 발명이 목적으로 하는 효과가 얻어지지 않는 것이었다.

10 … 코 보형물
110 … 외측부
120 … 배면부
130 … 오목부

Claims

코뼈의 길이 방향에 대응하여 콧등에 삽입되는 코 보형물로서,
코 내부에 삽입시, 피부 조직과 맞닿고 볼록하게 라운딩된 외측부와 코뼈 및 연골과 맞닿고 굴곡면을 갖는 배면부를 포함하고
표면의 평균 거칠기(Sa) 값이 5㎛ 이상 49㎛ 이하인, 코 보형물.
제 1 항에 있어서,
상기 표면의 제곱 평균 제곱근 편차(Sq) 값이 6㎛ 이상 60㎛ 이하인 코 보형물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 표면의 평균 거칠기(Sa) 값이 30㎛ 이상 40㎛ 이하인 코 보형물.
제 3 항에 있어서,
상기 표면의 제곱 평균 제곱근 편차(Sq) 값이 35㎛ 이상 45㎛ 이하인, 코 보형물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
의료용 실리콘, 고어텍스(e-PTFE) 또는 이들의 조합으로 이루어지는 코 보형물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 배면부의 중간 부분에 오목부를 더 갖는 코 보형물.
제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 코 보형물의 제조 방법으로서,
사출 공정에 사용되는 금형에 화학적 부식 처리를 하는 단계; 및
원료를 상기 화학적 부식 처리된 금형에 사출하는 단계;를 포함하는 코 보형물의 제조 방법.
제 7 항에 있어서,
상기 화학적 부식 처리는 하기의 단계를 포함하고,
i) 화학적 부식이 필요하지 않은 부분에 별도의 필름으로 마스킹 작업을 진행하는 단계(A);
ii) 부식액(질산과 감광액)이 잘 흡수되도록 전처리하는 과정으로서, 1차 샌딩 과정을 진행하는 단계(B);
iii) 정해진 패턴 디자인을 금형에 전사하고 부식액을 이용하여 금형에 무늬를 에칭하는 단계(C);
iv) 화학적 부식으로 거칠어진 표면을 다듬기 위해 2차 샌딩을 진행하는 단계(D); 및
v) 세척액을 사용하여 금형 표면을 세척하는 단계(E);
상기 원료는 의료용 실리콘, 고어텍스(e-PTFE) 또는 이들의 조합인 코 보형물의 제조 방법.
제 8 항에 있어서,
상기 단계(D) 이후, 상기 단계(E) 전에 상기 단계(B) 내지 상기 단계(D)를 1회 이상 더 진행하는 코 보형물의 제조 방법.