KR102374480B1 - 비피더스 유산균 생장촉진 및 장내 유해균 클로스트리듐 디피실리균 억제 효능을 갖는 장 건강 균주 락토바실러스 파라카제이 eps da-bacs 및 그 다당류 - Google Patents
비피더스 유산균 생장촉진 및 장내 유해균 클로스트리듐 디피실리균 억제 효능을 갖는 장 건강 균주 락토바실러스 파라카제이 eps da-bacs 및 그 다당류 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 비피더스 유산균 생장촉진 및 장내 유해균 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile) 억제 효능을 갖는 장 건강 균주 락토바실러스 파라카제이 EPS DA-BACS 및 그 다당류에 관한 것으로, 본 발명의 균주는 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하는 것을 특징으로 하며, 위장관 안정성, 유해균·진균 저해 및 염증완화 효과를 보유하며, 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile)을 저해하고 프리바이오틱 효과(prebiotic effect)를 제공할 수 있는 장점이 있다.
Description
본 발명은 비피더스 유산균 생장촉진 및 장내 유해균 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile) 억제 효능을 갖는 장 건강 균주 락토바실러스 파라카제이 EPS DA-BACS 및 그 다당류에 관한 것이다.
프로바이오틱스(probiotics)는 인체에 이로움을 주는 미생물을 총칭하는 말로, 대표적으로 유산균을 포함한다. 프로바이오틱스가 갖추어야 할 특성은 사람의 장관을 서식지로 하고, 항생제에 민감하며 병원성 및 독성이 없어야 한다. 또한, 장으로 가는 동안 산, 담즙 등에 대한 내성을 갖추어야 하고, 유용한 효능을 잘 발현해야 한다.
한편, 일부 유산균은 EPS(exopolysaccharide)라고 불리우는 다당류를 생합성하는데, 이는 세포벽 주위에 협막을 생성하거나 세포벽 외부에 점질 형태로 축적되는 미생물의 대사산물 중 하나이다. 유산균이 생성하는 다당류는 물성이 다양하고 독특하여 물성기능 소재로 활용될 수 있을 뿐 아니라 항암효과, 콜레스테롤 저해, 면역 조절, 변비 개선 등의 생리기능 활성이 뛰어나 EPS를 생성하는 유산균에 대한 관심이 점차 높아지고 있다.
EPS는 구조 및 중합도에 따라 세포벽에 부착되는 캡슐러(capsular) 형태와 세포외로 분비되는 로우피(ropy) 형태로 나뉘어진다. Ropy-EPS는 Non-ropy-EPS와 비교하였을 때 콜로니에서 실선모양의 점질물질이 형성되는 것이 특징이며, 상대적으로 높은 점도 및 보수력과 부드러운 밀도를 부여한다. 생리적 측면으로는 선행연구에서 Ropy-EPS가 Non-ropy-EPS 대비 유산균의 생존과 부착을 유의적으로 증가시키며, 혈청 콜레스테롤을 낮추고, 과잉면역반응을 억제한다는 문헌들이 보고되고 있다.
Korean J. Microbiol. Biotechnol., 41, 190-197(2013)
J. Dairy Sci., 83, 1952-1956(2000)
Front. Microbiol., 7, 868(2016)
Journal of Food Science, 57, 1327-1329(1992)
Probiotics & Antimicro. Prot., 4, 227-237(2012)
International Journal of Food Science and Technology, 54, 240-248(2019)
본 발명은 Ropy-EPS를 생성하는 유산균을 발굴하여 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)을 제공한다.
본 발명에 있어, 상기 균주는, 바람직하게는 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하는 것을 특징으로 하며, 상기 EPS(exopolysaccharide)는, 바람직하게는 세포 외로 분비되는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체 및 그의 배양물 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 항균제를 제공한다. 이때, 상기 항균제는, 바람직하게는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 고초균(Bacillus subtilis), 대장균(Escherichia coli), 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile) 및 황색포도구균(Staphylococcus aureus)에 대한 항균 활성을 가지는 것이 좋다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체 및 그의 배양물 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 항진균제를 제공한다. 이때, 상기 항진균제는, 바람직하게는 아스페길루스 브라실리언시스(Aspergillus brasiliensis)에 대한 항진균 활성을 가지는 것이 좋다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체 및 그의 배양물 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 염증질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체 및 그의 배양물 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 염증질환 개선용 식품 조성물을 제공한다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체 및 그의 배양물 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 염증질환 개선용 건강기능식품을 제공한다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체 및 그의 배양물 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 피부염증 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide)를 제공하며, 상기 EPS(exopolysaccharide)는, 바람직하게는 세포 외로 분비되는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하는 것을 특징으로 한다. 이때, 상기 EPS(exopolysaccharide)는, 바람직하게는 a) 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP) 배양 상등액에 산성물질을 첨가하여 단백질을 침전 및 제거하는 단계; b) 상기 a) 단계의 단백질 제거액에 친수성 유기용매를 첨가하여 다당류를 추출하는 단계;를 포함하는 과정을 통해 수득되는 것이 좋다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide)를 함유하는 항균제를 제공한다. 이때, 상기 항균제는, 바람직하게는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 고초균(Bacillus subtilis), 대장균(Escherichia coli), 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile) 및 황색포도구균(Staphylococcus aureus)에 대한 항균 활성을 가지는 것이 좋다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide)를 함유하는 항진균제를 제공한다. 이때, 상기 항진균제는, 바람직하게는 아스페길루스 브라실리언시스(Aspergillus brasiliensis)에 대한 항진균 활성을 가지는 것이 좋다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide)를 함유하는 염증질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide)를 함유하는 염증질환 개선용 식품 조성물을 제공한다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide)를 함유하는 염증질환 개선용 건강기능식품을 제공한다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide)를 함유하는 피부염증 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체, 그의 배양물 및 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide) 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 프로바이오틱스 생육 촉진용 조성물을 제공한다. 이때, 상기 프로바이오틱스 생육 촉진용 조성물은, 바람직하게는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 애니말리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 패이칼(Bifidobacterium faecale) 중 선택되는 어느 하나 이상의 프로바이오틱스의 생육을 촉진시키는 것이 좋다.
본 발명의 균주는 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하는 것을 특징으로 하며, 위장관 안정성, 유해균·진균 저해 및 염증완화 효과를 보유하며, 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile)을 저해하고 프리바이오틱 효과(prebiotic effect)를 제공할 수 있는 장점이 있다.
도 1은 본 발명 균주의 항진균 활성을 평가한 결과이다.
도 2는 본 발명 균주의 항염증 활성을 평가한 결과이다.
도 3은 본 발명 균주의 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile)에 대한 생장저해 활성을 평가한 결과이다.
도 4는 본 발명 균주의 프리바이오틱 효과를 평가한 결과이다.
도 2는 본 발명 균주의 항염증 활성을 평가한 결과이다.
도 3은 본 발명 균주의 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile)에 대한 생장저해 활성을 평가한 결과이다.
도 4는 본 발명 균주의 프리바이오틱 효과를 평가한 결과이다.
본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 본 발명에서 발굴한 균주는 바람직하게는 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하는 것을 특징으로 하며, 상기 EPS(exopolysaccharide)는, 바람직하게는 세포 외로 분비되는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 균주는 위장관 안정성, 유해균·진균 저해 및 LPS로 유도된 염증의 완화 효과를 보유하며, 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile)을 저해하고 프리바이오틱 효과(prebiotic effect), 구체적으로 장내 유익균(Bifidobacterium sp.) 증식 및 장내 유해균(Escherichia coli)에 대한 저해 효과를 가짐을 확인한 바 있다.
따라서, 본 발명에서는 상기한 균주를 '락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS'이라 명명하였으며, 한국생명공학연구원에 기탁하여 2021년 07월 15일자로 수탁번호 KCTC14639BP를 부여받았다.
또한, 본 발명에 있어, 상기 균주는, 바람직하게는 EPS(exopolysaccharide)를 생성하는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide)를 제공한다.
이때, 상기 EPS(exopolysaccharide)는, 바람직하게는 a) 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP) 배양 상등액에 산성물질을 첨가하여 단백질을 침전 및 제거하는 단계; b) 상기 a) 단계의 단백질 제거액에 친수성 유기용매를 첨가하여 다당류를 추출하는 단계;를 포함하는 과정을 통해 수득되는 것이 좋다.
더욱 바람직하게는 상기 a) 단계의 산성물질로는 일 예로 트라이클로로아세트산을 사용할 수 있으며, 이 경우 저온에서 1~6시간 동안 반응시키는 것이 좋다. 또한, 상기 b) 단계의 친수성 유기용매로는 일 예로 에탄올을 사용할 수 있다. 이때, 에탄올은 냉각된 80~100%(v/v)의 에탄올을 이용하여 상등액의 1~3배의 부피비로 서서히 첨가하고 저온에서 12~24시간 동안 반응시켜 침전물을 침전시키는 것이 좋다.
한편, 더욱 바람직하게 상기 트라이클로로아세트산은 최종농도가 4~10%(w/v)가 되도록 첨가하여 0~6℃ 저온에서 반응시키는 것이 좋고, 상기 에탄올은 -20~-15℃의 온도로 냉각된 것을 이용하는 것이 좋다.
또한, 더욱 바람직하게 상기 단계 b) 이후에, 상기 b) 단계에서 수득한 침전물을 증류수에 용해하여 투석한 후, 건조하는 단계 c);를 더 포함하는 것이 좋다. 이를 통해 EPS(exopolysaccharide)를 고순도로 수득할 수 있다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체, 그의 배양물 및 상기한 EPS(exopolysaccharide) 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 항균제를 제공한다. 이때, 상기 항균제는, 바람직하게는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 고초균(Bacillus subtilis), 대장균(Escherichia coli), 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile) 및 황색포도구균(Staphylococcus aureus)에 대한 항균 활성을 가지는 것이 좋다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체, 그의 배양물 및 상기한 EPS(exopolysaccharide) 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 항진균제를 제공한다. 이때, 상기 항진균제는, 바람직하게는 아스페길루스 브라실리언시스(Aspergillus brasiliensis)에 대한 항진균 활성을 가지는 것이 좋다. 본 발명의 일 실시예에서 본 발명의 균주가 상기한 균주에 대한 항균 및 항진균 활성을 가짐을 확인한 바 있다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체, 그의 배양물 및 상기한 EPS(exopolysaccharide) 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 염증질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에 있어, 상기 염증질환은, 일 예로 패혈증(sepsis), 파종혈관내응고(disseminated intravascular coagulation; DIC), 동맥경화(atherosclerosis), 퇴행성 관절염(degenerative arthritis), 치주염(periodontitis), 임파선염(lymphadenopathy), 림프관염(lymphangitis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 다발경화증(multiple sclerosis), 암(cancer), 대사성 질환(metabolic disease), 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease), 전신경화증(systemic sclerosis), 다발성근염(polymyositis), 피부근염(polymyositis), 봉입체근염(inclusion body myositis), 알러지(allergy), 알츠하이머병(alzheimer's disease), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 천식(asthma), 손목 터널 증후군(carpal tunnel syndrome), 셀리악병(celiac disease), 크론병(crohn's disease), 게실염(intestinal diverticulum), 습진(eczema), 섬유증(fibrosis), 루푸스(systemic lupus erythematosus), 췌장염(pancreatitis), 파킨슨병(Parkinson's disease), 건선(psoriasis), 류마티스성 다발근통(Polymyalgia rheumatica), 공피증(dermatosclerosis), 혈관염(vasculitis), 위염(gastritis), 피부염(dermatitis), 척수염(myelitis), 구내염(stomatitis), 관절염(arthritis), 비염(rhinitis), 편도염(tonisiltis), 결막염(conjunctivitis), 방광염(cystitis), 신장염(nephritis), 췌장염(pancreatitis), 간염(hepatitis), 충수염(appendicitis), 폐렴(pneumonia) 및 장염(gastroenteritis) 중 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며 염증성 반응을 수반하는 모든 질환을 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 염증질환을 억제하거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 염증질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 상기 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체, 그의 배양물 및 상기한 EPS(exopolysaccharide) 중 선택되는 어느 하나를 유효성분으로 포함하는 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 락토바실러스 파라카제이 EPS DA-BACS 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 필요한 경우, 항산화제, 부형제, 희석제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제들을 첨가하여 사용할 수 있으며, 계면 활성제, 결합제, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 락토바실러스 파라카제이 EPS DA-BACS는 약학적 조성물의 전체의 중량을 기준으로 0.00001중량％ 내지 99.99중량％로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 90중량%, 보다 바람직하게는 0.1중량% 내지 70중량%, 더욱 바람직하게는 0.1중량% 내지 50중량%로 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않으며 투여 대상의 상태, 구체적인 병증의 종류, 진행 정도 등에 따라 다양하게 변경될 수 있다. 필요한 경우, 약학적 조성물의 전체 함량으로도 포함될 수 있다.
즉, 본 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 약학적 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물의 일일 투여량은 약 0.01 내지 1,000mg/kg이고, 바람직하게는 0.1 내지 100mg/kg이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수 회에 나누어 투여될 수도 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양으로 투여할 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 염증질환을 예방 또는 치료하기 위하여 추가적으로 호르몬 치료, 약물치료 등의 다양한 방법들과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 목적하는 해당 부위에 상기 약학적 조성물이 도달할 수 있는 한, 특별한 제한 없이 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있으며, 경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 적합하고 다양한 제형으로 제제화되어 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 이용한 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 유성 현탁액, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 락토오스, 사카로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스 등과 같은 윤활유; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제 등을 사용할 수 있으며, 방향제, 시럽제, 감미제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 비경구 투여 방법으로는, 근육 내 투여, 경피 투여, 정맥 내 투여, 복강 내 투여 또는 피하 투여 등을 이용할 수 있으며, 상기 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법 또한 이용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물을 이용한 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주사액, 좌제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 크림 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 비경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 주사액으로 제제화하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 에어로졸제로 제제화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 연고, 오일, 크림, 도포용 파우더, 피부 외용제 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화할 수 있다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체, 그의 배양물 및 상기한 EPS(exopolysaccharide) 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 염증질환 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, "개선"이란, 본 발명의 조성물의 투여로 염증질환이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 염증질환 개선용 식품 조성물에 있어, 상기 락토바실러스 파라카제이 EPS DA-BACS는 바람직하게 염증질환 개선용 식품 조성물 대비 0.00001~50 중량% 포함되는 것이 좋다. 0.00001 중량% 미만일 경우에는 그 효과가 미비하고, 50 중량%를 초과하는 경우에는 사용량 대비 효과 증가가 미미하여 비경제적이다.
본 발명의 염증질환 개선용 식품 조성물은 일 예로, 면류, 껌류, 유제품류, 아이스크림류, 육류, 곡류, 카페인 음료, 일반음료, 초콜릿, 빵류, 스낵류, 과자류, 사탕, 피자, 젤리, 알코올성 음료, 술, 비타민 복합제 및 그 밖의 건강보조식품류 중 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체, 그의 배양물 및 상기한 EPS(exopolysaccharide) 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 염증질환 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물 및 건강기능식품은 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid), 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin) 등을 포함할 수 있다. 또한, 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 시스테인, 발린, 라이신, 트립토판 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 디히드로초산나트륨 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨루엔(BHT) 등), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품에 있어, 락토바실러스 파라카제이 EPS DA-BACS의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 투여 대상의 상태, 구체적인 병증의 종류, 진행 정도 등에 따라 다양하게 변경될 수 있다. 필요한 경우, 식품의 전체 함량으로도 포함될 수 있다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체, 그의 배양물 및 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide) 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 프로바이오틱스 생육 촉진용 조성물을 제공한다.
이때, 상기 프로바이오틱스 생육 촉진용 조성물은, 바람직하게는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 애니말리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 패이칼(Bifidobacterium faecale) 중 선택되는 어느 하나 이상의 프로바이오틱스의 생육을 촉진시키는 것이 좋다.
본 발명에서는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide)가 상기한 프로바이오틱스들의 생육을 이눌린 대비 효과적으로 증진시키는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체 및 그의 배양물 또한 상기한 프로바이오틱스들의 생육을 촉진시키는 효능을 보유한다 할 수 있다. 본 발명에서 청구하는 프로바이오틱스 생육 촉진용 조성물은 당업계에서 프리바이오틱스(prebiotics)로 불리기도 한다.
한편, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체, 그의 배양물 및 상기한 EPS(exopolysaccharide) 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 피부염증 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 화장료 조성물에 있어, 상기 피부염증은, 일 예로 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 지루성 피부염(seborrhea) 및 여드름 중 선택되는 어느 하나인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며 피부에서 일어나는 염증성 반응을 수반하는 모든 피부 염증성 질환을 제한 없이 포함할 수 있다.
한편, 본 발명에 있어, 상기 락토바실러스 파라카제이 EPS DA-BACS는, 바람직하게 화장료 조성물 전체 중량에 대하여 0.0001~30.0중량%가 함유되는 것이 좋다. 더욱 바람직하게는 화장료 조성물 전체 중량에 대해서 0.01~10중량% 함유되는 것이 좋다. 락토바실러스 파라카제이 EPS DA-BACS의 함량이 0.0001중량% 미만인 경우에는 피부염증 예방 또는 개선 효과가 미미하고, 30.0중량% 초과할 경우 함유량 증가에 따른 뚜렷한 효과가 증가하지 않는다.
한편, 본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효성분으로서 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 EPS DA-BACS 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 팩, 마사지크림 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지크림, 에센스, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소 결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물의 제형이 계면활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물이 비누, 계면활성제 함유 클렌징 제형 또는 계면활성제 비함유 클렌징 제형일 경우, 피부에 도포한 후 닦아내거나 떼거나 물로 씻어낼 수도 있다. 구체적인 예로서, 상기 비누는 액상비누, 가루비누, 고형비누 및 오일비누이며, 상기 계면활성제 함유 클렌징 제형은 클렌징 폼, 클렌징 워터, 클렌징 수건 및 클렌징 팩이며, 상기 계면활성제 비 함유 클렌징 제형은 클렌징크림, 클렌징 로션, 클렌징 워터 및 클렌징 겔이며, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 내용을 하기 실시예 또는 실험예를 통해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예 또는 실험예에만 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
[실시예 1: EPS 생성균주의 분리 및 동정]
1. 유산균 분리
건강한 한국인 자원자의 대변을 수집한 후, 상기 대변을 멸균 생리식염수를 이용해 십진 희석법으로 단계별 희석한 다음, LBS 선택배지(Lactobacillus selective media)에 100㎕씩 도말하였다. 도말한 플레이트를 37℃에서 48시간 동안 혐기배양한 뒤, 배양된 균주 중에서 단일 콜로니를 1차로 선별한 후 해당 콜로니를 LBS 선택배지에 한번 더 콜로니 픽킹(colony picking) 후 점적하였다. 점적한 플레이트를 37℃에서 48시간 동안 혐기배양한 뒤 다시 한번 해당 콜로니가 잘 자라는지 확인한 후 최종적으로 유산균 후보균주 261개를 선정하였다.
2. 유산균 동정
분리된 유산균 후보균주를 대상으로 16S rRNA 염기서열 분석을 통한 동정을 수행하였다. 유산균 후보균주로부터 지노믹(genomic) DNA를 추출 및 정제하고 16S rRNA 유전자 서열분석을 위해 프라이머를 사용해 DNA를 PCR 증폭하였다. 수득한 16S rRNA 염기서열의 상동성 분석은 BLAST 소프트웨어로부터 이루어졌으며, 이를 통해 각 유산균 후보군들의 속(genus)과 종(species)을 확정지었다. 유산균 후보균주 261개를 각각 동정한 결과, 락토바실러스 속(Lactobacillus sp.) 225개, 와이셀라 속(Weissella sp.) 7개, 페디오코커스(Pediococcus) 29개로 구성됨이 밝혀졌다.
3. 균주의 EPS 생성여부 및 Ropy 특성
건강한 한국인 자원자의 대변에서 자체 분리한 261개 유산균의 EPS(Exopolysaccharide) 생성여부 및 해당 EPS의 Ropy 특성을 측정하였다. 10% 수크로오스를 당원으로 하는 MRS 아가를 제조한 후 261개 유산균 각각을 스트레킹(streaking)하여 37℃에서 72시간 동안 혐기배양하였다. 배양이 완료된 후 멸균된 루프를 이용하여 단일 콜로니의 점성 물질을 확인하였고 늘어난 길이를 ㎜ 단위로 측정했다.
건강한 한국인 자원자의 대변에서 자체분리한 261개 유산균의 EPS(Exopolysaccharide) 생성여부 및 해당 EPS의 Ropy 특성을 측정한 결과, 표 1과 같이 EPS 생성이 가장 우수한 유산균 1종인 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS을 선정하였다. 이의 16S rRNA 염기서열은 서열번호 1에 나타내었다.
| 균주명 | EPS의 Ropy 특성 |
| Lactobacillus paracasei EPS DA-BACS | 40mm 생성 |
| 그 외 260개 균주 | 97.3%는 미생성 2.7%는 최대 15mm 생성 |
[실험예 1: 분리균주의 장내 생존성 평가]
1. 인공위액에 대한 저항성
인공위액은 1N HCl을 사용해 pH 3으로 조정한 MRS broth(De Man, Rogosa and Sharpe)에 0.25㎛ 막으로 필터링한 펩신을 최종농도가 1,000 unit/㎖가 되도록 첨가하여 제조하였다.
이후, MRS broth(0.05% L-cysteine)에 분리균주를 접종하여 37℃에서 24시간 동안 혐기배양한 뒤 원심분리 및 PBS버퍼로 세척하여 균체를 회수하였다. 회수된 균체를 상기의 인공위액에 10% 만큼 첨가해 최종농도가 107~108 CFU/㎖가 되도록 한 후 37℃에서 정치배양하였다. 0시간, 1.5시간, 3시간 후 배양액을 각각 1㎖씩 채취하여 희석을 통해 생균수를 측정하였으며, 초기접종균수(0시간) 대비 생존율을 계산하였다.
동속동종 균주와의 비교실험을 위해 타 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) 균주 12개 스트레인(국내 미생물자원센터 KCTC·KCCM의 보유자원)도 동일한 방법으로 실험하여, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 분류 | 균주 명 | 0h 대비 3h에서의 생존율 (%) |
| 본 발명균주 | L. paracasei EPS DA-BACS | 143.5 |
| 타 동속동종 균주 | KCTC 3169 | 63.2 |
| KCTC 13090 | 71.1 | |
| KCTC 3165 | 59.5 | |
| KCTC 3189 | 57.7 | |
| KCTC 5546 | 40.6 | |
| KCTC 3510 | 27.8 | |
| KCTC 5058 | 105.5 | |
| KCTC 3074 | 80 | |
| KCCM 40995 | 55.2 | |
| KCCM 42830 | 57.1 | |
| KCCM 32822 | 0.005 | |
| KCCM 41276 | 41 |
실험 결과, 표 2와 같이 EPS DA-BACS의 초기접종균수 대비 3시간 후 생존율이 143.5%로 우수하였으며, 이는 함께 실험한 타 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) 동속동종 균주 12개 스트레인 중 가장 높은 수치였다. 함께 실험한 동속동종 비교균주 12개 스트레인의 인공위액 생존율 평균은 54.9%로, EPS DA-BACS의 생존율이 약 2.6배 높은 수치를 보였다.
2. 인공담즙액에 대한 저항성
인공담즙액은 MRS broth에 0.25㎛ 막으로 필터링한 황소담즙(oxgall)을 최종농도가 0.3%가 되도록 첨가하여 제조하였다. MRS broth(0.05% L-cysteine)에 균을 접종하여 37℃에서 24시간 동안 혐기배양한 뒤 원심분리 및 PBS버퍼로 세척하여 균체를 회수하였다. 회수된 균체를 상기의 인공담즙액에 10% 만큼 첨가해 최종농도가 107~108 CFU/㎖가 되도록 한 후 37℃에서 정치배양하였다. 0시간, 1.5시간, 3시간 후 배양액을 각각 1㎖씩 채취하여 희석을 통해 생균수를 측정하였으며, 초기접종균수(0시간) 대비 생존율을 계산하여 하기 표 3에 나타내었다.
| 분류 | 균주 명 | 0 h 대비 3 h에서의 생존율 (%) |
| 본 발명균주 | L. paracasei EPS DA-BACS | 250 |
실험 결과, EPS DA-BACS 균주는 인공담즙액에서 250%라는 우수한 생존율을 나타냈다.
3. 인공췌장액에 대한 저항성
인공췌장액은 MRS broth에 0.25㎛ 막으로 필터링한 판크레아틴을 최종농도가 0.5%가 되도록 첨가하여 제조하였다. MRS broth(0.05% L-cysteine)에 균을 접종하여 37℃에서 24시간 동안 혐기배양한 뒤 원심분리 및 PBS버퍼로 세척하여 균체를 회수하였다. 회수된 균체를 상기의 인공췌장액에 10% 만큼 첨가해 최종농도가 107~108 CFU/㎖가 되도록 한 후 37℃에서 정치배양하였다. 0시간, 1.5시간, 3시간 후 배양액을 각각 1㎖씩 채취하여 희석을 통해 생균수를 측정하였으며, 초기접종균수(0시간) 대비 생존율을 계산하여 하기 표 4에 나타내었다.
| 분류 | 균주 명 | 0 h 대비 3 h에서의 생존율 (%) |
| 본 발명균주 | L. paracasei EPS DA-BACS | 126.9 |
실험 결과, EPS DA-BACS 균주는 인공췌장액에서 126.9%라는 우수한 생존율을 나타냈다.
[실험예 2: 분리균주의 효능 규명]
1. 유해미생물에 대한 항균활성 평가
분리균주의 유해미생물에 대한 항균활성을 평가하기 위하여, 유산균 스톡을 MRS broth(0.05% L-cysteine)에 1%(v/v) 농도가 되도록 접종하고 32~37oC에서 24~168시간 동안 혐기조건에서 정치배양하였다. 상기 유산균 배양액을 4,000rpm에서 10분간 원심분리한 후 상층액을 필터여과하여 유산균 배양물로 제조하였다.
이후, Mueller hinton Ⅱ broth를 용매로 하여 유산균 배양물을 10%로 희석한 후 96-웰 플레이트의 각 웰에 200㎕씩 분주하였다. 해당 웰에 전날 활성화해두었던 항균활성 평가균주(Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Staphylococcus aureus)를 각각 1%씩 접종하였다. 상기 96-웰 플레이트를 37℃에서 배양하며 0시간, 24시간에 각각 OD600을 측정해 항균활성을 평가하였다.
동속동종 균주와의 비교실험을 위해, 타 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) 균주 12개 스트레인(국내 미생물자원센터 KCTC 및 KCCM의 보유자원)도 동일한 방법으로 실험하였으며, 10% 유산균 배양물에 항균활성 평가균주를 접종하지 않은 블랭크(blank)군과 10% 유산균 배양물 대신 Mueller hinton Ⅱ broth 200㎕를 분주해 항균활성 평가균주를 접종한 대조군도 함께 실험하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
| 분류 | 항균활성 평가균주 | ||||
| Bacillus subtilis | pseudomonas aeruginosa | Staphylococcus aureus | Escherichia coli | ||
| 타 동속동종균주 | KCTC 3169 | - | - | VG | - |
| KCTC 13090 | - | - | VG | - | |
| KCTC 3165 | - | - | VG | - | |
| KCTC 3189 | - | - | VG | - | |
| KCTC 5546 | - | - | VG | - | |
| KCTC 3510 | - | - | VG | VG | |
| KCTC 5058 | VG | VG | VG | VG | |
| KCTC 3074 | - | VG | VG | VG | |
| KCCM 40995 | - | - | VG | - | |
| KCCM 42830 | - | - | VG | - | |
| KCCM 32822 | - | - | VG | - | |
| KCCM 41276 | - | - | VG | VG | |
| 본 발명의 균주 | EPS DA-BACS | - | - | - | - |
| Blank | - | - | - | - | |
| 대조군 | VG | VG | VG | VG | |
- : No growth; VG : Visible growth
실험 결과, 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS 배양물이 첨가된 실험군에서는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 고초균(Bacillus subtilis), 대장균 (Escherichia coli) 및 황색포도구균(Staphylococcus aureus) 4종 모두가 대조군과 비교하였을 때 생육이 완전히 저해됨을 확인하였다.
또한, 동속동종 균주 12개 스트레인 중 EPS DA-BACS과 마찬가지로 항균활성 평가균주 4종 전부를 제어하는 균주가 없어 본 발명균주의 항균활성이 우수함을 확인하였다.
2. 유해미생물에 대한 항진균 활성 평가
항진균활성 평가에 [Raffael C. Inglin et al. High-throughput screening assays for antibacterial and antifungal activities of Lactobacillus species. Journal of Microbiological Methods. 114 (2015) 26-29]의 아가-스폿 어세이(agar-spot assay)를 적용하였다
구체적으로, 유산균 스톡을 MRS broth(0.05% L-cysteine)에 1%(v/v) 농도가 되도록 접종하고 32~37oC에서 18~24시간 동안 혐기조건에서 정치배양하였다.
이후, MRS broth에 1.5% 아가와 0.1M K2HPO4를 첨가한 후 오토클레이브하였다. 해당 MRS 아가를 24-웰 플레이트에 300㎕씩 분주한 뒤 플레이트의 뚜껑을 닫은 채 30분간 자연건조하였다. 상기 활성화한 유산균 배양액 0.75㎕를 웰에 굳힌 MRS 아가의 정가운데에 접종한 후 32~37℃에서 48시간 동안 혐기배양하였다.
그 후, YM(Yeast-Malt) broth에 0.5% 아가와 0.1M K2HPO4를 첨가한 후 오토클레이브하였다. 상기 YM 소프트 아가를 워터배스(water bath)에서 50℃로 식힌 후 전날 활성화해두었던 항진균활성 평가균주인 아스페길루스 브라실리언시스(Aspergillus brasiliensis)를 103~104 spores/㎖ 만큼 접종하였다. 항진균 활성 평가균주가 접종된 YM 소프트 아가를 상기 유산균이 배양된 MRS 아가 위에 100㎕씩 분주한 뒤 24-웰 플레이트의 뚜껑을 닫은 채 30분간 자연건조하였다. YM 소프트 아가에 항진균 활성 평가균주를 접종하지 않은 블랭크(blank)군과 유산균 대신 멸균 펩톤수 0.75㎕ 를 접종한 대조군도 함께 실험하였다. 상기 24-웰 플레이트를 25℃에서 48시간까지 배양하며 항진균활성을 육안으로 확인하였다.
실험 결과, EPS DA-BACS이 첨가된 실험군에서 아스페길루스 브라실리언시스의 생육이 해당 항진균 활성 평가균주가 접종되지 않은 블랭크군과 동등 수준으로 저해됨을 확인하였다 (도 1). 도 1은 본 발명 균주의 항진균 활성을 평가한 결과이다.
3. 염증완화 효능 평가
MRS broth(0.05% L-cysteine)에 본 발명균주를 1% 접종하여 37℃에서 24시간 동안 혐기배양한 후 생균수를 측정하였다. 그 후, 원심분리하고 PBS버퍼로 세척하여 균체를 회수한 뒤 오토클레이브를 통해 열-불활성화(heat-inactivation)하여 사균체로 제조하였다.
RAW 264.7 세포주에 ESP DA-BACS 균체(균체를 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지에 용해하여 사용함)를 최종농도가 1.0×109 CFU/㎖가 되게끔 첨가하여 2시간 동안 반응시킨 후, LPS 1㎍/㎖를 첨가하여 24시간 동안 배양하였다. 그 후, ELISA 키트를 이용해 배양액에서 일산화질소 생성량을 측정하였다. 비교실험을 위해 균체 대신 염증완화약물인 덱사메타손 1uM을 처리한 양성대조군 및 균체 및 LPS를 처리하지 않은 군, LPS만 처리한 군도 함께 실험하였다.
실험결과는 Graphpad Prism version 9.2.0을 이용하여 분석하였고, 일원배치 분산분석 및 Dunnett's test 사후검정으로 유의성을 검증하였다.
실험 결과, 1.0×109 CFU/㎖의 ESP DA-BACS 사균체가 대표적인 염증완화약물인 덱사메타손 1uM과 동등수준으로 RAW 264.7 세포주의 LPS 처리에 따른 일산화질소의 발생을 낮추는 것으로 확인하였다.
일원배치 분산분석을 통한 Dunnett's test 사후검정으로 통계분석 시, LPS만 처리한 군 대비 LPS와 덱사메타손 처리군 및 LPS와 균체 처리군 모두 유의수준 p<0.0001(****)로 유의하게 일산화질소의 발생이 낮아졌다 (도 2). 도 2는 본 발명 균주의 항염증 활성을 평가한 결과이다.
[실시예 2: EPS 분리 및 정제]
1. 분리
분리균주로부터 생성된 EPS를 분리하기 위해 균체 배양액을 4℃에서 원심분리(10,000×g, 25 min)해 균체를 제거하고, 상등액에 2배의 냉각된 95% 에탄올을 서서히 가하여 4℃에서 15~24시간 동안 EPS를 침전시켰다. 침전물을 4℃에서 원심분리(10,000×g, 25min)해 회수하고, 남은 에탄올을 건조한 후 동결건조하여 crude EPS를 제조하였다.
2. 정제
분리균주로부터 생성된 EPS를 정제하기 위해 균체 배양액을 4℃에서 원심분리(10,000×g, 25 min)해 균체를 제거하고, 회수한 상등액에 트라이클로로아세트산(trichloroacetic acid)을 최종농도가 4~10%가 되도록 첨가해 4℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 해당 반응액을 4℃에서 원심분리(10,000×g, 25 min)하여 침전된 단백질을 제거한 후 상등액에 2배의 냉각된 95% 에탄올을 서서히 가하여 4℃에서 15~24시간 동안 EPS를 침전시켰다.
이후, 침전물을 4℃에서 원심분리(10,000×g, 25min)해 회수한 후 3차 증류수에 용해하여 dialysis-sack(M.W. cut off 10,000, Spectra/Por 6 membrane, Pre-wetted RC Tubing, Spectrum Laboratories, USA)에 넣어 4℃, 48시간 동안 투석한 다음 동결건조하여 정제된 EPS를 제조하였다.
[실험예 3: EPS의 항균 및 프리바이오틱 효능 평가]
1. 클로스트리듐 디피실리균(
Clostridium difficile
)의 생장 저해
분리균주로부터 분리한 EPS가 장내 유해균인 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile)의 생장을 저해하는지 평가하고자, EPS DA-BACS 균주의 crude EPS를 최종농도가 50㎎/㎖가 되도록 첨가한 TSB broth에 클로스트리듐 디피실리균을 1.0×105 CFU/㎖만큼 접종 후 37℃에서 혐기배양하며 배양시간별 OD600값을 측정하였다. 비교실험을 위해 crude EPS를 첨가하지 않은 TSB broth를 대상으로 동일실험을 진행한 군을 함께 실험하였다.
실험결과, EPS DA-BACS의 EPS가 첨가된 실험군에서 EPS가 첨가되지 않은 군 대비 클로스트리듐 디피실리균의 생장이 배양 시간에 따라 최대 67%까지 저해됨이 확인하였다 (도 3). 도 3은 본 발명 균주의 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile)에 대한 생장저해 활성을 평가한 결과이다.
2. 프리바이오틱 효능 평가
분리균주로부터 정제한 EPS가 프리바이오틱스 활성을 지니는지 확인하고자 정제된 EPS 2%를 당원으로 하는 MRS broth 또는 TSB broth를 96-웰 플레이트에 100㎕씩 분주한 뒤 해당 MRS broth에는 전날 활성화한 장내 유익균(유산균 및 비피더스균)의 배양액을, 해당 TSB broth에는 장내 유해균(Escherichia coli)의 배양액을 각각 1%씩 접종하여 24시간 후의 OD600값을 관찰하였다. 비교실험을 위해 대표적인 프리바이오틱스인 2% 이눌린(inulin)을 당원으로 하는 MRS broth 또는 TSB broth를 대상으로 동일실험을 진행한 군과 당원이 첨가되지 않은 MRS broth 또는 TSB broth를 대상으로 동일실험을 진행한 블랭크(blank) 군 및 2% 글루코오스를 당원으로 하는 MRS broth 또는 TSB broth를 대상으로 동일실험을 진행한 대조군도 함께 실험하였다.
프리바이오틱 효과를 정량화하기 위해 [Magdel-Din M. Hussein et al. Production and prebiotic activity of exopolysaccharides derived from some probiotics. Egyptian Pharmaceutical Journal. 14 (2015) 1-9]를 참고하여 하기와 같이 'prebiotic index'를 계산해 군간 비교를 하였다 (식 1).
[식 1]
Prebiotic index = Optical density of the growth of probiotic culture / Optical density of the growth of E. coli
실험 결과, EPS의 프리바이오틱 효과를 정량화할 수 있는 PI값을 측정해보았을 때, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 애니말리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 패이칼(Bifidobacterium faecale)에 대하여 대표적인 프리바이오틱스인 이눌린 대비 PI값이 각각 3.2배, 13배, 19배, 2배 높음을 확인할 수 있었다. 특히, 비피도박테리움 속(Bifidobacterium sp.)에 대하여 이눌린 대비 PI값이 우수한 것이 관찰되었다 (도 4). 도 4는 본 발명 균주의 프리바이오틱 효과를 평가한 결과이다.
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<400> 1
tttttttatt ttttattccg tcggatgaac gctggcggcg tgcctaatac atgcaagtcg 60
aacgagttct cgttgatgat cggtgcttgc accgagattc aacatggaac gagtggcgga 120
cgggtgagta acacgtgggt aacctgccct taagtggggg ataacatttg gaaacagatg 180
ctaataccgc atagatccaa gaaccgcatg gttcttggct gaaagatggc gtaagctatc 240
gcttttggat ggacccgcgg cgtattagct agttggtgag gtaatggctc accaaggcga 300
tgatacgtag ccgaactgag aggttgatcg gccacattgg gactgagaca cggcccaaac 360
tcctacggga ggcagcagta gggaatcttc cacaatggac gcaagtctga tggagcaacg 420
ccgcgtgagt gaagaaggct ttcgggtcgt aaaactctgt tgttggagaa gaatggtcgg 480
cagagtaact gttgtcggcg tgacggtatc caaccagaaa gccacggcta actacgtgcc 540
agcagccgcg gtaatacgta ggtggcaagc gttatccgga tttattgggc gtaaagcgag 600
cgcaggcggt tttttaagtc tgatgtgaaa gccctcggct taaccgagga agcgcatcgg 660
aaactgggaa acttgagtgc agaagaggac agtggaactc catgtgtagc ggtgaaatgc 720
gtagatatat ggaagaacac cagtggcgaa ggcggctgtc tggtctgtaa ctgacgctga 780
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gttcggactg taggctgcaa ctcgcctaca cgaagtcgga atcgctagta atcgcggatc 1380
agcacgccgc ggtgaatacg ttcccgggcc ttgtacacac cgcccgtcac accatgagag 1440
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caaatgatta gggtgaagtc gtaacaaggt agccgtagga gaacctgcgg ctggatcacc 1560
ccccctttct a 1571
Claims (24)
- 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하며, 상기 EPS(exopolysaccharide)는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하며 프리바이오틱 활성을 가지는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP).
- 삭제
- 삭제
- 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하며, 상기 EPS(exopolysaccharide)는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하며 프리바이오틱 활성을 가지는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체 및 그의 배양물 중 선택되는 어느 하나를 함유하며, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 고초균(Bacillus subtilis), 대장균(Escherichia coli), 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile) 및 황색포도구균(Staphylococcus aureus)에 대한 항균 활성을 가지는 항균제.
- 삭제
- 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하며, 상기 EPS(exopolysaccharide)는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하며 프리바이오틱 활성을 가지는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체 및 그의 배양물 중 선택되는 어느 하나를 함유하며, 아스페길루스 브라실리언시스(Aspergillus brasiliensis)에 대한 항진균 활성을 가지는 항진균제.
- 삭제
- 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하며, 상기 EPS(exopolysaccharide)는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하며 프리바이오틱 활성을 가지는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체 및 그의 배양물 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 염증질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하며, 상기 EPS(exopolysaccharide)는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하며 프리바이오틱 활성을 가지는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체 및 그의 배양물 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 염증질환 개선용 식품 조성물.
- 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하며, 상기 EPS(exopolysaccharide)는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하며 프리바이오틱 활성을 가지는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체 및 그의 배양물 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 염증질환 개선용 건강기능식품.
- 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하며, 상기 EPS(exopolysaccharide)는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하며 프리바이오틱 활성을 가지는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체 및 그의 배양물 중 선택되는 어느 하나를 함유하는 피부염증 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide)로서, 상기 EPS는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하며 프리바이오틱 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 EPS(exopolysaccharide).
- 삭제
- 제12항에 있어서,
상기 EPS(exopolysaccharide)는,
a) 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP) 배양 상등액에 산성물질을 첨가하여 단백질을 침전 및 제거하는 단계; 및
b) 상기 a) 단계의 단백질 제거액에 친수성 유기용매를 첨가하여 다당류를 추출하는 단계;를 포함하는 과정을 통해 수득되는 것을 특징으로 하는 EPS(exopolysaccharide).
- 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide)를 함유하며,
상기 EPS는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하고 프리바이오틱 활성을 가지며, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 고초균(Bacillus subtilis), 대장균(Escherichia coli), 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile) 및 황색포도구균(Staphylococcus aureus)에 대한 항균 활성을 가지는 항균제.
- 삭제
- 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide)를 함유하며,
상기 EPS는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하고 프리바이오틱 활성을 가지며, 아스페길루스 브라실리언시스(Aspergillus brasiliensis)에 대한 항진균 활성을 가지는 항진균제.
- 삭제
- 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide)를 함유하며, 상기 EPS는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하고 프리바이오틱 활성을 가지는 염증질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide)를 함유하며, 상기 EPS는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하고 프리바이오틱 활성을 가지는 염증질환 개선용 식품 조성물.
- 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide)를 함유하며, 상기 EPS는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하고 프리바이오틱 활성을 가지는 염증질환 개선용 건강기능식품.
- 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide)를 함유하며, 상기 EPS는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하고 프리바이오틱 활성을 가지는 피부염증 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 포스트바이오틱스로서 EPS(exopolysaccharide)를 생성하는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP), 그의 사균체, 그의 배양물 및 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) EPS DA-BACS (KCTC14639BP)가 생성하는 EPS(exopolysaccharide) 중 선택되는 어느 하나를 함유하되, 상기 EPS는 로우피(ropy) 형태의 EPS(exopolysaccharide)를 포함하고 프리바이오틱 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 프로바이오틱스 생육 촉진용 조성물.
- 제23항에 있어서,
상기 프로바이오틱스 생육 촉진용 조성물은,
락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 애니말리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 패이칼(Bifidobacterium faecale) 중 선택되는 어느 하나 이상의 프로바이오틱스의 생육을 촉진시키는 것을 특징으로 하는 프로바이오틱스 생육 촉진용 조성물.
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| CN115161364A (zh) * | 2022-09-06 | 2022-10-11 | 东北农业大学 | 提高副干酪乳杆菌jy062胞外多糖产量的制法 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
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