KR102366189B1 - 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼 및 전이성 암의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼 및 전이성 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일 실시 양태는 아자이드(N3) 또는 사이클로옥타인(cyclooctyne) 작용기가 결합된 알부민(albumin)과, 아자이드(N3) 또는 사이클로옥타인(cyclooctyne) 작용기가 결합된 전달물질의 클릭 화학(click chemistry) 반응에 의해 얻어지는 나노플랫폼으로서, 상기 전달물질은 만노실기(mannosyl group) 또는 갈락토실기(galactosyl group)를 포함하고, 상기 알부민이 아자이드 작용기와 결합되는 경우 상기 전달물질은 사이클로옥타인 작용기와 결합되고, 상기 알부민이 사이클로옥타인 작용기와 결합되는 경우 상기 전달물질은 아자이드 작용기와 결합되는 마크로파지(macrophage) 타겟팅용 나노플랫폼을 제공한다.
Description
본 발명은 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼 및 전이성 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
암 관련 사망의 90%를 차지하는 암 전이는 조기 진단을 기반으로 치료 가능 시기를 조금이라도 앞당기는 것만이 비용 손실 및 환자 예후의 측면에서 치료 효율을 극대화할 수 있는 방안이다.
현재 암 전이를 진단하는 주요한 방법으로는 침습적인 방법과 비침습적인 방법으로 나눌 수 있는데, 침습적인 방법이란 특정 장기에 대한 생검 등의 방법으로 샘플을 채취하여 조직학적인 분석을 실시하는 것으로, 이는 원발종양이나 림프절이 아닌, 폐 등의 이차 전이 장기에서는 실질적으로 전이를 판단하기에는 샘플링 등의 한계가 있다.
비침습적인 방법이란 혈액과 같은 체액에서 전이 관련 마커의 발현을 확인하거나 SPECT/CT, PET/CT 또는 MRI와 같은 진단 영상을 바탕으로 지속적으로 전체 장기에 대한 전이 여부를 평가하는 것인데, 현재 임상에서 가장 널리 사용되는 영상학적 진단방법은 대부분 전이 여부를 초기에 진단하기는 어려우며, 크기로는 최소 2mm3 이상, 개수로는 9억개 가량의 전이 암세포가 침투한 이후, 즉 이미 상당한 전이가 진행된 상태에 이르러서야 비로소 전이 여부를 판단할 수 있는 실정이다. 도 1은 4T1 유방암 종양모델에서 전이 초기인 종양이식 21일차에 촬영한 MRI 및 FDG-PET 진단 영상인데, 현재 임상적으로 널리 사용되는 MRI, FDG-PET 진단방법에 의해서는 전이의 조기 진단이 어렵다는 것을 확인할 수 있다.
또한 최근에는 microRNA를 비롯하여 다양한 연구를 바탕으로 발견된 바이오마커를 혈액검사로 판단하여 전이를 초기에 진단하고자 하는 시도가 있지만 이는 전반적인 종양 진행 정도 또는 예후에 대한 지표 중의 하나로 의미가 있을 뿐, 전이 여부 또는 전이 장기 등의 구체적인 정보를 제공하기에는 한계가 있다. 이와 같은 기술의 예로는 대한민국 공개특허공보 제2019-0051364호(특허문헌 1)를 들 수 있다.
한편, 종양 미세환경 내 상당수를 차지하고 있는 마크로파지(macrophage)의 원발종양 성장 및 전이 촉진 기전의 존재에 대해서는 이미 다수의 연구에 의해 제기되어 왔으며, 최근에는 이러한 마크로파지가 전이 초기 전이 장기에 특이적으로 침윤하여 이후에 들어올 암세포에게 유익한 환경(metastatic niche)을 형성한다는 것이 실험적으로 증명되고 있으며, 특히 전이 초기 단계의 마크로파지 조절을 통해 효과적으로 전이를 조절할 수 있다는 가능성이 제기되고 있다.
본 발명의 발명자들은 종양 마크로파지의 대표적 마커인 CD206을 타겟팅 가능한 나노플랫폼을 활용하여 마크로파지 타겟팅 기반 영상 진단과 마크로파지 타겟팅용 약물 전달이라는 새로운 전이성 암의 진단 및 치료의 가능성을 제시하고자 한다.
삭제
본 발명의 목적은 전이성 암의 조기 진단이 가능한 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 마크로파지를 효율적으로 제거할 수 있고, 종양의 성장을 효과적으로 억제할 수 있는 전이성 암의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 아자이드(N3) 또는 사이클로옥타인(cyclooctyne) 작용기가 결합된 알부민(albumin)과, 아자이드(N3) 또는 사이클로옥타인(cyclooctyne) 작용기가 결합된 전달물질의 클릭 화학(click chemistry) 반응에 의해 얻어지는 나노플랫폼으로서, 상기 전달물질은 만노실기(mannosyl group) 또는 갈락토실기(galactosyl group)를 포함하고, 상기 알부민이 아자이드 작용기와 결합되는 경우 상기 전달물질은 사이클로옥타인 작용기와 결합되고, 상기 알부민이 사이클로옥타인 작용기와 결합되는 경우 상기 전달물질은 아자이드 작용기와 결합되는 마크로파지(macrophage) 타겟팅용 나노플랫폼을 제공한다.
삭제
본 발명에 있어서, 상기 알부민에 결합된 아자이드 또는 사이클로옥타인 작용기는 1개 내지 10개인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 나노플랫폼은 만노실기(mannosyl group) 또는 갈락토실기(galactosyl group)를 1 내지 8개 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 전달물질은 킬레이트제를 더 포함하고, 상기 킬레이트제는 NOTA(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid), DOTA(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), DFO(3-[6,17-dihyroxy-7,10,18,21-tetraoxo-27-[N-acetylhydroxylamino)-6,11,17,22-tetraazaheptaeicosane]thiourea), DTPA(diethylenetriaminepentaacetic acid), N2S2(diaminedithiol), p-SCN-Bn-NOTA(2-(4'-isothiocyanatobenzyl)-1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid), NODAGA(1,4,7-triazacyclononane,1-glutaric acid-4,7-acetic acid), p-SCN-Bn-DOTA(2-(4'-isothiocyanatobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), TETA(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,4,8,11-tetraacetic acid), p-SCN-Bn-DTPA(2-(4-isothiocyanatobenzyl)-diethylenetriaminepentaacetic acid), p-SCN-Bn-DFO(1-(4-Isothiocyanatophenyl)-3-[6,17-dihyroxy-7,10,18,21-tetraoxo-27-[Nacetylhydroxylamino)-6,11,17,22-tetraazaheptaeicosane]thiourea) 및 HYNIC(hydrazinonicotinic acid)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 킬레이트제는 방사성 동위원소로 표지되고, 상기 방사성 동위원소는 3H, 11C, 18F, 14Cl, 32P, 35S, 36Cl, 45Ca, 51Cr, 57Co, 58Co, 59F, 64Cu, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 90Y, 99Mo, 99mTc, 111In, 131I, 125I, 124I, 123I, 186Re, 188Re, 225Ac, 212Pb, 117mSn 및 177Lu로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 전달물질은 형광(fluorescence) 물질을 더 포함하고, 상기 형광 물질은 FNR(Ferrodoxin NADP(+) reductase), 시아닌(cyanine)계 형광 물질, TAMRA(tetramethylrhodamine-5-maleimide), Flamma® 형광 물질, Evans Blue, Prussian blue 및 ICG(indocyanine green)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 비스포스포네이트(bisphosphonate) 화합물을 탑재한 상기 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼을 포함하는 전이성 암의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 비스포스포네이트 화합물이 알렌드론산, 알렌드로네이트(Alendronate), 시마드로네이트, 클로드론산, 클로드로네이트(Clodronate), 레오 파마슈티칼 프로덕츠(Leo Pharmaceutical Products) 화합물 EB-1053, 에티드론산, 에티드로네이트, 이반드로네이트(Ibandronate), 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트(Pamidronate), 피리드로네이트, 리세드로네이트(Risedronate), 틸루드로네이트 및 졸레드로네이트(Zoledronate); 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염; 및 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼을 포함하는 전이성 암의 예방 또는 치료용 조성물은 마크로파지 타켓팅용 나노플랫폼 및 비스포스포네이트 화합물의 몰비가 1:1 내지 1:5이 되도록 비스포스포네이트 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼은 암 관련 사망원인의 대부분을 차지하는 암 전이에 대한 조기 진단이 가능하여 임상적용 시점을 앞당길 수 있으며, 항암 물질을 탑재하여 마크로파지를 효율적으로 제거함으로써 종양의 성장을 효과적으로 억제할 수 있는 장점이 있다.
따라서, 본 특허를 통하여 선천면역에서 후천면역에 이르기까지 그 역할이 다양한 마크로파지의 타겟팅 전략을 수립하여 기본적인 면역현상의 이해뿐만 아니라 암을 비롯한 다양한 난치성 면역 질환을 완화와 치료를 위해 광범위하게 적용할 수 있다.
도 1은 4T1 유방암 종양모델에서 전이 초기인 종양이식 21일차에 촬영한 MRI 및 FDG-PET 진단 영상이다.
도 2는 HSA-ADIBO에 도입된 ADIBO 기능기의 개수와 HSA-ADIBO의 크기를 정량화한 것이다.
도 3은 DLS(Dynamic Light Scattering) 방법에 의해 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 크기를 측정한 결과를 나타낸다.
도 4는 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 in-vitro 검증 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 타겟능을 immune shift 데이터를 통해 검증한 결과를 나타낸 것이다.
도 6 및 도 7은 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 in vivo 검증 결과를 나타낸 것이다.
도 8(a)는 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 암 전이 진단 시점을 FDG 진단과 비교하여 나타낸 것이다.
도 8(b)는 도 8(a)의 결과를 정량화하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 9는 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 Low meta(낮은 전이도) 및 High meta(높은 전이도) 모델에 대한 핵 의학 영상 및 정량화 데이터를 나타낸다.
도 10은 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼과 클로드로네이트의 몰비에 따른 흡광도를 나타낸 그래프이다.
도 11은 클로드로네이트 탑재 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 시간에 따른 약물 방출 비율을 나타낸 표 및 그래프이다.
도 12는 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼을 이용한 전이성 암의 예방 또는 치료용 조성물의 CCK assay 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 HSA-ADIBO에 도입된 ADIBO 기능기의 개수와 HSA-ADIBO의 크기를 정량화한 것이다.
도 3은 DLS(Dynamic Light Scattering) 방법에 의해 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 크기를 측정한 결과를 나타낸다.
도 4는 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 in-vitro 검증 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 타겟능을 immune shift 데이터를 통해 검증한 결과를 나타낸 것이다.
도 6 및 도 7은 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 in vivo 검증 결과를 나타낸 것이다.
도 8(a)는 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 암 전이 진단 시점을 FDG 진단과 비교하여 나타낸 것이다.
도 8(b)는 도 8(a)의 결과를 정량화하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 9는 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 Low meta(낮은 전이도) 및 High meta(높은 전이도) 모델에 대한 핵 의학 영상 및 정량화 데이터를 나타낸다.
도 10은 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼과 클로드로네이트의 몰비에 따른 흡광도를 나타낸 그래프이다.
도 11은 클로드로네이트 탑재 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 시간에 따른 약물 방출 비율을 나타낸 표 및 그래프이다.
도 12는 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼을 이용한 전이성 암의 예방 또는 치료용 조성물의 CCK assay 결과를 나타낸 것이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라, 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 일 양태는 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼으로서, 아자이드(N3) 또는 사이클로옥타인(cyclooctyne) 작용기가 결합된 알부민(albumin)과, 아자이드(N3) 또는 사이클로옥타인(cyclooctyne) 작용기가 결합된 전달물질의 클릭 화학(click chemistry) 반응에 의해 얻어진다.
알부민(albumin)은 세포의 기본 물질을 구성하는 단백질의 하나로, 혈액 중에 매우 많이 존재하며, 간에서 생성되는 단백질을 의미한다. 상기 알부민은 자연상태에 존재하는 단순 단백질 중 가장 분자량이 적다. 혈액 중의 혈청알부민은 혈장부피를 유지하고 회복시키는 기능이 있어서 과다 출혈에 따른 쇼크를 방지하고 수술 및 화상치료 등에 사용된다. 또한 헤모글로빈과 유사한 산소전달 능력을 갖는 것으로 알려져 있다.
상기 알부민은 제제화가 가능한 모든 알부민을 포함할 수 있으나, 바람직하게는 인간 혈장으로부터 유래한 것이거나, 유전자 조작에 의해 제조된 재조합 인간혈청알부민일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 알부민에 대한 유전적 정보는 NCBI GenBank와 같은 공지의 데이터베이스로부터 얻을 수 있다.
알부민의 표면에 노출된 아미노기(-NH2)는 예를 들어 15개 내지 20개일 수 있다.
생체적합성을 갖는 알부민의 대표적인 예로는 인혈청알부민(human serum albumin, HSA)을 들 수 있다.
아자이드(azide, N3)는 질소 3개에 의해서 이루어진 반응기로, 높은 반응성을 가지며, 특히 Cu-Free click chemistry의 일종인 1,3-dipolar cycloaddition 반응에서 전자공여체(electron donor) 역할을 하여 triaza-5-membered ring을 만드는 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
사이클로옥타인(cyclooctyne) 작용기는 ring strain을 받고 있는 삼중결합을 포함하는 8원 지방족 고리로, 특히 Cu-Free click chemistry의 일종인 1,3-dipolar cycloaddition 반응에서 전자수용체(electron acceptor) 역할을 하여, triaza-5-membered ring을 만드는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 사이클로옥타인의 구조적 특징, 즉 ring strain을 받고 있는 삼중결합 구조로 인하여 Cu(I) 촉매 없이도 click chemistry를 가능하게 한다.
사이클로옥타인 작용기는 4-cyclooctyn-1-yl(
), 3-cyclooctyn-1-yl(
), 2-cyclooctyn-1-yl(
), Monofluorinated cyclooctyne(MOFO)( 
), Difluororinated cyclooctyne(DIFO)( 
), Dimethoxyazacyclooctyne(DIMAC)( 
), Dibenzocyclooctyne(DIBO)( 
), Azadibenzocyclooctyne(ADIBO)기(
) 및 biarylazacyclooctynone(BARAC)( 
)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
아자이드(N3) 또는 사이클로옥타인(cyclooctyne) 작용기가 결합된 알부민(albumin)은, (a) 알부민을 인산완충용액(phosphate-buffered saline, PBS)에 녹이는 단계, (b) 아자이드-NHS 또는 사이클로옥타인-NHS를 DMSO에 녹이는 단계, 및 (c) 얻어진 용액을 혼합한 후, 20 내지 37℃에서 30분 내지 1시간 동안 반응시키는 단계에 의해 얻어질 수 있다.
(a) 단계에서 인산완충용액(PBS)은 pH 6.8 내지 7.6일 수 있고, 바람직하게는 pH 7.0 내지 7.4일 수 있다.
(b) 단계에서 아자이드-NHS 용액 또는 사이클로옥타인-NHS 용액을 제조하는데 사용되는 DMSO의 양은 전체 반응 용액의 2%(v/v) 이하일 수 있다.
(c) 단계에서 알부민과 아자이드-NHS 또는 사이클로옥타인-NHS의 혼합 몰비율은 1:1 내지 1:25일 수 있다.
(c) 단계에서 알부민 용액과 아자이드-NHS 용액을 혼합시킬 경우, 알부민에 결합된 기능기가 아자이드 작용기일 수 있고, (c) 단계에서 알부민 용액과 사이클로옥타인-NHS 용액을 혼합시킬 경우, 알부민에 결합된 기능기가 사이클로옥타인 작용기일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 인간혈청알부민(HSA) 용액과 ADIBO-NHS 용액을 혼합시키고, 37℃에서 30분 동안 반응시켜, HSA-ADIBO를 제조하였다.
알부민 표면에 도입된 클릭반응 기능기(아자이드 또는 사이클로옥타인 작용기)의 개수는 10개 이하인 것이 바람직하고, 9개 이하인 것이 보다 바람직하다. 이 경우, 인체 주입시 장시간 혈액에 잔존하여 타겟 부위로의 섭취 가능성을 높일 수 있다. 이와 달리, 클릭반응 기능기의 개수가 10개를 초과할 경우, 체내 주입시 바로 간에 섭취되어 다른 타겟질환부위로의 섭취가 제한될 수 있다. 알부민 표면에 도입된 클릭반응 기능기의 개수는 알부민과 아자이드-NHS 또는 사이클로옥타인-NHS의 반응 비율에 따라 조절할 수 있다.
본 발명의 일 양태인 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼은, 전술한 아자이드(N3) 또는 사이클로옥타인(cyclooctyne) 작용기가 결합된 알부민(albumin)을 포함하는 용액과, 아자이드(N3) 또는 사이클로옥타인(cyclooctyne) 작용기가 결합된 전달물질을 포함하는 용액을 혼합하여 클릭 화학(click chemistry) 반응시켜 얻어지며, 여기서 클릭 화학 반응은 구리 촉매 없는(Cu-free) 클릭 화학 반응일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 클릭 화학 기능기로 사용하는 아자이드 작용기는 전자공여체(electron donor)이고, 사이클로옥타인 작용기는 전자수용체(electron acceptor)이므로, 알부민에 결합된 기능기가 아자이드 작용기인 경우, 전달물질에 결합된 기능기는 사이클로옥타인 작용기인 것이 바람직하고, 알부민에 결합된 기능기가 사이클로옥타인 작용기인 경우, 전달물질에 결합된 기능기는 아자이드 작용기인 것이 바람직하다.
본 발명에서, 상기 전달물질은 알부민과 결합되어 생체 내로 전달되는 물질을 의미하며, 만노실기(mannosyl group) 또는 갈락토실기(galactosyl group)를 포함한다. 만노실기 및 갈락토실기의 구조는 각각 아래의 식 1 및 2에 나타낸 바와 같다:
[식 1]
[식 2]
이와 같은 전달물질로 인해, 본 발명의 일 양태인 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼은 마크로파지에 대한 표적능을 갖게 되며, 이를 통해 마크로파지로의 약물 전달이 가능해지며, 그 결과 전이성 암의 선제적 진단 및 치료를 위한 플랫폼으로 기능할 수 있다.
만노즈(mannose) 수용체는 방어기제를 담당하는 세포에 많이 분포되어 있는 것으로 알려져 있으며, 그 중 대표적인 면역 세포가 쿠퍼성 세포(Kupffer cells)이다. 전달물질이 만노실기인 경우, 쿠퍼성 세포에 표적 작용하기 때문에 대부분 간에서 작용하지만, 혈액, 근육, 비장, 폐에서도 작용이 일어날 수 있다.
전달물질이 갈락토실기인 경우, 쓸개(Gall bladder)를 통한 감답즙 배출(hepatobiliary excretion)을 나타낼 수 있다.
알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼은, 만노실기(mannosyl group) 또는 갈락토실기(galactosyl group)를 1개 내지 8개 포함할 수 있고, 바람직하게는 2개 내지 6개 포함할 수 있다.
상기 전달물질은 만노실기 또는 갈락토실기 외에도 하나 이상의 물질을 더 포함할 수 있으며, 이 경우, 복수의 물질을 동시에 아자이드(N3) 또는 사이클로옥타인(cyclooctyne) 작용기가 결합된 알부민(albumin)과 클릭 화학 반응시킬 수도 있고, 복수의 물질 각각을 순차로 클릭 화학 반응시킬 수도 있다.
만노실기 또는 갈락토실기 외의 전달물질은 킬레이트제 및 형광(fluorescence) 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 킬레이트제는 방사성 동위원소로 표지된 것일 수 있다.
킬레이트제는 방사성 동위원소를 알부민에 연결하는 역할을 하는 것으로, 예를 들어, NOTA(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid), DOTA(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), DFO(3-[6,17-dihyroxy-7,10,18,21-tetraoxo-27-[N-acetylhydroxylamino)-6,11,17,22-tetraazaheptaeicosane]thiourea), DTPA(diethylenetriaminepentaacetic acid), N2S2(diaminedithiol), p-SCN-Bn-NOTA(2-(4'-isothiocyanatobenzyl)-1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid), NODAGA(1,4,7-triazacyclononane,1-glutaric acid-4,7-acetic acid), p-SCN-Bn-DOTA(2-(4'-isothiocyanatobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), TETA(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,4,8,11-tetraacetic acid), p-SCN-Bn-DTPA(2-(4-isothiocyanatobenzyl)-diethylenetriaminepentaacetic acid), p-SCN-Bn-DFO(1-(4-Isothiocyanatophenyl)-3-[6,17-dihyroxy-7,10,18,21-tetraoxo-27-[Nacetylhydroxylamino)-6,11,17,22-tetraazaheptaeicosane]thiourea) 및 HYNIC(hydrazinonicotinic acid)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
동위원소는 원자번호가 같지만 원자량이 다른 원소를 말하고, 동위원소 중 방사능이 있는 것을 방사성 동위원소라고 하며, 감마선이나 다른 아원자 입자를 방출하여 방사성 감쇠를 하는 특성을 이용하여 일반적으로 질병을 진단하는데 중요한 표지자로 사용되는 것이다. 본 발명에서 표지자로 사용할 수 있는 방사성 동위원소는 당업계에 공지된 것이라면 제한 없이 사용 가능하며, 3H, 11C, 18F, 14Cl, 32P, 35S, 36Cl, 45Ca, 51Cr, 57Co, 58Co, 59F, 64Cu, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 90Y, 99Mo, 99mTc, 111In, 131I, 125I, 124I, 123I, 186Re, 188Re, 225Ac, 212Pb, 117mSn 및 177Lu로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는, 진단용 방사성 동위원소인 11C, 18F, 64Cu, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 99mTc, 111In 및 123I 등일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
형광물질은 특정 파장에 대하여 특정 가시광선의 파장을 발하는 물질을 말하며, 본 발명에서는 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼에 결합하여 나노플랫폼의 위치를 확인하는데 사용될 수 있는 형광물질을 모두 포함한다. 구체적으로 본 발명에서 표지자로 사용할 수 있는 형광물질은 당업계에 공지된 것이라면 제한 없이 사용 가능하며, 로다민(rhodamine), 탐라(TAMRA) 등을 포함하는 로다민계; 플루오세인, FITC(fluorescein isothiocyanate) 및 FAM(fluorecein amidite) 등을 포함하는 플루오세인계(fluorescein); 보디피계(bodipy, boron-dipyrromethene); 알렉사플로어계(alexa fluor); 및 Cy3, Cy5, Cy7, 인도시아닌그린을 포함하는 시아닌계(cyanine) 등의 형광물질을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
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본 발명의 또 다른 양태인 전이성 암의 예방 또는 치료용 조성물은 비스포스포네이트(bisphosphonate) 화합물을 탑재한 알부민 기반의 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼을 포함한다.
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비스포스포네이트 화합물은 마크로파지를 선택적으로 제거할 수 있는 약물로서, 알렌드론산, 알렌드로네이트(Alendronate), 시마드로네이트, 클로드론산, 클로드로네이트(Clodronate), 레오 파마슈티칼 프로덕츠(Leo Pharmaceutical Products) 화합물 EB-1053, 에티드론산, 에티드로네이트, 이반드로네이트(Ibandronate), 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트(Pamidronate), 피리드로네이트, 리세드로네이트(Risedronate), 틸루드로네이트 및 졸레드로네이트(Zoledronate); 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염; 및 그의 혼합물로부터 선택되는 것일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
비스포스포네이트 화합물을 탑재한 알부민 기반의 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼은 알부민 기반의 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼과 비스포스포네이트 화합물을 혼합하고 반응시켜 얻어질 수 있다. 특히, 본 발명의 일 실시예에서는 비스포스포네이트 화합물이 알부민과 비특이적으로 쉽게 결합이 가능하다는 것을 확인하였다.
본 발명의 비스포스포네이트 화합물을 탑재한 알부민 기반의 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼에 있어서, 마크로파지 타켓팅용 나노플랫폼 및 비스포스포네이트 화합물의 몰비는 1:0.1 내지 1:10이 바람직하며, 1:1 내지 1:5가 더욱 바람직하다. 비스포스포네이트의 몰비가 상기 범위 미만일 경우 종양 억제 활성이 부족하게 되고, 상기 범위 초과일 경우 더 이상 나노플랫폼과 반응하지 못한 잔류 물질이 발생하게 된다.
본 발명의 전이성 암의 예방 또는 치료용 조성물은 독성을 갖는 비스포스포네이트 화합물을 소량 탑재하더라도 마이크로파지를 효율적으로 제거할 수 있어 비스포스포네이트 화합물의 독성에 의한 부작용을 최소화할 수 있는 이점이 있다.
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본 발명의 또 다른 양태인 전이성 암의 예방 또는 치료용 조성물은 만노실기 또는 갈락토실기가 도입된 알부민 기반의 나노플랫폼에 비스포스포네이트 화합물이 탑재되어 있으므로, 마크로파지를 효율적으로 제거할 수 있고, 종양의 성장을 효과적으로 억제할 수 있으며, 이를 통해, 항암치료의 부작용을 최소화하고, 그 효과를 극대화할 수 있다.
대부분의 초기 염증에서는 M1 타입 마크로파지(염증성)가 M2 타입 마크로파지(비염증성)보다 우세한 구성을 보인다. 그러나 점점 염증이 만성화 혹은 암화되면서 염증의 원인이 되는 물질 혹은 세포들을 공격하는 성격을 가진 M1 타입의 마크로파지가 M2 타입으로 전환되거나 병소로 유입되는 마크로파지들 중 M2 타입의 마크로파지들을 선택적으로 유인하여 암에 친화적인 환경을 형성하게 된다. 이렇게 유도된 특정 타입의 마크로파지는 그 자체로 혹은 사이토카인을 통해 병소 부위를 공격하지 않게 되어 만성화된 질환 혹은 암 환경이 생체내 면역을 피할 수 있게 하여 질환을 지속시키게 된다. 현재까지 밝혀진 마크로파지는 단순한 면역을 증가시키는 반응을 가진 M1 표현형뿐만 아니라 되려 면역반응을 억제시켜 암 세포의 성장과 전이의 도움이 되는 M2 표현형이 있다는 것도 밝혀져 있다. 본 발명의 마크로파지 타겟 플랫폼은 전이성 부위의 마크로 파지를 타겟하여 전이될 부위를 미리 예측하고, 그 부위의 마크로파지를 depletion시켜 전이를 막는데 활용될 수 있으며, 특히 정확한 타겟과 더불어 마크로파지를 염증성 타입의 마크로파지로 활성화시켜 효과를 극대화할 수 있다는 것을 확인하였다.
실시예
이하 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위하여 일부 실험방법과 조성을 나타낸 것으로, 본 발명의 범위가 이러한 실시예에 제한되는 것은 아니다.
제조예 1: 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 제조
1-1. 알부민 준비 및 ADIBO 기능기 도입
먼저, 혈청알부민(HSA)는 녹십자의료재단에서 20% 액상 형태로 판매되는 전문의약품인 녹십자-알부민(주) 인간혈청알부민 20% 100mL을 구입하여 이용하였으며, PBS(pH 7.4)에 5mg/50㎕ 농도로 녹여 알부민 용액을 준비하였다.
아울러 ADIBO-NHS는 퓨처캠(FC-6123)에서 구입하여 사용하였으며, DMSO에 2 mg/ 50 ㎕ 농도로 녹여 ADIBO-NHS 용액을 준비하였다.
상기 ADIBO-NHS 용액을 제조할 경우에는 DMSO의 양이 총 반응 부피에 대해 최소량이 들어가도록 하기 위하여, 전체 반응 용액 부피의 2 %(v/v) 이하로 포함되도록 준비하였다.
다음으로, Ependorf(EP) 튜브에 5 mg/ 50 ㎕의 HSA 용액을 넣고, PBS(pH 7.4 이상)를 첨가하여 500 ㎕으로 만들었다(A 시료). 또한, 별도의 EP 튜브에 DMSO에 녹인 2 mg/ 50 ㎕의 ADIBO-NHS 용액을 반응 비율(molar ratio)에 맞게 넣고, 상기와 같이 PBS를 이용하여 500 ㎕로 만들었다(B 시료). B 시료를 제조할 때, 용액을 EP 튜브에 넣을 때 튜브의 벽면을 이용하여 흘려 넣고, 바로 vortexing하여 빠르게 분산시켜준다. 상기 제조한 A 시료와 B 시료를 혼합시키고, Tip type의 항온기를 이용하여 37℃에서 30분 동안 반응시켜, HSA-ADIBO를 얻었다.
UV-Vis spectrophotometric 방법에 의해 HSA-ADIBO에 도입된 ADIBO 기능기의 개수를 정량화하였으며, 그 결과 8.4±0.32개로 나타났다(도 2).
알부민과 ADIBO 작용기의 결합비는 반응비에 따라 달라지는데, 특히 각각이 UV 특성피크를 가지고 있으므로 측정된 UV 값을 Beer Lambert 법칙에 따라 농도로 환산할 수 있다. UV 흡광도는 다음과 같은 관계식으로 표현할 수 있다.
[흡광도] = [흡광계수] x [농도] x [길이]
따라서, 측정된 흡광도를 알부민 혹은 ADIBO 화합물의 흡광계수와 길이로 나누면 쉽게 농도를 환산할 수 있다. 이때 길이는 UV 측정시 사용하는 용기의 너비를 의미하며 cm로 환산하여 관계식에 대입하여 주었다.
1-2. 만노실기의 결합
HSA-ADIBO를 PBS에 녹이고, Man-N3(1-O-(2-(2-(2-azidoethoxy)ethoxy)ethoxy)-alpha-D-mannopyranoside)를 1:10(HSA-ADIBO:Man-N3)의 몰비로 섞고, 37℃에서 1시간 반응시켰다.
1-3. 갈락토실기의 결합
HSA-ADIBO를 PBS에 녹이고, Gal-N3(1-(2-Azidoethoxy)-beta-D-galactopyranose)를 1:10(HSA-ADIBO:Gal-N3)의 몰비로 섞고, 37℃에서 1시간 반응시켰다.
1-4. 형광물질 및/또는 방사성 동위원소로 표지된 킬레이트제의 결합
만노실기가 결합된 HSA-ADIBO에 FNR648-N3 및/또는 방사성 동위원소로 표지된 NOTA-N3(111In-NOTA-N3 또는 64Cu-NOTA-N3)를 섞고, 37℃에서 1시간 반응시켰다.
다음으로, PD-10(desalting) 컬럼을 통하여 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼만을 분리하여 수득하였다.
알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼에 도입된 만노실기의 개수는 4.1±0.26개로 나타났다.
DLS(Dynamic Light Scattering) 방법에 의해 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 크기를 측정한 결과, 만노실기 도입 전의 HSA-ADIBO와 거의 동일한 수준으로 나타났다(도 3).
또한, 갈락토실기가 결합된 HSA-ADIBO에 FNR648-N3 및/또는 방사성 동위원소로 표지된 NOTA-N3(111In-NOTA-N3 또는 64Cu-NOTA-N3)를 섞고, 37℃에서 1시간 반응시켰다.
다음으로, PD-10(desalting) 컬럼을 통하여 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼만을 분리하여 수득하였다.
실험예 1: 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의
in vitro
검증
제조예 1에서 얻어진 만노실기가 결합된 HSA-ADIBO가 종양조직에 표적화 되는지 확인하기 위한 실험을 수행하였다.
마우스 유방암 세포주 4T1과 CD206 발현이 상대적으로 낮은 마크로파지인 GM-SCF로 분화시킨 primary 마크로파지(GM-BMM), CD206 발현이 높은 세포인 M-SCF로 분화시킨 primary 마크로파지(M-BMM)를 각각 준비한 다음, 제조예 1에서 얻어진 나노플랫폼을 주입하였다. 그 후 특이적 표적영상을 확인하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4를 참고하면, CD206 발현이 낮은 세포에는 나노플랫폼의 흡수(uptake)가 낮고, CD206 발현이 높은 세포에는 나노플랫폼의 흡수가 높은 것을 확인하여, 본 발명의 나노플랫폼이 CD206 타겟팅이 가능하다는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명의 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 염증성 타입의 마크로파지 타겟팅 활성을 확인하기 위한 실험 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5는 본 발명의 CD206 타겟 마크로파지를 MSA- 세포(M1 polarization, CD206의 발현양이 적은 상태의 마크로파지)와 MSA+ 세포(M2 polarization, CD206 발현양이 높은 상태의 마크로파지)에 각각 처리하였을 때 실제 섭취되는 양상을 확인한 그래프이다.
도 5에서, MSA- 세포에서는 MSA 처리량에 따른 비례관계가 성립되지 않는 것으로 보아 선택적 섭취가 이루어 지지 않았다는 것을 알 수 있으며, MSA+ 세포에서는 처리량에 상관없이 대부분의 세포들이 넣어준 양의 마크로파지 타겟 알부민을 섭취한 것을 알 수 있다. 특히 MSA+ 세포들에 처리한 알부민 나노플랫폼에 형광이 도입되어 있어 넣어준 양에 따른 형광량을 확인하였을 때 (MSA MFI, mean fluorescence intensity) 넣어준 양에 비례하는 결과를 나타내는 것으로 보아 섭취 양상의 결과를 신뢰할 수 있다.
또한, 도 5의 MHCII+, iNOS+ 및 TNFα+ 데이터는 M1 타입의 마크로파지의 활성을 나타내는 지표로서, M2 타입의 마크로파지에 만노스가 도입된 알부민 플랫폼을 농도별로 처리해 주었을 때, M2 타입의 마크로파지에서 M1 활성을 나타내는 지표들의 발현량이 증가하는 것을 확인할 수 있었다(MSA induces Macrophage phenotype shift).
실험예 2: 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의
in vivo
검증
알부민 기반 나노플랫폼과, 만노실기가 결합된 알부민 기반 나노플랫폼과, 갈락토실기가 결합된 알부민 기반 나노플랫폼을 각각 마우스(정상군)의 꼬리정맥으로 투여하였고, PET(positron emittion tomography)나 SPECT(single-photon emission computed tomographt) 장비로 시간대 별 생체 내 분포 변화를 관찰하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
그 결과 갈락토실기를 도입한 경우 쓸개(gall bladder)를 통한 감담즙 배출(hepatobiliary excretion)을 보여주며, 만노실기를 도입한 경우 쿠퍼성 세포(kupffer cell)에 의한 장시간의 간(liver) 쪽의 강한 섭취를 확인할 수 있었다. 양자 모두 알부민 기반 나노플랫폼의 범용성을 보여주었다.
또한, 명확한 모폴로지(morphology) 확인을 위해, 간 조직을 절개(section)하여 형광 이미지를 얻었으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 실제 IHC 결과와 다름없는 매우 명확한 이미지를 확인할 수 있었으며, 이는 ex-vivo 결과가 아닌 직접 동물에 주입한 후 간을 떼어내어 얻은 영상이므로, 실제적인 체내에서의 만노실기와 갈락토실기의 작용을 확인한 의미가 있다.
실험예 3: 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼의 암 전이의 조기 진단 가능성 검증
만노실기가 결합된 알부민 기반 나노플랫폼의 암 전이 조기 진단 가능성을 검증하기 하여, 암 전이를 나타낼 수 있는 모델을 재현하고 실제로 전이를 반영할 수 있는 지를 조직 염색을 통해 확인하였다.
제조예 1에서 얻어진 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼(MSA) 과 기존에 핵의학적 영상에 사용되고 있었던 FDG를 이용한 진단방법을 비교하기 위하여, 유방암 세포주인 4T1에 형광발현 유전자가 도입된 4T1-luc을 준비하여 마우스의 대퇴부에 주입하여 암 모델링을 하였다. 이 동물모델은 암세포를 마우스에 이식한 이후 자연적으로 2차기관에 전이를 일으키는 것으로 알려져 있으며 특히 기존 유방암의 양상과 마찬가지로 허파부위의 전이를 일으킨다고 알려져 있다.
모델링 후 7일, 14일, 21일 및 28일이 지난 마우스에 두 가지 화합물을 혼합하여 주입하고 FDG-PET 영상과 111In-MSA-FL(인듐동위원소와 형광이 도입된 MSA) SPECT/CT 영상을 획득하여 도 8(a)에 나타내었다.
실제 조직실험과 마찬가지로 암세포가 유입되기 이전, 즉 전이가 일어나기 이전에 허파부위의 핵의학적 신호를 FDG 에서는 거의 확인할 수 없었으나, 본 발명의 알부민 기반 마크로파지 타겟 플랫폼은 21일차에 허파부위에 매우 선명한 영상을 확인할 수 있었다. 기존에 많이 활용되던 모달리티인(modality) MRI와 CT 에서도 확인이 불가능한 매우 작은 부피의 마크로파지 유입 부위 또는 전이 부위도 핵의학적 영상을 이용하여 매우 높은 민감도로 확인이 가능하였다.
이와 같은 결과를 핵의학적 영상의 장점인 정량화 작업을 통해 수치화를 한 결과를 도 8(b)에 나타내었다. FDG의 경우 28일차에 이르러서야 통계학적으로 유의미한 차이를 보이는 전이부위 섭취를 보이는데 반해, MSA의 경우 각 주차별로 유의미한 차이를 보이는 섭취를 보여주었으며 이는 실제 전이 가능성이 있는 부위로의 마크로파지의 유입을 효과적으로 보여줄 수 있는 나노플랫폼임을 나타낸 결과일 뿐만 아니라, 영상 기반 전이부위의 전이 이전의 조기진단의 실현 가능성을 정량적인 데이터로 보여준 것이다.
또한, 이렇게 구성한 MSA의 전이부위 섭취도와 전이도의 상관관계를 직접적으로 보여주기 위하여, 기존의 자연적으로 원발암에서 허파로 전이되는 모델이 아니라, 마우스의 꼬리정맥으로 암세포를 직접 주입하여 직접적으로 허파에 전이를 바로 일으키는 모델을 준비하였다. 이때 주입하는 암세포 수를 다르게 하여 Low meta(낮은 전이도) 및 High meta(높은 전이도) 모델을 준비하여 동위원소가 표지된 MSA를 주입하여 핵의학 영상을 얻었으며, 핵의학적 정량화 결과를 도 9에 나타내었다. 핵의학 영상과 정량화 데이터를 통해 전이도에 따라 섭취량이 상관관계가 있음을 증명하였다.
결과적으로, 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼(MSA)을 이용한 진단 방법은 21일차에 암 전이를 진단 가능하였지만, FDG를 이용한 진단 방법의 경우 28일차에 전이 진단이 가능하여, 본 발명의 나노플랫폼을 이용한 진단 방법이 종래기술보다 조기에 암 전이를 진단할 수 있다는 것을 확인하였다. 특히 전이도를 핵의학적 영상 및 정량화를 통해 그 정도를 반영하여 나타낼 수 있음을 보여주었다.
제조예 2: 알부민 기반 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼을 이용한 전이성 암의 예방 또는 치료용 조성물의 제조
제조예 1에서 제조된 알부민 기반 마크로파지 타겟 나노플랫폼에 대하여 실제 면역세포 억제에 사용되는 클로드로네이트(clodnate)를 실온에서 1:0.25, 1:0.5, 1:1, 1:5 및 1:10의 몰비로 첨가하고 교반한 후, 30분 후에 UV spectrometer를 이용하여 흡광도를 측정하여 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10에서, 200~250nm에서 나타나는 비스포스포네이트 화합물의 특정 피크가 1:0.25 내지 1:5의 몰비에서는 나타나지 않아 전량 나노플랫폼과 결합된 것이 확인되었으며, 1:10의 몰비에서 결합에 참여하지 못하는 클로드로네이트가 UV 특성 피크를 나타내었다.
실험예 4: 클로드로네이트 탑재 알부민 기반 나노플랫폼의 약물 방출 실험
상기 제조예 2에서 제조된 1:5 몰비의 클로드로네이트 탑재 알부민 나노플랫폼을 원심분리기를 통해 정제한 후, 시간의 흐름에 따라 샘플링하여 방출된 클로드로네이트의 양을 계산하였다.
방출된 클로드로네이트의 양은 샘플링한 클로드로네이트/알부민 복합체를 정제한 후 필터링 된 용매와 남아있는 클로드로네이트/알부민 복합체의 UV 흡광도를 확인하여 실제로 방출된 클로드로네이트의 양을 계산하였으며, 그 결과를 도 11에 나타내었다.
도 11에서, 클로드로네이트 탑재 알부민 나노플랫폼은 처음 16시간까지는 약 25%의 방출을 나타내었으며, 24시간 후 약 80%의 방출을 나타내었다. 이는 탑재된 비스포스포네이트가 바로 떨어지는 것이 아니라 복합체와 같이 원하는 타겟에 전달된 후에 분비될 수 있음을 보여주는 결과이며, 알부민을 활용한 나노플랫폼이 효과적으로 타겟에 약물 전달할 수 있다는 것을 확인하였다.
실험예 5: 클로드로네이트 탑재 알부민 기반 나노플랫폼의 약물 독성 실험
비스포스포네이트 화합물, 특히 클로드로네이트의 경우 약물 독성을 갖고 있어 유효 용량을 줄일 수 있다면 다른 세포 또는 장기로의 약물 독성을 줄일 수 있다.
이와 관련하여, 클로드로네이트와 클로드로네이트 탑재 알부민 나노플랫폼의 세포 독성 실험을 수행하여 도 12에 나타내었다.
도 12에서, 클로드로네이트/알부민 나노플랫폼의 경우 저농도에서 클로드로네이트 단독 처리군에 비하여 더 우수한 약물 효과를 나타내어, 유효 용량을 줄이면서도 동일한 효과를 발휘할 수 있다는 것을 확인하였다.
한편, 고농도에서는 알부민이 일반적으로 가지고 있는 독성의 희석 효과로 인해 세포 생존률이 오히려 클로드로네이트 단독 처리군보다 높은 것이 확인되었다.
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이상으로 본 발명의 내용의 특정부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (10)
- 아자이드(N3) 또는 사이클로옥타인(cyclooctyne) 작용기가 결합된 알부민(albumin)과, 아자이드(N3) 또는 사이클로옥타인(cyclooctyne) 작용기가 결합된 전달물질의 클릭 화학(click chemistry) 반응에 의해 얻어지는 나노플랫폼으로서,
상기 전달물질은 만노실기(mannosyl group) 또는 갈락토실기(galactosyl group)를 포함하고,
상기 알부민이 아자이드 작용기와 결합되는 경우, 상기 전달물질은 사이클로옥타인 작용기와 결합되고, 상기 알부민이 사이클로옥타인 작용기와 결합되는 경우, 상기 전달물질은 아자이드 작용기와 결합되며,
상기 알부민에 결합된 아자이드 또는 사이클로옥타인 작용기가 1개 내지 10개인, 마크로파지(macrophage) 타겟팅용 나노플랫폼. - 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 나노플랫폼은 만노실기(mannosyl group) 또는 갈락토실기(galactosyl group)를 1 내지 8개 포함하는, 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼. - 제 1 항에 있어서,
상기 전달물질은 킬레이트제를 더 포함하고, 상기 킬레이트제는 NOTA(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid), DOTA(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), DFO(3-[6,17-dihyroxy-7,10,18,21-tetraoxo-27-[N-acetylhydroxylamino)-6,11,17,22-tetraazaheptaeicosane]thiourea), DTPA(diethylenetriaminepentaacetic acid), N2S2(diaminedithiol), p-SCN-Bn-NOTA(2-(4'-isothiocyanatobenzyl)-1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid), NODAGA(1,4,7-triazacyclononane,1-glutaric acid-4,7-acetic acid), p-SCN-Bn-DOTA(2-(4'-isothiocyanatobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), TETA(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,4,8,11-tetraacetic acid), p-SCN-Bn-DTPA(2-(4-isothiocyanatobenzyl)-diethylenetriaminepentaacetic acid), p-SCN-Bn-DFO(1-(4-Isothiocyanatophenyl)-3-[6,17-dihyroxy-7,10,18,21-tetraoxo-27-[Nacetylhydroxylamino)-6,11,17,22-tetraazaheptaeicosane]thiourea) 및 HYNIC(hydrazinonicotinic acid)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인, 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼. - 제 5 항에 있어서,
상기 킬레이트제는 방사성 동위원소로 표지되고, 상기 방사성 동위원소는 3H, 11C, 18F, 14Cl, 32P, 35S, 36Cl, 45Ca, 51Cr, 57Co, 58Co, 59F, 64Cu, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 90Y, 99Mo, 99mTc, 111In, 131I, 125I, 124I, 123I, 186Re, 188Re, 225Ac, 212Pb, 117mSn, 및 177Lu로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인, 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼. - 제 1 항에 있어서,
상기 전달물질은 형광(fluorescence) 물질을 더 포함하고, 상기 형광 물질은 FNR(Ferrodoxin NADP(+) reductase), 시아닌(cyanine)계 형광 물질, TAMRA(tetramethylrhodamine-5-maleimide), Flamma® 형광 물질 및 ICG(indocyanine green)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인, 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼. - 비스포스포네이트(bisphosphonate) 화합물이 탑재된 제 1 항의 마크로파지 타겟팅용 나노플랫폼을 포함하는, 전이성 암의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 8 항에 있어서,
상기 비스포스포네이트 화합물이 알렌드론산, 알렌드로네이트(Alendronate), 시마드로네이트, 클로드론산, 클로드로네이트(Clodronate), 레오 파마슈티칼 프로덕츠(Leo Pharmaceutical Products) 화합물 EB-1053, 에티드론산, 에티드로네이트, 이반드로네이트(Ibandronate), 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트(Pamidronate), 피리드로네이트, 리세드로네이트(Risedronate), 틸루드로네이트 및 졸레드로네이트(Zoledronate); 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염; 및 그의 혼합물로부터 선택되는, 전이성 암의 예방 또는 치료용 조성물. - 제 8 항에 있어서,
마크로파지 타켓팅용 나노플랫폼 및 비스포스포네이트 화합물의 몰비가 1:1 내지 1:5인, 전이성 암의 예방 또는 치료용 조성물.
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022216084A1 (ko) | 2022-10-13 |
| US20240199722A1 (en) | 2024-06-20 |
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