KR102363408B1 - Ca-OCPC 복합체를 이용한 체액 칼슘 비색 검출용 검사지의 제조방법 - Google Patents

Ca-OCPC 복합체를 이용한 체액 칼슘 비색 검출용 검사지의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체 (인체 또는 동물) 체액 검사 샘플에서 칼슘의 농도를 비색 변화로 측정할 수 있는 검사지의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명은 인체 또는 동물 체액 검사 표본에서 칼슘의 농도를 비색 변화로 측정할 수 있는 검사지를 제공한다. 이를 통해 칼슘 배출율을 쉽고 저렴한 비용으로 모니터링함으로써 골다공증을 조기에 발견할 수 있게 된다.

Description

Ca-OCPC 복합체를 이용한 체액 칼슘 비색 검출용 검사지의 제조방법 {Method for the production of paper for colorimetric detection of calcium content in body fluid with Ca-OCPC complex}
본 발명은 생체 (인체 또는 동물) 체액 검사 샘플에서 칼슘의 농도를 비색 변화로 측정할 수 있는 검사지의 제조방법에 관한 것이다.
혈청, 소변, 침과 같은 인체 체액은 몸에서 배설된 풍부한 생화학적 표지를 포함한다. 따라서, 인체 체액은 특정 대사물 또는 전해질의 농도를 측정하기 위해 분석할 수 있으며, 특정 대사물 또는 전해질 농도의 변화는 다양한 의학적 상태를 나타낸다.
칼슘 이온은 근육 수축, 신경 전달, 튼튼한 뼈와 치아 형성, 혈액 응고, 심장 박동 조절, 세포 내 균형 유지 등에 있어 매우 중요하다. 많은 금속 이온, 효소, 호르몬처럼, 혈액 속의 칼슘 이온의 양은 엄격하게 조절된다. 혈중 칼슘 수치의 큰 변화는 암, 근육 이상 그리고 질병을 초래한다.
질병에서 칼슘 농도는 정상보다 높거나 낮을 수 있다. 혈액 속 칼슘의 변동은 부갑상선 질환, 뼈 질환, 장에서 칼슘의 불완전한 흡수, 신장 질환, 다발성 골수종 및 기타 여러 가지 이상 때문일 수 있다. 따라서, 빠르며 쉽고 저렴하게 체액에 함유된 칼슘의 양을 측정하는 것은 대단히 중요하다.
칼슘의 측정은 부갑상선 질환, 다양한 뼈 질환, 만성 신장 질환의 진단과 치료에 사용된다. 체내 칼슘의 99% 이상이 뼈와 치아에 존재하지만, 임상적으로 가장 중요한 것은 혈액 속의 칼슘이다. 뼈는 저칼슘을 예방하기 위해 필요한 경우 칼슘을 방출하고 혈액 속 과다하게 높은 칼슘을 예방하기 위해 칼슘을 흡수하여, 칼슘의 상대적인 항상성을 유지하는 저수지 역할을 한다. 뼈에서 칼슘을 흡수하고 방출하는 것은 부갑상선 호르몬의 조절하에 있다.
저칼슘혈증은 혈액 속 칼슘 농도가 낮은 것을 말한다. 이것은 이뇨제, 치료제 또는 신장 기능 상실이나 저혈압증과 같은 질병 과정과 이의 치료를 위한 약물을 복용함으로써 발생할 수 있다. 다만, 식단에 칼슘이 부족해도 일반적으로 저칼슘혈증을 일으키지 않는다. 몸은 정상적인 혈중 칼슘 수치를 유지하기 위해 필요한 만큼 뼈에서 칼슘을 추출하기 때문이다.
그러나 지속적인 식이 칼슘 결핍은 결국 골연화증과 골다공증으로 이어질 수 있는데, 칼슘 결핍으로 인한 심각한 합병증의 위험을 줄이기 위해 적절한 치료를 받아야 한다. 칼슘 결핍이 장기간 지속되면 뼈가 악화되고 골절의 위험이 증가하는 골다공증으로 이어질 수 있다. 골다공증은 골밀도와 질량이 감소하는 것이 특징이다. 골수성 고관절 골절은 노령인구 내에서 상당한 질병성과 사망률을 유발한다.
60세 이상 여성의 60%, 남성의 30%가 골다공증 골절상을 겪으면서 골다공증은 노령화 인구에서 점점 더 흔해지고 있다. 특히, 여성들 사이에서 발병이 증가하고 있으며, 조기에 발견되면 치료를 통해 골다공증을 예방할 수 있다는 사실 때문에, 폐경 여성의 골다공증 조기 발견이나 예측에 대한 연구가 과학적으로 중요한 역할을 하게 되었다.
골다공증은 확실히 예방이 가능하지만 치료는 부분적으로만 가능하기 때문에 갱년기 성인들에게 골다공증의 조기 발견이 중요하며, 더욱 악화되는 것을 예방할 수 있다. 폐경 후 뼈 손실률이 3% 이상, 연간 최대 7%에 이르는 비율로 많은 여성의 뼈가 손실되고 있다는 연구결과가 나왔다. 또한, 골다공증 증세를 보이는 대다수의 경우, 이미 진단 전 뼈 미네랄 함량의 20~40%가 소실되었다는 보고가 있다.
반면, 고칼슘혈증은 혈중 칼슘 수치가 정상보다 높은 상태를 말한다. 고칼슘혈증은 대개 과잉행동성 부갑상선의 결과물이다. 고칼슘혈증은 유방암, 림프종, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 골수종, 대장암에서 가장 흔히 발생한다. 종양에 의한 부갑상선 호르몬 관련 펩타이드 분비에 의한 것이거나, 뼈에 직접 침입하여 칼슘 방출을 일으킨 결과일 수도 있다. 고칼슘증의 증상은 거식증, 메스꺼움, 구토, 변비, 복통, 무기력증, 우울증, 혼란, 다뇨증, 통증 등이 있다.
골밀도측정법과 같은 고도로 전문화된 방법이 골절의 가능성을 예측하는데 도움이 되지만, 고가의 비용 때문에 일상적으로 수행되지 않고 있다. 따라서, 이러한 테스트가 실제로 수행될 때 대부분의 환자는 이미 상당한 양의 뼈 무기질을 소실한 경우이다. 결국 이러한 값 비싼 테스트는 골다공성 체질이 되기 쉬운 폐경 여성들을 실제로 진단하는 데 도움이 되지 않는다.
골다공증 발병의 성공적인 발견은 혈청 또는 소변 내 칼슘 농도를 측정함으로써 얻어질 수 있다. 소변에서 나타나는 칼슘의 양이 갱년기 성인의 뼈 손실률과 직결된다는 것이 흔히 알려져 있듯이, 소변 내 칼슘의 측정은 급속한 뼈 손실의 초기 지표로 작용하여 골다공증 예측을 위한 조기 진단 수단으로 사용될 수 있다.
대한민국 특허공개번호 제1020120135291호 (공개일자 2012.12.12)에는, 칼슘 측정용 시약 및 상기 시약을 사용하는 측정 방법이 기재되어 있다.
본 발명은 인체 또는 동물 체액 검사 샘플에서 칼슘의 비율을 비색 변화로 측정할 수 있는 검사지를 제공하고자 한다.
본 발명은 1차 시약에 종이를 함침시키고, 건조시키는 단계 (a); 및 상기 단계 (a)에서 건조된 종이를 2차 시약에 함침시키고 건조시키는 단계 (b)를 포함하되, 상기 1차 시약은, 증류수에, OCPC (o-cresolphthalein complexone), 8-hydroxyquinoline, SDS (sodium lauryl sulphate), PVP (polyvinylpyrrolidone)을 첨가하여 혼합한 후, 유기산을 추가로 넣어 제조한 것이고, 상기 2차 시약은, 증류수에, N-cyclohexyl-3-aminopropanesulfonic acid, N-methyl-D-glucamine를 첨가하여 혼합한 후 Triton X-100, triethylamine borate를 추가로 넣어 제조한 것임을 특징으로 하는 생체로부터 수득한 샘플 내 칼슘 농도의 측정을 위한 검사지의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 생체로부터 수득한 샘플 내 칼슘 농도의 측정을 위한 검사지의 제조방법에 있어서, 상기 종이는, 바람직하게 와트만지(Whatman paper)일 수 있다.
본 발명의 생체로부터 수득한 샘플 내 칼슘 농도의 측정을 위한 검사지의 제조방법에 있어서, 상기 단계 (a)의 건조 또는 단계 (b)의 건조는, 바람직하게 55~65℃에서 10~20분 동안 수행하는 것이 좋다.
본 발명의 생체로부터 수득한 샘플 내 칼슘 농도의 측정을 위한 검사지의 제조방법에 있어서, 상기 생체는 바람직하게 인간 또는 동물일 수 있다.
본 발명은 인체 또는 동물 체액 검사 표본에서 칼슘의 농도를 비색 변화로 측정할 수 있는 검사지를 제공하고자 하는데, 이를 통해 칼슘 배출율을 손쉽고 값싸게 모니터링함으로써 골다공증을 조기에 발견할 수 있게 된다.
도 1은 본 발명 시험 검사지의 측정 유효성을 확인하기 위해 미리 조정된 칼슘 농도에 대해 시험한 결과이다.
최근에 알려진 칼슘의 비색 측정 방법은 알칼리성 완충제의 존재 하에 OCPC로 킬레이트하여 칼슘을 비색 측정하는 것으로, 가장 널리 사용된다. 하지만, 제조된 시약 자체의 pH가 낮고, pH를 제어하기 어려운 경우가 많아 큰 측정 오차가 발생하는 문제가 있다. 또한, 상기 방법에 따라 제조한 검사지는 pH 10.0~11.0의 완충액에서 마그네슘과 OCPC의 복합체 형성으로부터 거짓 양성 판독을 초래하는 문제가 있다. 하지만, 이 시험 검사지를 이용하는 방법은 즉각적인 색 변환을 포함하고, 일상적인 칼슘 배출 검사의 장점을 제공하므로, 여전히 널리 사용되고 있다.
본 발명에서는 1차 시약 및 2차 시약으로 표시한 두 가지 용액을 사용하고, 1차 시약의 건조 후, 2차 시약에 시험지를 침지시킴으로써, OCPC 방법에 의한 칼슘 농도 측정시, 적은 오차를 가진 검사지를 제공하는 것이다. 본 발명은 생체로부터 얻은 샘플을 사용하는데, 생체는 바람직하게 인체 또는 동물일 수 있다. 또한, 생체로부터 얻은 샘플은 바람직하게 소변일 수 있다.
본 발명 검사지 제조방법은 종이 (바람직하게 와트만 용지)를 칼슘염료시약 (1차 시약)에 담군 후 건조하고, 완충용액 (2차 시약)에 순차적으로 담근 후 건조하는 두 개의 과정으로 이루어짐에 특징이 있다.
칼슘염료시약인 1차 시약은, 증류수에, OCPC (o-cresolphthalein complexone), 8-hydroxyquinoline, SDS (sodium lauryl sulphate), PVP (polyvinylpyrrolidone)을 첨가하여 혼합한 후, 구연산을 추가로 넣어 제조한 것이다.
OCPC (o-cresolphthalein complexone)는 칼슘과 반응하여 복합체를 형성하는 염료이다. 하기 화학식 1은 o-cresolphthalein complexone의 구조식이다.
[화학식 1]
Figure 112020101055514-pat00001
하기에서 보는 바와 같이 OCPC는 pH 10~11에서 칼슘과 반응하여 보라색을 나타낸다.
[반응식 1]
Figure 112020101055514-pat00002
8-hydroxyquinoline는 허위 양성을 유발하는 마그네슘을 선택적으로 마스킹하기 위해 사용되는 성분이다. 이외에 8-퀴놀리놀 황산염 또는 N-Benzoyl-N-Phenyl-Hydroxylamine을 사용할 수도 있다. 7~8의 pH 범위에서는 OCPC 염료가 마그네슘과도 반응을 하는데, pH가 상승함에 따라 반응력은 악해진다. 하지만, 마스킹하는 성분을 사용하면 마그네슘에 의한 간섭을 차단할 수 있기 때문에, 마그네슘을 선택적으로 마스킹하는 성분의 사용을 권장하는 것이다. 본 발명의 높은 pH (10~11)와 마그네슘 결합제 (8-hydroxyquinoline)를 사용함으로써, 칼슘 측정시 간섭원으로 작용하는 마그네슘을 효과적으로 제거할 수 있다.
SDS는 비이온성 계면활성제이며, 산성 또는 알칼리의 수용액에 의한 가수분해를 받지 않는다. 2차 시약 중 사용되는 Triton X-100을 포함하는 이들 계면활성제 시약들은 색변화가 일어난 염료의 색상과 농도를 향상시킨다. 또한, 반응성 패드에 걸친 색채의 분산 수준, 검사지 표면의 부드러움, 색 변화 속도 등을 개선시킨다. 또한, 이들 계면활성제는 변화되는 색의 밝기 개선뿐만 아니라 검사지의 흡수성을 높이는 것으로 밝혀졌다.
PVP는 안정제로 사용되었다.
유기산은 pH 완충제로 사용된다. pH 완충제로 사용될 수 있는 유기산은 구연산, 말론산, 인산, 말산, 숙신산, 프탈산, 글루타르산 등으로 구성된 그룹에서부터 선택하여 사용할 수 있다. 다만, 바람직하게는 구연산을 사용하는 것이 좋다.
한편, 완충용액인 2차 시약은, 증류수에, N-cyclohexyl-3-aminopropanesulfonic acid, N-methyl-D-glucamine를 첨가하여 혼합한 후, Triton X-100, triethylamine borate를 추가로 넣어 제조한 것이다.
2차 시약은 칼슘과 OCPC의 반응을 위한 환경의 pH를 10.0~11.0으로 조절하기 위한 pH 완충제로서의 역할을 수행한다. 완충제는 샘플의 pH를 pH 10~11의 범위에서 유지해야하고, 이와 같은 높은 pH 수준에서는 OCPC가 칼슘 이온과 반응하지만, 마그네슘에과는 크게 반응하지 않게 된다.
Amino methyl propanol (AMP)이나 3-(Cyclohexyl amino)-1-propanesulfonic acid (CAPS), N-methyl-D-glucamine, 탄산염 완충제, 보레이트 나트륨 중 시약 조성에 적합한 완충제를 선택하거나 혼합하여 적용할 수 있다. 다만, triethyl amine borate를 조절해 N-cyclohexyl-3-aminopropanesulfonic acid와 N-methyl-D-glucamine을 사용하는 것이 좋은데, N-cyclohexyl-3-aminopropanesulfonic acid와 N-methyl-D-glucamine은 9:1로 혼합되는 것이 좋다. pH 완충제는 염료와의 경쟁에서 칼슘 이온과 반응하지 않는 것이 중요한데, 상기 성분의 pH 완충제는 칼슘 이온을 두고 염료와 경쟁하지 않는다. 이때, pH 완충제 농도는 약 0.1M에서 약 0.5M가 바람직하다.
한편, 상기 성분 Triton X-100는 계면활성제로서, 이의 역할에 대해서는 상기에서 이미 설명한 바가 있다.
이하, 본 발명의 내용에 대해 하기 실시예 및 실험예를 통해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예 및 실험예에만 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
[실시예 1: 본 발명의 시험지 제조]
생체 검체에서 칼슘 농도를 측정할 수 있는 본 발명의 검사지를 만들기 위한 방법은 1차 시약과 2차 시약에 종이를 순차적으로 함침시키며, 2차 시약으로 넘어가기 전에 특징적으로 종이를 건조시키는 방식으로 만들어졌다. 즉, 하기에 기술하는 1차 시약에 용지(와트만지)를 담근 후 건조하고, 2차 시약에 상기 건조한 용지를 담근 후 건조하여 본 발명의 검사지를 제조하였다. 이때, 건조는 60℃에 약 15분 동안 수행하였다.
① 1차 시약 제조
증류수를 용매로 삼아, OCPC 0.5g (칼슘 함량의 측정을 위한 성분), 8-hydroxyquinoline 5g (마그네슘 선택적 마스킹 시약), sodium lauryl sulphate 2.5g (비이온 계면활성제), PVP 3.5g (안정화제)를 섞었다. 이때, 구연산을 넣어가며 pH를 10~11로 조절하였다.
② 2차 시약 제조
증류수를 용매로 하여, N-cyclohexyl-3-aminopropanesulfonic acid 3.3g (pH 완충제), N-methyl-D-glucamine 0.37g (pH 완충제)를 섞었다. 이 용액에 Triton X-100 0.2g (계면활성제), triethylamine borate 4g (pH 완충제)을 추가로 섞었다. 마지막 단계에 증류수를 추가하여 최종용량이 1L가 되게 하였다.
시약 검사지는 위에 언급된 1, 2차 시약으로부터 만들어졌다. 패드는 칼슘에 민감하며 생체로부터 수득한 액 (소변 등)과 접촉했을 때 반응하여 샘플 내 칼슘 농도에 따라 색상 변화가 일어난다. 비색은 비색표와 함께 시각적으로 비교하거나, 또는 비색에서 RGB 값을 계산함으로써 농도를 측정하여 정확한 값을 얻을 수 있는 분석기를 사용할 수 있다. 체액 내 칼슘의 농도가 증가함에 따라 발현되는 색의 강도는 재현성, 민감성, 정확성을 정량적으로 나타낼 수 있다.
[실험예 1: 본 발명 시험 검사지의 유효성 테스트]
상기에서 제조한 본 발명 시험 검사지의 유효성을 테스트하였다. 도 1은 본 발명 시험 검사지의 측정 유효성을 확인하기 위해 미리 조정된 칼슘 농도에 대해 시험한 결과이다. 도 1에서 보는 바와 같이 칼슘 농도에 따라 비색이 잘 됨을 확인할 수 있었다.

Claims (4)

1차 시약에 종이를 함침시키고, 건조시키는 단계 (a); 및
상기 단계 (a)에서 건조된 종이를 2차 시약에 함침시키고 건조시키는 단계 (b)를 포함하되,
상기 1차 시약은,
증류수에, OCPC (o-cresolphthalein complexone), 8-hydroxyquinoline, SDS (sodium lauryl sulphate), PVP (polyvinylpyrrolidone)을 첨가하여 혼합한 후, 유기산을 추가로 넣어 제조한 것이고,
상기 2차 시약은,
증류수에, N-cyclohexyl-3-aminopropanesulfonic acid, N-methyl-D-glucamine를 첨가하여 혼합한 후, Triton X-100, triethylamine borate를 추가로 넣어 제조한 것임을 특징으로 하는 생체로부터 수득한 샘플 내 칼슘 농도의 측정을 위한 검사지의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 종이는,
와트만지인 것을 특징으로 하는 생체로부터 수득한 샘플 내 칼슘 농도의 측정을 위한 검사지의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 (a)의 건조 또는 단계 (b)의 건조는,
55~65℃에서 10~20분 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 생체로부터 수득한 샘플 내 칼슘 농도의 측정을 위한 검사지의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 생체는,
인간 또는 동물인 것을 특징으로 하는 생체로부터 수득한 샘플 내 칼슘 농도의 측정을 위한 검사지의 제조방법.
KR1020200122768A 2020-09-23 2020-09-23 Ca-OCPC 복합체를 이용한 체액 칼슘 비색 검출용 검사지의 제조방법 KR102363408B1 (ko)

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