KR102360763B1 - 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 및 이를 이용한 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드의 제조방법 - Google Patents
세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 및 이를 이용한 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 기판; 비드형성제를 주입하기 위한 제1 주입구; 비드형성제가 수송되는 제1 채널; 세포 및 알지네이트를 주입하기 위한 제2 주입구; 세포 및 알지네이트가 수송되는 제2 채널; 토출된 물질들에 의해 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드를 형성하는 공간인 비드형성부; 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드가 수송되는 제3 채널; 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드가 배출되는 비드배출구;를 포함하는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자에 관한 것이다. 이에 의하여, 본 발명의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자는 채널 단면을 종래 PDMS 미세유체칩이 가지고 있는 사각형 구조가 아니라 원통형 구조로 만들어서 비드의 형성을 용이하게 하며 유체가 흐르면서 발생하는 마찰력을 최소화하면서도 안정적인 유체 흐름을 구현하고, 플라스틱 재질의 친수성 처리를 통해 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드를 균일한 크기로 대량으로 생산할 수 있으며, 생산된 비드가 안정적으로 배출될 수 있다.
Description
본 발명은 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 및 이를 이용한 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드를 균일한 크기로 대량으로 생산하며 생산된 비드가 안정적으로 배출될 수 있는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 및 이를 이용한 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드의 제조방법에 관한 것이다.
알지네이트 하이드로젤은 갈조류에 많이 함유되어 있는 다당류 고분자 전해질로서 알지네이트를 지지체 기반으로 하고, 칼슘 이온(Ca2+)과 같은 다가 이온을 투입하면 정전기적 인력으로 젤이 형성되는 물질이다. 인체에 무해한 천연물 소재이기 때문에 치과에서 사용되는 지지체나 아이스크림, 시럽 등 점조한 식품의 안정제로 사용되기도 한다.
이와 같은 성질을 이용하여 의료용 약물을 전달하는 목적의 약품을 알지네이트와 섞는 제조방법이 사용되고 있으며, 최근에는 알지네이트와 세포를 섞은 물질을 이용하여 치료용 세포를 인체 내부에 전달하는 목적으로 사용하려는 시장의 니즈가 있다.
이와 같은 알지네이트 비드를 만드는 방법은 주사기 및 분무 장치를 이용한 분사 방법, 초음파 믹싱 방법 및 에멀젼 형성 방법 등이 있지만 최근에는 미세유체칩을 이용하여 크기가 일정한 비드를 만드는 방법이 대두되고 있다. 기존의 미세유체칩을 이용한 방법은 반도체 공정을 이용해서 마이크로 몰드를 만들고 PDMS (polydimethylsiloxane) 소재로 성형하여 알지네이트 비드를 제조하는 것을 특징으로 한다.
그러나 이와 같은 종래의 알지네이트 비드의 제조방법은 주로 연구용 목적으로 적용이 가능하고 칩을 대량생산 할 수 없는 방법적 한계를 가지고 있다. 뿐만 아니라 PDMS 소재가 소수성을 띠어 비드를 만들기 위해 제작된 마이크로 채널이 비드, 오일 성분, 공기 방울 등에 쉽게 달라 붙고 막혀버리는 문제점이 있다.
이에 따라, 마이크로 채널이 막히는 문제, 마찰력에 따라 유체의 흐름이 원활하지 못한 문제점을 해결하고, 알지네이트 비드를 대량으로 생산할 수 있는 제조방법의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 채널 단면을 종래 PDMS 미세유체칩이 가지고 있는 사각형 구조가 아니라 원통형 구조로 만들어서 비드의 형성을 용이하게 하며 유체가 흐르면서 발생하는 마찰력을 최소화하면서도 안정적인 유체 흐름을 구현하고, 플라스틱 재질의 친수성 처리를 통해 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드를 균일한 크기로 대량으로 생산할 수 있으며, 생산된 비드가 안정적으로 배출될 수 있는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자에 비드의 원료 공급을 제어하는 마이크로 펌프를 도입하여 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드를 연속적으로 대량 생산할 수 있는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 시스템을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 또는 이를 포함하는 시스템을 이용하여 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드를 효율적으로 대량생산할 수 있는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 일 측면에 따르면,
기판;
상기 기판 상에 형성되고 비드형성제를 주입하기 위한 제1 주입구;
상기 제1 주입구와 연통되고, 기판 내부를 따라 원통형 채널로 형성되며, 상기 비드형성제가 수송되는 제1 채널;
상기 기판 상에 형성되고 세포 및 알지네이트를 주입하기 위한 제2 주입구;
상기 제2 주입구와 연통되고, 기판 내부를 따라 원통형 채널로 형성되며, 상기 세포 및 알지네이트가 수송되는 제2 채널;
상기 제1 채널의 말단과 제2 채널의 말단이 서로 근접하고, 상기 제1 채널의 말단에서 비드형성제가 토출되고, 상기 제2 채널의 말단에서 세포 및 알지네이트가 토출되어 토출된 물질들에 의해 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드를 형성하는 공간인 비드형성부;
상기 비드형성부와 연통되고, 상기 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드가 수송되는 제3 채널;
상기 제3 채널의 말단과 연통되고 상기 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드가 배출되는 비드배출구;를 포함하는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자가 제공된다.
상기 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자는 플라스틱 소재일 수 있다.
상기 플라스틱 소재는 PC(Polycarbonate), PS(Polystyrene), PMMA(Poly(methyl methacrylate)), PET(polyethylene terephthalate), PE(polyethylene), COC(Cyclic Olefin Copolymer), 및 PDMS(Polydimethylsiloxane) 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 플라스틱 소재는 친수성 표면처리된 것일 수 있다.
상기 친수성 표면처리는 도파(DOPA, 3,4-dihydroxyphenylalanine), 도파민, N-아세틸도파민, NBAD(N-p-alanyldopamine), 카테콜, 메틸-카테콜， 니트로-도파, 카테킨, 하이드록시도파민， 하이드록시피론, 하이드록시피리딘, 하이드톡시도파, 토파 (TOPA, 2,4,5- trihydroxyphenylalanine), 폴리페놀, 및 이소프로판올 중에서 선택된 어느 하나에 의해 수행된 것일 수 있다.
상기 친수성 처리는 상기 플라스틱 소재의 표면에 아민기(-NH2)가 도입된 것일 수 있다.
상기 친수성 표면처리는 자기조립단분자막(Self-Assembled Monolayer, SAM) 형성에 따라 수행된 것일 수 있다.
상기 비드형성제는 계면활성제 또는 오일류일 수 있다.
상기 비드형성제는 올레산(oleic acid), 미네랄 오일(Mineral oil), 스테아르산(stearic acid), 폴리불포화 지방산(polyunsaturated fatty acids), 소르빈산(sorbic acid), 메타크릴산 아연(Zn methacrylate), 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 아연, 및 테트라데실 포스폰산(tetradecyl phosphonic acid (TDPA)) 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 원통형 채널은 직경이 100 내지 500㎛ 일 수 있다.
상기 제1 채널은 제1 주입구로부터 2개의 채널로 분기되고, 상기 비드형성부에서 만나는 구조로 형성될 수 있다.
상기 비드형성부에서 상기 제1 채널과 상기 제2 채널이 이루는 각(Θ)은 45 내지 90°일 수 있다.
상기 제2 채널의 말단은 점차로 좁아지는 구조인 토출구가 형성될 수 있다.
상기 토출구의 직경은 10 내지 100㎛ 일 수 있다.
상기 제1 채널과 제2 채널의 유체 속도(flow rate)를 각각 제어함으로써 제조되는 비드의 크기가 조절될 수 있다.
상기 제1 채널의 유체 속도는 0.6 내지 1.8 ㎖/h이고, 상기 제2 채널의 유체 속도는 5.0 내지 35.0 ㎖/h 일 수 있다.
상기 비드배출구의 직경은 상기 제3 채널의 직경의 3 내지 10배 일 수 있다.
상기 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자는 상기 제1 채널, 제2 채널 및 제3 채널을 포함하는 원통형 채널에 상응하는 반원통형의 채널이 형성된 두 기판이 상판과 하판으로 서로 결합되어 원통형 채널을 형성하는 것일 수 있다.
상기 상판과 하판은 상기 채널들과 주입구들의 둘레에 융착 라인을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 측면에 따르면,
상기 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자; 및
상기 미세유체소자의 제1 주입구에 비드형성제의 공급을 조절하고, 제2 주입구에 세포 및 알지네이트의 공급을 조절하는 마이크로 펌프;를 포함하는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 시스템이 제공된다.
상기 마이크로 펌프는 비드형성제 공급부 및 세포/알지네이트 공급부를 포함하고,
상기 비드형성제 공급부는 비드형성제 수용부, 비드형성제 공급제어부 및 비드형성제 공급채널을 포함하고,
상기 세포/알지네이트 공급부는 세포/알지네이트 수용부, 세포/알지네이트 공급제어부 및 세포/알지네이트 공급채널을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
상기 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자를 이용한 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드의 제조방법이 제공된다.
상기 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드의 제조방법에서,
상기 제2 주입구로 주입되는 세포 및 알지네이트에서 상기 세포는 배양된 세포를 포함하는 배양액의 형태로 주입되고,
상기 알지네이트는 1 내지 2%의 알지네이트 용액으로 주입될 수 있다.
상기 알지네이트 용액에 가교제를 추가로 투입할 수 있다.
상기 가교제는 염화칼슘(CaCl2) 용액일 수 있다.
본 발명의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자는 채널 단면을 종래 PDMS 미세유체칩이 가지고 있는 사각형 구조가 아니라 원통형 구조로 만들어서 비드의 형성을 용이하게 하며 유체가 흐르면서 발생하는 마찰력을 최소화하면서도 안정적인 유체 흐름을 구현하고, 플라스틱 재질의 친수성 처리를 통해 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드를 균일한 크기로 대량으로 생산할 수 있으며, 생산된 비드가 안정적으로 배출될 수 있다.
또한, 본 발명의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 시스템은 상기 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자에 비드의 원료 공급을 제어하는 마이크로 펌프를 도입하여 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드를 연속적으로 대량 생산할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자(100)와 마이크로 펌프(200)을 포함하는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 시스템의 사시도이다.
도 2는 본 발명의 미세유체소자(100)의 평면도이다.
도 3은 본 발명의 미세유체소자(100)의 단면도이다.
도 4는 본 발명의 미세유체소자(100)의 비드형성부(44)를 중심으로 본 구조를 나타낸 평면도이다.
도 5는 본 발명의 미세유체소자(100)의 융착라인을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 미세유체소자(100)의 주입구 및 배출구에 연결할 수 있는 밸브 및 튜빙, 플라스틱 주사기를 예시한 도면이다.
도 7은 본 발명의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 시스템에 포함되는 마이크로 펌프(200)의 계략적 구조와 측면 사진이다.
도 8은 알지네이트 비드의 제조과정 및 그에 대한 사진이다.
도 9는 실험예 1에 따른 채널의 유세속도와 알지네이트 비드 크기의 변화 그래프이다.
도 10은 실험예 2의 친수화 표면처리에 따른 접촉각(contact angle) 측정 결과이다.
도 11은 실험예 3에 따른 비드 내 캡슐화된 세포의 광학 현미경 사진이다.
도 12는 실험예 3에 따른 비드 내 캡슐화된 세포의 형광 현미경 사진이다.
도 2는 본 발명의 미세유체소자(100)의 평면도이다.
도 3은 본 발명의 미세유체소자(100)의 단면도이다.
도 4는 본 발명의 미세유체소자(100)의 비드형성부(44)를 중심으로 본 구조를 나타낸 평면도이다.
도 5는 본 발명의 미세유체소자(100)의 융착라인을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 미세유체소자(100)의 주입구 및 배출구에 연결할 수 있는 밸브 및 튜빙, 플라스틱 주사기를 예시한 도면이다.
도 7은 본 발명의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 시스템에 포함되는 마이크로 펌프(200)의 계략적 구조와 측면 사진이다.
도 8은 알지네이트 비드의 제조과정 및 그에 대한 사진이다.
도 9는 실험예 1에 따른 채널의 유세속도와 알지네이트 비드 크기의 변화 그래프이다.
도 10은 실험예 2의 친수화 표면처리에 따른 접촉각(contact angle) 측정 결과이다.
도 11은 실험예 3에 따른 비드 내 캡슐화된 세포의 광학 현미경 사진이다.
도 12는 실험예 3에 따른 비드 내 캡슐화된 세포의 형광 현미경 사진이다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자(100)와 마이크로 펌프(200)을 포함하는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 시스템의 사시도이고, 도 2는 본 발명의 미세유체소자(100)의 평면도이고, 도 3은 본 발명의 미세유체소자(100)의 단면도이고, 도 4는 본 발명의 미세유체소자(100)의 비드형성부(44)를 중심으로 본 구조를 나타낸 평면도이고, 도 5는 본 발명의 미세유체소자(100)의 융착라인을 개략적으로 나타낸 것이고, 도 6은 본 발명의 미세유체소자(100)의 주입구 및 배출구에 연결할 수 있는 밸브 및 튜빙, 플라스틱 주사기를 예시한 도면이고, 도 7은 본 발명의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 시스템에 포함되는 마이크로 펌프(200)의 계략적 구조와 측면 사진이다.
이하, 도 1 내지 도 7을 참조하여 본 발명의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자(100)에 대해 설명하도록 한다.
본 발명의 본 발명의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자(100)는 기판(10)과 기판(10)에 형성된 제1 주입구(20), 제1 채널(22), 제2 주입구(30), 제2 채널(32), 비드형성부(44), 제2 채널(42) 및 비드배출구(40)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
구체적으로, 제1 주입구(20)는 기판(10) 상에 형성되고 비드형성제를 주입하기 위한 것이고, 제1 채널(22)은 제1 주입구(20)와 연통되고, 기판(10) 내부를 따라 원통형 채널로 형성되며, 이를 통해 상기 비드형성제가 수송될 수 있다.
제2 주입구(30)는 기판(10) 상에 형성되고 세포 및 알지네이트를 주입하기 위한 것이고, 제2 채널(32)은 제2 주입구(30)와 연통되고, 기판(10) 내부를 따라 원통형 채널로 형성되며, 상기 세포 및 알지네이트가 이를 통해 수송될 수 있다.
비드형성부(44)는 제1 채널(22)의 말단과 제2 채널(32)의 말단이 서로 근접하고, 제1 채널(22)의 말단에서 비드형성제가 토출되고, 제2 채널(32)의 말단에서 세포 및 알지네이트가 토출되어 토출된 물질들에 의해 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드를 형성하는 공간이다.
제3 채널(42)은 비드형성부(44)와 연통되고, 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드가 이를 통해 수송될 수 있다.
비드배출구(40)는 제3 채널(42)의 말단과 연통되고 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드가 이를 통해 배출된다.
상기 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자는 플라스틱 소재일 수 있다.
상기 플라스틱 소재는 PC(Polycarbonate), PS(Polystyrene), PMMA(Poly(methyl methacrylate)), PET(polyethylene terephthalate), PE(polyethylene), COC(Cyclic Olefin Copolymer), 및 PDMS(Polydimethylsiloxane) 중에서 선택된 어느 하나일 수 있으나 본 발명의 범위가 여기에 한정되지 않는다.
상기 플라스틱 소재는 친수성 표면처리된 것을 사용하는 것이 바람직하다.
친수성 표면처리를 통하여 채널이 막히거나 유체의 흐름이 원활하지 못하는 문제가 발생하지 않으며, 연속적으로 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드가 제조될 수 있도록 한다.
상기 친수성 표면처리는 도파(DOPA, 3,4-dihydroxyphenylalanine), 도파민, N-아세틸도파민, NBAD(N-p-alanyldopamine), 카테콜, 메틸-카테콜， 니트로-도파, 카테킨, 하이드록시도파민， 하이드록시피론, 하이드록시피리딘, 하이드톡시도파, 토파 (TOPA, 2,4,5- trihydroxyphenylalanine), 폴리페놀, 및 이소프로판올 중에서 선택된 어느 하나에 의해 수행될 수 있으나, 본 발명의 범위가 여기에 한정되지 않으며 친수성으로 표면처리가 가능한 다양한 물질이 코팅처리될 수 있다.
바람직하게는 상기 친수성 처리에 의해 상기 플라스틱 소재의 표면에 아민기(-NH2)가 도입될 수 있다.
상기 친수성 표면처리는 자기조립단분자막(Self-Assembled Monolayer, SAM) 형성에 따라 수행될 수 있다.
상기 비드형성제는 계면활성제 또는 오일류 일 수 있다.
구체적으로, 상기 비드형성제는 올레산(oleic acid), 미네랄 오일(Mineral oil), 스테아르산(stearic acid), 폴리불포화 지방산(polyunsaturated fatty acids), 소르빈산(sorbic acid), 메타크릴산 아연(Zn methacrylate), 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 아연, 및 테트라데실 포스폰산(tetradecyl phosphonic acid (TDPA)) 중에서 선택된 어느 하나일 수 있고, 바람직하게는 올레산 또는 미네랄 오일을 사용할 수 있다.
원통형 채널인 제1 채널(22), 제2 채널(32) 및 제3 채널(42)는 채널의 직경이 100 내지 500㎛ 인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 150 내지 400㎛, 더욱 더 바람직하게는 200 내지 300㎛ 일 수 있다. 원통형 채널의 직경이 100㎛ 보다 작은 경우에는 유체의 흐름이 원활하지 않아 속도의 조절이 어려울 수 있고, 500㎛ 보다 큰 경우에는 단면적을 기준으로 단위시간당 흐르는 유체의 양이 많아져 유체의 속도 조절이 어려울 수 있다.
제1 채널(22)은 제1 주입구(20)로부터 2개의 채널로 분기되고, 상기 비드형성부(44)에서 만나는 구조로 형성되는 것이 바람직하다. 이와 같은 구조로 인하여 제2 채널(32)을 따라 수송되어 말단으로 토출되는 세포 및 알지네이트 성분이 코어(core)에 위치하게 되고 2개의 제1 채널(22)의 두 말단에서 각각 토출되는 올레산 등의 비드형성제가 코어를 감싸는 시스(sheath)를 형성하여 코어-시스형 비드의 형성이 원활하게 이루어질 수 있다.
도 4에 도시된 바와 같이 비드형성부(44)에서 제1 채널(22)과 제2 채널(32)이 이루는 각(Θ)은 45 내지 90°일 수 있다. 45°미만의 각을 이루는 경우에는 상기 비드형성제의 토출각도와 세포 및 알지네이트 성분의 토출되는 각도가 작아 비슷한 방향으로 토출되기 때문에 비드형성제가 세포 및 알지네이트 성분을 충분히 커버할 수 없어 코어-시스형 비드의 형성이 원활하지 않을 수 있고, 90°를 초과하는 경우에는 비드형성제의 유동거리가 길어지고 세포 및 알지네이트 성분의 유동방향과 역행할 수 있어 토출이 원활히 일어날 수 없고 그에 따라 코어-시스형 비드의 형성이 적절히 이루어질 수 없다.
제2 채널(32)의 말단은 점차로 좁아지는 구조인 토출구(34)가 형성된 것이 바람직하다. 즉, 제2 채널(32)의 원통형 채널의 직경보다 더 작은 토출구(34)를 통해 세포 및 알지네이트 성분이 토출되어 비드 크기의 조절을 용이하게 할 수 있다.
상기 토출구(34)의 직경은 10 내지 100㎛ 인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 15 내지 50㎛, 더욱 더 바람직하게는 20 내지 40㎛ 일 수 있다. 토출구(34)의 직경이 작을수록 더 작은 비드를 형성할 수 있다.
한편, 제1 채널(22)과 제2 채널(32)의 유체 속도(flow rate)를 각각 제어함으로써 제조되는 비드의 크기가 조절될 수 있다.
바람직하게는, 상기 제1 채널(22)의 유체 속도는 0.6 내지 1.8 ㎖/h이고, 상기 제2 채널(32)의 유체 속도는 5.0 내지 35.0 ㎖/h 일 수 있다. 제1 채널(22)의 비드형성제의 유체 속도가 빠를수록 최종 제조되는 비드는 더 작아질 수 있다. 비드형성제의 유체 속도가 빠를수록 제2 채널(32)의 토출구(34)로부터 토출되는 코어 성분을 커버하는 비드형성제의 양이 작아지기 때문이다.
한편, 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자는 상기 제1 채널(22), 제2 채널(32) 및 제3 채널(42)을 포함하는 원통형 채널에 상응하는 반원통형의 채널이 형성된 두 기판이 상판과 하판으로 서로 결합되어 원통형 채널을 형성하도록 하는 것이 바람직하다.
도 5에 도시된 바와 같이, 상기 상판과 하판은 상기 채널들과 주입구들의 둘레에 융착 라인을 포함할 수 있다. 상기 융착 라인은 상기 상판과 하판 중 어느 하나에 양각의 본딩 구조가 형성되고, 다른 하나에 음각의 본딩 구조가 형성될 수 있다. 상기 융착 라인은 초음파 처리에 의해 융착될 수 있으나, 본 발명의 범위가 여기에 한정되지 않는다. 이와 같은 본딩 구조는 하나의 예시에 불과하며 상판과 하판의 본딩 구조는 다양한 방법에 따라 형성할 수 있다.
도 6에 도시된 바와 같이 상기 제1 주입구(20), 제2 주입구(30) 또는 비드배출구(40)는 밸브 및 튜빙, 또는 주사기와 체결되는 구조일 수 있다. 따라서 마이크로 펌프(200)와 연결하여 연속으로 비드를 제조할 수도 있지만, 필요에 따라 주사기 실린지, 튜빙과 직접 체결하여 편리하게 사용할 수 있다.
비드배출구(40)의 직경은 상기 제3 채널(42)의 직경의 3 내지 10배 일 수 있다. 이에 따라, 제조된 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드가 제3 채널(42)의 유체 흐름과 채널 직경 변화에 영향을 받지 않고 용이하게 배출구를 통해 수득될 수 있다
이하, 도 1을 참조하여 본 발명의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 시스템에 대해 설명하도록 한다.
본 발명의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 시스템은 미세유체소자(100)와 마이크로 펌프(200)를 포함한다.
마이크로 펌프(200)는 상기 미세유체소자(100)의 제1 주입구(20)에 비드형성제의 공급을 조절하고, 제2 주입구(30)에 세포 및 알지네이트의 공급을 조절하는 것을 특징으로 하고, 마이크로 펌프(200)는 비드형성제 공급부(210) 및 세포/알지네이트 공급부(220)를 포함한다.
비드형성제 공급부(210)는 비드형성제 수용부(212), 비드형성제 공급제어부(214) 및 비드형성제 공급채널(216)을 포함한다.
또한, 세포/알지네이트 공급부(220)는 세포/알지네이트 수용부(222), 세포/알지네이트 공급제어부(224) 및 세포/알지네이트 공급채널(226)을 포함한다.
이에 따라, 미세유체소자(100)에 공급되는 비드의 재료인 비드형성제, 세포/알지네이트 성분의 공급이 자동 조절됨에 따라 대량의 알지네이트 비드를 균일한 크기로 연속적으로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드의 제조방법에 대해 설명하도록 한다.
본 발명의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드의 제조는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자를 이용하거나, 본 발명의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 시스템을 이용하는 방법에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드의 제조방법에서, 제2 주입구(30)로 주입되는 세포 및 알지네이트에서 상기 세포는 배양된 세포를 포함하는 배양액의 형태로 주입될 수 있고, 상기 알지네이트는 1 내지 2%의 알지네이트 용액으로 주입되는 것이 바람직하다. 상기 알지네이트 농도 범위를 벗어나는 경우 세포의 캡슐화가 적절히 이루어질 수 없다.
상기 알지네이트 용액에 가교제를 추가로 투입하는 것이 바람직하고, 상기 가교제는 염화칼슘(CaCl2) 용액인 것이 바람직하다.
상기 염화칼슘 용액은 0.5 내지 1.5%의 알코올 용액일 수 있다.
[실시예]
실시예 1: 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드의 제조
(1) 세포 배양
UCMSC 세포(umbilical cord matrix stem cell)가 얼려진 바이알을 꺼내 37℃ 에서 3분 이내로 녹였다. 다음으로, 15㎖ 튜브에 세포와 배양배지를(CEFOgro™UCMSC) 섞어 1,500rpm으로 3분간 원심분리하여 상층액을 제거하였다. PBS로 세척한 후 한번 더 1,500rpm으로 3분간 원심분리하였다.
100∮ 배양 접시 또는 T75 배양 플라스크에서 세포를 배양하였고, 배양 조건은 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 세포밀집도(cell confluence) 70~90% 가 되면 실험에 이용하였다.
(2) 알지네이트 용액 제조
배지 25㎖와 0.5g의 알긴산나트륨(sodium alginate)을 혼합한 후 60 내지 70℃에서 교반시켜 2% 알긴산 용액을 제조하였다.
(3) CaCl
2
용액 제조
2-methyl-1-propanol 100㎖와 CaCl2 1g을 혼합하여 1% CaCl2 용액을 제조하였다.
(4) 미세유체소자를 이용한 세포 캡슐화된 알지네이트 비드 제조
도 1에 도시된 본 발명의 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자(채널 직경 250㎛, 제1 주입구 및 제2 주입구 직경 1.000㎛, 비드배출구 직경 1,000㎛, 제1 채널과 제2 채널간 각도 = 45°)를 P100 (hydrophilic coating) 제품을 이용하여 친수성 표면처리한 후, 제1 주입구에 올레산을 주입하여 유속이 약 20㎖/h가 되도록 조절하고, 제2 주입구에 (1)의 세포를 포함하는 배양액에서 UCMSC 세포수가 약 2.5ⅹ105 / 10 ㎖가 되도록 하고, (2)의 알지네이트 용액, (3)의 CaCl2 용액 함량을 투입하고 유속이 약 1.0 ㎖/h가 되도록 조절하였다. 제조된 세포 캡슐화된 알지네이트 비드는 배출구와 연결시킨 튜빙장치에 의해 수득하였다.
[실험예]
실험예 1: 채널의 유체속도에 따른 비드 크기의 조절
실시예 1에 따라 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드를 제조하면서 제2 채널의 유체 속도는 20 ㎕/min로 고정하고, 제1 채널의 유체 속도를 50 내지 300 ㎕/min로 변화시키면서, 제조된 알지네이트 비드의 크기 변화를 관찰하였다. 이때, 제2 주입구 말단의 토출구의 크기를 20㎛, 30㎛, 40㎛으로 하여 이에 대한 비드 크기 변화를 비교하였다. 이에 따른 알지네이트 비드의 제조과정 및 그에 대한 사진을 도 8에 나타내었으며, 채널의 유세속도와 알지네이트 비드 크기의 변화 그래프를 도 9에 나타내었다.
이에 따르면, 균일한 크기의 알지네이트 비드가 제조되는 것을 확인할 수 있으며, 제1 채널의 유체 속도 즉, 올레산의 유체 속도가 빠를수록 비드의 크기가 작아지는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 제2 채널 말단의 토출구의 크기가 작을수록 비드의 크기가 작아짐을 확인할 수 있엇따.
실험예 2: 친수화 표면처리에 따른 접촉각(contact angle) 측정
실시예 1의 미세유세소자에 대하여 P100 (hydrophilic coating) 제품을 이용해서 다음 방법으로 표면처리를 진행하였다. P100 성분은 40-49% 이소프로판올(Isopropanol), 물(water), 1% 이소프로필 알코올(Isopropyl Alcohol)(CAS RN:67-63-0)이다.
먼저 P100을 미세유체소자가 완벽하게 담길 수 있도록 준비하고, 세척 후 건조한 미세유세소자를 준비한 P100에 3~4초 동안 완전히 침지시킨 후 꺼냈다. 이후, 미세유체소자의 채널에 건조한 용액이 두껍게 형성되지 않도록 질소가스(N2)를 약하게 분사하면서 완전히 건조시켰다. 이에 따라 친수성 표면처리한 미세유체소자의 표면의 물에 대한 접촉각(contact angle)을 측정하여 그 결과를 도 10에 나타내었다. 이에 따르면 미세유세소자의 표면이 성공적으로 친수화됨을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 비드 내 캡슐화된 세포의 관찰
실시예 1에 따라 알지네이트 비드 내 캡슐화된 UCMSC 세포에 대하여 캡슐화 후 10일 간 세포의 변화를 살펴본 광학 현미경 사진을 도 11에 나타내었으며, 10일 후의 형광 현미경 사진을 도 12에 나타내었다. 또한, 실시예 1의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드의 제조를 3회 반복 시험하여 10일 후 30개 비드(spheroid)의 셀의 개수, 비드 당 셀의 개수 및 세포의 생존율(%)을 아래의 표 1에 나타내었다.
이에 따르면, 세포 캡슐화 이후 세포의 성장이 이루어짐을 확인하였으며, 세포의 생존율 또한 95% 이상의 높은 수준으로 나타남을 확인하였다.
이상, 본 발명의 실시예들에 대하여 설명하였으나, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서, 구성 요소의 부가, 변경, 삭제 또는 추가 등에 의해 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있을 것이며, 이 또한 본 발명의 권리범위 내에 포함된다고 할 것이다.
기판(10)
제1 주입구(20)
제1 채널(22)
제2 주입구(30)
제2 채널(32)
토출구(34)
비드배출구(40)
제3 채널(42)
비드형성부(44)
미세유체소자(100)
마이크로 펌프(200)
비드형성제 공급부(210)
비드형성제 수용부(212)
비드형성제 공급제어부(214)
비드형성제 공급채널(216)
세포/알지네이트 공급부(220)
세포/알지네이트 수용부(222)
세포/알지네이트 공급제어부(224)
세포/알지네이트 공급채널(226)
제1 주입구(20)
제1 채널(22)
제2 주입구(30)
제2 채널(32)
토출구(34)
비드배출구(40)
제3 채널(42)
비드형성부(44)
미세유체소자(100)
마이크로 펌프(200)
비드형성제 공급부(210)
비드형성제 수용부(212)
비드형성제 공급제어부(214)
비드형성제 공급채널(216)
세포/알지네이트 공급부(220)
세포/알지네이트 수용부(222)
세포/알지네이트 공급제어부(224)
세포/알지네이트 공급채널(226)
Claims (15)
- 기판;
상기 기판 상에 형성되고 비드형성제를 주입하기 위한 제1 주입구;
상기 제1 주입구와 연통되고, 기판 내부를 따라 원통형 채널로 형성되며, 상기 비드형성제가 수송되는 제1 채널;
상기 기판 상에 형성되고 세포 및 알지네이트를 주입하기 위한 제2 주입구;
상기 제2 주입구와 연통되고, 기판 내부를 따라 원통형 채널로 형성되며, 상기 세포 및 알지네이트가 수송되는 제2 채널;
상기 제1 채널의 말단과 제2 채널의 말단이 서로 근접하고, 상기 제1 채널의 말단에서 비드형성제가 토출되고, 상기 제2 채널의 말단에서 세포 및 알지네이트가 토출되어 토출된 물질들에 의해 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드를 형성하는 공간인 비드형성부;
상기 비드형성부와 연통되고, 상기 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드가 수송되는 제3 채널; 및
상기 제3 채널의 말단과 연통되고 상기 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드가 배출되는 비드배출구;를 포함하는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자이고,
상기 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자는 친수성 표면처리된 플라스틱 소재이고,
상기 친수성 표면처리는 도파(DOPA, 3,4-dihydroxyphenylalanine), 도파민, N-아세틸도파민, NBAD(N-p-alanyldopamine), 카테콜, 메틸-카테콜， 니트로-도파, 카테킨, 하이드록시도파민， 하이드록시피론, 하이드록시피리딘, 하이드톡시도파, 토파 (TOPA, 2,4,5- trihydroxyphenylalanine), 폴리페놀, 및 이소프로판올 중에서 선택된 어느 하나를 포함하는 코팅액에 상기 플라스틱 소재를 침지시켜 표면처리층이 형성된 것이고,
상기 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자는 상기 제1 채널, 제2 채널 및 제3 채널을 포함하는 원통형 채널에 상응하는 반원통형의 채널이 형성된 두 기판이 상판과 하판으로 서로 결합되어 원통형 채널을 형성하고,
상기 상판과 하판은 상기 채널들과 주입구들의 둘레에 융착 라인을 포함하고, 상기 융착 라인은 상기 상판과 하판 중 어느 하나에 양각의 본딩 구조가 형성되고, 다른 하나에 음각의 본딩 구조가 형성되고,
상기 비드배출구는 직경이 상기 제3 채널 직경의 3 내지 10배인 것을 특징으로 하는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 비드형성제는 계면활성제 또는 오일류인 것을 특징으로 하는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자. - 제1항에 있어서,
상기 원통형 채널은 직경이 100 내지 500㎛ 인 것을 특징으로 하는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자. - 제1항에 있어서,
상기 제1 채널은 제1 주입구로부터 2개의 채널로 분기되고, 상기 비드형성부에서 만나는 구조로 형성되는 것을 특징으로 하는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자. - 제6항에 있어서,
상기 비드형성부에서 상기 제1 채널과 상기 제2 채널이 이루는 각(Θ)은 45 내지 90°인 것을 특징으로 하는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자. - 제1항에 있어서,
상기 제2 채널의 말단은 점차로 좁아지는 구조인 토출구가 형성된 것을 특징으로 하는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자. - 제1항에 있어서,
상기 제1 채널과 제2 채널의 유체 속도(flow rate)를 각각 제어함으로써 제조되는 비드의 크기가 조절되는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자. - 제1항에 있어서,
상기 제1 채널의 유체 속도는 0.6 내지 1.8 ㎖/h이고, 상기 제2 채널의 유체 속도는 5.0 내지 35.0 ㎖/h 인 것을 특징으로 하는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자. - 삭제
- 삭제
- 제1항, 및 제4항 내지 제10항 중에서 선택된 어느 한 항의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자; 및
상기 미세유체소자의 제1 주입구에 비드형성제의 공급을 조절하고, 제2 주입구에 세포 및 알지네이트의 공급을 조절하는 마이크로 펌프;를 포함하는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 시스템. - 제13항에 있어서,
상기 마이크로 펌프는 비드형성제 공급부 및 세포/알지네이트 공급부를 포함하고,
상기 비드형성제 공급부는 비드형성제 수용부, 비드형성제 공급제어부 및 비드형성제 공급채널을 포함하고,
상기 세포/알지네이트 공급부는 세포/알지네이트 수용부, 세포/알지네이트 공급제어부 및 세포/알지네이트 공급채널을 포함하는 것을 특징으로 하는 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 시스템. - 제1항, 및 제4항 내지 제10항 중에서 선택된 어느 한 항의 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자를 이용한 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드의 제조방법.
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|---|---|---|---|
| KR1020200010262A KR102360763B1 (ko) | 2020-01-29 | 2020-01-29 | 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 및 이를 이용한 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020200010262A KR102360763B1 (ko) | 2020-01-29 | 2020-01-29 | 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드 제조용 미세유체소자 및 이를 이용한 세포가 캡슐화된 알지네이트 비드의 제조방법 |
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| KR20210096792A KR20210096792A (ko) | 2021-08-06 |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102043161B1 (ko) | 2018-06-07 | 2019-11-11 | 한양대학교 산학협력단 | 미세 액적 병합을 위한 미세 유체 제어 장치 및 이를 이용한 미세 액적의 병합 방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101142159B1 (ko) | 2010-06-11 | 2012-05-10 | 연세대학교 산학협력단 | 알지네이트 비드의 연속적인 생산 및 포획이 가능한 미세 관류 배양 시스템 |
-
2020
- 2020-01-29 KR KR1020200010262A patent/KR102360763B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102043161B1 (ko) | 2018-06-07 | 2019-11-11 | 한양대학교 산학협력단 | 미세 액적 병합을 위한 미세 유체 제어 장치 및 이를 이용한 미세 액적의 병합 방법 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Kang, E. 등, Novel PDMS cylindrical channels that generate coaxial flow, and application to fabrication of microfibers and particles, Lab on a Chip, 2010년, 10권, 14호, 페이지 1856-1861* |
| Kim, C. 등, A microfluidic manifold with a single pump system to generate highly mono-disperse alginate beads for cell encapsulation, Biomicrofluidics, 2014년, 8권, 6호* |
| Samandari, M. 등, One-step wettability patterning of PDMS microchannels for generation of monodisperse alginate microbeads by in Situ external gelation in double emulsion microdroplets, Sensors and Act* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20210096792A (ko) | 2021-08-06 |
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