KR102355054B1 - 마이크로바이옴 건강 지수 - Google Patents

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KR102355054B1
KR102355054B1 KR1020207013108A KR20207013108A KR102355054B1 KR 102355054 B1 KR102355054 B1 KR 102355054B1 KR 1020207013108 A KR1020207013108 A KR 1020207013108A KR 20207013108 A KR20207013108 A KR 20207013108A KR 102355054 B1 KR102355054 B1 KR 102355054B1
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케네스 에프. 블라운트
윌리엄 더글라스 섀넌
엘레나 데이치
코트니 존스
그레고리 제이. 플루트
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리바이오틱스, 인코퍼레이티드
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
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Abstract

마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법이 개시된다. 마이크로바이오타를 평가하기 위한 예시적인 방법은 환자로부터 분변 샘플을 수득하는 단계, 분변 샘플에서 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 정량화하는 단계, 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계, 및 마이크로바이옴 건강 지수를 환자의 의학적 증상과 상관시키는 단계를 포함할 수 있다.

Description

마이크로바이옴 건강 지수
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119 하에 2017년 10월 13일자로 출원된 미국 가출원 제62/571,907호를 우선권 주장하며, 이의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 장관의 마이크로바이옴에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 개시내용은 마이크로바이옴 균형화, 마이크로바이옴 치료, 마이크로바이옴 검사에 의한 의학적 장애 평가, 및/또는 마이크로바이옴 검사에 의한 의학적 치료 평가에 관한 것이다.
매우 다양한 의학적 장애 및/또는 증상이 장관의 마이크로바이옴과 관련될 수 있다.
미생물총, 즉, 마이크로바이오타(microbiota)를 평가하기 위한 방법이 개시된다. 상기 방법은, 분변 샘플을 수득하는 단계; 분변 샘플에서 분류학상의 강(class) 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도(relative abundance)를 정량화하는 단계; 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계; 및 계산된 마이크로바이옴 건강 지수(microbiome health index)를 고려하여 분변 샘플의 마이크로바이오타를 평가하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분변 샘플은 한 사람 또는 여러 사람 유래일 수 있다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분류학상의 강 중 선택된 군은 박테로이데스강(class Bacteroidia)으로부터의 박테리아를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분류학상의 강 중 선택된 군은 클로스트리듐강(class Clostridia)으로부터의 박테리아를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분류학상의 강 중 선택된 군은 감마프로테오박테리아강(class Gammaproteobacteria)으로부터의 박테리아를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분류학상의 강 중 선택된 군은 바실리강(class Bacilli)으로부터의 박테리아를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 제1 분류학상의 강 중 박테리아의 제1 상대적 우점도 및 제2 분류학상의 강 중 박테리아의 제2 상대적 우점도의 합계와 동일한 박테리아 우점도의 제1 합계인, 상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 결정하는 단계; 제3 분류학상의 강 중 박테리아의 제3 상대적 우점도 및 제4 분류학상의 강 중 박테리아의 제4 상대적 우점도의 합계와 동일한 박테리아 우점도의 제2 합계인, 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계를 결정하는 단계; 및 상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계로 나누는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 박테리아의 제1 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 박테로이데스강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도이다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 박테리아의 제2 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 클로스트리듐강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도이다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 박테리아의 제3 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 감마프로테오박테리아강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도이다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 박테리아의 제4 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 바실리강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도이다.
의학적 치료를 평가하기 위한 방법이 개시된다. 상기 방법은, 의학적 장애에 대해 환자를 치료하는 단계; 치료 후 환자로부터 후처리 분변 샘플을 수득하는 단계; 후처리 분변 샘플에서 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계; 및 마이크로바이옴 건강 지수를 고려하여 의학적 장애에 대해 환자 치료의 유효성을 평가하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법은 분변 샘플에서 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 정량화하는 단계를 추가로 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법은 치료 전에 환자로부터 전처리 분변 샘플을 수득하고 전처리 분변 샘플에서 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 다른 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 추가로 포함한다. 그리고 추가로 일부 실시형태에서, 상기 방법은 전처리 분변 샘플의 마이크로바이옴 건강 지수를 후처리 분변 샘플의 마이크로바이옴 건강 지수와 비교하여 치료의 유효성을 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분류학상의 강 중 선택된 군은 박테로이데스강으로부터의 박테리아를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분류학상의 강 중 선택된 군은 클로스트리듐강으로부터의 박테리아를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분류학상의 강 중 선택된 군은 감마프로테오박테리아강으로부터의 박테리아를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분류학상의 강 중 선택된 군은 바실리강으로부터의 박테리아를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 제1 분류학상의 강 중 박테리아의 제1 상대적 우점도 및 제2 분류학상의 강 중 박테리아의 제2 상대적 우점도의 합계와 동일한 박테리아 우점도의 제1 합계인, 상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 결정하는 단계; 제3 분류학상의 강 중 박테리아의 제3 상대적 우점도 및 제4 분류학상의 강 중 박테리아의 제4 상대적 우점도의 합계와 동일한 박테리아 우점도의 제2 합계인, 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계를 결정하는 단계; 및 상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계로 나누는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 박테리아의 제1 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 박테로이데스강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도이다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 박테리아의 제2 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 클로스트리듐강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도이다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 박테리아의 제3 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 감마프로테오박테리아강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도이다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 박테리아의 제4 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 바실리강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도이다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 의학적 장애를 가진 환자를 치료하는 단계는 위장관 장애에 대해 환자를 치료하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 의학적 장애를 가진 환자를 치료하는 단계는 마이크로바이오타 복원 치료 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 마이크로바이오타 복원 치료 조성물은 가공된 분변 샘플 및 식염수 중 30 내지 90g/ℓ의 농도로 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 희석제를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 마이크로바이오타 복원 치료 조성물은 (조성물에서 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 계산된) 마이크로바이옴 건강 지수를 가지며, 이는 전처리 및 후처리 분변 샘플의 마이크로바이옴 건강 지수보다 높다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 후처리 분변 샘플은 환자가 의학적 장애에 대해 7 내지 30일 범위에 이르는 기간 동안 치료된 후 채취된다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 후처리 분변 샘플은 환자가 의학적 장애에 대해 7일 이상 치료된 후 채취된다.
의학적 치료를 위한 방법이 개시된다. 상기 방법은, 마이크로바이오타 복원 치료 조성물을 의학적 장애를 가진 환자에게 투여하는 단계; 마이크로바이오타 복원 치료 조성물을 환자에게 투여한 후 적어도 7일째에 환자로부터 분변 샘플을 수득하는 단계; 분변 샘플에서 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 정량화하는 단계; 및 치료의 유효성을 평가하기 위해 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 포함하고, 상기 분류학상의 강 중 선택된 군은 박테로이데스강, 클로스트리듐강, 감마프로테오박테리아강 및 바실리강을 포함한다.
환자의 마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법이 개시된다. 상기 방법은, 환자로부터 분변 샘플을 수득하는 단계; 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계; 및 계산된 마이크로바이옴 건강 지수를 기반으로 하여 환자의 마이크로바이오타를 평가하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분류학상의 강 중 선택된 군은 박테로이데스강, 클로스트리듐강, 감마프로테오박테리아강 및 바실리강을 포함한다.
의학적 치료를 평가하기 위한 방법이 개시된다. 상기 방법은, 의학적 장애에 대해 환자를 치료하는 단계; 의학적 장애에 대해 환자를 치료한 후의 기간에, 환자로부터 분변 샘플을 수득하는 단계; 분변 샘플에서 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계; 및 계산된 마이크로바이옴 건강 지수를 고려하여 의학적 장애에 대해 환자 치료의 성공을 평가하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분류학상의 강 중 선택된 군은 박테로이데스강, 클로스트리듐강, 감마프로테오박테리아강 및 바실리강을 포함한다.
의학적 치료를 위한 방법이 개시된다. 상기 방법은, 마이크로바이오타 복원 치료 조성물을 의학적 장애를 가진 환자에게 투여하는 단계; 마이크로바이오타 복원 치료 조성물을 환자에게 투여한 후 적어도 7일째에 환자로부터 분변 샘플을 수득하는 단계; 및 환자 치료의 성공을 평가하기 위해 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 포함하고, 상기 분류학상의 강 중 선택된 군은 박테로이데스강, 클로스트리듐강, 감마프로테오박테리아강 및 바실리강을 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 계산된 마이크로바이옴 건강 지수가 미리 결정된 임계치 값보다 낮은 경우, 제2 마이크로바이오타 복원 치료 조성물을 환자에게 투여한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 의학적 치료를 위한 방법은 치료 전에 환자로부터 전처리 분변 샘플을 수득하고 전처리 분변 샘플에서 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 다른 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 추가로 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 후처리 분변 샘플에서 환자의 마이크로바이옴 건강 지수가 전처리 분변 샘플에서의 마이크로바이옴 건강 지수 보다 거의 동일하거나 실질적으로 높지 않은 경우(예를 들어, 10배, 100배, 1,000배 또는 10,000배 미만), 제2 마이크로바이오타 복원 치료 조성물을 환자에게 투여한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 마이크로바이오타 복원 치료 조성물은 (조성물에서 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 계산된) 마이크로바이옴 건강 지수를 가지며, 이는 환자로부터의 전처리 분변 샘플의 마이크로바이옴 건강 지수보다 더 높다(예를 들어, 적어도 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배 또는 100배 더 높다).
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 마이크로바이오타 복원 치료 조성물은 (조성물에서 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 계산된) 마이크로바이옴 건강 지수를 가지며, 이는 환자로부터의 후처리 분변 샘플의 마이크로바이옴 건강 지수보다 더 높다(예를 들어, 적어도 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배 또는 100배 더 높다).
마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법이 개시된다. 상기 방법은, 환자로부터 분변 샘플을 수득하는 단계; 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계; 및 마이크로바이옴 건강 지수를 환자의 의학적 증상과 상관시키는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 마이크로바이옴 건강 지수를 환자의 의학적 증상과 상관시키는 단계는 마이크로바이옴 건강 지수가 미리 결정된 임계치 미만인지의 여부를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 마이크로바이옴 건강 지수가 미리 결정된 임계치 미만인지의 여부를 결정하는 단계는 불균형적인/건강하지 않은 마이크로바이옴을 갖는 것으로 환자를 식별하는 단계를 포함할 수 있다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 마이크로바이옴 건강 지수를 환자의 의학적 증상과 상관시키는 단계는 마이크로바이옴 건강 지수가 미리 결정된 임계치 초과인지의 여부를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 마이크로바이옴 건강 지수가 미리 결정된 임계치 초과인지의 여부를 결정하는 단계는 균형적인/건강한 마이크로바이옴을 갖는 것으로 환자를 식별하는 단계를 포함할 수 있다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 문(phylum)으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 강(class)으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 목(order)으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 과(family)로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 속(genus)으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 종(species)으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 포함한다.
의학적 치료를 평가하기 위한 방법이 개시된다. 상기 방법은, 의학적 장애에 대해 환자를 치료하는 단계; 의학적 장애에 대해 환자를 치료한 후 미리 결정된 기간에, 환자로부터 분변 샘플을 수득하는 단계; 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계; 및 의학적 장애에 대해 환자 치료의 성공을 결정하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 문(phylum)으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 강(class)으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 목(order)으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 과(family)로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 속(genus)으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가적으로, 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 종(species)으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태의 상기 요약은 본 개시내용의 각각의 개시된 실시형태 또는 모든 구현을 기술하도록 의도되지 않는다. 하기의 상세한 설명은 이들 실시형태를 보다 구체적으로 예시한다.
하기 정의된 용어에 대해, 본 명세서의 청구범위 또는 다른 곳에서 상이한 정의가 주어지지 않는 한, 이들 정의가 적용될 것이다.
모든 수치 값은 본 명세서에서 명확하게 표시되든 아니든 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 추정된다. 용어 "약"은 일반적으로 당업자가 언급된 값에 동등한 것(예를 들어, 동일한 기능 또는 결과를 가지는 것)으로 간주할 수 있는 숫자의 범위를 의미한다. 많은 경우에, 용어 "약"은 가장 가까운 유효 숫자로 반올림 되는 숫자를 포함할 수 있다.
종점에 의한 수치 범위의 언급은 그 범위 내의 모든 수치를 포함한다(예를 들어, 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4 및 5를 포함한다).
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태의 표현은, 내용이 명확히 달리 지시하지 않는 한, 복수 지시어를 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 용어 "또는"은, 내용이 명확히 달리 지시하지 않는 한, 이의 의미에 "및/또는"을 포함하는 것으로 일반적으로 사용된다.
본 명세서에서 "일 실시형태", "일부 실시형태", "다른 실시형태" 등에 대한 언급은 기술된 실시형태가 하나 이상의 특정 특징, 구조, 및/또는 특성을 포함할 수 있음을 나타낸다는 것이 주목된다. 그러나, 이러한 설명은 모든 실시형태가 특정 특징, 구조, 및/또는 특성을 포함한다는 것을 반드시 의미하지는 않는다. 추가적으로, 특정 특징, 구조, 및/또는 특성이 일 실시형태와 관련하여 기술될 때, 이러한 특징, 구조, 및/또는 특성이 명확히 대조적으로 달리 언급되지 않는 한, 명확하게 기술되어 있는지의 여부에 관계없이, 다른 실시형태와 관련하여 사용될 수 있는 것으로도 이해되어야 한다.
위장관 내/위장관을 따른 장내 마이크로바이오타(예를 들어, 박테리아, 진균, 파지, 바이러스 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 미생물의 집합) 및/또는 이의 파괴는 다수의 증상과 상관관계가 있는 것으로 간주될 수 있다. 이들 증상 중 일부는 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile) 감염, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 장내 세균 불균형(dysbiosis), 소화관의 기타 장애 및/또는 질환, (예를 들어, 소화관을 따른) 암 등과 같이 소화관과 밀접하게 관련된다. 장내 마이크로바이오타와 상관관계가 있을 수 있는 기타 증상은 당뇨병, 암 (예를 들어, 소화관을 따른 이외 위치에서의 암 포함), 자폐증, 간성뇌병증 등을 포함할 수 있다. 이러한 예는 포괄적이 아니라 예시적인 것으로 여겨진다.
마이크로바이오타를 이루는 유기체의 수 자체 및/또는 유기체 간의 다양성으로 인해, 임상의가 마이크로바이오타에 대한 변화를 평가하고, 의학적 증상을 평가/진단하며, 의학적 치료를 평가하거나, 그 외 임상적으로 의미 있는 증상과 마이크로바이오타를 상관시킬 수 있는 방식으로 마이크로바이오타를 특성화하는 것은 어려울 수 있다. 장내 마이크로바이오타를 특성화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시된다. 이 방법은 임상의가 의학적 증상을 평가하고, 의학적 증상/장애를 진단하며, 의학적 치료의 성공을 평가하고, 이들의 조합 등, 그리고/또는 그 외 임상적으로 의미 있는 정보를 임상의에게 제공하도록 허용할 수 있다.
적어도 일부 경우에, 지수 예컨대 마이크로바이옴 건강 지수(MHI)로 지칭되는 일차원 지수는 환자의 장내 마이크로바이오타에 대해 계산/결정될 수 있다. MHI는 장내 마이크로바이오타에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준(예를 들어, 문, 강, 목, 과, 속, 종, 아종 등)으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 결정될 수 있다. 이러한 박테리아의 상대적 우점도는 정량화되어 MHI를 결정하는 계산에 사용될 수 있다. 예를 들어, MHI는 장내 마이크로바이오타에 존재하는 분류학상의 강 중 선택된 군 (예를 들어, 하나 이상의 강)으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 결정될 수 있으며, 이러한 박테리아의 상대적 우점도는 정량화되어 MHI를 결정하는 계산에 사용될 수 있다. 일단 계산/결정된 MHI의 크기는 의학적 증상과 상관시킬 수 있으며, 환자의 건강을 평가하는데 사용되고, 의학적 치료의 성공을 평가하는데 사용되며, 마이크로바이오타를 특성화하는데 사용되고/되거나, 그 외 임상적으로 관련된 정보를 제공할 수 있다.
적어도 일부 경우에, MHI를 계산/결정하는 단계는 환자로부터 분변 샘플을 수집하고 분변 샘플에서 박테리아의 상대적 우점도를 결정/정량화(예를 들어, 선택된 분류학상의 강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 정량화) 하는 단계를 포함할 수 있다. 선택된 분류학상의 강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 결정/정량화하는 단계는 적합한 방법론 예컨대 16s rRNA 또는 전체 게놈 시퀀싱의 사용을 포함할 수 있다. 다른 방법들이 고려된다.
MHI를 계산/결정하는 단계는 상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 결정/정량화하는 단계를 포함할 수도 있다. (예를 들어, 분변 샘플에서 박테리아의 전체 집단에 대한) 박테리아 우점도의 제1 합계는 분류학상의 분류 수준 (예를 들어, 문, 강, 목, 과, 속, 종, 아종 등)으로부터 박테리아의 제1 상대적 우점도 및 분류학상의 분류 수준 (예를 들어, 문, 강, 목, 과, 속, 종, 아종 등)으로부터 박테리아의 제2 상대적 우점도의 합계와 동일하거나 동일하지 않은 것으로 이해될 수 있다. 예를 들어, 박테리아 우점도의 제1 합계는 제1 분류학상의 강 중 박테리아의 제1 상대적 우점도 및 제2 분류학상의 강 중 박테리아의 제2 상대적 우점도의 합계와 동일할 수 있다. 이 예에서, 박테리아 우점도의 제1 합계는 2종의 분류학상의 강으로부터 박테리아의 상대적 우점도의 정량화를 포함할 수 있다. 그러나, 이는 제한되는 것으로 의도되지는 않는다. 다른 경우에, 박테리아 우점도의 제1 합계는 2종 초과 또는 미만의 박테리아의 분류학상의 강으로부터 박테리아의 상대적 우점도의 정량화를 포함할 수 있다. 추가적으로, 상기 예에서, 박테리아 우점도의 제1 합계를 이루는 모든 박테리아는 동일한 분류학상의 분류 수준 (예를 들어, 강)으로부터이다. 이는 제한되는 것으로 의도되지는 않는다. 박테리아 우점도의 제1 합계는 상이한 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도의 정량화를 포함할 수 있다.
MHI를 계산/결정하는 단계는 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계를 결정/정량화하는 단계를 포함할 수도 있다. (예를 들어, 분변 샘플에서 박테리아의 전체 집단에 대한) 박테리아 우점도의 제2 합계는 분류학상의 분류 수준(예를 들어, 문, 강, 목, 과, 속, 종, 아종 등)으로부터 박테리아의 제3 상대적 우점도 및 분류학상의 분류 수준(예를 들어, 문, 강, 목, 과, 속, 종, 아종 등)으로부터 박테리아의 제4 상대적 우점도의 합계와 동일하거나 동일하지 않은 것으로 이해될 수 있다. 예를 들어, 박테리아 우점도의 제2 합계는 제3 분류학상의 강 중 박테리아의 제3 상대적 우점도 및 제4 분류학상의 강 중 박테리아의 제4 상대적 우점도의 합계와 동일하거나 동일하지 않은 것으로 이해될 수 있다. 이전의 예와 마찬가지로, 박테리아 우점도의 제2 합계는 2종의 분류학상의 강으로부터 박테리아의 상대적 우점도의 정량화를 포함할 수 있다. 그러나, 이는 제한되는 것으로 의도되지는 않는다. 다른 경우에, 박테리아 우점도의 제2 합계는 2종 초과 또는 미만의 박테리아의 분류학상의 강으로부터 박테리아의 상대적 우점도의 정량화를 포함할 수 있다. 추가적으로, 박테리아 우점도의 제2 합계는 동일하거나 상이한 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도의 정량화를 포함할 수 있다.
마지막으로, MHI를 계산하는 단계는 상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계로 나누는 단계를 포함할 수 있다.
박테리아의 일부 분류학상의 강 중 증가된 수준은 건강하거나 개선된 마이크로바이오타와 관련될 수 있다. 예를 들어, 분류학상 박테로이데스강 및/또는 클로스트리듐강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도는 다수의 소화기 증상의 성공적인 치료와 상관시킬 수 있다. 반대로, 분류학상의 강 감마프로테오박테리아강 및/또는 바실리강으로부터의 박테리아의 증가된 수준은 마이크로바이오타 파괴 또는 장내 세균 불균형과 관련될 수 있다. 이러한 관찰을 기반으로 하여, 적어도 일부 경우에, MHI를 계산/결정하는 단계는 분류학상 클로스트리듐강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도에 분류학상 박테로이데스강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 더해 준 것과 동일한, 상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 (예를 들어, 분변 샘플에서) 결정/정량화하는 단계를 포함할 수 있다. MHI를 계산/결정하는 단계는 분류학상 바실리강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도에 분류학상 감마프로테오박테리아강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 더해 준 것과 동일한, 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계를 결정/정량화하는 단계를 포함할 수도 있다. 마지막으로, MHI를 계산하는 단계는 상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계로 나누는 단계를 포함할 수 있다.
MHI를 계산한 결과는 값(예를 들어, 수)이다. 적어도 일부 경우에, MHI의 크기는 의학적 증상의 평가, 의학적 증상/장애의 진단, 의학적 치료의 성공 평가, 이들의 조합 등, 그리고/또는 그 외 임상적으로 의미 있는 정보를 임상의에게 제공하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, MHI의 크기가 미리 결정된 임계치 값 미만인 경우, 임상의는 불균형적인 것, 건강하지 않은 것 등으로 마이크로바이오타를 평가/진단할 수 있다. 일부 경우에, 임계치 값은 약 1 내지 20, 또는 약 1 내지 10, 또는 약 5 내지 10, 또는 약 5 내지 8, 또는 약 7 내지 7.2, 또는 약 7.1 정도일 수 있다. 예를 들어, 미리 결정된 임계치 값이 7.1로 설정된 경우, 계산된 MHI가 1(예를 들어, 미리 결정된 임계치 미만)인 분변 샘플은 불균형적인/건강하지 않은 마이크로바이옴과 상관관계가 있고/있거나 식별되는 것으로 간주될 수 있는 반면, 계산된 MHI가 10(예를 들어, 미리 결정된 임계치 초과)인 분변 샘플은 균형적인/건강한 마이크로바이옴과 상관관계가 있고/있거나 식별되는 것으로 간주될 수 있다. 따라서, MHI는 환자가 건강하거나 건강하지 않은 마이크로바이옴을 가지고 있는지 임상적으로 평가하거나 결정하는데 사용될 수 있으며, 이 평가는 원하는 바에 따라 임상의가 환자에 대한 적절한 중재/치료를 결정하는데 사용될 수 있다. 다른 경우에, 임계치 값은 약 1 내지 20, 또는 약 1 내지 10, 또는 약 5 내지 10, 또는 약 6 내지 9, 또는 약 8 내지 8.5, 또는 약 8.2 정도일 수 있다. 예를 들어, 미리 결정된 임계치 값이 8.2로 설정된 경우, 계산된 MHI가 1(예를 들어, 미리 결정된 임계치 미만)인 분변 샘플은 불균형적인/건강하지 않은 마이크로바이옴과 상관관계가 있고/있거나 식별되는 것으로 간주될 수 있는 반면, 계산된 MHI가 10(예를 들어, 미리 결정된 임계치 초과)인 분변 샘플은 균형적인/건강한 마이크로바이옴과 상관관계가 있고/있거나 식별되는 것으로 간주될 수 있다. 다른 경우에, 임계치 값은 약 1 내지 20, 또는 약 1 내지 10, 또는 약 5 내지 10, 또는 약 6 내지 9, 또는 약 8 내지 8.5, 또는 약 8.4 정도일 수 있다. 예를 들어, 미리 결정된 임계치 값이 8.2로 설정된 경우, 계산된 MHI가 1(예를 들어, 미리 결정된 임계치 미만)인 분변 샘플은 불균형적인/건강하지 않은 마이크로바이옴과 상관관계가 있고/있거나 식별되는 것으로 간주될 수 있는 반면, 계산된 MHI가 10(예를 들어, 미리 결정된 임계치 초과)인 분변 샘플은 균형적인/건강한 마이크로바이옴과 상관관계가 있고/있거나 식별되는 것으로 간주될 수 있다. 다른 경우에, 임계치 값은 약 1 내지 50, 또는 약 1 내지 40, 또는 약 5 내지 40, 또는 약 30 내지 35, 또는 약 31 정도일 수 있다. 예를 들어, 미리 결정된 임계치 값이 31로 설정된 경우, 계산된 MHI가 1(예를 들어, 미리 결정된 임계치 미만)인 분변 샘플은 불균형적인/건강하지 않은 마이크로바이옴과 상관관계가 있고/있거나 식별되는 것으로 간주될 수 있는 반면, 계산된 MHI가 40(예를 들어, 미리 결정된 임계치 초과)인 분변 샘플은 균형적인/건강한 마이크로바이옴과 상관관계가 있고/있거나 식별되는 것으로 간주될 수 있다. 따라서, MHI는 환자가 건강하거나 건강하지 않은 마이크로바이옴을 가지고 있는지 임상적으로 평가하거나 결정하는데 사용될 수 있으며, 이 평가는 원하는 바에 따라 임상의가 환자에 대한 적절한 중재/치료를 결정하는데 사용될 수 있다.
일부 경우에, MHI는 의학적 치료의 성공을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile) 감염과 같은 위장관 장애를 앓고 있는 환자에서, 환자는 마이크로바이오타 복원 치료 조성물로 치료될 수 있다 (예를 들어, 미국등록특허 제9,629,881호, 미국등록특허 제9,675,648호, 미국 특허 공개 제2016/0361263호, 및 미국 특허 공개 제16/009,157호에 기술된/개시된 바와 같음, 이의 전체 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 편입됨). 치료 후 하나 이상의 기간에, 분변 샘플이 환자로부터 수집될 수 있고 MHI가 계산될 수 있다. MHI의 크기가 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 바와 같은) 미리 결정된 임계치 값 미만인 경우, 임상의는 치료가 성공적인지의 여부를 결정할 수 있다. 예를 들어, 미리 결정된 임계치 값이 8.2로 설정된 경우, 계산된 MHI가 1(예를 들어, 미리 결정된 임계치 미만)인 (치료 후 적절한 기간에 수집된) 분변 샘플은 치료가 실패하였음을 나타내는 반면, 계산된 MHI가 10(예를 들어, 미리 결정된 임계치 초과)인 (치료 후 적절한 기간에 수집된) 분변 샘플은 치료가 성공하였음을 나타낸다. 일부 경우에, 기간(예를 들어, 마이크로바이오타 복원 치료 조성물로 치료한 후의 일수)은 치료 후 약 1 내지 60일, 또는 약 7 내지 60일, 또는 약 7 내지 30일, 또는 약 7 내지 15일, 또는 약 7일, 또는 약 7일 이상 정도일 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 다수의 방법이 고려된다. 이들 방법 중 일부는 환자의 마이크로바이오타를 평가하여 환자가 "건강한"(예를 들어, 건강한 것으로 간주되는 다른 개체와 일치하는 장내 마이크로바이오타를 가진(예를 들어, 장애 또는 병이 없는)) 또는 "건강하지 않은"(예를 들어, "건강하지 않은" 것으로 간주되는 다른 개체와 일치하는 장내 마이크로바이오타를 가진(예를 들어, 하나 이상의 장애 또는 병이 있는)) 것인지를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 이는 환자로부터 분변 샘플을 수집하고 MHI를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. MHI가 미리 결정된 임계치 미만인 경우, 환자는 "건강하지 않은" 또는 장애 또는 병을 가진 것으로 간주될 수 있으며, 마이크로바이오타 복원 치료 조성물로 치료될 수 있다. MHI가 미리 결정된 임계치 초과인 경우, 추가 치료가 필요하지 않을 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 다수의 방법이 고려된다. 이들 방법 중 일부는 시간에 따른 환자의 마이크로바이오타를 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 이는 하나 이상의 기간에 환자로부터 분변 샘플을 수집하고 상기 기간에서 MHI를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 시간에 따른 MHI의 변화는 의학적 증상과 상관시킬 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 다수의 방법이 고려된다. 이들 방법 중 일부는 마이크로바이오타 복원 치료 조성물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 마이크로바이오타 복원 치료 조성물을 제조하는 단계는 신선한 인간 분변 샘플을 수집하는 단계, 신선한 인간 분변 샘플에 희석제를 첨가하여 희석된 샘플을 형성하는 단계; 및 희석된 샘플을 여과하여 마이크로바이오타 복원 치료 조성물을 포함하는 여과액을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 희석제는 식염수에 30 내지 90 g/ℓ 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 이들 중 일부 및 다른 경우에, MHI는 의학적 장애를 가진 환자의 분변 샘플에서 측정될 수 있다. 이들 중 일부 및 다른 경우에, 환자는 마이크로바이오타 복원 치료 조성물로 치료될 수 있다. 이들 중 일부 및 다른 경우에, MHI는 치료 후 다양한 기간(예를 들어, 치료 후 7일째, 치료 후 30일째, 치료 후 60일째 등)에 환자의 분변 샘플에서 측정될 수 있다. MHI가 미리 결정된 임계치 미만인 경우, 환자는 (예를 들어, 동일하거나 다른 샘플, 동일 공여자 또는 다른 공여자 등에서 유래될 수 있는) 마이크로바이오타 복원 치료 조성물로 두 번 치료될 수 있다. 이들 중 일부 및 다른 경우에, MHI는 두 번째 치료 후 다양한 기간(예를 들어, 치료 후 7일째, 치료 후 30일째, 치료 후 60일째 등)에 환자의 분변 샘플에서 측정될 수 있다.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예를 참조하여 더 명확해질 수 있고, 이것은 임의의 방법으로 본 개시내용을 제한하는 것이 아니라 일부 실시형태를 예시하도록 한다.
실시예 1 - MHI는 "건강한" 마이크로바이옴과 "건강하지 않은" 마이크로바이옴을 구별할 수 있다.
MHI는 다음에 대해 계산되었다: (그룹 A) 항생제 치료를 받은 클로스트리듐 디피실리균 감염으로 진단된 환자로부터 수집된 분변 샘플, (그룹 B) 건강한 개체로부터 수집된 후 Rebiotix, Inc.에 의해 제조된 RBX2660으로 알려진 마이크로바이오타 복원 치료 조성물로 가공된 분변 샘플, 및 (그룹 C) 인간 마이크로바이옴 프로젝트의 프로토콜 하에서 준비된 분변 이식 물질. 이 실시예에서 MHI는 하기 수학식 1을 사용하여 계산되었다:
수학식 1: MHI = (RABacteroidia ＋ RAClostridia) / (RAGammaproteobacteria ＋ RABacilli)
여기에서:
RABacteroidia는 분류학상 박테로이데스강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도이고,
RAClostridia는 분류학상 클로스트리듐강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도이며,
RAGammaproteobacteria는 분류학상 감마프로테오박테리아강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도이고,
RABacilli는 분류학상 바실리강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도이다.
상대적 우점도 값은 Illumina MiSeq 플랫폼을 사용한 16s rRNA 분석을 사용하여 계산되었다. 그룹 A는 "건강하지 않은" 것으로 분류된 반면 그룹 B 및 그룹 C는 "건강한" 것으로 분류되었다. 결과는 그룹 A로부터의 MHI 값이 0.78의 평균 및 0.002의 중앙값을 가지고, 그룹 B로부터의 MHI 값이 260의 평균 및 200의 중앙값을 가지며, 그룹 C로부터의 MHI 값이 1500의 평균 및 868의 중앙값을 가지는 것으로 나타났다. "건강하지 않은" 그리고 "건강한" MHI를 구별하기 위한 통계적으로 유의한 절단점은 7.1인 것으로 결정되었다(민감도 = 0.96, 특이도 = 0.99, 우도비 = 0.8).
실시예 2 - MHI는 Rebiotix, Inc에 의해 제조된 RBX2660으로 알려진 마이크로바이오타 복원 치료 조성물로 치료한 후 성공한 그리고 실패한 치료 반응에 따라 상이하다.
MHI는 Rebiotix, Inc.에 의해 제조된 RBX2660으로 알려진 마이크로바이오타 복원 치료 조성물로 치료 전에 클로스트리듐 디피실리균 감염으로 진단되고 (항생제 치료를 받은) 환자로부터 수집된 분변 샘플을 기반으로 하여 수학식 1을 사용하여 계산되었다. 분변 샘플은 Rebiotix, Inc.에 의해 제조된 RBX2660으로 알려진 마이크로바이오타 복원 치료 조성물로 치료 후 7일째, 치료 후 30일째, 그리고 치료 후 60일째에 클로스트리듐 디피실리균에 감염되고 (항생제 치료를 받은) 환자에서 다시 수집되었다. MHI 결정의 결과는 치료가 임상적으로 성공한 것으로 결정된 환자군 및 치료가 임상적으로 실패한 것으로 결정된 환자군에서 비교되었다. 결과는 표 1에 요약되어 있다.
치료 전과 후의 MHI
그룹 n MHI 중앙값 MHI가 7.1 초과(MHI > 7.1)인 환자 비율 P 대 BL
BL 47 0.0018 0.04 <0.001
7일 성공 35 9.4 0.51 <0.001
30일 성공 27 16 0.67 <0.001
60일 성공 27 61 0.74 <0.001
7일 실패 13 1.7 0.23 0.057
30일 실패 5 0.47 0.20 n/a
RBX2660 84 182 0.99 <0.001
BL = 기준선(baseline), 마이크로바이오타 복원 치료 조성물로 치료 전에 클로스트리듐 디피실리균 감염으로 진단된 환자.
RBX2660 = Rebiotix, Inc.에 의해 제조된 마이크로바이오타 복원 치료 조성물.
실시예 3 - 성공적인 환자는 계속적인 MHI 증가를 보여준다.
클로스트리듐 디피실리균 감염으로 진단된 환자로부터의 분변 샘플에서의 MHI는 Rebiotix, Inc.에 의해 제조된 RBX2660으로 알려진 마이크로바이오타 복원 치료 조성물로 치료 후 여러 기간에 수학식 1을 사용하여 결정되었다. 임상적으로 성공적인 치료를 받은 것으로 결정된 환자에서, 치료 7일 후, 치료 30일 후, 그리고 치료 60일 후에 측정했을 때 MHI의 값이 계속적으로 증가하였다(기준선과 비교하여 부호 쌍별 검정에 의한 p < 0.001). 임상적으로 실패한 치료를 받은 것으로 결정된 환자에서, 치료 7일 후, 그리고 치료 30일 후에 측정했을 때 MHI의 값이 계속적으로 증가하지 않았다(치료 7일 후의 MHI는 성공 및 실패간에 유의한 차이가 없었으며, p = 0.24, 콜모고로프-스미르노프(Kolmogorov-Smirnov) 검정).
실시예 4 - 성공 MHI는 RBX2660 MHI에 근접한다.
수신자 조작 특성(Receiver Operating Characteristic: ROC) 분석은 반응자(예를 들어, Rebiotix, Inc.에 의해 제조된 RBX2660으로 알려진 마이크로바이오타 복원 치료 조성물로 임상적으로 성공적으로 치료된 것으로 여겨지는 환자)와 RBX2660을 구별하는 MHI의 기능이 치료 후 시간이 지남에 따라 감소됨을 보여주었다.
실시예 5 - PUNCH 개방형 표지 시험에서 반응자 중 유의하게 증가된 MHI - PUNCH CD2 시험과 비교
MHI는 Rebiotix, Inc.에 의해 제조된 RBX2660으로 알려진 마이크로바이오타 복원 치료 조성물로 치료 전에 클로스트리듐 디피실리균 감염으로 진단되고 (항생제 치료를 받은) 환자로부터 수집된 분변 샘플을 기반으로 하여 수학식 1을 사용하여 계산되었다. 분변 샘플은 Rebiotix, Inc.에 의해 제조된 RBX2660으로 알려진 마이크로바이오타 복원 치료 조성물로 치료 후 7일째 그리고 치료 후 30일째에 클로스트리듐 디피실리균에 감염되고 (항생제 치료를 받은) 환자에서 다시 수집되었다. 이 실험에서, 실시예 2로부터의 데이터는 추가 환자 결과 (PUNCH CD2 시험)로 갱신되었다. 또한, PUNCH 개방형 표지 시험으로부터의 결과뿐만 아니라 (PUNCH CD2 시험 및 PUNCH 개방형 표지 시험으로부터의 데이터가 조합된/통합된) 통합형 결과도 포함된다. MHI 결정의 결과는 치료가 임상적으로 성공한 것으로 결정된 환자군 및 치료가 임상적으로 실패한 것으로 결정된 환자군에서 비교되었다. 결과는 표 2에 요약되어 있다.
치료 전과 후의 MHI
샘플 그룹 MHI 중앙값 (CI) MHI가 7.4 초과(MHI > 7.4)인 샘플 비율 기준선과의 비교
기준선 CD 2 0.002 (0.0012 - 0.0033) 0.03 NA
개방형 표지 0.003 (0.0012 - 0.0063) 0.05 NA
통합형 0.0024 (0.0016 - 0.0042) 0.04 NA
반응자 0.0018 (0.0012 - 0.0026) 0.04 NA
비-반응자 0.0107 (0.0025 - 0.0202) 0.05 NA
7일째 반응자 15.6 (4.64 - 31.5) 0.59 <0.0001
비-반응자 1.67 (0.44 - 4.52) 0.20 0.0008
30일째 반응자 14.6 (8.79 - 26.4) 0.65 <0.0001
비-반응자 0.75 (0.023 - 25.0) 0.38 0.003
RBX2660 CD 2 183 (121 - 276) 0.99 <0.0001
개방형 표지 523 (375 - 579) 1.0 <0.0001
통합형 308 (207 - 365) 0.99 <0.0001
수신자 조작 특성(ROC) 분석은 후속 개발의 기반이 되는 집단을 최대화하고자 두 시험으로부터의 MHI를 통합하여 기준선 대비 RBX2660 샘플에 대해 수행되었다. ROC 분석은 분석된 두 집단 간에 더 차별적인 진단 또는 바이오마커를 나타내는 더 높은 곡선하면적(AUC)을 이용하여, 식별 절단점이 변하는 대로 이진 분류기 시스템의 진단 능력을 조사한다(Grund & Sabin, 2010). ROC 분석은 MHI가 불균형적 수혜자 마이크로바이옴을 건강한 공여자 마이크로바이옴과 구별하는 데 매우 효과적임을 나타낸다(AUC = 0.996; 도 2C). ROC 분석을 사용하여, 7.4의 MHI 값이 통합된 데이터에 대한 최적의 효능 절단점(민감도 = 0.96, 특이도 = 0.99, 우도비 = 125)으로서 결정되었다. 후속 분석은 2개의 RBX2660과 기준선 집단을 개별적으로 또는 공동으로 고려할 때 유사한 분석 값 및 예측 능력(p=.335)이 주어짐이 확인되었다. PUNCH CD2 시험에 대한 최적의 효능 절단점은 (예를 들어, 실시예 5로부터) 8.2인 것으로 결정되었고, PUNCH 개방형 표지 시험에 대한 최적의 효능 절단점은 31인 것으로 결정되었음이 주목된다.
PUNCH CD 2 및 PUNCH 개방형 표지 시험에 대한 중앙 기준선 MHI 값은 각각 0.002(0.0012 내지 0.0033, 하한 및 상한 신뢰 구간) 및 0.003(0.0012 내지 0.0063)이었다(도 2A, 표 2). 시험 간 기준선 MHI 값의 유사성은 PUNCH CD 2 시험으로부터의 샘플이 16S 방법으로 시퀀싱된 반면, PUNCH 개방형 표지 시험으로부터의 샘플이 쉘로우-샷건(shallow-shotgun) 방법으로 시퀀싱되었기 때문에 주목할 만하다. 결과의 유사성은 어떤 시퀀싱 방법을 사용하든 간에 신뢰할 수 있는 MHI 계산을 얻을 수 있음을 시사한다.
실시예 6 - RBX7455를 사용한 rCDI의 치료/예방
환자를 선별하고, 이후 재발성 클로스트리듐 디피실리균 감염(recurrent Clostridium difficile infection: rCDI)을 예방하기 위해 RBX7455(본 명세서 및/또는 미국 특허 공개 제2016/0361263호 및/또는 미국 특허 공개 제16/009,157호에 개시된 바와 같은 경구형 마이크로바이오타 복원 치료 조성물, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참조에 의해 편입됨)의 사용을 위한 1상 임상 시험에 등록하였다. 24 내지 48시간의 항생제 세척 기간 후에, 환자를 치료하였다. RBX7455 참가자에 대한 기준선(0.0095)에서의 MHI는 기준선(0.002; 예를 들어, 실시예 5 참조)에서의 RBX2660 참가자와 유사하였다. 성공적인 RBX7455 치료 후 30일째 MHI는 33.3(예를 들어, 8.2보다 더 큼)이며 RBX2660 참가자와 일치한다(RBX2660 참가자는 성공적인 치료 후 30일째 14.6의 MHI를 가짐, 실시예 5 참조). RBX7455는 중앙값 MHI 115(평균은 109임)를 갖는 것으로 결정되었다.
본 개시내용은 다양한 관점에서, 단지 예시적인 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 범주를 초과하지 않으면서 특히 형상, 크기 및 단계의 배열에 관한 세부사항이 변경될 수 있다. 이는 다른 실시형태에서 사용되는 하나의 예시적인 실시형태의 임의의 특징의 사용을 적절한 정도까지 포함할 수 있다. 물론, 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위가 표현되는 언어로 정의된다.

Claims (45)

  1. 마이크로바이오타(microbiota)를 평가하기 위한 방법으로서,
    환자로부터 분변 샘플을 수득하는 단계;
    분변 샘플에서 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도(relative abundance)를 정량화하는 단계;
    분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계; 및
    마이크로바이옴 건강 지수(microbiome health index)를 환자의 의학적 증상과 상관시키는 단계를 포함하고,
    상기 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 제1 분류학상의 강 중 박테리아의 제1 상대적 우점도 및 제2 분류학상의 강 중 박테리아의 제2 상대적 우점도의 합계와 동일한 박테리아 우점도의 제1 합계인, 상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 결정하는 단계;
    제3 분류학상의 강 중 박테리아의 제3 상대적 우점도 및 제4 분류학상의 강 중 박테리아의 제4 상대적 우점도의 합계와 동일한 박테리아 우점도의 제2 합계인, 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계를 결정하는 단계; 및
    상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계로 나누는 단계를 포함하고,
    상기 박테리아의 제1 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 박테로이데스강(class Bacteroidia)으로부터의 박테리아의 상대적 우점도인 것인, 마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 분류학상의 강 중 선택된 군은 클로스트리듐강(class Clostridia)으로부터의 박테리아를 더 포함하는, 마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 분류학상의 강 중 선택된 군은 감마프로테오박테리아강(class Gammaproteobacteria)으로부터의 박테리아를 더 포함하는, 마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 분류학상의 강 중 선택된 군은 바실리강(class Bacilli)으로부터의 박테리아를 더 포함하는, 마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 상기 박테리아의 제2 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 클로스트리듐강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도인, 마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서, 상기 박테리아의 제3 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 감마프로테오박테리아강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도인, 마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법.
  10. 제1항 또는 제8항에 있어서, 상기 박테리아의 제4 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 바실리강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도인, 마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법.
  11. 의학적 치료를 평가하기 위한 방법으로서,
    의학적 장애에 대해 환자를 치료한 후 미리 결정된 기간에, 환자로부터 분변 샘플을 수득하는 단계;
    분변 샘플에서 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 정량화하는 단계;
    분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계; 및
    의학적 장애에 대해 환자 치료의 성공을 결정하는 단계를 포함하고,
    상기 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 제1 분류학상의 강 중 박테리아의 제1 상대적 우점도 및 제2 분류학상의 강 중 박테리아의 제2 상대적 우점도의 합계와 동일한 박테리아 우점도의 제1 합계인, 상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 결정하는 단계;
    제3 분류학상의 강 중 박테리아의 제3 상대적 우점도 및 제4 분류학상의 강 중 박테리아의 제4 상대적 우점도의 합계와 동일한 박테리아 우점도의 제2 합계인, 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계를 결정하는 단계; 및
    상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계로 나누는 단계를 포함하는, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 분류학상의 강 중 선택된 군은 박테로이데스강으로부터의 박테리아를 포함하는, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 분류학상의 강 중 선택된 군은 클로스트리듐강으로부터의 박테리아를 포함하는, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 분류학상의 강 중 선택된 군은 감마프로테오박테리아강으로부터의 박테리아를 포함하는, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  15. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 분류학상의 강 중 선택된 군은 바실리강으로부터의 박테리아를 포함하는, 방법.
  16. 삭제
  17. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 박테리아의 제1 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 박테로이데스강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도인, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  18. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 박테리아의 제2 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 클로스트리듐강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도인, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  19. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 박테리아의 제3 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 감마프로테오박테리아강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도인, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  20. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 박테리아의 제4 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 바실리강으로부터의 박테리아의 상대적 우점도인, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  21. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 치료는 위장관 장애에 대해 환자를 치료하는 것을 포함하는, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  22. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 치료는 마이크로바이오타 복원 치료 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 마이크로바이오타 복원 치료 조성물은 가공된 분변 샘플 및 식염수 중 30 내지 90g/ℓ의 농도로 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 희석제를 포함하는, 방법.
  24. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 의학적 장애에 대해 환자를 치료한 후 미리 결정된 기간은 7 내지 30일의 범위인 방법.
  25. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 의학적 장애에 대해 환자를 치료한 후 미리 결정된 기간은 7일 이상인, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  26. 삭제
  27. 마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법으로서,
    환자로부터 분변 샘플을 수득하는 단계;
    분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계; 및
    마이크로바이옴 건강 지수를 환자의 의학적 증상과 상관시키는 단계를 포함하고,
    상기 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 제1 분류학상의 강 중 박테리아의 제1 상대적 우점도 및 제2 분류학상의 강 중 박테리아의 제2 상대적 우점도의 합계와 동일한 박테리아 우점도의 제1 합계인, 상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 결정하는 단계;
    제3 분류학상의 강 중 박테리아의 제3 상대적 우점도 및 제4 분류학상의 강 중 박테리아의 제4 상대적 우점도의 합계와 동일한 박테리아 우점도의 제2 합계인, 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계를 결정하는 단계; 및
    상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계로 나누는 단계를 포함하고,
    상기 박테리아의 제1 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 박테로이데스강(class Bacteroidia)으로부터의 박테리아의 상대적 우점도인 것인, 마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 분류학상의 강 중 선택된 군은 클로스트리듐강, 감마프로테오박테리아강 및 바실리강을 더 포함하는, 마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법.
  29. 의학적 치료를 평가하기 위한 방법으로서,
    의학적 장애에 대해 환자를 치료한 후 미리 결정된 기간에, 환자로부터 분변 샘플을 수득하는 단계;
    분변 샘플에서 분류학상의 강 중 선택된 군으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계; 및
    의학적 장애에 대해 환자 치료의 성공을 결정하는 단계를 포함하고,
    상기 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 제1 분류학상의 강 중 박테리아의 제1 상대적 우점도 및 제2 분류학상의 강 중 박테리아의 제2 상대적 우점도의 합계와 동일한 박테리아 우점도의 제1 합계인, 상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 결정하는 단계;
    제3 분류학상의 강 중 박테리아의 제3 상대적 우점도 및 제4 분류학상의 강 중 박테리아의 제4 상대적 우점도의 합계와 동일한 박테리아 우점도의 제2 합계인, 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계를 결정하는 단계; 및
    상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계로 나누는 단계를 포함하는, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 분류학상의 강 중 선택된 군은 박테로이데스강, 클로스트리듐강, 감마프로테오박테리아강 및 바실리강을 포함하는, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  31. 삭제
  32. 마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법으로서,
    환자로부터 분변 샘플을 수득하는 단계;
    분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계; 및
    마이크로바이옴 건강 지수를 환자의 의학적 증상과 상관시키는 단계를 포함하고,
    상기 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 제1 분류학상의 강 중 박테리아의 제1 상대적 우점도 및 제2 분류학상의 강 중 박테리아의 제2 상대적 우점도의 합계와 동일한 박테리아 우점도의 제1 합계인, 상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 결정하는 단계;
    제3 분류학상의 강 중 박테리아의 제3 상대적 우점도 및 제4 분류학상의 강 중 박테리아의 제4 상대적 우점도의 합계와 동일한 박테리아 우점도의 제2 합계인, 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계를 결정하는 단계; 및
    상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계로 나누는 단계를 포함하고,
    상기 박테리아의 제1 상대적 우점도는 분변 샘플에서 분류학상 박테로이데스강(class Bacteroidia)으로부터의 박테리아의 상대적 우점도인 것인, 마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 문으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 더 포함하는 방법.
  34. 삭제
  35. 제32항에 있어서, 상기 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 목으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 더 포함하는 방법.
  36. 제32항에 있어서, 상기 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 과로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 더 포함하는, 마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법.
  37. 제32항에 있어서, 상기 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 속으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 더 포함하는, 마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법.
  38. 제32항에 있어서, 상기 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 종으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 더 포함하는, 마이크로바이오타를 평가하기 위한 방법.
  39. 의학적 치료를 평가하기 위한 방법으로서,
    의학적 장애에 대해 환자를 치료한 후 미리 결정된 기간에, 환자로부터 분변 샘플을 수득하는 단계;
    분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계; 및
    의학적 장애에 대해 환자 치료의 성공을 결정하는 단계를 포함하고,
    상기 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 제1 분류학상의 강 중 박테리아의 제1 상대적 우점도 및 제2 분류학상의 강 중 박테리아의 제2 상대적 우점도의 합계와 동일한 박테리아 우점도의 제1 합계인, 상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 결정하는 단계;
    제3 분류학상의 강 중 박테리아의 제3 상대적 우점도 및 제4 분류학상의 강 중 박테리아의 제4 상대적 우점도의 합계와 동일한 박테리아 우점도의 제2 합계인, 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계를 결정하는 단계; 및
    상대적 박테리아 우점도의 제1 합계를 상대적 박테리아 우점도의 제2 합계로 나누는 단계를 포함하는, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 문으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 더 포함하는, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  41. 삭제
  42. 제39항에 있어서, 상기 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 목으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 더 포함하는, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  43. 제39항에 있어서, 상기 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 과로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 더 포함하는, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  44. 제39항에 있어서, 상기 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 속으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 더 포함하는, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.
  45. 제39항에 있어서, 상기 분변 샘플에서 하나 이상의 분류학상의 분류 수준으로부터 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계는 하나 이상의 분류학상의 종으로부터의 박테리아의 상대적 우점도를 기반으로 하여 마이크로바이옴 건강 지수를 계산하는 단계를 더 포함하는, 의학적 치료를 평가하기 위한 방법.



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