KR102247568B1

KR102247568B1 - 집속초음파 조사 시스템 및 집속초음파를 이용한 혈액뇌장벽 개방 조절 방법

Info

Publication number: KR102247568B1
Application number: KR1020190126009A
Authority: KR
Inventors: 박주영; 허형규; 한문; 정병진; 이은희
Original assignee: 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단
Priority date: 2019-10-11
Filing date: 2019-10-11
Publication date: 2021-05-04
Also published as: KR20210043169A

Abstract

본 발명은 혈액뇌장벽 개방 조절 방법에 관한 것으로, 두개골 및 뇌구조의 정보를 확보하는 수집부와; 상기 두개골 및 뇌구조 내 특정 지점에 집속초음파(FUS)를 조사하는 FUS모듈과; 상기 FUS모듈의 조사시 상기 두개골 및 뇌구조에 대한 입사각도(θ)를 실시간으로 측정 및 수집하는 센서부와; 상기 수집부 및 센서부로부터 제공되는 정보를 파라미터로 하여 상기 FUS의 세기를 조절하기 위한 알고리즘을 수립하는 연산부와; 상기 연산부로부터 제공되는 알고리즘에 따라 상기 FUS모듈의 출력을 조절하는 출력제어모듈을 포함하는 것을 특징으로 하는 집속초음파 조사 시스템과, 수집부를 통해 두개골 및 뇌구조의 정보를 확보하는 수집단계와; 센서부를 통해 FUS모듈의 두개골 및 뇌구조에 대한 FUS조사시 입사각도(θ)를 실시간으로 측정하는 측정단계와; 상기 수집단계 및 측정단계에서 수집된 정보를 파라미터로 하여 FUS조사시 출력강도를 조절하는 조절단계와; FUS모듈을 통해 두개골 및 뇌구조 내로 FUS를 조사하여 혈액뇌장벽(BBB)을 자극하는 조사단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 집속초음파를 이용한 혈액뇌장벽 개방 조절 방법을 제공하여 집속초음파의 세기 및 조사각도를 조절에 따른 자극에 의해 혈액뇌장벽의 개방 정도를 조절할 수 있어 뇌질환 환자에 대한 약물치료를 효과적으로 수행할 수 있으므로 의료 부분에 대한 경제성 및 신속성을 확보할 수 있는 집속초음파 조사 시스템 및 집속초음파를 이용한 혈액뇌장벽 개방 조절 방법에 관한 것이다.

Description

집속초음파 조사 시스템 및 집속초음파를 이용한 혈액뇌장벽 개방 조절 방법{Focused ultrasound irradiation system and the method for adjusting the degree of opening of the blood brain barrier using the same}

본 발명은 혈액뇌장벽 개방 조절 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 집속초음파의 입사각에 따라 강도를 조절함으로써 혈액뇌장벽의 개방 정도를 균일하도록 조절할 수 있어 뇌질환 환자에 대한 약물치료를 효과적이고 안전하게 수행할 수 있도록 하는 집속초음파 조사 시스템 및 집속초음파를 이용한 혈액뇌장벽 개방 조절 방법에 관한 것이다.

100년 전에는 '트라판 블루(Trypan blue)'라는 염색약을 혈관에 주입해 체내의 염색 정도를 알고자 하는 실험 결과 체내에 전체적으로 염색되었지만, 뇌와 척수만을 염색되지 않는 것으로 뇌와 축수를 있는 혈관에는 염색약을 차단하는 장벽이 있다는 사실을 알았다.

다시 말해, 심장에서 나오는 혈액 중 20%가 뇌로 갈 정도로 뇌는 우리 몸에서 산소와 양분을 가장 많이 소비하는 기관이자만, 뇌에 있는 모세혈관에서 나오는 혈액은 신경세포와 직접 접촉할 수 없는 이유로 뇌에는 아교세포(glia cell)라는 세포가 매우 조밀하게 혈관을 둘러싸 혈액이 통과하지 못하게 하는 혈액뇌장벽(Blood-Brain-Barrier; 뇌척수액과 혈액을 분리시키는 장벽. 이하, BBB라 함)이 있다.

뇌척수액이란 뇌와 척수가 잠겨 있는 투명한 액체로 뇌와 척수의 신경세포에 산소 및 양분을 공급할 수 있으며, 혈액이 뇌척수액으로 다시 뇌척수액이 혈액으로 바뀔 때 물질은 선택적으로 이동할 수 있고, BBB가 물질의 이동을 제한할 수 있다.

BBB의 구성물질은 대부분 인지질(phospholipid)로 돼 있기 때문에 지용성 물질은 통과하나 수용성 물질은 대부분 통과하지 못한다.

즉, 뇌는 수많은 신경세포로 이루어져 기억, 학습, 언어, 사고 등의 중추 기관이므로 외부 질병을 최대한 차단하기 위해 세균이나 병원균이 침투를 제한하기 위해 BBB는 꼭 필요하다.

이러한 BBB에 경우 뇌질환 환자의 치료를 위한 약물의 전달을 차단하기 때문에 BBB를 뚫고 뇌까지 약물을 전달하는 방법은 오랫동안 과학자들의 숙제였다.

만니톨과 같은 약물을 경동맥에 주입하여 일시적으로 BBB를 파괴하여 뇌질환 약물을 주입하거나, BBB를 통과할 수 있는 신약 개발을 포함하여 BBB를 극복하기 위한 연구가 진행되었다.

그러나, 이러한 방법들은 모두 침입 적이거나 비 표적이거나 신약의 제형을 필요로 하기 때문에 실제 임상 시험에서 신뢰성이 있거나 효과적인지 알 수 없다.

최근, 마이크로 버블과 조합된 집속초음파(FUS; Focused ultrasound)는 뇌종양 및 기타 CNS장애에 대한 국소 약물 전달을 가능하게 하는 목표 영역에 BBB를 일시적으로 투과시키는 유망한 방법으로 부상하고 있다.

이 방법은 집속초음파에 의해 자극된 미세 기포 진동의 기계적 효과를 이용하여 TJ(tight junction; 밀착연접)를 일시적으로 붕괴 또는 느슨하게 조절하여 일시적으로 약물 전달하는데 효과적이다.

따라서, 두개골 내에 뇌의 전체적으로 분포되어 있는 BBB에 대하여 집속초음파의 세기와 조사각도를 조절하기 위한 방법이 시급하다.

KR 10-2018-0110857 A KR 10-2018-0088492 A

상기한 문제점을 해결하기 위하여 본 발명은 스캔장치로 얻은 뇌구조를 파라미터로 하여 두개골을 통과하여 뇌조직에 분포된 뇌혈관의 BBB에 도달하는 집속초음파가 두개골을 통과하는 입사각도(incident angle)에 따라 집속초음파 강도를 조절하기 위한 알고리즘을 수립하여 BBB을 자극하여 개방 정도를 조절할 수 있어 기존에 사용되는 집속초음파모듈을 이용하여 뇌혈관 내에 투입되는 약물을 통해 뇌질환 환자에 대한 약물치료를 효과적으로 수행할 수 있고, 뇌질환 약물치료에 대한 경제성 및 신속성을 확보할 수 있는 집속초음파 조사 시스템 및 집속초음파를 이용한 혈액뇌장벽 개방 조절 방법을 제공하는데 목적이 있다.

상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 두개골 및 뇌구조의 정보를 확보하는 수집부와; 상기 두개골 및 뇌구조 내 특정 지점에 FUS를 조사하는 FUS모듈과; 상기 FUS모듈의 조사시 상기 두개골 및 뇌구조에 대한 입사각도를 실시간으로 측정 및 수집하는 센서부와; 상기 수집부 및 센서부로부터 제공되는 정보를 파라미터로 하여 상기 FUS의 세기를 조절하기 위한 알고리즘을 수립하는 연산부와; 상기 연산부로부터 제공되는 알고리즘에 따라 상기 FUS모듈의 출력을 조절하는 출력제어모듈을 포함하는 것을 특징으로 하는 집속초음파 조사 시스템을 제공한다.

여기서, 상기 연산부로부터 제공되는 알고리즘에 따라 상기 두개골 및 뇌구조 내의 특정 지점에 조사되는 FUS의 조사각도가 수직인 상태를 유지할 수 있도록 FUS모듈의 자세를 조절하는 자세제어모듈을 포함하는 것을 특징으로 한다.

그리고, 상기한 구성의 집속초음파 조사 시스템을 통해 집속초음파를 이용한 혈액뇌장벽 개방 조절 방법에 있어서, 수집부를 통해 두개골 및 뇌구조의 정보를 확보하는 수집단계와; 센서부를 통해 FUS모듈의 두개골 및 뇌구조에 대한 FUS조사시 입사각도를 실시간으로 측정하는 측정단계와; 상기 수집단계 및 측정단계에서 수집된 정보를 파라미터로 하여 FUS조사시 출력강도를 조절하는 조절단계와; FUS모듈을 통해 두개골 및 뇌구조 내로 FUS를 조사하여 혈액뇌장벽(BBB)을 자극하는 조사단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 집속초음파를 이용한 혈액뇌장벽 개방 조절 방법을 제공한다.

상기와 같이 구성된 본 발명을 제공함으로써, 집속초음파의 입사각에 따라 집속초음파의 강도를 조절함으로써 혈액뇌장벽의 개방 정도를 조사 위치나 입사각도의 변화에도 불구하고 계속 균일하도록 조절할 수 있고 이에 따라 뇌질환 환자에 대한 약물치료를 보다 효과적으로 수행할 수 있고, 약물투여의 안전성을 확보할 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 집속초음파(FUS; Focused ultrasound, 이하 FUS라 한다) 조사 시스템의 구성을 나타내는 개략도.
도 2는 본 발명에 따른 FUS를 이용한 핼액뇌장벽(Blood-Brain Barrier, 이하 BBB라 한다) 개방 정도 조절 방법을 나타내는 순서도.
도 3 내지 도 5은 FUS가 조사되는 위치에 따라 BBB가 열리는 정도에 대한 시험 및 시험결과를 나타내는 그래프.

이하, 본 발명에 대하여 동일한 기술분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 첨부도면을 참조하여 바람직한 실시 예를 상세하게 설명하기로 한다.

본 발명의 혈액뇌장벽 개방 정도 조절 방법은 도 1에 도시와 같이, 두개골(10) 및 뇌구조(20) 내에 FUS를 조사하는 FUS모듈(200)과, FUS의 조사시 입사각도(θ)를 측정하는 센서부(300)가 기본적으로 제공된다. 여기서, FUS의 입사각도는 FUS가 입사되는 지점의 두개골 또는 뇌에 대한 접평면의 법선과 FUS가 조사되는 방향이 이루는 각도로 정의한다.

그리고, CT, MRI 등의 스캔장치를 통해 두개골(10)의 두께, 뇌혈관 및 뇌조직의 분포 등 두개골(10) 및 뇌구조(20) 정보를 확보하는 수집부(100)가 구성된다.

즉, 상기 수집부(100)는 상기 스캔장치를 통해 뇌질환 환자의 두개골(10)과 뇌구조(20)를 촬영한 정보를 수집하여 두개골(10)의 두께, 모양 등의 기하학적 정보, 뇌혈관 및 뇌조직의 분포, 형상, 두께, BBB의 위치등의 뇌구조(20)를 파악할 수 있다.

그리고, 상기 FUS모듈(200)은 뇌질환 환자의 두개골(10) 외부에 위치되어 두개골(10) 내로 FUS를 조사하여 뇌혈관 내의 BBB를 자극할 수 있다.

한편, 상기 센서부(300)는 상기 FUS모듈(200)의 FUS 조사에 따라 두개골(10)에 대한 입사각도(θ)를 실시간으로 측정한다.

따라서, 상기 센서부(300)는 실시간으로 측정된 입사각도(θ) 정보를 수집하여 하기 연산부(400)에 제공한다.

그리고, 연산부(400)는 상기 수집부(100)와 FUS모듈(200)에 각각 연결되어 수집부(100)로부터 제공되는 두개골(10)의 정보 및 뇌구조(20)를 파라미터로 하여 미리 입력된 수식에 따른 연산을 통해 FUS의 세기를 조절하기 위한 알고리즘을 수립할 수 있다.

따라서, 상기 연산부(400)로부터 제공되는 알고리즘에 따라 FUS의 입사각의 차이로 인한 FUS의 출력 변화를 보상하여 변화하는 입사각에도 불구하고 일정한 강도로 BBB에 도달할 수 있도록 상기 FUS모듈(200)의 출력 또는 FUS의 강도를 조절하는 출력제어모듈(500)을 포함할 수 있다.

즉, 상기 수집부(100)로부터 제공되는 정보를 기초로 뇌질환 환자의 뇌구조(20) 특정 부위에 FUS를 조사하기 위해 두개골(10)의 두께 및 뇌조직의 깊이에 해당하는 위치까지 일정한 강도로 도달할 수 있는 FUS의 출력강도를 출력제어모듈(500)이 조절할 수 있다.

또한, 상기 연산부(400)는 상기 FUS모듈(200)의 FUS가 두개골(10)에 조사될 때 상기 센서부(300)가 측정한 상기 FUS의 입사각도(θ)를 파라미터로 하여 연산을 통해 알고리즘을 수립하고, 상기 연산부(400)로부터 제공되는 알고리즘에 따라 두개골(10) 내로 조사되는 FUS의 조사각도 및 조사위치를 조절할 수 있도록 FUS모듈(200)의 자세를 조절하는 자세제어모듈(600)을 포함할 수 있다. 상기 자세제어모듈(600)은 FUS의 조사각도 및 조사위치를 정밀하게 조절가능해야할 필요는 없으며, 간단하게 평면상에서 FUS모듈(200)이 일정한 각도만을(예를 들면 수직상태) 유지하도록 하고, FUS를 두개골에 조사시 입사각의 차이에 따른 FUS의 조사 강도변화는 상기 출력제어모듈(500)이 조절하여 두개골에 조사되는 FUS의 출력이 일정하도록 조절될 수 있다. 다른 실시예로써, FUS모듈(200)이 일정한 각도를 유지한 채로 움직인다면 상기 자세제어모듈(600)은 생략될 수도 있다.

한편, 도 2에 도시와 같이, 상기한 구성의 집속초음파 조사 시스템을 이용한 혈액뇌장벽 개방 조절 방법을 설명한다.

CT, MRI 등 인체 내부를 촬영 또는 스캔 하는 스캔장치를 통해 두개골(10)의 두께, 모양 등의 기하학적 정보, 뇌혈관 및 뇌조직의 분포, 형상, 두께, BBB의 위치등의 뇌구조(20)를 확보하고, 이 두개골(10)의 정보 및 뇌구조(20) 정보를 수집부(100)가 수집하는 수집단계(S100)를 수행할 수 있다.

그리고, 센서부(300)를 통해 상기 FUS모듈(200)이 FUS를 두개골(10) 내로 조사하게 될 때 두개골(10)에 대한 FUS의 입사각도(θ)를 실시간으로 측정 및 수집하는 측정단계(S200)를 수행할 수 있다.

그리고, 상기 수집단계(S100) 및 측정단계(S200)에서 수집된 뇌구조(20) 정보 및 입사각도(θ)를 파라미터로 하여 연산부(400)를 통해 알고리즘을 수립하고, 상기 수립된 알고리즘을 이용해 출력제어모듈(500) 및 자세제어모듈(600)의 제어에 따라 FUS모듈(200)의 출력을 조절하는 조절단계(S300)를 수행할 수 있다. 이 때 수집된 두개골(10)의 정보 및 뇌구조(20) 정보를 파라미터로 하여 상기 연산부(400)가 알고리즘을 수립하여 FUS모듈(200)의 출력을 제어하는 출력제어모듈(500)을 통해 조사되는 위치에 따라 FUS의 입사각의 차이로 인한 FUS의 출력 변화를 보상하여, 변화하는 FUS의 입사각에도 불구하고 FUS가 일정한 강도로 BBB에 도달할 수 있도록 FUS 출력 강도를 조절한다. 예를 들면, FUS의 입사각이 0도에서 점점 증가될수록, 조사되는 FUS의 세기도 이에 따라 증가시켜 FUS의 입사각이 0도 일 때 뇌 또는 BBB에 도달하는 FUS의 강도가 입사각의 변화에도 불구하고 계속 일정하도록 유지시킬 수 있다. 또한 상기 자세제어모듈(600)은 FUS모듈(200)의 조사각을 정밀하게 제어가능할 필요는 없으며, 일정한 각도(예를 들면 수직)만 유지하도록 하고 FUS 입사각에 따른 조사강도변화는 FUS의 출력강도를 조절하여 BBB에 도달하는 FUS의 강도가 일정하도록 유지시킬 수 있다.

그리고, FUS모듈(200)을 통해 두개골(10) 내로 FUS를 조사하여 혈액뇌장벽을 자극하는 조사단계(S400)를 수행할 수 있다. 상기 조절단계(S300)에서 입사각에 따른 FUS의 도달강도의 변화가 보상되었으므로, 이를 통하여 FUS모듈(200)을 통해 FUS를 두개골(10) 내에 입사각의 변화에도 불구하고 일정한 강도로 조사할 수 있다.

상기와 같이 구성된 집속초음파 조사 시스템과 집속초음파를 이용한 혈액뇌장벽 개방 조절 방법을 구현하기 위한 조건을 마련하기 위해 도 3 내지 도 5을 참조한 시험을 통해 설명한다.

우선, 도 3에 도시와 같이, 각각의 뇌 위치 별로 관상면(Coronal), 시상면(Sagittal)에 대해 조사되는 FUS의 축방향(axial)에 따라 5회 정도 각도를 CP(Caudate Putamen, 미상피각), TH(Thalamus, 시상) 각 영역 별로 측정한다.

도 4의 표와 같이, 각 측정 값의 오차를 교차 검증하여 CP 지역이 TH 지역보다 앞으로 기울어지고, CP 지역이 TH 지역보다 옆으로 기울어짐을 확인된다.

도 5에 도시된 그래프에서 보는 바와 같이, 각 영역별 BBB가 열리는 정도에 따라 발생하는 투과율(Ktrans: 단위는 시간의 역수)이 산출될 수 있다.

따라서, CP 및 TH 각 영역별 안쪽(두개골의 중심쪽) 및 바깥쪽(두개골의 가장자리쪽)에 조사되는 FUS에 따라 BBB가 열리는 정도로 보아 바깥쪽에 비해 상대적으로 안쪽에 투과율이 높게 나타나는 것을 알 수 있다.

즉, 바깥쪽에 조사되는 FUS가 입사각이 더 커서 투과율이 더 낮게 나타므로, 안쪽에 조사되는 FUS와 동일한 강도로 흡수될 수 있도록 하기 위해서는 바깥쪽에 조사되는 FUS에 대해 FUS의 강도(세기)를 보상하여 증가시키거나, 또는 관상면에 대응하는 입사각도(θ)에 따라 조사각도를 안쪽으로 조절하여 안쪽에 조사되는 FUS와 동일한 강도의 FUS가 흡수되도록 할 수 있다.

상기와 같이 구성된 본 발명을 제공함으로써, 집속초음파의 세기 및 조사각도를 조절에 따른 자극에 의해 BBB의 개방 정도를 조절할 수 있어 기존에 사용되는 집속초음파모듈을 이용하여 뇌혈관 내에 투입되는 약물을 통해 뇌질환 환자에 대한 약물치료를 효과적으로 수행할 수 있고, 뇌질환 약물치료에 대한 경제성 및 신속성을 확보할 수 있으며, 약물투여의 안전성을 확보하는 효과가 있다.

이상에 설명한 본 명세서 및 청구범위에 사용되는 용어 및 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 본 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.

따라서, 본 명세서에 기재된 도면 및 실시 예에 도시된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 하나의 실시 예에 불과할 뿐이고, 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것이 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형 예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.

100: 수집부 200: FUS모듈
300: 센서부 400: 연산부
500: 출력제어모듈 600: 자세제어모듈
S100: 수집단계 S400: 조사단계
S200: 측정단계 S300: 조절단계

Claims

두개골(10) 및 뇌구조(20)의 정보를 확보하는 수집부(100)와;
상기 두개골(10) 및 뇌구조(20) 내 특정 지점에 집속초음파(FUS)를 조사하는 FUS모듈(200)과;
상기 FUS모듈(200)의 조사시 상기 두개골(10) 및 뇌구조(20)에 대한 입사각도(θ)를 실시간으로 측정 및 수집하는 센서부(300)와;
상기 수집부(100) 및 센서부(300)로부터 제공되는 정보를 파라미터로 하여 상기 FUS의 세기를 조절하기 위한 알고리즘을 수립하는 연산부(400)와;
상기 연산부(400)로부터 제공되는 알고리즘에 따라 상기 FUS모듈(200)의 출력을 조절하는 출력제어모듈(500)을 포함하는 것을 특징으로 하는 집속초음파 조사 시스템.
청구항 1에 있어서,
상기 연산부(400)로부터 제공되는 알고리즘에 따라 상기 두개골(10) 및 뇌구조(20) 내의 특정 지점에 조사되는 FUS의 조사각도가 수직인 상태를 유지할 수 있도록 FUS모듈(200)의 자세를 조절하는 자세제어모듈(600)을 포함하는 것을 특징으로 하는 집속초음파 조사 시스템.
청구항 1 또는 청구항 2에 의해 구성된 집속초음파 조사 시스템을 통해 집속초음파를 이용한 인간을 제외한 개체의 혈액뇌장벽 개방 조절 방법에 있어서,
수집부(100)를 통해 두개골(10) 및 뇌구조(20)의 정보를 확보하는 수집단계(S100)와;
센서부(300)를 통해 FUS모듈(200)의 두개골(10) 및 뇌구조(20)에 대한 FUS조사시 입사각도(θ)를 실시간으로 측정하는 측정단계(S200)와;
상기 수집단계(S100) 및 측정단계(S200)에서 수집된 정보를 파라미터로 하여 FUS조사시 출력강도를 조절하는 조절단계(S300)와;
FUS모듈(200)을 통해 두개골(10) 및 뇌구조(20) 내로 FUS를 조사하여 혈액뇌장벽(BBB)을 자극하는 조사단계(S400)를 포함하는 것을 특징으로 하는 집속초음파를 이용한 혈액뇌장벽 개방 조절 방법.