KR102234449B1 - 불안 장애 예방 또는 치료를 위한 PTPσ　유전자 및 이를 이용한 스크리닝 방법 - Google Patents

불안 장애 예방 또는 치료를 위한 PTPσ　유전자 및 이를 이용한 스크리닝 방법 Download PDF

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Abstract

본 출원은 불안 장애 예방 또는 치료를 위한 PTPσ　유전자 및 이의 용도에 관한 것으로서, PTPσ단백질의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 PTPσ 단백질의 발현 또는 활성 수준을 측정하는 단계를 포함하는 불안 장애 치료제를 스크리닝하는 방법을 제공한다.

Description

불안 장애 예방 또는 치료를 위한 PTPσ　유전자 및 이를 이용한 스크리닝 방법 {PTPσ gene for treating or preventing anxiety disorders and screening methods using the same}
불안 장애 예방 또는 치료를 위한 PTPσ　유전자 및 이를 이용한 스크리닝 방법에 관한 것이다.
불안장애(anxiety disorder)는 미래에 대한 병적인 불안과 현재 상황에 대한 과도한 공포로 인하여 일상 생활에 장애를 일으키는 정신질환이다. 구체적으로, 만성적으로 걱정, 근심이 많은 병, 이에 따라 여러 가지 신체적인 증상이나 정신적인 증상이 나타나는 질환을 불안장애로 지칭한다. 불안한 느낌이 지나치게, 그리고 광범위하게 나타나며, 다양한 신체증상이 동반되는 되는데, 걱정이나 불안, 근심의 대상이 구체적인 경우도 있지만, 무엇인가 끔찍한 일이 일어날 것 같은 막연한 느낌처럼 근거가 없는 불안도 있다. 불안감 때문에 항상 긴장한 상태에 있게 되고 자율신경이 날카로워져 있어 일상생활에도 많은 장애가 된다. 대체로 일반인구의 약 25% 정도가 불안장애를 경험한다고 하며, 특히 여성이 남성보다 2배 정도 더 많은 것을 알려져 있다.
하지만 현재 불안장애가 어떻게 유발되는지 명확하게 알지 못한다. 특히 불안장애는 뇌에서 나타나는 질환으로 보는 것이 일반적인데, 특히, 불안장애를 유발하는 신경회로의 이해가 부족한 실정이다(한국공개특허 10-2014-0122527). 현재까지 불안장애의 원인 분석 및 장애 극복을 위한 다양한 불안장애 관련 동물 모델들이 제작되어 보고되어 있으나, 아직까지 정확한 관련 회로의 작용기작 및 조절인자가 알려져 있지 않다. 이로 인해 사회적으로 큰 문제가 되고 있는 각종 공황장애나 강박증 등의 불안장애 예방 및 치료제 개발에 큰 어려움을 겪고 있는 실정이다.
일 양상은 PTPσ(Protein tyrosine phosphatase receptor type sigma) 단백질의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는, 불안 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 불안 장애의 치료를 위한 후보물질을 접촉시킨 세포에서 PTPσ 단백질의 발현 또는 활성 수준을 측정하는 단계; 및 상기 측정된 PTPσ 단백질의 발현 또는 활성 수준을 후보물질과 접촉시키지 않은 대조구 세포의 발현 또는 활성 수준과 비교하는 단계를 포함하는, 불안 장애 치료제를 스크리닝하는 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 PTPσ(Protein tyrosine phosphatase receptor type sigma) 단백질의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는, 불안 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어, "예방(prevention)"은 상기 조성물의 투여로 불안 장애의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 용어, "치료(treatment)"는 질병을 앓거나 또는 질병이 발병할 위험이 있는 개체에게, 상기 개체의 상태(예를 들면, 하나 이상의 증상)의 개선, 질병 진행의 지연, 증상 발생의 지연 또는 증상 진행의 둔화 등을 포함한 효과를 제공하는 임의의 형태의 치료를 의미한다. 따라서, 상기 "치료" 및 "예방"은 증상의 치유 또는 완전한 제거를 의미하도록 의도되지 않는다.
상기 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
상기 약학적 조성물에 의한 예방 또는 치료 대상 질병인, "불안 장애(anxiety disorder)"는 2000년 (DSM-IV-TR) 및 2013년 (DSM-5)에 각각 발행된 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼, 제4판 또는 제5판 (the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth or Fifth Editions)에서 불안 장애로 정의된 그러한 병태를 포괄하는 것으로 이해된다. 상기 불안 장애는 분리 또는 격리 불안증, 편집증, 범공포증, 범강박증, 신경불안증 및 공황 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 전전두엽(prefrontal lobe) 부위 및 해마 곁이랑(Parahippocampal gyrus) 부위에서 특이적으로 PTPσ 유전자를 낙다운(knock-down) 또는 낙아웃(knock-out)한 실험쥐에서, 불안 행동 감소의 표현형을 나타냈으며, 특히, 이러한 효과는 행동학적으로 기억력 등과 같은 다른 표현형에는 영향없이 불안 장애에 관련하여, 특이적으로 나타났다. 따라서, PTPσ 유전자의 발현 또는 활성 억제는 불안 장애 질병을 예방 또는 치료하는데 사용할 수 있다.
본 명세서에서 용어, "PTPσ(Protein tyrosine phosphatase receptor type sigma) 단백질"는 신경발달에 중요한 역할을 하는 단백질로, 약 200kDa의 무게를 가지고 있다. PTPσ 단백질은 1948개의 아미노산을 포함한다고 알려져 있으며, 이 중 29개는 신호서열, 1253개는 세포 외 도메인에 있다. 세포 외 도메인은 다양한 프로테오글리칸(Proteoglycan)에 결합하며, 이것은 2개의 세포 내 PTP 도메인인 D1과 D2의 활성을 조절한다. 한편, 상기 PTPσ 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 서열은 미국국립보건원의 GenBank 등 공지의 데이터베이스로부터 수득할 수 있다.
본 명세서에서 용어, "단백질"은 "폴리펩타이드" 또는 "폴리펩티드"와 동일한 의미로 사용될 수 있으며, 아미노산 잔기의 폴리머를 지칭한다. 단백질은 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생한 아미노산의 인공적인 화학적 모방체인 아미노산 폴리머, 뿐만 아니라 자연 발생한 아미노산 폴리머, 변형된 잔기를 함유하는 것들, 및 비-자연 발생한 아미노산 폴리머에 적용된다.
본 명세서에서 용어, "낙아웃"은 유전자의 결손이 유발된 DNA를 외부에서 도입하여 정상 유전자에 완전 불활성화를 유도하는 것을 의미하며, 용어, "넉다운"은 예를 들어, RNAi 등을 이용해서 발현하는 mRNA를 퇴화(degradation)시켜서 유전자 발현량을 줄이는 것을 의미한다.
상기 PTPσ단백질의 발현 또는 활성 억제제는 PTPσ 단백질의 기능을 저해 또는 방해하는 물질을 의미한다. 이와 같은 저해 또는 방해는 PTPσ 유전자의 전사를 방해하거나, 또는 PTPσ 유전자의 mRNA의 번역을 저해함으로써 이루어질 수 있다. 또는 PTPσ 단백질의 활성 부위에 특이적으로 결합하거나, 단백질 구조 변형을 일으킴으로써, PTPσ 단백질의 활성을 감소 또는 불활성화시킬 수 있다.
PTPσ 단백질의 발현 억제제는 PTPσ mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오티드, 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA), 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA)일 수 있다. 상기 활성의 억제제는 유전적으로 조작되지 않은 모세포(예, 야생형)가 갖지 않는 또는 갖는 내재적 활성에 비해, 동일한 타입의 활성이 보다 더 낮도록 만드는 물질을 의미할 수 있다. PTPσ단백질의 활성 억제제는 PTPσ 단백질에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스, 앱타머, 항체, 천연물일 수 있다.
상기 뉴클레오티드는 올리고뉴클레오티드 및 폴리뉴클레오티드의 빌딩 블록이고, 본 발명의 목적을 위하여 천연 발생 및 비-천연 발생 뉴클레오티드를 둘 다 포함한다. 천연적으로, 뉴클레오티드, 예컨대 DNA 및 RNA 뉴클레오티드는 리보스 당 모이어티, 핵염기 모이어티 및 하나 이상의 포스페이트 기(뉴클레오시드에는 부재함)를 포함한다. 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드는 또한 "단위" 또는 "단량체"와 상호교환적으로 지칭될 수 있다.
상기 "상보적으로 결합"하는 것의 의미는 뉴클레오시드/뉴클레오티드의 왓슨-크릭(Watson-Crick)의 염기 쌍과 관련이 있다. 왓슨-크릭 염기 쌍은 구아닌(G)-시토신(C) 및 아데닌(A)-티민(T)/우라실(U)이다. 올리고뉴클레오티드는 변형된 핵염기를 갖는 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 예를 들어 5-메틸 시토신이 종종 시토신 대신에 사용된다. 상기 용어 "상보적으로 결합"은 비-변형된 핵염기와 변형된 핵염기 사이의 왓슨-크릭 염기-결합을 포함할 수 있다(예를 들어, 문헌[Hirao et al (2012) Accounts of Chemical Research vol 45 page 2055] 및 문헌[Bergstrom (2009) Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry Suppl. 37 1.4.1] 참고).
상기 안티센스 뉴클레오티드는 표적 핵산, 특히 표적 핵산 상의 인접 서열에 혼성화함으로써 표적 유전자의 발현을 조절할 수 있는 올리고뉴클레오티드로 정의된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 본질적으로 이중가닥이 아니고, 이에 따라 siRNA 또는 shRNA가 아니다.
상기 용어, "작은 간섭 RNA"란, 유전자의 활성을 억제하는 RNAi(RNA interference)를 유발시킬 수 있는 RNA를 의미한다. 상기 작은 간섭 RNA는 PTPσ 유전자의 발현을 억제할 수 있는 miRNA, siRNA 등이 될 수 있는데, 상기 작은 간섭 RNA는 PTPσ 유전자의 발현 또는 활성을 억제시키기만 하면 어떠한 형태의 것도 가능하다. 예를 들면, 화학합성 또는 생화학적 합성 또는 생체내 합성에 의해 수득되는 siRNA, 혹은 약 40개 염기 이상의 이중가닥 RNA가 체내에서 분해된 10개 염기대 이상의 이중가닥 RNA 등을 사용할 수 있다.
상기 "앱타머"는 소정의 표적 분자에 대한 결합 활성을 갖는 핵산 분자를 의미한다. 상기 앱타머는 RNA, DNA, 수식(modified) 핵산 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 직쇄상 또는 환상의 형태일 수 있는데, 대체로, 상기 앱타머를 구성하는 뉴클레오티드의 서열이 짧을수록 화학합성 및 대량 생산이 보다 용이하고, 비용면에서의 장점이 우수하며, 화학수식이 용이하고, 생체 내 안정성이 우수하며, 독성이 낮다고 알려져 있다.
상기 "항체"란, 단백질 또는 펩티드 분자의 항원성 부위에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질성 분자를 의미하는데, 이러한 항체는, 각 유전자를 통상적인 방법에 따라 발현벡터에 클로닝하여 상기 마커 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 얻고, 얻어진 단백질로부터 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 항체의 형태는 특별히 제한되지 않으며 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체 또는 항원 결합성을 갖는 것이면 그것의 일부도 본 발명의 항체에 포함되고 모든 면역 글로불린 항체가 포함될 수 있을 뿐만 아니라, 인간화 항체 등의 특수 항체를 포함할 수도 있다. 아울러, 상기 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며 Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등이 될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 흥분성 시냅스에 특이적으로 작용하는 것일 수 있다. 상기 흥분성 시냅스(excitatory synapse)는 시냅스전 신경세포에서의 활동전위(action potential)가 시냅스후 세포에서 활동전위가 발생하는 확률을 증가시키는 시냅스를 의미한다. 신경세포는 각각의 신경세포가 다른 세포와 수많은 연결을 형성하는 신경자극(nerve impulses)이 이동하는 네트워크를 형성한다. 이러한 전기적 신호는 흥분성 또는 억제성일 수 있으나, 전체 흥분성 영향이 전체 억제성 영향보다 큰 경우, 신경세포가 자극될 수 있다. 즉, 신경세포의 축삭소구(axon hillock)에서 새로운 활동전위를 제공하여 다른 세포에 정보를 전달할 수 있다. 이러한 현상을 흥분성 시냅스후 전위(excitatory postsynaptic potential; EPSP)라 한다. 이는 전기적 시냅스에서와 같이 세포 간의 직접적인 접촉을 통해서(예컨대, 간극결합을 통해; via gap junction) 발생할 수 있다. 그러나 가장 일반적으로는 화학적 시냅스에서와 같이 시냅스전 축삭 말단으로부터 시냅스 틈새(cleft)로 신경전달물질(neurotransmitter)의 소포성 방출(vesicular release)을 통해 발생한다. 흥분성 신경전달물질은 시냅스후 신경세포의 수지상극(dendritic spine)으로 확산을 통해 이동하여 해당 세포의 탈분극을 촉발하는 특정 막관통 수용체 단백질(transmembrane receptor protein)에 결합할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 전전두엽및 해마 곁이랑 영역에 작용하는 것일 수 있다. 상기 전전두엽은 머리의 이마 부분에 위치한 대뇌피질로 정의되며, 행동에 대한 예측이나 판단을 하는 부위로 중요한 기억과 그렇지 않은 기억을 구별하여 저장하고 사람의 각성상태 유지 및 쾌락과 고통, 걱정과 분노, 공포와 공격성 등의 감정적인 반응을 담당하고 있는 것으로 알려져 있으나, 불안 장애 특이적 조절에 대해서는 알려진 바가 없는 실정이다.
상기 약학적 조성물은 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있으며, 표적 기관에 특이적으로 작용할 수 있도록 표적 기관 특이적 항체 또는 기타 리간드를 상기 담체와 결합시켜 사용할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피내 또는 경구를 통해 투여될 수 있다. 달리, 상기 약제는 경구 투여 또는 표적 기관에 직접적으로 투여될 수 있다. 투여량은 환자의 연령, 성별, 건강상태 및 체중, 병행치료의 종류, 투여시간, 투여방법, 배설률, 질환의 중증도, 치료의 빈도 및 원하는 효과의 성질 등에 비추어 결정될 수 있다. 또한, 치료되는 질환, 부위-특이적 치료의 필요성, 투여되는 약물의 양과 같은 조건들을 고려하여 전신적 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 임의의 약학적 제형을 가질 수 있다. 예를 들면, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 서방성 제형, 용액, 또는 현탁액으로서의 경구 투여에 적합한 형태이거나, 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액으로서의 비경구 주사에 적합한 형태이거나, 연고 또는 크림으로서의 국소 투여에 적합한 형태이거나, 또는 좌제로서의 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 상기 조성물은 정제, 환제, 주사제, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 정확한 투여량을 단일 투여하기에 적합한 단위 투여형일 수 있다.
상기 약학적 조성물을 제공하거나 약학적 조성물을 이용하여 질환의 치료를 수행함에 있어서, 상기 약학적 조성물은 단독으로 또는 조합하여, 또는 다른 치료제 또는 진단제와 조합하여 사용할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 일반적으로 허용되는 의학적 관행에 따라 의도된 질환에 대해 전형적으로 처방되는 다른 약제와 동시 투여될 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 일반적으로 포유동물, 예를 들면, 인간의 생체내(in vivo)에서 이용될 수 있다.
다른 양상은 개체에 상기 PTPσ 단백질의 발현 또는 활성 억제제, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 불안 장애의 치료방법; 및 불안 장애의 치료 또는 불안 장애 치료제를 제조하기 위한, 상기 PTPσ 단백질의 발현 또는 활성 억제제 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 의약적 용도를 제공한다.
또 다른 양상은 불안 장애의 치료를 위한 후보물질을 접촉시킨 세포에서 PTPσ (Protein tyrosine phosphatase receptor type sigma) 단백질의 발현 또는 활성 수준을 측정하는 단계; 및 상기 측정된 PTPσ 단백질의 발현 또는 활성 수준을 후보물질과 접촉시키지 않은 대조구 세포의 발현 또는 활성 수준과 비교하는 단계를 포함하는, 불안 장애 치료제를 스크리닝하는 방법을 제공한다.
상기 스크리닝하는 방법에 대한 설명에서 언급된 용어 또는 요소 중 이미 언급된 것과 동일한 것은 상술한 바와 같다.
본 명세서에서 용어, "후보 물질"은 상술한 바와 같은 PTPσ 단백질의 발현 또는 활성을 억제시킬 것으로 기대되는 물질을 의미하여, 저분자량 화합물, 고분자량 화합물, 화합물들의 혼합물(예컨대, 천연 추출물 또는 세포 또는 조직 배양물), 또는 바이오의약품(예컨대, 단백질, 항체, 펩타이드, DNA, RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, RNAi, 앱타머, RNAzyme 및 DNAzyme), 또는 당 및 지질 등을 포함할 수 있다.
일 구체예에서 있어서, 상기 세포는 PTPσ 단백질 또는 이의 전구체를 포함하는 세포일 수 있으며, 예를 들어, 상기 세포는 전전두엽 및 해마 곁이랑 영역으로부터 유래한 세포일 수 있다.
상기 방법에서, "접촉(Contacting)"은 일반적인 의미이며, 2개 이상의 제제(예를 들어, 2개 폴리펩티드)를 결합시키거나, 제제와 세포(예를 들어, 단백질과 세포)를 결합시키는 것 등을 지칭할 수 있다. 접촉은 시험관 내(in vitro)에서 일어날 수도 있다. 예컨대, 시험관(test tube) 또는 다른 컨테이너(container)에서 2개 이상의 제제를 결합시키거나, 시험 제제와 세포 또는 세포 용해물과 시험 제제를 결합시킬 수 있다. 또한, 접촉은 세포 또는 인 시투(in situ)에서 일어날 수도 있다. 예컨대, 2개의 폴리펩티드를 암호화하는 재조합 폴리뉴오티드를 세포 내에서 공동발현(coexpression)시킴으로써 세포 또는 세포 용해물에서 2개의 폴리펩티드를 접촉시킬 수 있다. 또한 테스트하고자 하는 단백질이 고정상의 표면에 배열된 단백질 칩(protein chip)이나 단백질 어레이(protein array)를 이용할 수도 있다
상기 방법에서, 후보물질을 접촉시킨 세포에서 측정된 PTPσ 단백질의 발현 수준이 비접촉된 대조군에 비해 감소된 경우, 불안 장애 치료제로 결정 또는 선정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 발현 수준의 변화는 PTPσ 단백질의 발현 수준이 비처리된 대조군 또는 음성 대조군에 비하여 유사한 수준 또는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900% 및 1000% 이상 감소하는 것을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 불안 장애 치료제는 흥분성 시냅스의 활성을 특이적으로 조절하는 것일 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 불안 장애 치료제는 흥분성 시냅스의 활성을 특이적으로 조절하는 방법에 의해 스크리닝되는 것일 수 있다.
상기 PTPσ 단백질의 발현 또는 활성 수준을 측정하는 단계는 당업계에서 공지된 다양한 방법을 통해 수행될 수 있으며, 예를 들어, RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR(competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection assay: RPA), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA를 포함한 핵산 마이크로어레이, 웨스턴블랏팅, ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선 면역분석(Radioimmunoassay, RIA), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay), FACS, 질량분석, 자석비드-항체 면역 침강법, 단백질 칩(protein chip), 효소 활성 평가 등이 사용될 수 있다.
일 양상에 따르면, PTPσ 단백질의 전전두엽 부위 및 해마 곁이랑 부위 특이적 낙아웃 실험쥐를 제작하여 행동 실험을 수행한 결과, 불안 행동(anxiety behavior)이 정상 실험쥐와 비교하여 현저하게 감소되어 있음을 확인하였다. 따라서, 불안 장애 예방 또는 치료에 관해 PTPσ 유전자가 유용하게 활용될 수 있으며, 불안 장애 치료제를 스크리닝하는 방법에도 사용할 수 있다.
도 1은 PTPσ f/f 유전자를 가진 실험쥐와 PTPσ f/f;Wfs1-Cre 유전자를 가진 실험쥐를 비교한 것이다. 좌측은 고가식 십자 미로 실험 결과를 나타낸 사진이며, 우측은 두 쥐가 각각 폐쇄된 팔(closed arm: CA)과 개방된 팔(open arm: OA)에 머문 시간과 진입횟수를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 PTPσ f/f 유전자를 가진 실험쥐와 PTPσ f/f;EMX1-Cre 유전자를 가진 실험쥐를 비교한 것이다. 좌측은 고가식 십자 미로 실험 결과를 나타낸 사진이고, 우측은 두 쥐가 각각 폐쇄된 팔(closed arm: CA)과 개방된 팔(open arm: OA)에 머문 시간과 진입횟수를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 PTPσ f/f 유전자를 가진 실험쥐와 PTPσ f/f;Wfs1-Cre 유전자를 가진 실험쥐를 비교한 것이다. 좌측은 Y형 미로(Y-maze) 실험 결과를 나타낸 사진이고, 우측은 그 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 PTPσ f/f 유전자를 가진 실험쥐와 PTPσ f/f;Wfs1-Cre 유전자를 가진 실험쥐를 비교한 것이다. 좌측은 신물질 탐색 실험(novel object recognition test)의 결과를 나타낸 사진이며, 우측은 그 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. PTPσ 유전자의 낙아웃 마우스 제작 및 라인 구축
본 실시예에서는 PTPσ 유전자의 낙아웃에 의한 행동학적 변화 분석을 위해 Cre/loxP 부위 특이적 재조합 방법을 이용하여 해당 낙아웃 마우스를 제작하였다. 낙아웃 마우스 제작 과정은 다음과 같다. PTPσ 유전자의 4 번째 exon 양 옆으로 loxP 특이서열을 가진 PTPσ f/f 실험쥐와 전전두엽및 해마 곁이랑 부위에서 특이적으로 Cre 재조합효소를 발현시키는 Wfs1-Cre driver 쥐를 교배시킨다. 교배된 어미에서 태어난 PTPσ f/f;Wfs1-Cre 실험쥐에서는 Cre 효소의 loxP 서열 인식과 재조합에 따라 PTPσ 유전자의 두 loxP 사이의 염기서열이 삭제되었고, 그 결과, exon 4의 결핍에 의한 PTPσ 유전자 낙아웃이 유도되었다. 이하의 실시예에서는 상기와 같이 제조된 실험쥐를 PTPσ 유전자의 낙아웃 마우스로 이용하였다.
실시예 2. 불안 장애 관련 행동학적 변화 확인
본 실시예에서는 PTPσ 유전자의 낙아웃에 의한, 불안 장애 관련 행동학적 변화를 확인하기 위하여, 고가식 십자 미로(elevated-plus maze)장치를 이용한 실험을 수행하였다.
실험의 준비과정은 다음과 같다. 실험쥐가 임의로 내려올 수 없도록 지면으로부터 75cm 높이에 지면과 수평하게 십자형 미로를 설치하였다. 십자의 각 팔(arm)은 쥐가 움직일 수 있는 통로로 이용되며, 각각 폭 5 cm, 길이 30 cm로 설계하였다. 이 중에서 서로 마주 보는 한 쌍의 팔에는 높이 15cm의 벽을 설치하여 폐쇄된 팔(closed arm: CA)로, 나머지 마주 보는 한 쌍의 팔은 개방된 팔(open arm: OA)로 준비하였다. 상기 장치는 플라스틱 재료로 제조되었으며, 십자 형태의 바닥은 흰색이며, 벽은 불투명하도록 설계하였다. 실험쥐는 오전 7시에 불을 켜고 오후 7시에 빛을 없애는 과정을 반복하여, 12 시간의 명암주기를 가지는 곳에서 사육되었다.
이후, 다음과 같은 방법으로 실험하였다. 본 실험은 오후 12시부터 오후 4시 사이에 진행하였다. 모든 실험쥐는 실험실 환경에 익숙해지기 위해 실험을 시작하기 30 분 전에 실험실로 옮겨졌다. 실험실은 방음 장치를 가지고 있으며, 적색등을 켜놓은 상태로 준비되었다. 실험 시작 시 실험쥐는 폐쇄된 팔 쪽으로 머리를 두고 십자 미로의 중앙에 배치되었다. 실험쥐는 5분 동안 고가형 십자미로를 자유롭게 움직일 수 있도록 하였다. 각 실험쥐는 한 번씩의 실험과정을 거쳤으며, 각 시험 후 모든 팔과, 십자가 교차되는 중앙 부분을 70 % 에탄올로 세척하여 후각의 영향을 배제하였다.
본 실험은 원격 장치로 제어되는 비디오 카메라를 사용하여 녹화되었다. 실험쥐가 이동한 총 거리, 각 팔의 진입횟수, 각 팔에서 머문 시간, 폐쇄된 팔에 대하여 개방된 팔에 진입한 횟수의 비율이 AxioVision 3.0 imaging system (Carl Zeiss, Inc., Oberkochen., Germany)로 측정되었다. 여기서 "진입 횟수"는 실험쥐의 무게중심이 각 팔에 진입한 횟수로 정의하였다. 이러한 측정치는 실험쥐의 불안행동에 대한 지표가 되었고, 결과적으로 실험쥐가 상기 측정 결과에서 폐쇄된 팔에 머무는 시간이 길수록, 해당 쥐가 불안을 많이 느끼는 것으로 평가하였다. 또한, 서로 다른 특성을 가진 두 쥐가 상기 측정에서 서로 다른 결과를 보인다면, 불안 행동의 차이가 있다고 평가하였다.
도 1은 PTPσ f/f만을 발현하는 실험쥐(PTPσ f/f)와 PTPσ f/f 및 Wfs1-Cre를 동시에 발현하는 실험쥐(PTPσ f/f;Wfs1-Cre)를 비교한 것이다. PTPσ f/f는 PTPσ 유전자의 양쪽에 loxP 염기서열을 도입한 실험쥐이며, PTPσ f/f; Wfs1-Cre는 PTPσ f/f와 더불어 전전두엽 및 해마 곁이랑 부위에 특이적으로 Cre 유전자를 삽입하여, 이 부위에 PTPσ 유전자를 낙아웃(knockout)한 실험쥐이다. 좌측은 십자 미로에서 쥐가 머문 위치를 시간에 따라 나타낸 사진이다. 반면, 우측은 두 쥐가 각각 폐쇄된 팔과 개방된 팔에 머문 시간과 진입횟수를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 PTPσ f/f와 PTPσ f/f 및 EMX1-Cre를 동시에 발현하는 실험쥐(PTPσ f/f;EMX1-Cre)를 비교한 것이다. PTPσ f/f; EMX1-Cre는 PTPσ f/f와 더불어 흥분성 시냅스 부위에 특이적으로 Cre 유전자를 삽입하여, 이 부위에 PTPσ 유전자를 낙아웃(knockout)한 실험쥐이다. 좌측은 십자 미로에서 쥐가 머문 위치를 시간에 따라 나타낸 사진이고, 우측은 두 쥐가 각각 폐쇄된 팔과 개방된 팔에 머문 시간과 진입횟수를 그래프로 나타낸 것이다.
그 결과, 도 1에서는, 전전두엽 부위 및 해마 곁이랑 부위에서 특이적으로 PTPσ 유전자를 낙아웃 한 실험쥐에서 불안 행동의 감소 표현형이 나타났음을 알 수 있었다. 또한, 도 2에서는, 흥분성 시냅스에서 특이적으로 PTPσ 유전자를 낙아웃 한 실험쥐에서 불안 행동의 감소 표현형이 나타났음을 알 수 있었다.
실시예 3. 불안 장애에 대한 특이적 효과 확인
본 실시예에서는 전전두엽 부위 및 해마곁이랑 부위의 PTPσ 유전자 낙아웃에 의한 기억력 등의 변화를 확인하기 위하여, 미로 Y 테스트 및 Novel object recogniton 테스트를 수행하였다.
미로 Y 테스트(Y-maze test)는 Y자형의 흰색 아크릴 미로를 사용하였다. Y자형의 각 팔은 40cm길이로, 3개의 팔이 각각 120°의 각도로 분리된 형태이다. 실험쥐는 미로의 중앙에 놓여지며, 8분동안 자유롭게 움직이도록 하였다. 실험쥐의 네 다리가 모두 팔의 안으로 진입할 때마다 그 횟수를 기록 하였다. 실험쥐의 움직임은 top-view 적외선 카메라로 녹화되었며, EthoVision XT 10 software (Noldus)를 사용하여 분석되었다. 실험쥐는 일반적으로 이전에 들어갔던 팔로 가기보다는 미로의 새로운 팔을 탐험하려는 경향이 있다. 따라서, 실험쥐가 이전에 들어갔던 팔로 다시 들어갈수록 기억력이 감소했다는 것을 알 수 있다.
그 결과, 도 3에서는 전전두엽 및 해마 곁이랑 부위에서 특이적으로 PTPσ 유전자를 낙아웃 한 실험쥐는 대조군 쥐에 비해 기억력에 있어서는 유의한 차이가 없었음을 알 수 있었다.
신 물체 인식 테스트(novel object recognition test)는 오픈 필드 챔버(open field chamber)를 사용하였다. 실험쥐는 챔버에 익숙해지도록 챔버 안에 10분 동안 놓여졌다. 훈련 기간 동안 두가지 동일한 물체가 규칙적인 간격으로 챔버의 중앙에 놓여지며, 실험쥐가 10분 동안 그 물체를 더듬어 보도록 하였다. 훈련 기간 후에는 실험쥐를 6시간 동안 우리(cage)에 가두었다. 신 물체 인식 테스트를 위해 두 물체 중 하나가 새로운 물체로 교체되어 챔버의 동일한 위치에 놓여졌다. 실험쥐는 다시 챔버로 들어가고 10분 동안 자유롭게 더듬어 보도록 하였다. 실험쥐의 움직임이 적외선 카메라로 녹화되며, 접촉(contact)의 수와 지속 시간은 EthoVision XT 10 (Noldus)를 이용하여 분석되었다. 실험쥐는 새로운 물체를 더듬어 보려는 습성이 있다. 따라서, 두 물체 중 한 물체가 교체된 후 실험쥐에 챔버에 놓여졌을 때, 실험쥐가 새로운 물체에서 오랜 시간을 보낸다면 실험쥐의 기억력이 감소되지 않았다고 판단할 수 있다.
그 결과, 도 4에서는 전전두엽 및 해마 곁이랑 부위에서 특이적으로 PTPσ 유전자를 낙아웃 한 실험쥐는 대조군 쥐에 비해 기억력에 있어서 유의한 차이가 없었음을 알 수 있었다. 따라서, 이러한 실험 결과로부터, 전술한 PTPσ 유전자의 저해에 따른 효과는 불안 행동 표현형 특이적임을 알 수 있었다.

Claims (12)

  1. PTPσ(Protein tyrosine phosphatase receptor type sigma) 단백질의 발현 억제제를 유효성분으로 포함하는 불안 장애의 예방 또는 치료하기 위한 국소 투여용 약학적 조성물로서,
    상기 PTPσ 단백질의 발현 억제제는 PTPσ mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오티드, 작은 간섭RNA(small interfering RNA; siRNA), 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA), 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이며, 상기 조성물은 전전두엽 및 해마 곁이랑 영역으로 국소투여되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 흥분성 시냅스에 특이적으로 작용하는 것인, 약학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 청구항 1에서 있어서, 상기 불안 장애는 분리 또는 격리 불안증, 편집증, 범공포증, 범강박증, 신경불안증 및 공황 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  7. 불안 장애의 치료를 위한 후보물질을 접촉시킨 세포에서 PTPσ (Protein tyrosine phosphatase receptor type sigma) 단백질의 발현 또는 활성 수준을 측정하는 단계; 및
    상기 후보물질과 접촉된 세포의 PTPσ 단백질의 발현 또는 활성 수준이 후보물질과 접촉시키지 않은 대조구 세포에 비해 감소된 경우, 상기 후보물질을 불안 장애 치료제로 결정하는 단계를 포함하는, 불안 장애 치료제를 스크리닝하는 방법으로서,
    상기 세포는 전전두엽 및 해마 곁이랑 영역으로부터 유래한 세포인 것인, 불안 장애 치료제를 스크리닝하는 방법.
  8. 삭제
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 불안 장애는 분리 또는 격리 불안증, 편집증, 범공포증, 범강박증, 신경불안증 및 공황 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 불안 장애 치료제를 스크리닝하는 방법.
  10. 청구항 7에 있어서, 상기 PTPσ 단백질의 발현 또는 활성 수준을 측정하는 단계는 RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR(competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection assay: RPA), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA를 포함한 핵산 마이크로어레이, 웨스턴블랏팅, ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선 면역분석(Radioimmunoassay, RIA), 방사 면역 확산법 (radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay), FACS, 질량분석, 자석비드-항체 면역 침강법, 단백질 칩(protein chip), 또는 그 조합으로 수행하는 것인, 불안 장애 치료제를 스크리닝하는 방법.
  11. 삭제
  12. 청구항 7에 있어서, 상기 불안 장애 치료제는 흥분성 시냅스의 활성을 특이적으로 조절하는 것인, 불안 장애 치료제를 스크리닝하는 방법.
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