KR102209935B1 - 산소량을 증가시키는 포접체로 구성된 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 직경이 3μm 이하의 입자 크기를 갖도록 조작된 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드(poly-oxygenated aluminum hydroxide)이며, 상기 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드는 유리 산소 가스(O2) 분자를 함유하는 포접체(clathrate)를 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드 및 조성물은 산소 요법상 치료학적으로 효과가 있으며 경제적으로도 유리하여 널리 이용할 수 있는 효과가 있다.

Description

산소량을 증가시키는 포접체로 구성된 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드 {POLY-OXYGENATED ALUMINUM HYDROXIDE COMPRISING A CLATHRATE THAT INCREASES OXYGEN LEVEL}
본 발명은 산소 가스(O2(g)) 분자를 함유하는 포접체(clathrate)로 구성된 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드(poly-oxygenated aluminum hydroxide) 물질, 인간 및 동물을 포함하는 포유동물에게 전달되는 경우 선진 치료법에 적합한 균질한 입자, 그를 제작하는 방법 및 그 조성물에 관한 것이다. 주된 전달 방법으로 국소, 경구, 항문, 질, 흡입, 근육내 주사 및 정맥 내 전달이 포함된다.
산소는 생명의 기본적인 구성 요소 중의 하나이다. 산소는 생명을 지속시키지만, 조직에 국소적으로 전달, 소화를 위해 경구로 전달, 항문으로 전달, 질로 전달, 흡입을 위해 에어로졸 형태로 전달, 근육 조직에 주사되어 전달, 혈액 순환계에 정맥 내 전달 및 기타의 전달 방법으로 전달되는 경우에 치료(치유) 능력도 갖는다. 종래의 산소 요법은 통상적으로 고압 산소 요법(hyperbaric oxygen therapy, HBOX)과 같이 챔버 내 산소(즉, O2)의 가스상 전달로 이루어진다. 그러나 가스에 의해 전달되는 산소의 농도는 다소 적고, 챔버는 고가일 뿐만 아니라 널리 이용 가능하지도 않다.
<선행기술문헌>
1. Peijin Yang: "Investigating the Efficacy of a Novel Therapeutic to Mitigate Traumatic Brain Injury: Contributions of Environmental Exposures to Overall Healing", 베일러 유니버시티 석사학위 논문(2015. 07. 30.) - internet: https://baylor-irtdl.org/handle/2104/9466
2. Anonymous: "News from and of our CI assmates, Continued" (2013. 10.) - internet: https://alumni.culver.org/document.doc
3. WO 2009/082449 A2 (2009. 7. 2.)
본 발명은 산소 요법상 치료학적으로 효과가 있으며 경제적으로도 유리하여 널리 이용할 수 있는 하이드록사이드를 제공하고자 하는 것이다.
한편, 텍사스주 플라노의 헤모텍사(Hemotek, LLC)에 의해 Ox66TM으로서 제조된 것과 같은 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드는 치료학적 이익이 있는 것으로 입증되어 온 획기적인 제품이다. 그러나 상기 Ox66TM은 분말 형태로 제공되고 전형적으로 약 50 내지 800μm 범위의 비균질한 크기의 입자 집단으로서 치료학적으로 한계가 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명은 직경이 3μm 이하의 입자 크기를 갖도록 조작된 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드(poly-oxygenated aluminum hydroxide)이며, 상기 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드는 유리 산소 가스(O2) 분자를 함유하는 포접체로 구성된 것을 특징으로 한다. 바람직하게, 상기 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드는 균질하다.
본 발명에 따른 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드 및 조성물은 그 크기의 입자가 깊은 기도 관에 침착되고 폐의 폐포 또는 가스 교환 영역 내에서 균일하게 확산되어 내부 화상을 치료할 수 있다. 특히, 1μm 이하 크기의 입자의 경우, 그 입자를 소생 유체(resuscitative fluid)로서 정맥 내로 전달하여 기관의 질환을 치료할 수 있으며, 250에서 1000nm 사이의 임계 직경을 갖는 입자는 순환계의 모세혈관, 정맥 또는 동맥 내벽에 체류하며, 그 내벽을 지나서 주변 조직으로 수동적으로 확산되지는 않을 것이다.
도 1은 단일의 50마이크로미터(μm) Ox66TM 입자의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지이다.
도 2는 울퉁불퉁한 형상의 Ox66TM 입자 집단의 그래픽 아트 이미지이다.
도 3은 각 입자형의 물리적 및 화학적 특성을 이용하기 위해 나노-조작된(nano-engineered) Ox66TTM 나노입자를 제작하는 데 사용된 하나의 예시적인 공정을 도시한다.
도 4는 (A) 회전 속도, (B) 분쇄 볼 크기 및 (C) 회전 시간을 변화시켰을 때의 Ox66TM 입자 크기의 효과를 모델링한 3개의 상이한 그래프를 나타낸다.
도 5 내지 7은 3μm 이하의 입자 직경을 갖는 상이한 이미지 배율에서의 나노-조작된 Ox66TM 입자를 보여주는 주사 전자 현미경(SEM) 이미지이다.
이하의 예시적인 실시양태의 설명은 당업자가 첨부된 청구범위에 기재된 청구대상을 제조하고 사용할 수 있게 하는 정보를 제공하지만, 이 기술분야에 이미 잘 알려진 특정 상세를 생략할 수도 있다. 따라서, 이하의 상세한 설명은 예시적인 것이고 한정하는 것은 아니라고 간주된다. 청구된 청구대상을 제조하고 사용하는 목적, 이점 및 바람직한 형태는 예시적인 실시양태에 관한 이하의 상세한 설명과 함께 첨부 도면을 참조하면 가장 잘 이해될 수 있다.
본원에서 이 예시적인 실시양태는 또한 첨부된 도면에 도시된 다양한 요소 간의 공간적 관계 또는 다양한 요소의 공간적 배향을 참조하여 설명될 수도 있다. 일반적으로 이러한 관계 또는 배향은 치료를 받는 위치에 있는 환자와 일치하거나 또는 환자와 관련된 참조 프레임을 가정하고 있다. 그러나 당업자에 의해 인식될 수 있는 바와 같이, 이 참조 프레임은 엄밀한 처방이 아니라 단지 설명적인 수단에 불과하다.
조작된 나노입자는 동일 물질의 벌크 샘플에서는 발견되지 않는 물리적 또는 화학적 특성을 나타내는 약 1 내지 1000nm의 크기를 갖는 입자로서 관례적으로 정의된다. 용존 산소는 호흡을 위해 유기체, 동물 또는 인간에게 생물학적으로 이용 가능하게 된 가스상 산소(물 또는 기타 수용액에 혼합됨)의 마이크로미터 또는 나노미터 크기의 기포를 지칭한다. 수성 매질은 물(지구상에서 가장 보편적인 용매)에 관련되며 이와 유사한 것을 포함한다.
본원에 개시되고 청구된 발명 개념은, 일반적으로, 3μm 이하의 직경을 갖는 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드 입자를 형성하기 위한 공정 및 나노미터 크기의 조성물에 관한 것이다. 3μm 이하의 직경을 갖도록 조작된 하이드록사이드 입자는, 생명과학에서 유의적인 성취를 제공하는 수많은 혁신적인 용도 및 치료를 가능하게 한다. 조사 및 임상 연구를 통해, 이들 입자는 인간 및 동물을 포함하는 포유동물의 신체 상태를 놀라울 정도로 성공적 및 효율적으로 치료하는 것으로 입증되었다. 70nm 이하의 직경을 갖도록 조작된 하이드록사이드 입자는 포유동물의 면역 반응을 일으키지 않는다.
Ox66TM 입자는 1 내지 99중량% 수용액 중에 또는 건조된 분말로서 저장되는 비독성의 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드 복합체이고, 텍사스주 플라노의 헤모텍사로부터 입수 가능하다. 이 물질은 불연성이고, 수용성이며, 약간 염기성이다. 헤모텍사로부터 제공되는 Ox66TM 조성물은 분말 형태이고, 전형적으로 약 50 내지 800마이크로미터(μm) 범위의, 불균질한 크기의 입자 집단으로서 기술된다. 이들 입자는 또한 비부식성 및 증기 비생성 분말로서 기술될 수도 있다. 그의 외관은 질량을 갖지만 중량이 매우 작은(즉, 1갤론은 중량이 4.3온스 미만인) 분말로서, 또는 수성 현탁액 중에 놓인 경우에는 투명하고 약간 점성인 액체로서, 백색 내지 약간 청색이다.
상기 Ox66TM은 약 66%의 산소를 함유하는 산소 가스 담지 분말이고, 진정한 포접체이며 이는 산소 가스 분자를 포획 및 보유할 수 있는 큰 면적을 제공하는 격자상 구조체이다.
상기 Ox66TM은 STS(표준 온도 및 압력)하에서 포접체로서 존재한다. 포접체는 분자를 포획하거나 함유하는 격자로 구성된 화학 물질이다. Ox66TM 포접체 내에 포획되거나 함유된 분자는 산소 가스(O2(g))이다. Ox66TM의 분자식은 Al12H42O36이고, 이는 수학적으로 환산하면 Al(OH)3·6O2이다. 6개의 유리 산소 가스 분자(O2(g))는 하이드록사이드 복합체 내의 공유 결합된 산소 분자와는 별개이다.
본 개시의 예시적인 실시양태에 따르면, 조사 연구 및 임상 연구를 통해, Ox66TM 입자를 3μm 이하의 직경 크기를 갖도록 조작함으로써 산소 요법에 대한 유의적이고 혁신적인 새로운 기회가 열린다는 것이 발견되었다. 3μm 이하의 직경을 갖는 입자를 제공하는 것은 예를 들면 경구, 비강, 정맥내, 항문, 질 및 국소 전달에 의한 수많은 새로운 용도를 달성하여, 혁신적인 방법으로 상태 및 질환을 치료하는 데 있어서 중요하다. 1 내지 3000nm의 직경 크기를 갖는 입자는 깊은 기도 관에 침착되고 폐의 폐포 또는 가스 교환 영역 내에서 균일하게 확산된다.
또 다른 예시적인 실시양태는, 다중산소화된 금속-알루미늄 하이드록사이드 입자가 250nm 이하로 감소되는 경우, 그 입자를 폐 조직을 통해 흡수시키기 위해 흡입되는 경우에는 에어로졸에 의한 전달에 의한다. 이러한 용도는 내부 화상을 효과적으로 치료한다.
하나의 예시적인 실시양태는, 다중산소화된 금속-알루미늄 하이드록사이드 입자의 직경이 250nm 내지 1000nm의 범위에 있는 경우, 그 입자를 소생 유체로서 정맥내로 전달하여 기관의 질환을 치료하는 것이다. 250에서 1000nm 사이의 임계 직경을 갖는 입자는 순환계의 모세혈관, 정맥 또는 동맥 내벽에 체류하며, 그 내벽을 지나서 주변 조직으로 수동적으로 확산되지 않을 것이다.
주목할 만한 예는, 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드 입자의 직경이 약 10nm 이하로 감소되어 그 입자가 혈액 뇌관문(blood brain barrier, BBB)을 횡단할 수 있는 경우, 그 입자를 정맥 내로 전달하여 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury, TBI)을 치료하는 것이다. 이 용도는 뇌졸중, 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephelopathy, CTE) 및 심지어 암까지 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 출원인인 베일러 대학(Baylor University)에서 진행 중인 조사에 의해, 나노 크기의 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드에 대한 수많은 혁신적인 용도가 계속해서 발견되고 입증되고 있다.
50μm의 입자와 3μm의 입자 사이에는 현저한 생물 물리학적 차이가 있다. 정맥 내 투여 후 50μm의 입자는 3μm의 입자보다 더 크고 질량이 더 많기 때문에 정맥의 내벽 상에 흡수되는 경향이 있다. 3μm의 입자는 훨씬 더 오랫동안 순환 상태에 있고, 질량이 훨씬 적으며, 표면적이 더 크다. 흡입 투여 후 직경 50μm의 입자는 구강 또는 비강에 침착되고 심지어 폐의 상부 기도에도 도달하지 않는다. 직경 3μm의 입자는 폐의 매우 깊은 곳에 침착되고 폐 내벽까지 관류할 정도로 충분히 작으며, 따라서 입자 정립(sizing)은 중요하다. 국소 투여 후 직경 50μm의 입자는 표피 표면에 체류하고, 결국 피부를 완전히 씻어내는 경향이 있다. 직경 3μm의 입자는 피부의 표피층 및 진피층을 관통하고 피부의 피하층에 존재한다. 경구 투여 후 직경 3μm의 입자는 식도 및 위의 내벽을 통해 흡수된다. 직경 50μm의 입자는 4시간까지 위에 존재하고 용해(또는 분해)되어 그들의 산소 운반 능력을 상실한다.
본 개시의 또 다른 예시적인 실시양태는 나노미터 크기의 Ox66TM 입자로 유체 예를 들어 물, 스포츠 음료 및 영양 음료의 산소 함량을 증가시키는 것을 포함하며 이는 많은 이점 및 용도를 제공한다. 나노미터 크기의 Ox66TM 입자는 위, 십이지장 및 장의 벽을 통과하여 신체의 혈류 내로 들어가는 것으로 임상적으로 밝혀졌으며 단순히 위 내벽에 의해 흡수되는 것은 아니다. 수성 매질 중의 용존 산소 함유량을 증가시키기 위한 하나의 방법은 수성 매질을 공기, 산소, 또는 산소 풍부 공기로 스파징하는 것을 포함한다.
본 개시의 다른 예시적인 실시양태에서, 분말로서의 또는 젤 혹은 로션과 같은 담체 중의 나노미터 크기의 Ox66TM 입자는, 손상된 조직에서 국재화된 산소의 양을 증가시켜 치유 프로세스를 가속화시키는 것으로 임상적으로 입증되었다.
도 1은 단일의 50마이크로미터(μm) Ox66TM 입자의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지이다. 50μm의 입자는 용이하게 에어로졸화되지만 1 내지 3μm의 임계 호흡 가능 범위를 상당히 벗어나고 있다. 50μm의 입자는 그의 화학 조성 및 그의 다공성으로 인해 밀도가 거의 없다. 도 2는 울퉁불퉁한 형상의 Ox66TM 입자 집단의 그래픽 아트 이미지이다.
제어식 밀링은, 일차 입자의 크기를 마이크로미터 크기의 물질로부터 나노미터 크기의 물질로 감소시키기 위해 회전 운동 또는 유성 운동으로 가속화하는 용기를 사용하는 기계가공 절차로서 정의된다. 밀링은 다양한 종류의 절차, 작업, 툴 및 머신을 포괄한다. 얻어지는 나노미터 크기의 입자는 소형 기기 또는 대형 밀링 머신을 사용하여 달성될 수 있다. 예시적인 밀링 기기에는 "밀링 머신", "기계가공 센터" 또는 "멀티태스킹 머신"이 포함된다.
도 3을 참조하면, 유성 운동 밀링 머신을 사용하여 3μm 이하의 직경 크기를 갖는 나노크기의 Ox66TM 입자를 형성하기 위한 예시적인 공정이 40으로 도시되어 있다. 단계 42에서, 품질 보증된 Ox66TM 분말상 물질의 소정량을 측정하고 용기에 넣는다.
단계 44에서, 소규모 생산뿐만 아니라 대량 생산 모두를 위해, 도 4에 도시된 바와 같이, 밀링 규모를 이용하여 3μm 이하의 직경을 갖는 생성 입자의 파라미터를 확립한다. 밀링 절차는 볼 밀의 특징에 의존하고 이는 Retsch Planetary Ball Mil PM 100, 200 또는 400, 또는 United Nuclear Scientific Equipment 'Hobby" 볼 밀과 같은, 유성 운동 장치일 수 있다. 밀링 절차는, 원하는 크기의 Ox66TM 입자를 얻기 위해 Ox66TM 물질의 양, 회전 속도, 밀링 비드의 크기, 밀링 비드의 유형, 밀링 시간 등을 포함하여 여러 변수를 동정한다. 예를 들어, 회전 속도는 분당 100회 이상 10,000회 이하의 회전 속도에서 1분 이상 1,440분 이하일 수 있다.
도 4는 (A)회전 속도, (B)분쇄 볼 크기 및 (C)회전 시간을 변화시켰을 때의 Ox66TM 입자 크기의 효과를 모델링한 3개의 상이한 그래프를 포함하고 있다. 분당 회전수(rpm)로 측정되는 회전 속도가 증가함에 따라 입자 크기는 감소한다. 밀리미터(mm)로 측정되는 분쇄 볼 크기가 감소함에 따라 입자 크기는 감소하고 시간(hrs)으로 측정되는 회전 시간이 증가함에 따라 입자 크기는 감소한다.
그 후 단계 46에서, 밀링 절차에 따라 소정량의 Ox66TM 입자를 유성 운동 볼 밀에서 제어된 방식으로 밀링하여 원하는 크기의 Ox66TM 입자를 얻는다. Ox66TM 입자를, 고도로 망상화된 폴리스타이렌 또는 지르코늄 밀링 비드와 같은 밀링 매질의 존재하에서 고에너지하에 밀링하거나 분쇄한다. Ox66TM 입자를 재순환시켜 일관된 제품이 생성될 때까지 그들을 재밀링한다.
임의로 단계 48에서, 이후에 간략히 설명되는 바와 같이 체(sieve)를 사용하는 것과 같이 균질한 크기의 입자를 제작하기 위한 추가적 분류가 수행될 수 있다.
단계 50에서, 밀링된 Ox66TM 입자에 대해 품질 분석을 실시하여 정립 및 일관성을 확인한다. Ox66TM 입자가 일관성이 없다면, 원하는 정립을 달성하기 위해 더 밀링할 수 있다. 밀링 매질은 또한 밀링 조건하에서 마모될 수 있으므로 밀링 매질에 의한 나노현탁액의 심각한 오염이 발생하지 않도록 주의해야 한다. 나노현탁액은 약물 입자의 서브마이크론 콜로이달 분산물로서 정의된다.
얻어지는 Ox66TM 입자는 일차 임계 입자 크기가 3μm 이하이다. 하나의 예시적인 실시양태에서는, 그 후 각 입자형의 물리적 및 화학적 특성을 이용하기 위한 노력으로, 감소된 크기의 입자를 균질한 크기로 분리한다. 영국 런던의 엔디컷사(Endecotts Ltd)에 의해 제조된 시브 셰이커를 사용하는 등, 체를 사용하여 직경 크기별로 입자를 분류해서 입자의 크기를 균질하게 할 수 있다. 선택된 입자 크기를 얻기 위해 상이한 크기의 체 필터를 사용한다.
외상성 뇌 손상(TBI)을 치료하는 직경 10nm의 입자와 같이, 한 크기의 입자는 특정한 신체 상태를 치료하는 데 특히 유익하다. 면역 반응을 유발하지 않는 직경 35 내지 70nm의 입자를 사용하는 것과 같이, 또 다른 균질한 크기의 입자는 조직 산소화(PO2)를 증가시키는 소생 유체(RF)를 제공하는 데 유익할 수 있다. 나노미터 크기의 입자를 생성하면, 생체(즉, 모든 살아 있는 유기체) 내의 용해 속도 및 흡수되는 분율이 증가하여 경구 생체이용률이 증가한다.
도 5 내지 7은 상이한 이미지 배율에서의 나노-조작된 Ox66TM 입자를 보여주는 주사 전자 현미경(SEM) 이미지이고, 3μm 이하의 입자 직경을 보여준다. 나노물질에 기반한 제형의 약학적 제제는 다수의 약학적 드라이버에 의해 권장되고 있다. 물 용해도 또는 용해 속도가 경구 생체이용률을 제한하는 화합물의 경우, 나노미터 크기 영역으로의 크기 감소는 생체내 용해 속도 및 흡수되는 분율을 증가시킬 수 있다.
균질한 나노미터 크기 입자 집단을 생성하는 공정은 비경구 제형의 설계에도 또한 사용할 수 있고, 이때 난용성 약물은 유용한 생체이용률뿐만 아니라 서방성 특징을 초래하는 특정된 크기 및 크기 범위로 "밀링"될 수 있다.
1 내지 1000nm의 나노미터 크기 체제 내의 약물 입자의 개발은 활성 성분을 수성 환경 또는 건조 제제에서 밀링하는(또는 달리 입자 감소 전략을 실시하는) 하향식(top-down) 접근법을 수반한다. 하향식 전략은 이러한 유형의 조작을 위한 공정 및 설계 공간의 함수로서 보다 제어 가능하고 강력한 것으로 간주된다.
첨부된 청구범위는 전술한 청구대상의 신규하고 진보된 양태를 기재하고 있지만, 청구범위는 구체적으로 상세히 언급되지 않은 추가적인 청구대상도 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 신규하고 진보된 특징을 당업자에게 이미 공지되어 있는 것과 구별할 필요가 없는 경우, 특정 특징, 요소 또는 양태를 청구범위에서 생략할 수도 있다. 본원에서 설명된 특징, 요소 및 양태는 또한 첨부된 청구범위에 의해 규정된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 동일, 균등 또는 유사한 목적에 도움이 되는 대안적인 특징들과 조합되거나 또는 그들로 대체될 수도 있을 것이다.

Claims (4)

  1. 직경이 3μm 이하의 입자 크기를 갖도록 조작된 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드(poly-oxygenated aluminum hydroxide)이며, 상기 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드는 유리 산소 가스(O2) 분자를 함유하는 포접체(clathrate)로 구성된 것을 특징으로 하는 다중산소화된 알루미늄 하이드록사이드.
  2. 삭제
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