KR102209337B1 - 붕소 탄수화물 복합체들에 대한 개선된 조성물 및 방법 - Google Patents
붕소 탄수화물 복합체들에 대한 개선된 조성물 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
개선된 이-복합체와 붕산의 비율을 갖는 붕소 탄수화물 복합체 함유 조성물들이 제시 된다. 일부 실시예들에서, 조성물들은 이-복합체와 붕산의 비가 적어도 5:1이고 그리고 보다 일반적으로 적어도 10:1인 액체 형태, 그리고 20:1인 건조된 형태를 특징으로 한다. 다른 실시예들에서, 조성물들은 이-복합체의 최소 함유가 80wt%이고 그리고 붕산 함유가 15wt% 미만, 그리고 보다 일반적으로는 5wt% 미만인 것을 특징으로 한다. 의도된 조성물들은 생물학적 활성이 개선되고 그리고 바람직하지 않은 성분의 함량이 감소된 것으로 판단 된다.
Description
본 발명은 붕소 탄수화물(borocarbohydrate) 복합체에 관한 것이며, 그리고 특히 개선된 파라미터를 통해 이러한 복합체들을 제조하는 방법들 및 조성물들에 대한 것이다.
배경 기술은 본 발명의 이해에 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 여기서 제공되는 임의의 정보는 현재 청구된 발명과 관련된다거나 또는 선행 기술으로 인정한다는 것이 아니며, 또한 특히 구체적으로 또는 암시적으로 참조된 모든 문헌이 선행 기술인 것으로 인정한다는 것이 아니다.
수년 동안, 칼슘 프룩토붕산염(calcium fructoborate(CF))는 치료용 프로그램(therapeutic application)들 및 많은 잠재적 약용(potential medicinical)과 함께 영양 보충제로 관심 받아 왔다. 예를 들어, CF는 효과적인 황산화제(Scorei et. al., Biological Trace Element Research 107, no. 2 (2005): 127-34), 암에 효과적(Scorei and Popa, 2010, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 10, no. 4 (May 1, 2010): 346-51), 그리고 관절염과 관련된 염증을 줄이는데 비교적 효과적인 양상으로 알려졌다. CF는 또한 피부 치료용(US6080425) 그리고 모발 성장의 속도를 줄이려는 시도(US595842)로 또한 보고 되었다.
여기서 확인된 모든 간행물들은 각각의 개별적인 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 통합 되도록 나타내어진 것과 같은 정도로 참조로 통합된다. 통합된 참조 문헌에서 해당 용어의 정의 또는 사용이 일관성이 없거나 본 명세서에서 제공된 용어의 정의와 상반되는 경우, 본 명세서에서 제공된 해당 용어의 정의가 적용되고 그리고 참조 문헌에서 해당 용어의 정의는 적용되지 않는다.
CF의 합성은 다양한 출처에서 설명되었고, 그리고 하나의 예시적인 실험 계획안(protocol)은 미국 특허 제 6924269호에 기재되어 있으며, 여기서는 0.62g의 붕산(boric acid)을 10ml의 물에서 3.60의 과당(fructose)과 반응시키고, 이어서 이산화 탄소의 발생하에 1g의 탄산 칼슘을 사용하여 중화 시킨다. 이러한 프로세스는 적어도 개념적으로 페이퍼상에서는 간단하지만, 보다 면밀한 조사에 의해 상당한 복잡성이 있음이 인식되어야 한다. 처음에, 상업적으로 이용가능한 과당은 (각각이 아노머(anomeric) 탄소 원자에서 각각의 입체 이성질체 배열(respective stereo isomeric configuration)을 갖는, 5-원(five-membered) 헤테로사이클릭 고리(heterocyclic ring)들(푸라 노오스)(furanose) 및 6-원(six-membered) 헤테로사이클릭 고리들(피라노오스)(pyranose)을 갖고, 각각 알파 및 베타 형태들을 야기하는) 수많은 이성질체 형태로 존재한다. 더 나아가서, 과당은 또한 개방-체인 형태들로 존재할 수 있다. 복잡하게도, 붕산 분자는 당(sugar) 분자의 두개의 하이드록시 1 그룹들과 디에스테르 복합 결합(diester complex bond)을 형성한다. 과당은 5개의 하이드록시 1 그룹들을 포함하여(인접한 위치에서 그것들 중 몇몇), 수많은 에스테르 생성물들이 과당의 입체 이성질체 형태들 각각을 통해 형성될 수 있다. 게다가, 제 1 당 분자로 에스테르화(edterification)한 이후 붕산중에 하이드록시1 그룹들이 남아있기 때문에, 추가적인 디에스테르 복합 결합들이 다양한 위치들에서 제 2 당 분자와 함께 형성될 수 있다. 과당에 대한 예시적인 입체 이성질체가 도 1의 패널 A에서 도시되고, 예시적인 단일-복합체(mono-complexes)들은 도 1의 패널 B에 도시되며 그리고 예시적인 이-복합체(di-complexes)는 도 1의 패널C에 도시된다. 그러므로, 놀랍지 않게, 붕소 탄수화물 복합체에 대한 반응 역학 및 특정 생성물 형성에 대한 정보는 거의 알려진 바 없다.
예를 들어, 에드워즈(Edwards et al. (Journal of Food Research 3, no. 3 (May 15, 2014)))는 안정성 데이터와 함께 프룩토붕산염(fructoborate) 복합체들의 입체 이성질체의 분포 및 프룩토붕산염 복합체들의 NMR분석들을 보고하고, 그리고 마키(Makkee et. al. (Recueil Des Travaux Chimiques Des Pays-Bas 104, no. 9 (September 2, 2010): 230-35)는 다양한 형태의 형성을 특성화하기 위한 시도로 선택된 반응 조건하에서 소규모로 당류(saccharide)를 통한 붕산염 복합체(borate complexes)들을 제조하기 위해 선택된 프로세스들을 설명한다. 그러나, 이-복합체(di-complex)로 CF를 제공하는 것으로 기술된 모든 또는 대부분의 조건들은 매우 낮은 수율 그리고/또는 일반적으로 바람직하지 않은 붕산의 실질적인 잔유량으로 인해 어려움을 겪었다. 예를 들어, 마키(Makkee)는 높은(5: 1 또는 10: 1) 과당 대 붕소 몰비를 활용하는 높은 PH에서 이-복합체가 반응에 선호 될 수 있음을 보여주었으나, 그러나 CF 이-복합체의 전체 수율은 매우 적어, 원하는 생성물의 현저한 희석을 유도하는 과량의 프리(free) 과당을 남긴다. 반면에, 과당 대 붕소의 몰비가 감소되는 경우, 프리 붕산의 함량은 이-복합체와 단일-복합체의 동시 손실로 거의 기하 급수적으로 증가한다. 잔류 붕산은 또한 그것의 잠재적 독성 및 생물학적 분자와의 다른 가능한 간섭 때문에 매우 바람직하지 않다(예를 들어, 붕산은 특정 효소(예를 들어, 우레아제(urease)) 또는 GTP-결합 단백질의 RHO계열에 대한 억제제로서 작용하는 것으로 알려져 있음). 이러한 특정 지침의 부족은 이-복합체가 생물학적으로 가장 관련성이 높고 그러므로 가장 바람직한 형태의 CF인 것으로 추측되어 특히 실망스럽다.
그러므로, CF 그리고 다른 탄수화물 복합체들이 당해 기술 분야에 잘 알려져 있지만, 이-복합체 칼슘 프룩토붕산염 또는 다른 붕소-탄수화물 복합체들의 높은 수율을 야기하는 프로세스가 여전히 필요하다. 다른 관점에서 보는 경우, 생성물에서 낮은 잔류 프리 붕산(예를 들어, ≤10wt%)과 함께 칼슘 프룩토붕산염 또는 다른 붕소-탄수화물 복합체를 포함하는 조성물을 제공하는 프로세스를 갖는 것이 바람직할 것이다. 동일한 방법으로, 생성물에서 많은 양(예를 들어, ≥30wt%)의 잔류 과당 또는 다른 탄수화물을 갖지 않는 칼슘 프룩토붕산염 또는 다른 붕소-탄수화물 복합체를 구비한 조성물을 제공하는 프로세스를 갖는 것이 바람직할 것이다. 최종적으로, 또 다른 관점에서 보는 경우, 이-복합체와 반응하지 않은(free) 붕산의 비가 적어도 10:1, 보다 바람직하게는 적어도 15:1, 가장 바람직하게는 20:1을 갖는 조성물을 제공하는 프로세스를 갖는 것이 바람직할 것이다.
본 발명의 내용은 다양한 붕소 탄수화물 복합체-함유 조성물들 그리고 그것들의 제조 방법들에 관한 것이다. 발명의 내용에서 특히 주목할 만한 측면은, 붕소 탄수화물 복합체-함유 조성물들이 매우 높은 이-복합체 함량, 매우 낮은 미반응 붕산의 함량을 가지며, 그리고 현저히 높은 수율로 얻어지는 것이다.
본 발명의 내용의 일 측면은, 발명자가 적어도 65wt%의 양의 붕소 탄수화물 복합체들을 포함하는 조성물(붕소탄수화물 복합체들은 이-복합체들 및 단일-복합체들을 포함하고, 조성물은 붕산을 더 포함하며, 그리고 이-복합체 및 붕산은 적어도 10:1의 비율로 존재함)을 제조하는 방법을 제시한다. 특히 고려된 방법들은 적어도 1.8:1으로 탄수화물과 붕산 사이의 몰 비율을 선택하는 단계를 포함하고, 그리고 적어도 1000ml으로 반응에 대한 제조 스케일을 선택하는 단계를 더 포함한다. 탄수화물은 그후 상기 스케일과 상기 비율로 붕산과 반응하여 탄수화물 복합체를 형성한다. 대부분의 실시예들에서, 탄수화물 복합체들의 염(salt)을 형성하기 위해 양이온(cation)이 추가된다.
일부 양상들에서, 반응시키는 단계는 70wt%의 양의 탄수화물 복합체들을 형성 한다(그리고/또는 탄수화물과 붕산의 몰 비율은 1.8:1 내지 2.4:1 사이이고, 그리고/또는 반응에 대한 제조 스케일은 적어도 5000ml임). 그러므로, 이-복합체와 붕산이 적어도 15:1의 비율, 또는 적어도 20:1의 비율로 존재하는 것이 제시된다. 가장 일반적으로, 조성물은 액체 조성물이다(그리고/또는 탄수화물은 과당이고, 그리고/또는 양이온은 칼슘 양이온 또는 마그네슘 양이온임). 조성물이 6.0 미만의 pH를 갖는 것이 또한 제시된다.
다른 관점에서 보는 경우, 발명자는 또한 적어도 5:1으로 붕소 탄수화물 이-복합체와 붕산의 비율을 갖는 붕소 탄수화물 복합체를 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제시한다. 이러한 방법들에서, 적어도 1.6:1으로 붕소 탄수화물 이-복합체와 붕산 사이의 몰 비율이 선택되고 그리고 적어도 200ml의 반응에 대한 제조 스케일이 선택된다. 탄수화물은 그후 상기 스케일과 상기 비율과 산성 pH에서 붕산 및 양이온을 포함하는 화합물과 반응하여 탄수화물 복합체들을 형성한다(탄수화물 복합체들은 양이온과 함께 염을 형성함).
대부분의 양상들에서, 탄수화물과 붕산 사이의 몰 비율은 1.8:1 내지 2.4:1 사이이고, 그리고/또는 반응에 대한 제조 스케일은 적어도 1000ml이며, 그리고/또는 산성pH는 6.0 미만의 pH이다. 보다 일반적으로, 붕소 탄수화물 복합체들은 조성물에서 적어도 60wt/%의 양으로 존재하고, 그리고/또는 붕소 탄수화물 이-복합체와 붕산의 비는 적어도 10:1 이다. 양이온을 포함하는 화합물은 많은 실시예들에서 알칼리 금속 수산화물(an alkaline metal hydroxide), 알칼리 토금속 수산화물(an earth alkaline metal hydroxide), 알칼리 금속 탄산염(an alkaline metal carbonate), 또는 알칼리 토금속 탄산염(an earth alkaline metal carbonate)이고, 그리고/또는 탄수화물은 과당이다.
그러므로, 발명자들은 또한 적어도 65wt% 붕소 탄수화물 복합체들을 갖는 조성물을 형성하기 위해(붕소 탄수화물 복합체들은 이-복합체들 및 단일-복합체들의 혼합물임), 제 1 반응 스케일을 갖는 제조 반응에서 이-복합체 함량을 증가시키기 위한 방법을 제시한다. 이러한 방법들은 일반적으로 적어도 1.4:1으로 탄수화물과 붕산 사이의 몰 비율을 선택하는 단계를 포함하고, 그리고 제 1 반응 스케일(예를 들어, 적어도 200ml)을 제 2 반응 스케일로 증가시키는 단계, 및 제 1 반응 스케일과 비교하여 결과적으로 제 2 반응 스케일에서 이-복합체 함량을 증가시키기 위해 제 2 반응 스케일(예를 들어, 적어도 1000ml)에서 상기 비율로 상기 탄수화물과 상기 붕산을 반응시키는 단계를 더 포함한다.
바람직한 실시예들에서, 탄수화물은 과당이고, 그리고/또는 제 1 반응 스케일에서 제 2 반응 스케일로 증가시키는 단계는 제 1 반응 스케일과 비교하여 제 2 반응 스케일에서 미반응 붕산을 또한 감소시킨다. 대부분의 실시예들에서, 탄수화물과 붕산 사이의 몰 비율은 1.8:1 내지 2.4:1 사이 이다. 원하는 경우, 물(water)은 (예를 들어, 동결 건조(freeze-drying) 또는 분무 건조(spray drying)를 통해) 조성물에서 제거될 수 있다.
그러므로, 다른 관점에서 보는 경우, 그리고 붕소 탄수화물 복합체들 및 붕산을 포함하는 조성물을 제조하는 방법에서(붕소 탄수화물 복합체들은 이-복합체들 및 단일-복합체들의 혼합물임), 개선점은 적어도 1.8:1의 탄수화물과 붕산 사이의 몰 비율로 산성 pH에서 탄수화물을 붕산과 반응시키는 단계를 포함할 수 있고, 반응시키는 단계는 적어도 1000ml의 제조 스케일에서 수행되어서 이에 의해 적어도 10:1으로 이-복합체와 붕산의 비율이 달성된다.
가장 일반적으로, 탄수화물은 과당이고, 그리고/또는 pH는 6.0 미만이며, 그리고/또는 탄수화물과 붕산 사이의 비율은 1.8:1 내지 2.4:1 사이이다. 그러므로, 이-복합체와 붕산의 비율은 적어도 15:1 또는 적어도 20:1 이다. 앞서와 같이, 이러한 개선점들이 조성물에서 물을 제거하는 단계를 포함할 수 있음이 제시 된다.
본 발명의 내용의 또 다른 양상에서, 붕산의 함량이 10wt% 이하인 조성물(조성물은 적어도 70wt%의 붕소 탄수화물 복합체들을 포함하고, 그리고 붕소 탄수화물 복합체들은 이-복합체들 및 단일-복합체들의 혼합물임)의 제조 방법이 고려된다. 이러한 방법들은 탄수화물이 붕산보다 몰 과량(molar excess)에 있도록 하기 위해 탄수화물 및 붕산 사이의 몰 비를 선택하는 단계, 그리고 추가적으로 적어도 1000ml으로 반응에 대한 제조 스케일을 선택하는 단계, 그리고 추가적으로 붕산 함량이 15wt% 이하인 조성물을 생성하기 위하여 산성의 pH에서 상기 탄수화물과 상기 붕산을 반응시키는 단계를 포함할 것이다.
이러한 방법들 에서, 조성물의 붕산 함량이 10wt%이하 또는 5wt%이하이고, 그리고/또는 탄수화물과 붕산 사이의 몰 비율이 1.6:1 내지 2.2:1 사이이며, 그리고/또는 산성pH는 6.0 미만인 pH인 것이 제시 된다.
따라서, 발명자들은 복수의 탄수화물 복합체들 및 붕산을 포함하는 액체 조성물을 또한 제시 한다(탄수화물복합체들은 이-복합체들과 단일-복합체들의 혼합물이고, 그리고 이-복합체는 조성물에서 적어도 75wt%의 양으로 존재하며 그리고 붕산은 조성물의 13wt% 미만을 구성함).
가장 일반적으로, 혼합물에서 이-복합체와 단일-복합체의 비율은 10:1 내지 12:1 사이이고, 그리고/또는 이-복합체는 조성물에서 적어도 80wt% 또는 적어도 85wt%의 양으로 존재하며, 반면 미반응 붕산은 조성물에서 10wt% 미만, 또는 5.0wt% 미만의 양으로 존재한다.
다른 관점에서 보는 경우, 발명자들은 산성 pH를 갖고 그리고 붕소 탄수화물 이-복합체 및 붕산을 포함하는 액체 조성물(붕소 탄수화물 이-복합체와 붕산은 적어도 10:1의 비율로 존재함)을 또한 제시한다. 이러한 조성물들 에서 산성pH는 6.0 미만의 pH이고, 그리고/또는 붕소 탄수화물 이-복합체와 붕산은 적어도 15:1, 또는 적어도 20:1의 비율로 존재하며, 반면 미반응 붕산은 10wt% 미만 또는 5wt% 미만의 양으로 존재한다. 이러한 조성물들에서 붕소 탄수화물 이-복합체는 적어도 80wt%의 양으로 존재하는 것이 추가적으로 제시 된다.
본 발명의 내용의 또 다른 양상에서, 발명자들은 붕소 탄수화물 이-복합체, 붕소 탄수화물 단일-복합체 및 붕산을 포함하는 액체 조성물(붕소 탄수화물 이-복합체와 붕소 탄수화물 단일-복합체의 비율은 적어도 10:1이고, 그리고 붕산은 조성물에서 10wt% 이하의 양으로 존재함)을 또한 제시한다.
붕소 탄수화물 이-복합체와 붕소탄수화물 단일-복합체 사이의 비율은 그러한 조성물들에서 적어도 15:1, 또는 적어도 20:1 이고, 그리고/또는 붕소탄수화물 이-복합체와 붕소 탄수화물 단일-복합체의 비율은 적어도 25:1이며, 반면 추가적인 양상들에서 붕산은 조성물에서 7.5wt% 이하, 또는 5.0wt%미만의 양으로 존재한다. 가장 일반적으로, 액체 조성물은 6.0 미만의 pH를 갖는다.
그러므로, 발명자들은 탄수화물, 붕산, 그리고 붕소 탄수화물 복합체들을 포함하며 산성pH를 갖는 액체 반응 혼합물들(붕소 탄수화물 복합체들은 이-복합체들 및 단일-복합체들의 혼합물이고, 그리고 이-복합체들과 붕산은 적어도 5:1의 비율로 존재하고, 그리고 붕소탄수화물 복합체의 탄수화물에 대한 비율은 1.5 내지 2.5 사이임)을 또한 제시한다. 가장 일반적으로, 탄수화물에 대한 붕소 탄수화물 복합체들의 비율은 2.0 내지 3.5 사이이며, 그리고/또는 액체 반응 혼합물이 적어도 200ml의 부피를 갖는 반면, pH는 6.0미만이다.
게다가, 발명자들은 붕소 탄수화물 이-복합체와 미반응 붕산을 포함하는 조성물(붕소 탄수화물 이-복합체와 붕산은 조성물에서 액체 형태로 적어도 10:1의 비율로 그리고 건조된 형태로 적어도 20:1의 비율로 존재함)을 또한 고려한다. 이러한 조성물들에서, 붕소 탄수화물 이-복합체와 붕산은 조성물에서 액체 형태로 적어도 15:1의 비율로 그리고 건조된 형태로 적어도 22:1의 형태로 존재하며, 그리고/또는 붕산은 조성물에서 10wt% 미만, 또는 5.0wt% 미만의 양으로 존재한다.
상기의 관점에서, (a)적어도 1.6:1으로 탄수화물과 붕산 사이의 몰 비율을 선택하는 단계; (b)적어도 1000ml으로 반응에 대한 제조 스케일을 선택하는 단계; 및 (c)적어도 5:1의 비율인 붕소 탄수화물 이-복합체와 붕산을 포함하는 조성물을 획득하기 위해 산성 pH에서 탄수화물과 붕산을 반응시키는 단계; 들을 갖는 프로세스에 의해 생성되는 붕소 탄수화물 복합체를 조성물이 포함하는 것이 또한 제시 된다.
가장 일반적으로, 탄수화물과 붕산 사이의 몰 비율은 1.8:1 내지 2.2:1이고, 그리고/또는 산성 pH는 6.0 미만의 pH이며, 그리고/또는 조성물은 적어도 10:1 또는 적어도 15:1의 비율으로 붕소 탄수화물 이-복합체와 붕산을 포함한다.
본 발명의 내용의 다양한 목적들, 특징들, 양상들 및 이점들은, 유사한 번호는 동일한 구성 요소를 나타내는 첨부된 도면과 함께, 바람직한 실시예들의 하기의 자세한 설명으로부터 더 명백해질 것이다.
도 1은 과당(패널 A)(Panel A), 프룩토붕산염 단일-복합체들(패널 B)(Panel B), 및 프룩토붕산염 이-복합체들(패널 C)(Panel C)의 예시적인 입체 이성질체 형태들을 도시한다.
도 2A 및 2B는 TLC 트랙들의 농도계(densitometry) 판독값(readings)에 대한 그래프들을 도시한다. 도 2A에서 트랙들은 몰 비율 범위가 1:10 에서부터 1:1인 과당과 붕산의 반응들 각각을 나타내고, 그리고 도 2B에서 트랙들은 몰 비율들이 1:1 에서부터 10:1인 과당과 붕산의 반응들 각각을 나타낸다.
도 3A 내지 3F는 과당과 붕산의 몰 비율이 1:1 내지 3:1 사이 및 200ml 스케일으로 선택된 제조 파라미터에 대한 예시적인 결과들을 도시한다. 도 3A는 몰 비율의 함수로서 이-복합체('디-에스테르')형성을 열거하고; 도 3B는 몰 비율의 함수로서 미반응 붕산에 대한 이-복합체의 비율을 도시하고; 도 3C는 몰 비율의 함수로서 프룩토붕산염 복합체들의 입체 이성질체 양상들에 대한 구성 정보를 제공하고; 도 3D는 몰 비율의 함수로서 미반응 과당의 입체 이성질체 양상들에 대한 대응 구성 정보를 도시하는 라인 그래프이며; 도 3E는 몰 비율의 함수로서 미반응 과당에 상대적인 전체 과당 복합체들(단일- 및 이-복합체들)의 수율들을 도시하며; 도 3F는 몰 비율의 함수로서 미반응 과당에 대한 전체 과당 복합체들의 비율을 도시하는 라인 그래프이다.
도 4A 및 4B 는 과당과 붕산의 몰 비율이 1.4:1 내지 2.2:1 사이이고 그리고 5000ml 스케일으로 선택된 제조 파라미터들의 예시적인 결과를 도시한다. 도 4A는 몰 비율의 함수로서 미반응 과당에 상대적인 전체 과당 복합체(단일- 및 이-복합체들)의 수율을 도시하며; 도 4B는 몰 비율의 함수로서 미반응 과당에 대한 전체 과당 복합체들의 비율을 도시하는 라인 그래프이다.
도 5A 내지 도 5E는 붕산에 대한 과당의 가변 몰 비율들 그리고 제조 스케일을 증가시키는 경우 선택된 제조 파라미터들에 대한 예시적인 결과를 나타낸다. 도 5A는 소정의 몰 비율의 범위에 걸쳐 동일한 몰 비율로 스케일 업(scale up)된 결과로서 프리(free)(미반응) 붕산의 감소를 보여주는 라인 그래프이다. 도 5B는 소정의 몰 비율의 범위에 걸쳐 동일한 몰 비율로 스케일 업 된 결과로서 이-복합체의 증가를 보여주는 라인 그래프이다. 도 5C는 소정의 몰 비율의 범위에 걸쳐 동일한 몰 비율로 스케일 업된 것에 의해 단일-복합체의 수량(quantities)이 영향을 받지 않는 것을 보여주는 라인 그래프이다. 도 5D는 과당과 붕산 사이의 몰 비율의 함수로서 동일한 비율의 악화된 증가 및 스케일 업의 결과로서 이-복합체와 프리 붕산의 비율의 증가를 도시하는 바(bar) 그래프이다. 도 5E는 이-복합체와 단일 복합체의 비율이 실질적으로 과당과 붕산 사이의 몰 비율 및 스케일 업에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는 것을 나타내는 바 그래프이다.
도 6A 및 6B는 물이 제거된 이후 과당과 붕산 사이의 고정된 몰 비율을 사용하여 재구성된 조성물의 선택된 제조 파라미터들에 대한 예시적인 결과를 도시한다. 도 6A는 제조 스케일의 함수로서 액체, 재구성된 동결-건조(FD)형태, 그리고 재구성된 분무-건조(SD)형태의 이-복합체와 프리 붕산의 비율들을 도시한다. 도 6B는 상태(액체, 재구성된 동결-건조(FD), 재구성된 분무-건조(SD))의 함수로서, 다양한 제조 스케일에서 이-복합체와 프리 붕산의 비율들을 도시한다.
도 2A 및 2B는 TLC 트랙들의 농도계(densitometry) 판독값(readings)에 대한 그래프들을 도시한다. 도 2A에서 트랙들은 몰 비율 범위가 1:10 에서부터 1:1인 과당과 붕산의 반응들 각각을 나타내고, 그리고 도 2B에서 트랙들은 몰 비율들이 1:1 에서부터 10:1인 과당과 붕산의 반응들 각각을 나타낸다.
도 3A 내지 3F는 과당과 붕산의 몰 비율이 1:1 내지 3:1 사이 및 200ml 스케일으로 선택된 제조 파라미터에 대한 예시적인 결과들을 도시한다. 도 3A는 몰 비율의 함수로서 이-복합체('디-에스테르')형성을 열거하고; 도 3B는 몰 비율의 함수로서 미반응 붕산에 대한 이-복합체의 비율을 도시하고; 도 3C는 몰 비율의 함수로서 프룩토붕산염 복합체들의 입체 이성질체 양상들에 대한 구성 정보를 제공하고; 도 3D는 몰 비율의 함수로서 미반응 과당의 입체 이성질체 양상들에 대한 대응 구성 정보를 도시하는 라인 그래프이며; 도 3E는 몰 비율의 함수로서 미반응 과당에 상대적인 전체 과당 복합체들(단일- 및 이-복합체들)의 수율들을 도시하며; 도 3F는 몰 비율의 함수로서 미반응 과당에 대한 전체 과당 복합체들의 비율을 도시하는 라인 그래프이다.
도 4A 및 4B 는 과당과 붕산의 몰 비율이 1.4:1 내지 2.2:1 사이이고 그리고 5000ml 스케일으로 선택된 제조 파라미터들의 예시적인 결과를 도시한다. 도 4A는 몰 비율의 함수로서 미반응 과당에 상대적인 전체 과당 복합체(단일- 및 이-복합체들)의 수율을 도시하며; 도 4B는 몰 비율의 함수로서 미반응 과당에 대한 전체 과당 복합체들의 비율을 도시하는 라인 그래프이다.
도 5A 내지 도 5E는 붕산에 대한 과당의 가변 몰 비율들 그리고 제조 스케일을 증가시키는 경우 선택된 제조 파라미터들에 대한 예시적인 결과를 나타낸다. 도 5A는 소정의 몰 비율의 범위에 걸쳐 동일한 몰 비율로 스케일 업(scale up)된 결과로서 프리(free)(미반응) 붕산의 감소를 보여주는 라인 그래프이다. 도 5B는 소정의 몰 비율의 범위에 걸쳐 동일한 몰 비율로 스케일 업 된 결과로서 이-복합체의 증가를 보여주는 라인 그래프이다. 도 5C는 소정의 몰 비율의 범위에 걸쳐 동일한 몰 비율로 스케일 업된 것에 의해 단일-복합체의 수량(quantities)이 영향을 받지 않는 것을 보여주는 라인 그래프이다. 도 5D는 과당과 붕산 사이의 몰 비율의 함수로서 동일한 비율의 악화된 증가 및 스케일 업의 결과로서 이-복합체와 프리 붕산의 비율의 증가를 도시하는 바(bar) 그래프이다. 도 5E는 이-복합체와 단일 복합체의 비율이 실질적으로 과당과 붕산 사이의 몰 비율 및 스케일 업에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는 것을 나타내는 바 그래프이다.
도 6A 및 6B는 물이 제거된 이후 과당과 붕산 사이의 고정된 몰 비율을 사용하여 재구성된 조성물의 선택된 제조 파라미터들에 대한 예시적인 결과를 도시한다. 도 6A는 제조 스케일의 함수로서 액체, 재구성된 동결-건조(FD)형태, 그리고 재구성된 분무-건조(SD)형태의 이-복합체와 프리 붕산의 비율들을 도시한다. 도 6B는 상태(액체, 재구성된 동결-건조(FD), 재구성된 분무-건조(SD))의 함수로서, 다양한 제조 스케일에서 이-복합체와 프리 붕산의 비율들을 도시한다.
발명자들은 높은 이-복합체들의 함량, 매우 낮은 미반응 붕산의 함량, 그리고 소량의 미반응 과당, 모두 매우 높은 수율을 갖는 붕소 탄수화물 복합체-함유 조성물들의 제조를 허용하는 다양한 방법들 및 조건들을 발견했다.
예를 들어, 본 발명 내용의 일부 실시예에서, 그리고 이하에서 더 자세히 설명되는 것처럼, 전체 탄수화물 복합체들은 60wt% 이상, 65wt% 이상, 70wt% 이상, 또는 75wt% 이상의 수율로 생산될 수 있다. 본 발명 내용의 다른 측면들에서, 그리고 또한 이하에서 더 자세히 설명되는 것처럼, 미반응 붕산은 10wt% 이하, 8wt% 이하, 6wt% 이하, 또는 4wt% 이하의 양으로 한정된다. 본 발명의 내용의 또 다른 양상들에서, 그리고 이하에서 더 자세히 설명되는 것처럼, 디-에스테르의 수율은 현저하게 높다, 예를 들어 아래에서 더 자세히 보여지는 것처럼, 디-에스테르와 단일-에스테르의 비는 적어도 8:1, 적어도 9:1, 적어도 10:1, 또는 적어도 11:1 이며, 그리고/또는 디-에스테르와 미반응 붕산의 비는 적어도 9:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 적어도 20:1, 또는 적어도 25:1 이다. 그러므로, 본 발명의 내용의 또 다른 측면들에서, 전체 탄수화물 복합체들은 탄수화물의 낮은 잔류량(예를 들어, 35wt% 이하, 30wt% 이하, 25wt% 이하, 20wt% 이하의 미반응 탄수화물)로 제조될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 백분율은 모든 반응 생성물 및 미반응 시약(reagent)들의 총계의 wt%로 표시된다.
붕산과 탄수화물이 겉으로 보기에 단순한 반응을 하여 에스테르들을 형성함에도 불구하고, 발명자들은 수많은 반응 파라미터들이 생성물 형성의 다양한 양상(그리고 특히 이-복합체의 양, 붕소 탄수화물 복합체의 총 수율, 그리고 잔류(미반응) 붕산)에 예상치 못한 그리고 유의한 영향을 미치는 것을 발견했다. 예를 들어, 과당에 대해 붕산의 몰 과량은 일반적으로 전체 복합체 형성을 증가시키는 반면, 이러한 몰 비율의 반전(예를 들어, 붕산보다 약간의 몰 과량의 과당을 사용함)은 약 1.8 비율로 시작하는 명백한 포화도를 갖는 이-복합체 형성의 최적의 영역을 유도한다. 더욱 놀랍게도, 과당과 붕산의 몰비를 증가시키는 것(1:1 내지 3:1)은 약 2.2-2.4:1에서 프리(free) 붕산의 비가 최소인 것을 밝혔으며, 복합체 형성의 수율(과당 대 붕산의 비가 더 낮은 것이 더 좋음) 및 프리 붕산의 수율(과당 대 붕산의 비가 더 높은 것이 좋음)을 최대화하는 균형점(balance point)이 있음을 밝혔다. 추가적으로, 발명자들은 다른 동일한 프로세스 조건들을 사용하는 붕산 비율에 대한 탄수화물의 특정 몰 비율 반응의 단순한 스케일-업이 미반응 붕산을 감소시키고 그리고 또한 이-복합체의 수율을 증가시켜주는 것(특히 탄수화물과 붕산의 몰 비율이 1.4:1 내지 2.2:1임)을 예상치 않게 발견했다. 이상하게도, 단일-복합체의 형성은 실질적으로 영향을 받지 않았다.
스케일-업에 대한 다른 예상치 않은 발견에서, 발명자들은 이-복합체와 프리 붕산의 비율은 과당과 붕산의 몰 비율이 1.6 이하인 경우(예를 들어, 1.4:1 내지 1.6:1)거의 완벽하게 스케일-업에 둔감하다는 것을, 과당대 붕산의 비율이 1.8:1인 경우 약간 영향을 받는 것을, 그리고 이하에 더 자세히 설명되는 것처럼 2.2:1에 대해 명백한 최적의 5L 스케일에서 실질적으로 영향을 받는 것(예를 들어, 2.0:1에서 거의 선형임)을 또한 발견했다.
탄수화물로서 과당과 관련하여 이하의 특정 예가 제공되지만, 다수의 다른 탄수화물, 그리고 특히 영양학적으로 허용 가능한 탄수화물 또한 본 발명에서의 사용에 적합한 것이 이해되어야 한다. 그러므로, 대안적인 탄수화물은 일반적으로 다양한 육당체(hexose)들 및 오탄당(pentose)들을 포함하며, 그것은 알도즈(aldose) 또는 케토즈(ketose) 형태일 수 있고, 그리고 그것은 (반지 모양인 경우)푸라노우스(furanose) 또는 피라노오스(pyranose) 탄수화물로서 존재할 수 있다. 다른 관점에서 보는 경우, 적합한 탄수화물은 천연 또는 합성일 수 있는, 다양한 단당류(monosaccharide)들, 이당류(disaccharide)들, 올리고당(oligosaccharide)들, 및 다당류(olysaccharide)들을 포함한다. 그러므로 예시적인 탄수화물들은 포도당(clucose), 과당, 갈락토오스(galactose), 수크로오스(sucrose), 말토오스(maltose), 락토오스(lactose) 등을 포함한다. 게다가, 탄수화물에 대한 대체 화합물은 다양한 폴리올(polyol)(특히 영양적으로 및/또는 약학적으로 허용가능한 폴리올들), 뿐만 아니라 1,3-디올 그룹(1,3-diol group)들 또는 제르미날(germinal)을 포함하는 다른 영양적으로 그리고/또는 약학적으로 허용가능한 화합물들을 포함한다. 본 발명의 내용을 제한하는 것은 아니지만, 탄수화물들이 하나 이상의 동위원소 원자(isotopic atoms)들(예를 들어, 13C, 14C, 2H, 17O or 18O )을 포함할 수 있는 것이 또한 고려된다. 유사하게, 붕소 탄수화물 복합체에서 붕소는 붕산의 형태로 제공되며, 그리고 가장 일반적으로 수용액 형태로 제공되는 것이 일반적으로 바람직하다. 그러나, 본 발명의 내용의 다른 양상들에서, 붕소는 붕산 용액, 또는 붕산으로 제공될 수 있다. 많은 실시예들에서, 붕소 탄수화물 복합체들의 제조(preparation)는 반응이 완결되고 및/또는 반응 혼합물이 투명해 지는 것을 허용하기 위해 충분한 시간동안(예를 들어, 적어도 30 분, 적어도 60분, 적어도 90분) 과당을 붕산에 반응시키는 것에 기초한다. 반응이 완료된 이후에, 붕소 탄수화물 복합체들은 양이온-함유 화합물으로 전하 중화(charge neutralized)될 수 있고, 양이온-함유 화합물은 바람직하게 알칼리 금속 수산화물(alkaline metal hydroxide), 알칼리 토금속 수산화물(an earth alkaline metal hydroxide), 알칼리 금속 탄산염(an alkaline metal carbonate), 및/또는 알칼리 토금속 탄산염(an earth alkaline metal carbonate)(예를 들어, 탄산 칼슘)이다. 가장 일반적으로, 양이온-함유 화합물은 (붕산에 대해)동등한 양 및 붕산의 몰 양의 10%, 가장 일반적으로 붕산의 몰 양의 0.7배 내지 0.3배 사이(예를 들어, 0.5배)의 양으로 첨가된다. 양이온-첨가 화합물이 수산화물(hydroxide) 또는 탄산염(carbonate)인 경우, 천천히(예를 들어, 10분, 적어도 20분, 또는 적어도 30분의 기간에 걸쳐서), 그리고 적절히 다중 집합들로(multiple batches)(예를 들어, 적어도 두개, 세개 또는 네ro, 등), 첨가되는 것이 대부분의 양상에서 바람직하다. 이렇게 제조된 액체 조성물은 이후 다른 화합물들과 추가로 결합되거나, 또는 하나 이상의 음료와 혼합될 수 있다. 대안적으로, 물(water)은 영양 보조 식품으로 또는 영양 보조 식품과 함께 사용될 수 있는 농축액(concentrate) 또는 건조 제품(dry product)(예를 들어, 동결 건조 또는 분무 건조를 통해)을 획득하기 위해 적어도 부분적으로 제거될 수 있다.
실험 및 결과
다르게 표시되지 않는 한, 모든 반응들은 20-25도씨의 온도에서 물에 과당을 먼저 용해시키고 지시된 스케일 및 과당과 붕산 사이의 몰 비율로 수행 되었다. 그후 선택된 몰 비율의 고체 붕산이 첨가되고, 그리고 20-25도씨의 온도에서 혼합물은 90분 동안 연속적으로 교반하면서(stirring) 반응한다. 원하는 경우, CaCO3 가 그후 연속적으로 교반하면서 세개의 동등한 집합(three equal batch)들로 30분의 기간에 걸쳐 붕산의 몰 농도의 50%의 양으로 첨가된다. 반응의 pH는 일반적으로 중성 내지 중간 정도의 산성(대부분의 경우에서 6.0 미만의 pH임)이다. 액체 상태 11B, 13C, 및 1H NMR 은 각각 96.14MHz (11B), 75.36MHz (13C) 및 299.67MHz (1H)의 공명 주파수에서 5mm 배리언 ATB 프로브(Varian ATB Probe)가 장착 된 배리안 머큐리 300MVX NMR(Varian Mercury 300MVX NMR) 분광기에서 수행되었다. 11B 스펙트럼은 45도 팁 각 펄스 폭(tip angle pulse width), 0.2 초의 이완 지연(relaxation delay), 스펙트럼 폭 100kHz로 획득 된 8K 포인트들을 갖는 80ms의 획득 시간(acquisition time)으로 획득 되었으며, 그리고 1024개의 펄스들이 평균화 되었다. 데이터는 65K 포인트들까지 0으로 채워졌다. 13C NMR은 30도 팁 각 펄스 폭, 5 초의 이완 지연, 0.96 초의 획득 시간, 25 kHz의 스펙트럼 폭으로 획득 된 24K 포인트들로 획득 되었으며 그리고 10-12,000개의 펄스들이 평균화 되었다. 데이터는 131K까지 0으로 채워졌다. 1H NMR 스펙트럼은 30도 펄스 각, 2 초의 이완 지연, 4.448초의 획득 시간, 7.2 kHz 의 스펙트럼 폭에 걸쳐 획득된 32K 포인트들로 획득 되었으며, 그리고 평균적으로 128 개의 펄스들이 평균화 되었다. 데이터는 131K까지 0으로 채워졌다. 데이터는 11B 및 13C 실험을 획득하는 동안 양성자의 역 게이티드 디커플링(inverse gated decoupling)을 이용한 정량적 방식으로 획득 되었다. 모든 샘플들은 D2O(캠브리지 동위 원소 연구소)에 용해되었다. 용해 후 샘플들에 대한 pH 조정은 수행되지 않았다.
고체 상태 13C(50.30 MHz), 11B(64.17 MHz) NMR 스펙트럼은 Doty Scientific 7 mm Supersonic CP-MAS 프로브가 장착 된 Varian UnityPlus-200 NMR 분광계에서 얻어졌다. 약 6kHz의 매직 앵글 스피닝(Magic angle spinning)(MAS) 속도가 사용되었다. 13C NMR 데이터는 처음에 양성자에 대한 자화를 준비하고 그리고 그후 스핀 고정 자화(spin locked magnetization)를 13C핵으로 전달하는 교차 편파(cross polarization)를 사용하여 획득되었다. 이 실험의 이점은 동일한 샘플에서 13C의 T1보다 상당히 짧은 양성자의 스핀-격자 이완 속도(spin-lattice relaxation rate)(T1)에서 수행된다는 사실이다. 그러므로, 하나의 이점은 분극 이동(polarization transfer)으로부터 현저히 향상된 13C 신호를 획득하고 그리고 짧은 펄스-반복 속도(pulse-repetition rate)로 펄스(pluse)할 수 있는 것이다. 칼슘 프룩토붕산염 복합체에 대한 13C CP-MAS실험은 1ms 가변 진폭 접촉 시간(variable amplitude contact time), 8초의 이완 속도(relaxation rate), 그리고 25.6ms의 획득 시간(acquisition time), 40KHz의 스펙트럼에 걸쳐 획득된 1K 포인트들로 수행 되었으며, 그리고 4096개의 펄스들이 평균화 되었다. 이러한 획득 파라미터들에 대한 예외는 순수 결정 과당에 대해 사용되는 것이다. 11B NMR 스펙트럼은 MAS 그리고 NMR 프로브에 정적으로 남아있는 샘플과 함께 획득된다. 실험들은 중앙 이동 선택 펄스 폭(central transition selective pulse width), 0.2초의 이완 시간(relaxation time),10.2ms의 획득 시간 및 100kHz의 스펙트럼 폭으로 획득된 1K의 포인트들로 수행된다.
샘플들은 그것들이 수신된 이후에, 또는 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate) 또는 말토덱스트린(maltodextrin)과 함께 칼슘 프룩토 붕산염의 정확하게 측량된 샘플들을 혼합함으로써 만들어진 교정 표준으로 또는 그것들이 Duratech TCON 건조 배스 시스템(dry bath system)(온도를 +/- 0.1도씨까지 유지할 수 있음)에서 열처리 된 이후에, 직접적으로 관찰된다. 고체-상태 NMR에 대한 샘플들은 그것들이 MAS 로터(rotor)에 팩(pack)된 이후에 Sartorius GD-503-NTEP 마이크로저울 상에서 가장 가깝게는 0.1mg 까지 측정 되었다.
초기 연구는 도 2A 및 2B에 도시된 것처럼 과당에 대해 상대적으로 붕산이 실질적으로 몰 과량인 경우 전체 붕소 탄수화물 복합체 형성이 유리한 것을 보여 주었다. 더 자세히는, 도 2A는 과당과 붕산 사이의 몰 비율이 감소하는 작은 스케일의 반응 부피(예를 들어, 2ml)의 점적된 표본(spoted aliquots)이 있는 TLC 플레이트로부터의 광학 농도계 판독값을 도시한다. 레인(lane)들을 앞에서부터 뒤로 판독하면, 제 1 레인은 과당 제어이며, 반면 다음의 10개의 레인들은 10:1(과당 대 붕산)에서 시작하여 1:1(과당 대 붕산)으로 감소하는 것을 반영한다. 쉽게 알 수 있듯이, 상당한 양의 전체 복합체 형태는 동등 몰 비율(equimolar ratios)(마지막 레인 참조)로 발생하기 시작한다. 유사하게, 도 2B는 붕산과 과당 사이에 몰 비율이 증가하는 작은 스케일의 반응 부피(예를 들어, 2ml)의 점적된 표본(spoted aliquots)이 있는 TLC 플레이트로부터의 광학 농도계 판독값을 도시한다. 다시, 앞에서부터 뒤로 레인들을 판독하면, 제 1 레인은 과당 제어이고, 반면 다음의 10개 레인들은 1:1(과당 대 붕산)에서 시작하여 1:10(과당 대 붕산)으로 증가하는 것을 반영한다. 보여 지듯이, 상당한 양의 전체 복합체 형태는 1:2(과당 대 붕산)의 몰 비율에서 선호되고, 그리고 1:5(과당 대 붕산)의 몰 비율에서 거의 양적이다. 그러므로, 관찰된 조건하에서, 붕산의 몰 과량은 전체 붕소 탄수화물 복합체 형성의 수율을 이끈다.
반응 조건들 및 제조 조성물들을 추가적으로 조사하기 위해, 발명자들은 탄수화물(예를 들어, 과당)과 붕산 사이의 다양한 몰 비율 그리고 다양한 제조 스케일으로 다양한 실험을 수행하였다. 예기치 않게, 발명자들은 제조 스케일 및/또는 탄수화물(예를 들어, 과당)과 붕산 사이의 몰 비율 중 적어도 하나에 의해 특정 제조 조성물이 실질적으로 영향을 받는 것을 발견하였다. 도 2A 및 2B의 데이터에 제시된 붕소 탄수화물 복합체의 전체 수율을 증가시키기 위한 탄수화물에 대한 높은 붕산의 비율을 사용하는 당업자의 접근과 반대로, 탄수화물과 붕산 사이에 적절한 몰 비율을 선택함으로써 적응 양의 미반응 붕산과 동시에 향상된 이-복합체의 수율이 획득될 수 있음을 발명자들은 발견했다.
예를 들어, 발명자들은 200ml에서 동등한 몰 비율에서부터 붕산에 대한 과당의 몰 과량이 3:1인 것 까지로 상대적으로 넓은 범위에 걸쳐서 탄수화물(여기서는:과당)과 붕산 사이의 몰 비율을 수정하였다. 특히, 정량적 11B NMR 분석에 기초하고 그리고 아래의 표 1에서 명확히 볼 수 있듯이, 몰 비율의 증가(1.0:1 내지 2.4:1의 범위에서)와 함께 미반응 붕산의 양은 현저하게 감소되었으며 그리고나서 추가적인 몰 비율의 증가(2.6:1 내지 3.0:1의 범위)와 함께 적당히 상승하였다. 그러므로, 적어도 1.8:1 내지 2.6:1의 범위에 걸쳐 탄수화물(여기서:과당)과 붕산 사이의 몰 비율의 증가는 미반응 붕산의 양을 감소시키는 예상치 못한 기술적 효과를 갖는다는 점이 이해되어야 한다. 반대로, 200ml의 제조 스케일에서 붕산에 대한 과당의 동등 몰비율에서 부터 3:1 몰 과량 까지의 상대적으로 넓은 범위에 걸쳐 탄수화물(여기서:과당)과 붕산 사이의 몰 비율의 증가의 함수로서 이-복합체의 양은 증가된다(아마도 약 1.8:1의 몰 비율에서 시작하는 포화 효과를 포함함). 그러므로, 특히 높은 이-복합체 함량을 포함하는 조성물들은 1.6:1 또는 1.8:1 이상의 몰 비율에서 획득될 수 있다. 그러므로, 1.6:1 또는 1.8:1에서 시작하는 탄수화물(여기서:과당)과 붕산 사이의 몰 비율의 증가는 디-에스테르의 양을 증가시키는 예상치 않은 기술적 효과를 갖는다. 특히, 과당과 붕산 사이의 몰 비율의 증가는 반응에 의해 생성되는 단일-에스테르의 양에 대해 거의 영향을 미치지 않는다.
도 3A는 탄수화물(여기서:과당)과 붕산 사이의 몰 비율을 증가시키는 함수로서 디-에스테르의 수율의 극적인 증가를 예시적으로 도시한다. 디-에스테르와 미반응 붕산의 비율은 도 3B에 예시적으로 도시되며, 여기서 비율의 최적 범위는 1.8:1 내지 2.6:1 이다.
|
몰
비율 |
붕소 (wt%) |
디-에스테르
(wt%) |
단일-에스테르 (wt%) | 디-에스테르/붕소 비율 |
| Volume 200 ml | ||||
| 1.0:1 | 44.34 | 47.84 | 7.81 | 1.08 |
| 1.2:1 | 36.42 | 58.26 | 5.32 | 1.60 |
| 1.4:1 | 20.32 | 73.28 | 6.40 | 3.61 |
| 1.6:1 | 13.38 | 79.12 | 7.50 | 5.91 |
| 1.8:1 | 8.46 | 83.84 | 7.70 | 9.91 |
| 2.0:1 | 9.28 | 84.04 | 6.68 | 9.05 |
| 2.2:1 | 6.46 | 85.86 | 7.67 | 13.28 |
| 2.4:1 | 6.64 | 87.01 | 6.35 | 13.10 |
| 2.6:1 | 8.50 | 86.19 | 5.31 | 10.14 |
| 2.8:1 | 10.78 | 84.33 | 4.89 | 7.82 |
| 3.0:1 | 10.30 | 85.02 | 4.68 | 8.25 |
특히, 13C NMR분석은 탄수화물(여기서:과당)대 붕산의 몰 비율의 증가는 전체 복합체(이- 플러스(plus) 단일-복합체) 형태를 감소시키는 것(아래 표 2에서 취할 수 있듯이 알파-프룩토푸라노오스(beta-fructofuranose) 형태에 대해서는 매우 현저하게 감소, 베타-프룩토푸라노오스(beta-fructofuranose) 형태에 대해서는 적당히 감소, 그리고 베타-프룩토피라노오스(beta-fructopyranose) 형태에 대해서는 무시할 수 있거나 감소하지 않음)이 또한 밝혀 졌다. 또한, 알파-프룩토푸라노오스 형태 및 베타-프룩토푸라노오스 형태에 대한 전체 복합체 형태들의 대부분의 현저한 감소는 비율 1.6:1 또는 1.8:1에서 시작하고, 그것은 비교 가능한 비율로 디-에스테르 형성의 특정 증가와 반대 경향이 있는 것으로 나타난다. 그러므로, 1.6:1 또는 1.8:1 을 초과하는 탄수화물(여기서:과당)과 붕산의 몰 비율의 증가는 알파-프룩토푸라노오스 형태 그리고 어느 정도의 베타-프룩토푸라노오스에 대한 전체 복합체들을 감소시키는 놀라운 기술적 효과를 갖는다. 도 3C는 표 2의 결과들을 나타내는 도표(graphic)이다.
|
몰
비율 |
a-FF-B-복합체 (wt%) | b-FF-B-복합체 (wt%) | b-FP-B-복합체 (wt%) |
| Volume 200 ml | |||
| 1.0:1 | 50.58 | 18.42 | 17.02 |
| 1.2:1 | 47.15 | 18.31 | 13.02 |
| 1.4:1 | 46.44 | 17.68 | 11.47 |
| 1.6:1 | 48.44 | 18.79 | 14.20 |
| 1.8:1 | 45.00 | 17.79 | 12.89 |
| 2.0:1 | 44.19 | 18.93 | 13.02 |
| 2.2:1 | 43.00 | 18.10 | 9.97 |
| 2.4:1 | 41.60 | 17.75 | 9.12 |
| 2.6:1 | 38.97 | 17.88 | 7.34 |
| 2.8:1 | 37.93 | 16.21 | 6.80 |
| 3.0:1 | 36.05 | 16.49 | 5.70 |
유사하게, 13C NMR 분석은 탄수화물(여기서: 과당)과 붕산의 몰 비율의 증가는 미반응 탄수화물(여기서:과당)을 증가시키는 것(아래의 표 3 에서 취할 수 있듯이 베타-프룩토피라노오스 형태에 대해서는 매우 현저하게, 베타-프룩토푸라노오스 형태에 대해서는 적당하게 그리고 알파-프룩토푸라노오스 형태에 대해서는 무시할 수 있거나 증가시키지 않음)을 보여 준다. 한번 더, 베타-프룩토피라노오스 형태 및 베타-프룩토푸라노오스 형태에 대한 미반응 탄수화물의 가장 현저한 증가는 1.6:1 또는 1.8:1의 비율에서 시작한다. 그러므로, 1.6:1 또는 1.8:1 이상에서 탄수화물(여기서:과당)대 붕산의 몰 비율의 증가는 도 3D에서 또한 도시하듯이 베타-프룩토피라노오스 및 베타-프룩토푸라노오스에 대한 미반응 탄수화물을 증가시키는 놀라운 기술적 효과를 갖는다.
|
몰
비율 |
a-FF
(wt%) |
b-FF
(wt%) |
b-FP
(wt%) |
| Volume 200 ml | |||
| 1.0:1 | 0.66 | 4.84 | 8.49 |
| 1.2:1 | 1.19 | 6.09 | 14.24 |
| 1.4:1 | 2.65 | 6.55 | 15.21 |
| 1.6:1 | 1.35 | 4.96 | 12.26 |
| 1.8:1 | 2.80 | 6.95 | 14.57 |
| 2.0:1 | 2.20 | 6.88 | 14.79 |
| 2.2:1 | 2.65 | 7.14 | 19.14 |
| 2.4:1 | 1.54 | 7.80 | 22.19 |
| 2.6:1 | 3.02 | 8.11 | 24.67 |
| 2.8:1 | 2.46 | 9.07 | 27.53 |
| 3.0:1 | 1.83 | 9.93 | 30.00 |
하기의 표 4는 과당 복합체의 수율이 탄수화물 대 붕산의 몰 비율의 증가 비에 반비례 함을 나타낸다. 특히, 복합체에서 전체 과당의 수율 뿐만 아니라 특정 수율(반응하지 않은(free) 전체 과당에 상대적인 복합체의 전체 과당)은 이-복합체 형성에 대한 수율의 경향과 반대로 탄수화물대 붕산의 몰 비율의 증가와 함께 감소한다. 그러므로, 상대적으로 높은 전체 복합체 수율으로 높은 특정 이-복합체 수율과 함께 다양한 조성물들은 약 1.6:1 내지 2.4:1의 탄수화물 대 붕산의 몰 비율에서 수행되는 반응에서 일반적으로 달성될 것이다. 표4에서 선택된 결과들은 도 3E 및 3F에 예시적으로 도시된다.
|
몰
비율 |
복합체에서 전체 과당
(wt%) |
프리 과당 (wt%) |
복합체:프리
비율 |
| Volume 200 ml | |||
| 1.0:1 | 86.02 | 13.98 | 6.15 |
| 1.2:1 | 78.48 | 21.52 | 3.65 |
| 1.4:1 | 75.59 | 24.41 | 3.10 |
| 1.6:1 | 81.44 | 18.56 | 4.39 |
| 1.8:1 | 75.68 | 24.32 | 3.11 |
| 2.0:1 | 76.14 | 23.86 | 3.19 |
| 2.2:1 | 71.07 | 28.93 | 2.46 |
| 2.4:1 | 68.47 | 31.53 | 2.17 |
| 2.6:1 | 64.20 | 35.80 | 1.79 |
| 2.8:1 | 60.94 | 39.06 | 1.56 |
| 3.0:1 | 58.24 | 41.76 | 1.39 |
이러한 경향은 이하의 표5에서 보여지는 것처럼 200ml에서부터 1000ml로, 5000ml로, 또는 심지어 2000L로 제조 스케일이 증가하는 경우에 사실로 측정되었고 그리고 표 5에서 선택된 결과들은 도 4A 및 4B의 그래프들에 도시된다.
| 몰 비율 (scale) | α-FF-B-복합체 Wt% | β-FF-B-복합체 Wt% | β-FP-B-복합체 Wt% | α-FF Wt% | β-FF Wt% | β-FP Wt% |
| 1:01 (1L) | 50.6 | 18.4 | 17.0 | 0.7 | 4.8 | 8.5 |
| 1.2:1 (1L) | 47.1 | 18.3 | 13.0 | 1.2 | 6.1 | 14.2 |
| 1.4:1 (1L) | 46.4 | 17.7 | 11.5 | 2.6 | 6.5 | 15.2 |
| 1.6:1 (1L) | 48.4 | 18.8 | 14.2 | 1.3 | 5.0 | 12.3 |
| 1.8:1 (1L) | 45.0 | 17.8 | 12.9 | 2.8 | 6.9 | 14.6 |
| 2:01 (1L) | 44.2 | 18.9 | 13.0 | 2.2 | 6.9 | 14.8 |
| 2.2:1 (1L) | 43.0 | 18.1 | 10.0 | 2.6 | 7.1 | 19.1 |
| 2.4:1 (1L) | 41.6 | 17.7 | 9.1 | 1.5 | 7.8 | 22.2 |
| 2.6:1 (1L) | 39.0 | 17.9 | 7.3 | 3.0 | 8.1 | 24.7 |
| 2.8:1 (1L) | 37.9 | 16.2 | 6.8 | 2.5 | 9.1 | 27.5 |
| 3:01 (1L) | 36.0 | 16.5 | 5.7 | 1.8 | 9.9 | 30.0 |
| 1.4:1 (5L) | 48.8 | 17.5 | 16.3 | 0.9 | 5.9 | 10.6 |
| 1.6:1 (5L) | 46.5 | 19.2 | 16.3 | 0.9 | 5.9 | 10.6 |
| 1.8:1 (5L) | 47.8 | 17.6 | 12.9 | 1.5 | 6.2 | 13.9 |
| 2:1 (5L) | 44.6 | 18.3 | 9.8 | 1.4 | 7.2 | 18.6 |
| 2.2:1 (5L) | 43.9 | 16.5 | 9.1 | 1.4 | 8.0 | 21.1 |
| 2.0:1 (2000L) |
표6은 추가적으로 다양한 몰 비율들 및 제조 스케일들을 통한 복합체에서 전체 과당 대 프리 과당의 수율에 대한 실험적인 데이터를 제공한다.
| 몰 비율 (scale) |
복합체의
전체 과당 Wt% |
프리 과당 Wt% |
| 1:01 (1L) | 86.0 | 14.0 |
| 1.2:1 (1L) | 78.5 | 21.5 |
| 1.4:1 (1L) | 75.6 | 24.4 |
| 1.6:1 (1L) | 81.4 | 18.6 |
| 1.8:1 (1L) | 75.7 | 24.3 |
| 2:01 (1L) | 76.1 | 23.9 |
| 2.2:1 (1L) | 71.1 | 28.9 |
| 2.4:1 (1L) | 68.5 | 31.5 |
| 2.6:1 (1L) | 64.2 | 35.8 |
| 2.8:1 (1L) | 60.9 | 39.1 |
| 3:01 (1L) | 58.2 | 41.8 |
| 1.4:1 (5L) | 82.5 | 17.5 |
| 1.6:1 (5L) | 82.5 | 17.5 |
| 1.8:1 (5L) | 78.4 | 21.6 |
| 2:1 (5L) | 72.7 | 27.3 |
| 2.2:1 (5L) | 69.5 | 30.5 |
| 2.0:1 (2000L) | 77.8 | 22.2 |
제조 부피의 스케일-업 동안 예기치 못한 또 다른 효과로서, 발명자들은 제조 스케일이 미반응 붕산의 양과 주어진 몰 비율에 대한 디-에스테르 형성의 수율 모두에 실질적인 영향을 미치는 것을 발견했다. 요약하면, 표 7의 데이터에서 취할 수 있듯이, 주어진 과당 대 붕산의 몰 비율에서 제조 스케일의 증가는 이-복합체의 수율을 증가시키며, 반면 주어진 과당 대 붕산의 몰 비율에서 제조 스케일의 동일한 증가는 미반응 붕산을 감소시킨다. 다른 관점에서, 모든 다른 파라미터들이 동일한 경우, 제조 스케일의 증가는 이-복합체 수율을 증가시키고 그리고 미반응 붕산을 감소시키며, 반면 단일-에스테르는 실질적으로 영향을 받지 않는 것을 발명자가 발견했다. 도 5A는 미반응 붕산에 대한 이러한 경향을 예시적으로 도시하고, 반면 도 5B는 디-에스테르 형성에 대한 경향을 도시하며, 그리고 도 5C는 단일-에스테르 수율에 대한 결과들을 도시한다. 그러므로, 스케일 업(다른 모든 파라미터들은 동일함)은 이-복합체를 증가시키고, 그리고 미반응 붕산의 양을 감소시키는 다소 예상하지 못한 기술적 효과를 갖는 것이 이해 되어야 한다.
|
몰
비율 |
붕소 | 디-에스테르 | 단일-에스테르 | |||||||||
| 200 ml | 1 L | 5 L | 2000 L | 200 ml | 1 L | 5 L | 2000 L | 200 ml | 1 L | 5 L | 2000 L | |
| 1.0:1 | 44.34 | 47.84 | 7.82 | |||||||||
| 1.2:1 | 36.42 | 58.26 | 5.32 | |||||||||
| 1.4:1 | 20.32 | 20.10 | 17.40 | 73.28 | 73.90 | 74.00 | 6.40 | 6.00 | 8.60 | |||
| 1.6:1 | 13.38 | 12.10 | 11.00 | 79.12 | 80.20 | 79.80 | 7.50 | 7.70 | 9.20 | |||
| 1.8:1 | 8.46 | 7.90 | 6.80 | 83.84 | 84.00 | 85.90 | 7.70 | 8.10 | 7.30 | |||
| 2.0:1 | 9.28 | 6.40 | 4.50 | 3.20 | 84.04 | 85.50 | 87.60 | 88.80 | 6.68 | 8.10 | 7.90 | 8.00 |
| 2.2:1 | 6.46 | 4.30 | 5.00 | 85.86 | 87.50 | 88.50 | 7.67 | 8.20 | 6.50 | |||
| 2.4:1 | 6.64 | 87.01 | 6.35 | |||||||||
| 2.6:1 | 8.50 | 86.19 | 5.31 | |||||||||
| 2.8:1 | 10.78 | 84.33 | 4.89 | |||||||||
| 3.0:1 | 10.31 | 85.02 | 4.68 | |||||||||
특히, 도 5D에서 쉽게 알 수 있듯이, 디-에스테르 대 붕산 비율의 스케일 의존적 증가는 특정 범위의 몰 비율에서 특히 현저하고, 반면 다른 몰 비율들에서는 덜 현저하다. 더 자세히는, 디-에스테르 대 붕산 비율의 스케일 의존적 증가는 이하의 표 8에서 또한 반영되어 있듯이, 1.8:1 내지 2.2:1 사이의 몰 비율의 범위에 대해 특히 뚜렷하다.
|
몰
비율 |
디-에스테르 대 붕소 비율 | |||
| 200ml | 1L | 5L | 2000L | |
| 1.4 | 3.61 | 3.68 | 4.25 | |
| 1.6 | 5.91 | 6.63 | 7.25 | |
| 1.8 | 9.91 | 10.63 | 12.63 | |
| 2.0 | 9.05 | 13.36 | 19.47 | 27.75 |
| 2.2 | 13.28 | 20.35 | 17.70 | |
특히, 디-에스테르 대 단일-에스테르 비율은 이하의 표 9의 결과들 그리고 도 5E에 반영된 것처럼 제조 스케일의 증가에 의해 실질적으로 영향을 받지 않았다.
|
몰
비율 |
디-에스테르 대 단일-에스테르 비율 | ||
| 200 | 1000 | 5000 | |
| 1.4 | 11.45 | 12.32 | 8.60 |
| 1.6 | 10.55 | 10.42 | 8.67 |
| 1.8 | 10.89 | 10.37 | 11.77 |
| 2.0 | 12.58 | 10.55 | 11.09 |
| 2.2 | 11.19 | 10.67 | 13.61 |
다양한 제조에 대한 예시적인 pH 값들은, 이하의 표 10에서 볼 수 있듯이 산도가 (약)산성 범위(일반적으로 7 미만, 많은 경우에 6.5 미만, 그리고 대부분의 경우에 6미만)에서 실질적으로 균일한 것을 보여준다.
| 몰 비율 | 1L | 5L | 2000 L |
| pH | pH | pH | |
| 1.4:1 | 5.72 | 5.23 | |
| 1.6:1 | 5.73 | 5.64 | |
| 1.8:1 | 5.69 | 5.64 | |
| 2.0:1 | 5.64 | 5.57 | 5.96 |
| 2.2:1 | 5.64 | 5.51 |
발명자들은 추가적으로 적어도 일부의 물을 완료된 반응에서 제거하는 것이 생성 조성물에 추가적으로 영향을 미칠 것인지 여부를 추가적으로 조사하였다. 놀랍게도, 발명자들은 건조(예를 들어, 동결-건조(FD) 및 분무-건조(SD)를 통해)가 물 제거 방식의 종류와 실질적으로 독립적으로 이-복합체와 붕산간의 비율을 추가적으로 극적으로 증가시키는 것을 발견했다. 열거된 제조 스케일에서 2:1의 단일 몰 비율(과당 대 붕산)을 사용하여 이하의 표 11에서 선택된 예시적인 데이터가 제공된다. 재구성은 물 제거에 앞서 원래의 부피에 대해 D2O로 수행되었다(즉, 2.2 내지 3.5 사이 중량의 건조 비에서 수행됨).
| 오직 2:1 몰 비율 | |||||||||
| 200 ml | 1 liter | 5 liters | |||||||
| Liquid | FD | SD | Liquid | FD | SD | Liquid | FD | SD | |
| 건조 비율 | N/A | 2.42 | 2.7 | N/A | 3.2 | 3.5 | N/A | 2.6 | 3.3 |
| 붕소 | 9.28 | 5 | 4.7 | 6.4 | 4.3 | 4.1 | 4.5 | 3.7 | 3.9 |
| 이-복합체 | 84.04 | 86.9 | 86.9 | 85.5 | 86.2 | 87.9 | 87.6 | 86.5 | 87.1 |
| 단일-복합체 | 6.68 | 8.1 | 8.4 | 8.1 | 8.5 | 8.6 | 7.9 | 9.9 | 9.3 |
도 6A는 제조 부피 각각에 대한 건조 방법의 함수로서 이-복합체와 붕산간의 비율의 변화를 도시하며, 반면 이하의 표 12와 도 6B는 건조 방법들 각각에 대한 제조 부피의 함수로서 이-복합체와 붕산간의 비율의 변화를 도시한다.
| 이-복합체 대 붕소 비율 | ||||||||
| 200 ml | 1 liter | 5 liters | ||||||
| Liquid | FD | SD | Liquid | FD | SD | Liquid | FD | SD |
| 9.06 | 17.38 | 18.49 | 13.36 | 20.05 | 21.44 | 19.47 | 23.38 | 22.33 |
그러므로, 물의 제거, 그리고 특히 액체 조성물의 건조는 이-복합체의 실질적인 증가 그리고 미반응 붕산의 수반되는 감소화 함께 이-복합체와 미반응 붕산간의 비율을 실질적으로 증가시키는 예상하지 못한 기술적 효과를 갖는다.일부 실시예 들에서, 본 발명의 특정 실시예들을 설명하고 그리고 청구하는데 사용되는 농도, 반응 조건 등과 같은 특성들, 성분의 양을 나타내는 숫자는 일부 경우에는 용어 “약”에 의해 수정 되는 것으로 이해되어야 한다. 결과적으로, 일부 실시예들에서, 서술된 설명 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 특정 실시예에 의해 획득될 수 있는 원하는 특성들에 의존하여 변할 수 있는 근사치이다. 일부 실시예들에서, 수치 파라미터들은 일반적인 반올림 기법을 적용해서 그리고 보고된 유효 숫자의 수에 비추어 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 실시예들의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위들 및 파라미터들은 근사값임에도 불구하고, 특정 실시예에서 설명된 수치 값들은 실행 가능하게 정확하게 보고된다. 본 발명의 일부 실시예들에서 제시된 수치 값들은 그들 각각의 테스트 측정에서 발견되는 필수적인 표준 편차로 인한 특정 오류를 포함할 수 있다. 문맥에 반하는 것이 아니라면, 명세서에서 설명된 모든 범위들은 그들의 끝점을 포함하는 것으로 해석되어야 하며 그리고 개방형 범위(open-ended ranges)는 단지 상업적으로 실용적인 값들 만을 포함하도록 해석되어야 한다. 유사하게, 값들의 모든 리스트들은 문맥에 반하지 않는다면 중간 값들을 포함하는 것으로 고려 되어야 한다.
명세서에서 값들의 범위의 설명은 단지 범위 내에서 각각의 개별 값을 개별적으로 참조하는 약식 방법의 역할을 하도록 의도된다. 본 명세서에서 별도로 지시하지 않는 한, 각각의 개별 값은 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 참조로 통합된다. 명세서에서 설명된 모든 방법들은 명세서에서 달리 지시되지 않거나 또는 문맥에 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 명세서의 특정 실시예와 관련하여 제공된 임의의 및 모든 예들, 또는 예시적인 언어(예를 들어, “~와 같은”)의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 나타내도록 의도된 것이며, 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서에서 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
명세서에서 본 발명의 개념을 벗어나지 않고 이미 기술된 것들 이외에 많은 수정들이 가능한 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 내용은 첨부된 청구범위의 사상을 제외하고 제한되지 않는다. 게다가, 명세서 및 청구 범위 모두를 해석함에 있어서, 모든 용어는 문맥에 따라 가능한한 가장 넓은 방식으로 해석되어야 한다. 특히, 용어 “포함하는” 및 “포함”은 요소들, 구성요소들, 또는 비 배타적인 방식의 단계들을 참조하는 것으로 해석되어야 하고, 참조된 요소들, 구성요소들, 또는 존재하는, 또는 활용되는, 또는 다른 요소들, 구성요소들, 또는 명시적으로 언급되지 않은 단계들과 결합될 수 있는 단계들을 나타내는 것으로 해석되어야 한다. 상세한 설명에서 청구된것이 A,B,C …. 및 N으로 구성된 그룹에서 선택된 적어도 하나의 어떤 것을 참조하는 경우, 본문은 A 플러스 N, 또는 B 플러스 N 등이 아닌, 그룹에서 오직 하나의 요소만 필요로 하는 것으로 해석 되어야 한다.
Claims (25)
- 산성 pH를 가지며 그리고 프룩토붕산염 이-복합체(fructoborate di-complex) 및 붕산(boric acid)을 포함하는 액체 조성물(liquid composition)로서,
상기 프룩토붕산염 이-복합체 및 상기 붕산은 적어도 10:1의 비율로 존재하고,
프룩토붕산염 복합체들과 미반응 과당의 비율은 1.79:1 내지 3.11:1 사이이고, 그리고
미반응 붕산은 10 wt% 미만의 양으로 존재하는,
액체 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 산성 pH는 6.0 미만의 pH인,
액체 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 프룩토붕산염 이-복합체 및 상기 붕산은 적어도 15:1의 비율로 존재하는,
액체 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 프룩토붕산염 이-복합체 및 상기 붕산은 적어도 20:1의 비율로 존재하는,
액체 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
미반응 붕산은 7 wt% 미만의 양으로 존재하는,
액체 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
미반응 붕산은 5 wt% 미만의 양으로 존재하는,
액체 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 프룩토붕산염 이-복합체는 80 wt% 미만의 양으로 존재하는,
액체 조성물.
- 프룩토붕산염 이-복합체, 프룩토붕산염 단일-복합체(borocarbohydrate mono-complex) 및 붕산을 포함하는 액체 조성물(liquid composition)로서,
상기 프룩토붕산염 이-복합체와 상기 프룩토붕산염 단일-복합체 사이의 비율은 적어도 10:1이고,
상기 붕산은 10 wt% 이하의 양으로 상기 조성물에 존재하고, 그리고
상기 전체 프룩토붕산염 복합체들과 미반응 과당의 비율은 적어도 1.79:1인,
액체 조성물.
- 제 8 항에 있어서,
상기 프룩토붕산염 이-복합체와 상기 붕산 사이의 비율은 적어도 15:1인,
액체 조성물.
- 제 8 항에 있어서,
상기 프룩토붕산염 이-복합체와 상기 붕산 사이의 비율은 적어도 20:1인,
액체 조성물.
- 제 8 항에 있어서,
상기 프룩토붕산염 이-복합체와 상기 붕산 사이의 비율은 적어도 25:1인,
액체 조성물.
- 제 8 항에 있어서,
상기 붕산은 7.5 wt% 이하의 양으로 상기 조성물에 존재하는,
액체 조성물.
- 제 8 항에 있어서,
상기 붕산은 5.0 wt% 이하의 양으로 상기 조성물에 존재하는,
액체 조성물.
- 제 8 항에 있어서,
상기 액체 조성물은 6.0 미만의 pH를 가지는,
액체 조성물.
- 프룩토붕산염 이-복합체 및 미반응 붕산을 포함하는 조성물로서,
상기 프룩토붕산염 이-복합체 및 상기 붕산은 건조된 형태로 적어도 20:1의 비율로 그리고 액체 형태로 적어도 10:1의 비율로 상기 조성물에 존재하고, 그리고
프룩토붕산염 복합체들과 미반응 과당의 비율은 1.79:1 내지 3.11:1 사이인,
액체 조성물.
- 제 15 항에 있어서,
상기 프룩토붕산염 이-복합체 및 상기 붕산은 건조된 형태로 적어도 22:1의 비율로 그리고 액체 형태로 적어도 15:1의 비율로 상기 조성물에 존재하는,
액체 조성물.
- 제 15 항에 있어서,
상기 붕산은 10 wt% 미만의 양으로 상기 조성물에 존재하는,
액체 조성물.
- 제 15 항에 있어서,
상기 붕산은 5.0 wt% 미만의 양으로 상기 조성물에 존재하는,
액체 조성물.
- 단계들을 가지는 프로세스에 의해 제조되는 프룩토붕산염 복합체를 포함하는 조성물로서, 상기 단계들은:
1.6:1 내지 2.2:1 사이로 과당과 붕산 사이의 몰 비율을 선택하는 단계;
적어도 1000ml로 반응에 대한 제조 스케일(preparative scale)을 선택하는 단계; 및
적어도 5:1의 비율로 프룩토붕산염 이-복합체 및 붕산을 포함하는 조성물을 획득하기 위해 산성 pH에서 상기 과당 및 상기 붕산을 반응시키는 단계 - 상기 조성물에서의 전체 프룩토붕산염 복합체들과 미반응 과당의 비율은 적어도 2.46:1임 -;
를 포함하는,
조성물.
- 제 19 항에 있어서,
상기 과당 및 상기 붕산 사이의 몰 비율은 1.8:1 내지 2.2:1 사이인,
조성물.
- 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서,
상기 산성 pH는 6.0 미만의 pH인,
조성물.
- 제 20항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 10:1의 비율로 상기 프룩토붕산염 이-복합체 및 상기 붕산을 포함하는,
조성물.
- 제 20항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 15:1의 비율로 상기 프룩토붕산염 이-복합체 및 상기 붕산을 포함하는,
조성물.
- 제 19 항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 10:1의 비율로 상기 프룩토붕산염 이-복합체 및 상기 붕산을 포함하는,
조성물.
- 제 19 항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 15:1의 비율로 상기 프룩토붕산염 이-복합체 및 상기 붕산을 포함하는,
조성물.
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