ES2625788T3 - Composiciones y métodos mejorados para complejos de fructoborato - Google Patents
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Abstract
Un método para producir una composición que comprende complejos de fructoborato en una cantidad de al menos 65% en peso, en que los complejos de fructoborato incluyen di-complejos y mono-complejos, en el que la composición comprende adicionalmente ácido bórico y en el que el di-complejo y el ácido bórico están presentes a una relación de al menos 10:1, comprendiendo el método: hacer reaccionar fructosa con ácido bórico en agua y neutralizar la reacción con al menos uno de un hidróxido de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, un carbonato de metal alcalino y un carbonato de metal alcalinotérreo para proporcionar un catión para formar una sal de los complejos de fructosa; seleccionar una relación en moles entre la fructosa y el ácido bórico de al menos 1,8:1; seleccionar una escala preparativa para la reacción de al menos 1.000 ml; y hacer reaccionar la fructosa con el ácido bórico a la relación y a la escala para formar así los complejos de fructosa, y en que el catión forma la sal de los complejos de fructosa.
Description
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DESCRIPCION
Composiciones y metodos mejorados para complejos de fructoborato Campo de la Invencion
El campo de la invencion es el de complejos de fructoborato y, especialmente, composiciones y metodos para la produccion de estos complejos con parametros mejorados. El ejemplo espedfico de un hidrato de carbono es fructosa y el ejemplo espedfico de un borohidrato de carbono es el fructoborato en la presente invencion.
Antecedentes de la Invencion
La descripcion de antecedentes de la invencion incluye informacion que puede ser util en la comprension de la presente invencion. No es una admision que cualquier informacion proporcionada en la presente memoria descriptiva sea una tecnica anterior o relevante para la invencion presentemente reivindicada o que cualquier publicacion citada de forma espedfica o implfcita sea una tecnica anterior.
Durante muchos anos el fructoborato de calcio (CF) ha sido un complemento nutritivo de interes con muchas aplicaciones potenciales medicinales y terapeuticas. Por ejemplo, el CF se ha mostrado que es un antioxidante eficaz (Scorei et. al., Biological Trace Element Research 107, n° 2 (2005): 127-34), que es eficaz contra el cancer (Scorei and Popa, 2010, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistiy 10, n° 4 (May 1, 2010): 346-51) y que es una modalidad relativamente eficaz para reducir la inflamacion asociada a la artritis (Scorei et. al., Biological Trance Element Research 144, n° 1-3 (December 2011): 253-63). El CF se ha descrito tambien para ser usado en el tratamiento de la piel (documento US 6080425) y en intentos de reducir la velocidad del crecimiento del cabello (documento US 5985842).
La smtesis de CF ha sido descrito en diversas fuentes, y un ejemplo de protocolo para la smtesis a pequena escala (10 ml) se puede encontrar en el documento US 6924269 en el que 0,62 g de acido borico se hicieron reaccionar con 3,60 g de fructosa en 10 ml de agua con una posterior neutralizacion usando 1 g de carbonato de calcio bajo desprendimiento de dioxido de carbono. Un procedimiento sustancialmente similar a escala muy pequena (4 ml) se describe en el documento WO 98/43652.
Aunque este procedimiento es al menos conceptualmente sencillo sobre el papel, debe reconocerse que hay una complejidad sustancial implicada tras una investigacion mas a fondo. En un principio, la fructosa disponible en el comercio existe en numerosas formas isomeras, que tienen anillos heterodclicos de cinco miembros (furanosa) y anillos heterodclicos de seis miembros (piranosa), cada una de las cuales con su configuracion esteoisomera respectiva en el atomo de carbono anomero, que conducen a las respectivas formas alfa y beta. Todavfa adicionalmente, la fructosa puede existir tambien en formas de cadena abierta. Para materias complicadas, la molecula de acido borico forma enlaces de complejo di-ester con dos grupos hidroxilo de una molecula de azucar. Como la fructosa tiene cinco grupos hidroxilo (algunos de ellos en posicion vecinal), se pueden formar numerosos productos de ester con cada una de las formas esteroisomeras de la fructosa. Ademas, debido a los grupos hidroxilo restantes en el acido borico despues de una esterificacion con una primera molecula de azucar, se pueden formar enlaces complejos de di-ester adicionales con una segunda molecula de azucar en diversas posiciones. Ejemplos de estereoisomeros para la fructosa se muestran en el Panel A de la Figura 1, mientras que se exponen ejemplos de mono-complejos en el Panel B de la Figura 1 y se exponen ejemplos de di-complejos en el Panel C de la Figura 1. Por tanto, y de forma no sorprendente, solo se conoce muy poca informacion sobre las caractensticas dinamicas de la reaccion y la formacion de productos espedficos para los complejos de borohidratos de carbono. De forma no sorprendente, ninguno de los documentos US 6924269 o WO 98/43652 hacen referencia alguna a cualesquiera relaciones de di- a mono-complejos, ni hacen referencia a acido borico residual en el sistema.
Por ejemplo, Edwards et al. (Journal of Food Research 3, n° 3 (Mayo 15, 2014)) informan de un analisis RMN de complejos de fructoborato y su distribucion de estereoisomeros junto con datos de estabilidad y Makkee et. al. (Recueil Des Travaux Chimiques Des Pays-Bas 104, n° 9 (Septiembre 2, 2010): 230-35), que es el artmulo mas proximo de la tecnica anterior, describe procedimientos seleccionados para la preparacion de complejos de borato con sacaridos a pequena escala bajo condiciones de reaccion seleccionadas en un intento de caracterizar la formacion de diversas formas. Sin embargo, la totalidad o casi la totalidad de las condiciones que se describieron para proporcionar CF como un di-complejo adoledan de rendimientos muy bajos y/o cantidades residuales sustanciales de acido borico, lo que generalmente no es deseable. Por ejemplo, se puede observar a partir de los graficos de Figs. 2 y 4 relaciones relativamente elevadas de di- a mono-complejos con cantidades relativamente bajas de acido borico presentes a pH 6-12 y con volumenes de reaccion a pequena escala (5 ml) y bajo condiciones de excesos en moles de 5 y 10 veces de azucar respecto a acido borico (4° grafico: azucar 0,5 M, acido borico 0,1 M; 5° grafico: azucar 1,0 M, acido borico 0,1 M). Como se puede deducir de las concentraciones aportadas bajo estas condiciones de reaccion (nota: el maximo del eje y es 0,1 M) un 20% en moles es el mejor rendimiento global para complejos y un 18% en moles para el di-complejo en el mejor de los casos. La reduccion del exceso en moles bajo estas condiciones descrita Makkee condujo a cantidades sustanciales de acido borico libre e incluso a rendimientos inferiores de los complejos. El acido borico residual es muy indeseado debido a su toxicidad potencial y otra posible interferencia con moleculas biologicas (por ejemplo, el acido borico se conoce que actua como un
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inhibidor de ciertas enzimas (por ejemplo, ureasa) o la familia Rho de protemas de union GTP).
Por tanto, aunque el CF y otros complejos de hidratos de carbono son bien conocidos en la tecnica, hay todav^a una necesidad de un procedimiento que de lugar a un rendimiento elevado de fructoborato de calcio di-complejo u otros complejos de borohidrato de carbono. Visto desde un punto de vista diferente, sena deseable tener un procedimiento que proporcione una composicion que comprende fructoborato de calcio u otro complejo de borohidrato de carbono con un bajo contenido de acido borico libre residual (por ejemplo, < 10% en peso) en el producto. Del mismo modo, sena deseable tener un procedimiento que proporcione una composicion con fructoborato de calcio u otro complejo de borohidrato de carbono con grandes cantidades (por ejemplo, > 30% en peso) de fructosa residual u otro hidrato de carbono en el producto. Finalmente, y visto todavfa desde otra perspectiva, sena deseable tener un procedimiento que proporcione una composicion con una relacion de di- complejo a acido borico libre que sea al menos 10:1, mas preferentemente al menos 15:1 y, lo mas preferentemente, al menos 20:1 ya que se cree que el di-complejo es el mas relevante biologicamente y, por lo tanto, la forma mas deseable de CF.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a un metodo para producir una composicion que comprende complejos de fructoborato en una cantidad de al menos 65% en peso, en que los complejos de fructoborato incluyen di-complejos y mono-complejos, en que la composicion comprende adicionalmente acido borico y en que el di-complejo y el acido borico estan presentes en una relacion de al menos 10:1, comprendiendo el metodo:
reaccion fructosa con acido borico en agua y neutralizar la reaccion con al menos uno de un hidroxido de metal alcalino, un hidroxido de metal alcalinoterreo, un carbonato de metal alcalino y un carbonato de metal alcalinoterreo para proporcionar un cation para formar una sal de los complejos de fructosa;
seleccionar una relacion en moles entre la fructosa y el acido borico de al menos 1,8:1;
seleccionar una escala preparativa de la reaccion de al menos 1.000 ml; y
hacer reaccionar la fructosa con el acido borico a la relacion y a la escala para formar asf los complejos de fructosa, y en que el cation forma la sal de los complejos de fructosa.
Preferentemente, la etapa de la reaccion forma los complejos de fructosa en una cantidad de al menos 70% en peso.
Preferentemente, la relacion en moles entre la fructosa y el acido borico es entre 1,8:1 y 2,4:1.
Preferentemente, la escala preparativa para la reaccion es de al menos 5.000 ml.
Preferentemente, el di-complejo y el acido borico estan presentes en una relacion de al menos 15:1.
Preferentemente, el di-complejo y el acido borico estan presentes en una relacion de al menos 20:1.
Preferentemente, la composicion es una composicion lfquida.
Preferentemente, el cation es un cation de calcio o un cation de magnesio.
Preferentemente, la composicion tiene un pH de menos de 6,0.
La presente invencion se refiere tambien a una composicion lfquida que comprende:
una fraccion que contiene boro que comprende una pluralidad de complejos de fructoborato y acido borico;
en que los complejos de fructoborato estan en una mezcla de un di-complejo y un mono-complejo; y en que el di- complejo esta presente en la fraccion que contiene boro de la composicion en una cantidad de al menos 75% en peso, en que el acido borico constituye menos de un 13% en peso de la fraccion que contiene boro de la composicion y en que una relacion de complejos de fructoborato respecto a fructosa sin reaccionar es al menos 1,3 a 1.
Preferentemente, una relacion del di-complejo al mono-complejo en la mezcla es entre 10:1 y 12:1.
Preferentemente, el di-complejo esta presente en la composicion en una cantidad de al menos 80% en peso.
Preferentemente, el di-complejo esta presente en la composicion en una cantidad de al menos 85% en peso.
Preferentemente, el acido borico sin reaccionar esta presente en la composicion en una cantidad de menos de 10% en peso.
Preferentemente, el acido borico sin reaccionar esta presente en la composicion en una cantidad de menos de 5,0% en peso.
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La descripcion se dirige a diversas composiciones que contienen complejos de borohidratos de carbono y metodos para su produccion. En aspectos especialmente apreciables de la descripcion, las composiciones que contienen complejos de borohidratos de carbono tienen un contenido muy elevado de di-complejo, un contenido muy bajo de acido borico sin reaccionar y se obtienen con rendimientos apreciablemente elevados.
En un aspecto de la descripcion, los inventores contemplan un metodo para producir una composicion que comprende complejos de borohidratos de carbono en una cantidad de al menos 65% en peso, en que los complejos de borohidratos de carbono incluyen di-complejos y mono-complejos y en que la composicion comprende adicionalmente acido borico, y en que el di-complejo y el acido borico estan presentes en una relacion de al menos 10:1. Los metodos particularmente contemplados incluyen una etapa de seleccionar una relacion en moles entre un hidrato de carbono y el acido borico de al menos 1,8:1 y una etapa adicional de seleccionar una escala preparativa de la reaccion de al menos 1.000 ml. El hidrato de carbono se hace reaccionar con el acido borico a la relacion y escala para formar asf los complejos de hidratos de carbono. En la mayona de las realizaciones, se anade un cation para formar una sal de los complejos de hidratos de carbono.
En algunos aspectos, la etapa de reaccion forma los complejos de hidratos de carbono en una cantidad de 70% en peso y/o la relacion en moles entre el hidrato de carbono y el acido borico es entre 1,8:1 y 2,4:1 y/o la escala preparativa para la reaccion es de al menos 5.000 ml. Por lo tanto, esta contemplado tambien que el di-complejo y el acido borico esten presentes en una relacion de al menos 15:1, o en una relacion de al menos 20:1. Lo mas normalmente, la composicion es una composicion lfquida y/o el hidrato de carbono es fructosa y/o el cation es un cation de calcio o un cation de magnesio. Esta contemplado adicionalmente que la composicion tenga un pH de menos de 6,0.
Considerado desde una perspectiva diferente, se describe un metodo para producir una composicion que comprende complejos de borohidratos de carbono que tienen una relacion de di-complejo de borohidrato de carbono respecto a acido borico de al menos 5:1. En estos metodos, se selecciona una relacion en moles entre el hidrato de carbono y el acido borico de al menos 1,6:1 y se selecciona una escala preparativa para la reaccion de al menos 200 ml. El hidrato de carbono se hace reaccionar seguidamente con el acido borico y un compuesto que comprende un cation a un pH acido y a la relacion y la escala de manera que se formen complejos de hidratos de carbono, en que los complejos de hidrato de carbono forman una sal con el cation.
En la mayona de los aspectos, la relacion en moles entre el hidrato de carbono y el acido borico es entre 1,8:1 y 2,4:1 y/o la escala preparativa para la reaccion es de al menos 1.000 ml y/o el pH acido es un pH de menos de 6,0. Lo mas normalmente, los complejos de borohidratos de carbono estan presentes en la composicion en una cantidad de al menos 60% en peso y/o la relacion de di-complejo de borohidrato de carbono a acido borico es de al menos 10:1. El compuesto que comprende un cation es en muchas realizaciones un hidroxido de metal alcalino, un hidroxido de metal alcalinoterreo, un carbonato de metal alcalino o un carbonato de metal alcalinoterreo y/o el hidrato de carbono es fructosa.
Por lo tanto, se describe tambien un metodo para aumentar el contenido de di-complejo en una reaccion preparativa que tiene una escala de la reaccion para formar una composicion que comprende al menos 65% en peso de complejos de borohidratos de carbono, en que los complejos de borohidratos de carbono son una mezcla de di- complejos y mono-complejos. Estos metodos incluyen normalmente una etapa de seleccionar una relacion en moles entre el hidrato de carbono y el acido borico de al menos 1,4:1 y una etapa adicional de aumentar la primera escala de la reaccion (por ejemplo, al menos 200 ml) hasta una segunda escala de la reaccion y hacer reaccionar el hidrato de carbono y el acido borico a la relacion en la segunda escala de reaccion (por ejemplo, al menos 1.000 ml) para aumentar asf el contenido de di-complejo en la segunda escala de la reaccion en comparacion con la primera escala de la reaccion.
En realizaciones preferidas el hidrato de carbono es fructosa y/o la etapa de aumentar la primera escala de la reaccion hasta la segunda escala de la reaccion disminuye tambien el acido borico sin reaccionar en la segunda escala de la reaccion en comparacion con la primera escala de la reaccion. En la mayona de las realizaciones, la relacion en moles entre el hidrato de carbono y el acido borico es entre 1,8:1 y 2,4:1. Cuando se desee, se puede separar agua de la composicion (por ejemplo, a traves liofilizacion o secado por aspersion).
Por tanto, considerado desde una perspectiva diferente, y en un metodo para producir una composicion que comprende complejos de hidratos de carbono y acido borico, en que los complejos de hidratos de carbono son una mezcla de di-complejos y mono-complejos, una mejora puede comprender una etapa de hacer reaccionar un hidrato de carbono con acido borico a un pH acido y a una relacion en moles entre el hidrato de carbono y el acido borico de al menos 1,8:1, en que la etapa de la reaccion se realiza a una escala preparativa de al menos 1.000 ml para conseguir asf una relacion de di-complejo respecto a acido borico residual de al menos 10:1.
Lo mas normalmente, el hidrato de carbono es fructosa y/o el pH es de menos de 6,0 y/o la relacion en moles entre el hidrato de carbono y el acido borico es entre 1,8:1 y 2,4:1. Por lo tanto, la relacion de di-complejo a acido borico residual es de al menos 15:1 o al menos 20:1. Como anteriormente, esta contemplado que estas mejoras pueden incluir una etapa de separar agua de la composicion.
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En todavfa otro aspecto de la descripcion, esta contemplado un metodo para producir una composicion con un contenido de acido borico igual o menor a 15% en peso, en que la composicion comprende al menos 70% en peso de complejos de hidratos de carbono y en que los complejos de hidratos de carbono son una mezcla de di-complejos y mono-complejos. Estos metodos incluiran una etapa de seleccionar una relacion en moles entre el hidrato de carbono y el acido borico tal que el hidrato de carbono este en un exceso en moles sobre el acido borico y una etapa adicional de seleccionar una escala preparativa para la reaccion de al menos 1.000 ml y todavfa una etapa adicional de hacer reaccionar el hidrato de carbono y el acido borico a un pH acido para producir asf la composicion con el contenido de acido borico igual o menor a 15% en peso.
En estos metodos, esta contemplado que el contenido de acido borico de la composicion sea igual o menor a 10% en peso o igual o menor a 5% en peso y/o que la relacion en moles entre el hidrato de carbono y el acido borico sea entre 1,6:1 y 2,2:1 y/o que el pH acido sea un pH de menos de 6,0.
Consecuentemente, los inventores contemplan tambien una composicion lfquida que comprende una pluralidad de complejos de borohidratos de carbono y acido borico, en que los complejos de borohidrato de carbono son una mezcla de un di-complejo y un mono-complejo y en que el di-complejo esta presente en la composicion en una cantidad de al menos 75% en peso y en que el acido borico constituye menos de 13% en peso de la composicion.
Lo mas normalmente, la relacion del di-complejo respecto al mono-complejo en la mezcla es entre 10:1 y 12:1 y/o el di-complejo esta presente en la composicion en una cantidad de al menos 80% en peso o al menos 85% en peso, mientras que el acido borico sin reaccionar esta presente en la composicion en una cantidad de menos de 10% en peso o menos de 5,0% en peso.
Considerado desde una perspectiva diferente, los inventores contemplan tambien una composicion lfquida que tiene un pH acido y que comprende un di-complejo de borohidrato de carbono y acido borico, en que el di-complejo de borohidrato de carbono y el acido borico estan presentes en una relacion de al menos 10:1. El pH acido de estas composiciones es un pH de menos de 6,0 y/o el di-complejo de borohidrato de carbono y el acido borico estan presentes en una relacion de al menos 15:1 o al menos 20:1, mientras que el acido borico sin reaccionar esta presente en una cantidad de menos de 10% en peso o menos de 5% en peso. Esta adicionalmente contemplado que estas composiciones el di-complejo de borohidrato de carbono este presente en una cantidad de al menos 80% en peso.
En todavfa otro aspecto de la descripcion, los inventores contemplan tambien una composicion lfquida que comprende un di-complejo de borohidrato de carbono, un mono-complejo de borohidrato de carbono y acido borico, en que la relacion entre el di-complejo de borohidrato de carbono y el mono-complejo de borohidrato de carbono es de al menos 10:1 y en que el acido borico esta presente en la composicion en una cantidad igual o menor a 10% en peso.
La relacion entre el di-complejo de borohidrato de carbono y el mono-complejo de borohidrato de carbono en estas composiciones es de al menos 15:1, o al menos 20:1 y/o la relacion entre el di-complejo de borohidrato de carbono y el mono-complejo de borohidrato de carbono es de al menos 25:1, mientras que en aspectos adicionales el acido borico esta presente en la composicion en una cantidad igual o menor a 7,5% en peso o menos de 5,0% en peso. Lo mas normalmente, la composicion lfquida tiene un pH de menos de 6,0.
Por lo tanto, los inventores contemplan tambien una mezcla de reaccion lfquida que tiene un pH acido que comprende un hidrato de carbono, acido borico y complejos de borohidrato de carbono, en que los complejos de borohidrato de carbono son una mezcla de di-complejos y mono-complejos y en que los di-complejos y el acido borico estan presentes en una relacion de al menos 5:1 y en que una relacion de los complejos de borohidrato de carbono respecto al hidrato de carbono es entre 1,5 y 4,5. Lo mas normalmente, la relacion de los complejos de borohidrato de carbono respecto al hidrato de carbono es entre 2,0 y 3,5 y/o el pH es menos de 6,0, mientras que la mezcla de reaccion lfquida tiene un volumen de al menos 200 ml.
Ademas, los inventores contemplan tambien una composicion que comprende un di-complejo de borohidrato de carbono y acido borico sin reaccionar, en que el di-complejo de borohidrato de carbono y el acido borico estan presentes en la composicion en una relacion de al menos 10:1 en forma lfquida y al menos 20:1 en forma seca. En estas composiciones, el di-complejo de borohidrato de carbono y el acido borico estan presentes en la composicion a una relacion de al menos 15:1 en forma lfquida y al menos 22:1 en forma seca y/o el acido borico esta presente en la composicion en una cantidad de menos de 10% en peso o menos de 5,0% en peso.
Considerando lo anterior, se describe tambien una composicion que comprende un complejo de borohidrato de carbono que es producido mediante un procedimiento que tiene las etapas de (a) seleccionar una relacion en moles entre el hidrato de carbono y el acido borico de al menos 1,6:1; (b) seleccionar una escala preparativa para la reaccion de al menos 1.000 ml y (c) hacer reaccionar el hidrato de carbono y el acido borico a un pH acido para obtener asf una composicion que comprende un di-complejo de borohidrato de carbono y acido borico en una relacion de al menos 5:1.
Lo mas normalmente, la relacion en moles entre el hidrato de carbono y el acido borico es entre 1,8:1 y 2,2:1 y/o el pH acido es un pH de menos de 6,0 y/o la composicion comprende el di-complejo de borohidrato de carbono el acido
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borico a una relacion de al menos 10:1 o al menos 15:1.
Diversos objetos, caractensticas, aspectos y ventajas de la descripcion resultaran mas evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada de realizaciones preferidas, junto con las figuras de dibujos que se acompanan en las que los numeros iguales representan componentes iguales.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra ejemplos de formas estereoisomeras de fructosa (Panel A), mono-complejos de fructoborato (Panel B) y di-complejos de fructoborato (Panel C).
Las Figuras 2A y 2B muestran graficos para lecturas de densitometna de trazos de TLC. Los trazos en la Figura 2A representan reacciones individuales de fructosa y acido borico con relaciones en moles que vanan de 1:10 a 1:1 y los trazos en la Figura 2B representan reacciones individuales de fructosa y acido borico con relaciones en moles que vanan en el intervalo de 1:1 a 10:1.
Las Figuras 3A a 3F ilustran ejemplos de resultados para parametros de productos seleccionados a una escala de 200 ml y relaciones en moles de fructosa a acido borico entre 1:1 y 3:1. La Figura 3A es una lista de la formacion de di-complejo (“di-ester”) como una funcion de la relacion en moles; la Figura 3B muestra la relacion de di-complejo a acido borico sin reaccionar como una funcion de la relacion en moles; la Figura 3C proporciona informacion de composicion sobre aspectos estereoqmmicos en complejos de fructoborato como una funcion de la relacion en moles; la Figura 3D es un grafico lineal que muestra informacion de composicion sobre aspectos estereoqmmicos en fructosa sin reaccionar como una funcion de la relacion en moles; la Figura 3E ilustra rendimientos de complejos de fructosa total (mono- y di-complejos) relativos a fructosa sin reaccionar como una funcion de la relacion en moles; la Figura 3F es un grafico lineal que ilustra la relacion de complejos de fructosa total respecto a fructosa sin reaccionar como una funcion de la relacion en moles.
Las Figuras 4A a 4B ilustran ejemplos de resultados para parametros de productos seleccionados a una escala de 5.000 ml y relaciones en moles de fructosa a acido borico entre 1,4:1 y 2,2:1. La Figura 4A ilustra rendimientos de complejos de fructosa total (mono- y di-complejos) relativos a fructosa sin reaccionar como una funcion de la relacion en moles; la Figura 4B es un grafico lineal que ilustra la relacion de complejos de fructosa total respecto a fructosa sin reaccionar como una funcion de la relacion en moles.
Las Figuras 5A a 5E exponen ejemplos de resultados para parametros de productos seleccionados a escalas de produccion ascendentes y relaciones en moles variables de fructosa a acido borico. La Figura 5A es un grafico lineal que muestra una disminucion del acido borico libre (sin reaccionar) como un resultado de establecer a escala las mismas relaciones en moles sobre un intervalo de relaciones en moles previamente establecidas. La Figura 5B es un grafico lineal que muestra un aumento de di-complejo como resultado de un ajuste a escala a las mismas relaciones en moles sobre un intervalo de relaciones en moles previamente establecidas. La Figura 5C es un grafico lineal que muestra que las cantidades de mono-complejo estan sustancialmente inalteradas por el ajuste a escala de las mismas relaciones en moles sobre un intervalo de relaciones en moles previamente establecidas. La Figura 5D es un grafico de barras que muestra un aumento de la relacion di-complejo respecto a acido borico libre como resultado del ajuste a escala de un aumento exacerbado de la misma relacion como una funcion de la relacion en moles entre fructosa y acido borico. La Figura 5E es un grafico de barras que indica que la relacion de di-complejo a mono-ester esta sustancialmente inalterada por el ajuste a escala y las relaciones en moles entre fructosa y acido borico.
Las Figuras 6Aa a 6B muestran ejemplos de resultados para parametros de productos seleccionados de composiciones de reconstituidas despues de que el agua haya sido separada usando una relacion en moles fija entre fructosa y acido borico. La Figura 6A muestra relaciones de di-complejo respecto a acido borico libre en formas lfquidas, liofilizadas (FD) reconstituidas y secadas por aspersion (SD) reconstituidas como una funcion de la escala de produccion. La Figura 6B muestra relaciones de di-complejo a acido borico libre en diversas escalas de produccion como una funcion de estado (lfquido, liofilizado (Fd) reconstituido y secado por aspersion (SD) reconstituido).
Descripcion detallada
Los inventores han descubierto diversos metodos y condiciones que permiten la produccion de composiciones que contienen complejos de borohidratos de carbono con un contenido elevado de di-complejos, un contenido muy bajo de acido borico sin reaccionar y cantidades bajas de fructosa sin reaccionar, todos con rendimientos apreciablemente elevados.
Por ejemplo, en algunos aspectos de la descripcion y como se describe mas en detalle con posterioridad, se podnan producir complejos de hidratos de carbono con rendimientos > 60% en peso, > 65% en peso, > 70% en peso o > 75% en peso. En otros aspectos de la descripcion, y tambien como se describe mas en detalle con posterioridad, el acido borico sin reaccionar se limito a cantidades de < 10% en peso, < 8% en peso, < 6% en peso o < 4% en peso. En aspectos todavfa adicionales de la descripcion, y como se describe mas en detalle con posterioridad, los rendimiento del di-ester fueron apreciablemente elevados, por ejemplo a una relacion de di-ester a mono-ester de al
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menos 8:1, al menos 9:1, al menos 10:1 o al menos 11:1 y/o a una relacion de di-ester a acido borico sin reaccionar de al menos 9:1, al menos 10:1, al menos 15:1, al menos 20:1,o al menos 25:1 como se muestra mas en detalle con posterioridad. Por lo tanto, todavfa en otros aspectos de la descripcion, se pueden producir complejos de hidratos de carbono con cantidades residuales de hidrato de carbono, por ejemplo, a < 35% en peso, < 30% en peso, < 25% en peso, o < 20% en peso de hidrato de carbono sin reaccionar. Salvo que se especifique otra cosa, todos los porcentajes son indicados como %p del total de todos los productos de reaccion y reactivos sin reaccionar.
A pesar de la reaccion aparentemente simple del acido borico e hidratos de carbono para formar esteres, los inventores descubrieron que numerosos parametros de la reaccion tienen un impacto inesperado y significativo sobre diversos aspectos de la formacion de productos y, especialmente, sobre las cantidades de di-complejo, rendimiento global de complejos de borohidratos de carbono y acido borico residual (sin reaccionar). Por ejemplo, aunque un exceso en moles de acido borico sobre fructosa generalmente aumenta la formacion de complejos globales, la inversion de estas proporciones en moles (por ejemplo, usando ligeros excesos en moles de fructosa sobre acido borico) conduce a un area optima de formacion de di-complejo con un comienzo de saturacion aparente a una relacion de aproximadamente 1,8. Incluso mas inesperadamente, el aumento de la relacion en moles de fructosa a acido borico (entre 1:1 y 3:1) puso de manifiesto que una relacion de aproximadamente 2,2-2,4:1 de acido borico libre estaba en un mmimo, pero que habfa un punto de equilibrio en un valor maximo del rendimiento de la formacion de complejo (cuando una relacion inferior de fructosa a acido borico era mejor) y acido borico libre (cando una relacion superior de fructosa a acido borico era mejor). Adicionalmente, los inventores descubrieron inesperadamente que un ajuste a escala sencilla de la reaccion a relaciones en moles particulares de hidrato de carbono a acido borico usando condiciones del procedimiento por lo demas identicas disminuyo el acido borico sin reaccionar y tambien aumento el rendimiento del di-complejo (especialmente a relaciones en moles de hidrato de carbono a acido borico de 1,4:1 a 2,2:1). Extranamente, la formacion de mono-complejos estuvo sustancialmente inalterada.
En otro descubrimiento inesperado del ajuste a escala, los inventores descubrieron tambien que la relacion de di- complejos a acido borico libre era casi completamente insensible al ajuste a escala cuando las relaciones en moles de fructosa a acido borico estaban por debajo 1,6:1 (por ejemplo 1,4:1 a 1,6:1), se afecto solo ligeramente a una relacion en moles de fructosa a acido borico de 1,8:1 y se afecto sustancialmente (por ejemplo, casi lineal a 2,0:1) con una escala de 5 l aparentemente optima para 2,2:1 como se muestra tambien en detalle con posterioridad.
Debe apreciarse que aunque los ejemplos espedficos siguientes se proporcionan con respecto a fructosa como el hidrato de carbono, otros numerosos hidratos de carbono se estima tambien que estan descritos para ser usados en la presente invencion y, especialmente, hidratos de carbono aceptables en nutricion. Por tanto, se describen hidratos de carbono alternativos que incluyen generalmente diversas hexosas y pentosas, que pueden estar en forma de aldosa o cetosa y que pueden estar presentes (cuando estan en forma de anillo) como hidrato de carbono de furanosa o piranosa. Considerado desde una perspectiva diferente, los hidratos de carbono descritos incluyen diversos monosacaridos, disacaridos, oligosacaridos y polisacaridos, todos los cuales pueden ser naturales o sinteticos. Por lo tanto, hidratos de carbono incluyen glucosa, fructosa, galactosa, sucrosa, maltosa, lactosa, etc. Ademas, compuestos alternativos a hidratos de carbono incluyen diversos polioles y, especialmente, polioles aceptables en nutricion y/o farmacia, asf como otros compuestos aceptables en nutricion y/o farmacia con grupos germinales o 1,3-diol. Aunque no se desea limitar la descripcion, esta contemplado tambien que los hidratos de carbono pueden incluir uno o mas atomos isotopos (por ejemplo, C, C, H, O o O). Analogamente, es generalmente preferido en la descripcion que el boro en los complejos de borohidratos de carbono este proporcionado en la forma de acido borico y, lo mas normalmente, en la forma de una solucion acuosa. Sin embargo, en otros aspectos de la descripcion, el boro puede ser proporcionado en forma de una solucion borax o acido boronico.
En muchas realizaciones, la preparacion de los complejos de borohidratos de carbono se basa en hacer reaccionar fructosa en solucion con acido borico durante un tiempo suficiente para permitir que la reaccion se realice hasta completarse y/o que la mezcla de reaccion se haga transparente (por ejemplo, al menos 30 minutos, al menos 60 minutos o al menos 90 minutos). Despues de que se completa la reaccion, los complejos de borohidrato de carbono pueden ser neutralizados en la carga con un compuesto que contenga un cation, que es preferentemente un hidroxido de metal alcalino, un hidroxido de metal alcalinoterreo, un carbonato de metal alcalino y/o un carbonato de metal alcalinoterreo (por ejemplo, carbonato de calcio). Lo mas normalmente, el compuesto que contiene un cation es anadido en una cantidad que es entre una cantidad equimolar (con respecto a acido borico) y 10% de la cantidad molar de acido borico, lo mas normalmente entre 0,7 y 0,3 (por ejemplo, 0,5) veces la cantidad molar de acido borico. Cuando el compuesto que contiene un cation es un hidroxido o carbonato, en la mayona de los aspectos es preferido que el compuesto que contiene un cation se anada lentamente (por ejemplo, durante un periodo de al menos 10 minutos, al menos 20 minutos o al menos 30 minutos) y cuando sea apropiado en multiples tandas (por ejemplo, al menos dos, tres o cuatro, etc.). La composicion lfquida asf preparada puede ser adicionalmente combinada a continuacion con otros componentes, o formar una composicion con una o mas bebidas. Alternativamente, puede ser anadida agua al menos parcialmente separada para obtener un concentrado o producto seco (por ejemplo, a traves de liofilizacion o secado por aspersion) que puede ser seguidamente usado o formar una composicion con un complemento nutritivo.
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Ejemplo de Reaccion:
La reaccion segun el Esquema 1 siguiente se realizo a una escala de 5 l y una relacion en moles entre fructosa y acido borico de 2:1. En primer lugar, se disolvio fructosa en agua a una temperatura de 20-25 °C. Seguidamente se anadio acido borico solido a una relacion en moles de 2:1 y la mezcla se dejo reaccionar bajo agitacion continua durante 90 minutos a temperatura de 20-25 °C. Se anadio CaCO3 en una cantidad que es un 50% de la molaridad del acido borico durante un periodo de 30 minutos en tres tandas iguales bajo agitacion continua. El pH de la reaccion era normalmente de neutro a moderadamente acido (pH de menos de 6,0).
C6H12O6 (frc) + H3BO3 (B) + CaCO3 ^ [frc-B-frc] 2Ca<2+> + [frc-B]'2Ca2+ + CO2+ H2O (Esquema 1)
Experimentos y resultados
Salvo que se indique otra cosa, todas las reacciones se realizaron a la escala y relaciones en moles indicadas entre fructosa y acido borico disolviendo en primer lugar fructosa en agua a una temperatura de 20-20 °C. Seguidamente se anade acido borico solido a la relacion en moles seleccionada y la mezcla se hace reaccionar bajo agitacion continua durante 90 minutos a una temperatura de 20-25 °C. Cuando se desee, se anade seguidamente CaCO3 en una cantidad que es un 50% de la molaridad del acido borico durante un periodo de 30 minutos en tres tandas iguales bajo agitacion continua (por ejemplo, cuando se uso 1 mol de acido borico, se usaron 0,5 moles de CaCO3). El pH de la reaccion era normalmente de neutro a moderadamente acido y, en la mayona de los casos, a un pH de menos de 6,0.
Se realizaron 11B, 13C y 1H RMN en estado lfquido en un espectrometro RMN Varian Mercury 300 MVX equipado con una sonda Varian AtB de 5 mm a frecuencias de resonancia 96,14 MHz (11B), 75,36 MHz (13C) y 299,67 Mhz (1H), respectivamente. Los espectros de 11B se adquirieron con una anchura de impulsos de angulo de inclinacion de 45 grados, un retraso de relajacion de 0,2 segundos, un tiempo de adquisicion de 80 ms con puntos de 8K adquiridos con una anchura espectral de 100 kHz y se hallo el promedio de 1024 impulsos. Los datos se completaron a cero hasta puntos de 65K. El 13C RMN se adquirio con una anchura de impulso de angulo de inclinacion de 30 grados, un retraso de relajacion de 5 segundos, tiempo de adquisicion de 0,96 s, con puntos 24K adquiridos con una anchura espectral de 25 kHz y se hallo el promedio de 10-12.000 impulsos. Los datos se completaron a cero hasta los puntos 131K. Los espectros de 1H RMN se obtuvieron con un angulo de impulso de 30 grados, un retraso de relajacion de 2 segundos, un tiempo de adquisicion de 4,448 segundos, con puntos 32K adquiridos sobre una anchura espectral de 7,2 kHz y se hallo el promedio de 128 impulsos. Los datos fueron completados a cero hasta los puntos 131K. Los datos se adquirieron de una manera cuantitativa con desacoplamiento cerrado inverso de protones durante la adquisicion de los experimentos de 11B y 13C. Todas las muestras se disolvieron en D2O (Cambridge Isotope Laboratories). No se realizaron ajustes del pH sobre las muestras despues de la disolucion.
Los espectros RMN en estado solido 13C (50,30 MHz) 11B (64,17 MHz) se obtuvieron en un espectrometro RMN Varian UnityPlus-200 equipado con una sonda CP-MAS Supersonic de 7 mm Doty Scientific. Se emplearon velocidades de spin de angulo magico (MAS) de aproximadamente 6 kHz. Los datos del 13C RMN se adquirieron usando una polarizacion cruzada que prepara la magnetizacion de los protones inicialmente y seguidamente transfiere la magnetizacion cerrada del spin a los nucleos de 13C. La ventaja de este experimento es el hecho de que realiza a la velocidad de relajacion de spin-retfculo (T1) de protones en la muestra que es considerablemente mas corta que la T1 de los nucleos de 13C en la misma muestra. Por tanto, se obtiene una mejora significativa de la senal de 13C de la transferencia de polimerizacion y puede impulsar a una velocidad de repeticion de impulsos mas corta. El experimento de 13C CP-MAS sobre un complejo de fructoborato de calcio se realizo con un tiempo de contacto de amplitud variable de 1 ms, una velocidad de relajacion de 8 segundos y un tiempo de adquisicion de 25,6 ms, siendo adquiridos los puntos 1K sobre una anchura espectral de 40 kHz y se hallo el promedio de 4096 impulsos. Las excepciones a estos parametros de adquisicion fueron las usadas para fructosa cristalina pura. Los espectros 11B RMN se adquirieron con MAS y permaneciendo la muestra estatica en la sonda de RMN. Los experimentos se adquirieron con una anchura de impulsos selectiva de transicion central, un tiempo de relajacion de 0,2 segundos, siendo adquiridos puntos 1K en un tiempo de adquisicion de 10,2 ms y con una anchura espectral de 100 kHz.
Las muestras fueron observadas directamente despues de que se recibieron, despues de que hubieran sido termicamente tratadas en un sistema de bano seco Duratech TCON (capaz de mantener temperaturas de +/- 0,1 °C) o como patrones de calibracion que se prepararon mezclando muestras exactamente pesadas de fructoborato de calcio con estearato de magnesio o maltodextrina. Las muestras para las RMN en estado solido se pesaron hasta el valor mas cercano a 0,1 mg en una microbalanza Sartorius GD-503-NTEP despues de que fueran introducidas como relleno en un rotor MAS.
Los estudios iniciales mostraron que la formacion global de complejo de borohidrato de carbono esta favorecida bajo un exceso en moles sustancial de acido borico con relacion a fructosa, como se puede observar en las figuras 2A y 2B. Mas particularmente, la Figura 2A ilustra lecturas de densitometna optica a partir de una placa de TLC en la que se rociaron partes alfcuotas de volumenes de reaccion a escala pequena (por ejemplo, 2 ml) con relaciones en moles decrecientes entre fructosa y acido borico. Leyendo las columnas desde la parte frontal a la posterior, la primera columna es un testigo de fructosa, mientras que las 10 columnas siguientes reflejan una disminucion que comienza a 10:1 (fructosa a acido borico) hasta 1:1 (fructosa a acido borico). Como es facilmente evidente,
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comenzaron a desarrollarse cantidades apreciables de formacion de complejo total a relaciones equimolares (vease la ultima columna). Analogamente, la Figura 2B ilustra lecturas de densitometna optica a partir de una placa de TLC en la que se rociaron partes alfcuotas de volumenes de reaccion a pequena escala (por ejemplo, 2 ml) con relaciones en moles crecientes entre acido borico y fructosa. Nuevamente, leyendo las columnas desde delante hacia atras, la primera columna es un testigo de fructosa, mientras que las 10 columnas siguientes reflejan un aumento comenzando a 1:1 (fructosa a acido borico) hasta 1:10 (fructosa a acido borico). Como se puede observar, se favorece una formacion de complejo total apreciable a una relacion en moles de 1:2 (fructosa a acido borico) y es casi cuantitativa a una relacion en moles de 1:5 (fructosa a acido borico). Por tanto, bajo las condiciones observadas, el exceso en moles de acido borico condujo a la formacion de un rendimiento de complejo de borohidrato de carbono total.
En un esfuerzo de investigar adicionalmente las condiciones de reaccion y las composiciones de los productos, los inventores realizaron numerosos experimentos a diversas escalas de produccion y diversas relaciones en moles entre el hidrato de carbono (por ejemplo, fructosa) y el acido borico. De forma bastante inesperada, los inventores encontraron que la composicion de productos espedfica esta sustancialmente afectada por al menos las relaciones en moles entre el hidrato de carbono (por ejemplo, fructosa) y el acido borico y/o la escala de produccion. Contrariamente a la propuesta de un experto en la tecnica de usar una relacion elevada de acido borico a hidrato de carbono con el fin de aumentar el rendimiento global del complejo de borohidrato de carbono como se sugiere por los datos de las figuras 2A y 2B, los inventores descubrieron que mediante la seleccion de la relacion en moles apropiada entre el hidrato de carbono y el acido borico se puede obtener un rendimiento mejorado de di-complejo a cantidades bajas en contracorriente de acido borico sin reaccionar.
Por ejemplo, los inventores modificaron la relaciones en moles entre el hidrato de carbono (en este caso: fructosa) y acido borico sobre un intervalo relativamente amplio desde una relacion equimolar hasta un exceso en moles de 3:1 de fructosa a acido borico a una escala de produccion de 200 ml. De forma apreciable, basandose en un analisis cuantitativo mediante 11B RMN y como ya se puede observar claramente en la Tabla 1 siguiente, las cantidades de acido borico sin reaccionar disminuyeron significativamente con una relacion en moles creciente (en el intervalo de 1,0:1 a 2,4:1) y seguidamente se elevaron moderadamente con una relacion en moles creciente adicional (en el intervalo de 2,6:1 hasta 3,0:1). Por tanto, debe apreciarse que un aumento en la relacion en moles entre el hidrato de carbono (en este caso: fructosa) y el acido borico sobre un intervalo de al menos 1,8:1 a 2,6:1 tuvo el efecto tecnico inesperado de disminuir las cantidades de acido borico sin reaccionar. Inversamente, las cantidades del di- complejo aumentaron como una funcion de una relacion en moles creciente entre el hidrato de carbono (en este caso: fructosa) y el acido borico sobre un intervalo relativamente amplio desde una relacion equimolar de un exceso en moles de 3:1 de fructosa a acido borico a una escala de produccion 200 ml, posiblemente con un efecto de saturacion partiendo a una relacion en moles de 1,8:1. Por tanto, pudieron ser obtenidas composiciones con un contenido de di-complejo especialmente elevado a relaciones en moles de 1,6:1 o 1,8:1 y por encima. Por lo tanto, un aumento en la relacion en moles entre el hidrato de carbono (en este caso: fructosa) y el acido borico partiendo a 1,6:1 o 1,8:1 tuvo el efecto tecnico inesperado de aumentar las cantidades de di-ester. De forma apreciable, el aumento en la relacion en moles entre fructosa y acido borico tuvo poco o ningun efecto sobre las cantidades de mono-ester producido por la reaccion.
La Figura 3A ilustra a modo de ejemplo el aumento considerable en el rendimiento de di-ester como una funcion del aumento de la relacion en moles entre el hidrato de carbono (en este caso: fructosa) y el acido borico. La relacion de di-ester a acido borico sin reaccionar se expone ilustrativamente en la Figura 3B, en la que el intervalo optimo para la relacion es entre 1,8:1 y 2,6:1.
Tabla 1
Relacion en moles Borato (% p) Di-ester (% p) Mono-ester (% p) Relacion de di-ester/borato Volumen 200 ml
1,0:1 44,34 47,84 7,81 1,08
1,2:1 36,42 58,26 5,32 1,60
1,4:1 20,32 73,28 6,40 3,61
1,6:1 13,38 79,12 7,50 5,91
1,8:1 8,46 83,84 7,70 9,91
2,0:1 9,28 84,04 6,68 9,05
2,2:1 6,46 85,86 7,67 13,28
2,4:1 6,64 87,01 6,35 13,10
- Relacion en moles
- Borato (% p) Di-ester (% p) Mono-ester (% p) Relacion de di-ester/borato
- Volumen 200 ml
- 2,6:1
- 8,50 86,19 5,31 10,14
- 2,8:1
- 10,78 84,33 4,89 7,82
- 3,0:1
- 10,30 85,02 4,68 8,25
De forma apreciable, un analisis mediante 13C RMN puso de manifiesto tambien que un aumento en la relacion en moles de hidrato de carbono (en este caso: fructosa) a acido borico disminuyo la formacion de complejos totales (dimas mono-complejo) lo mas significativamente para la forma de alfa-fructofuranosa, moderadamente para la forma 5 de beta-fructofuranosa y de forma insignificante o nula para la beta-fructopiranosa como se puede deducir de la Tabla 2 siguiente. Tambien, la disminucion mas pronunciada en las formas de complejos totales para la forma de alfa-fructofuranosa y la forma de beta-fructofuranosa comenzo a una relacion de 1,6:1 o 1,8:1, lo que parece ser una tendencia contraria al aumento espedfico en la formacion de di-ester a relaciones comparables. Por tanto, un aumento de la relacion en moles de hidrato de carbono (en este caso: fructosa) a acido borico por encima de 1,6:1 o 10 1,8:1 tuvo el efecto tecnico sorprendente de disminuir los complejos totales en la forma de alfa-fructofuranosa y
alguna media en la forma de beta-fructofuranosa. La Figura 3C es una representacion grafica de los resultados de la Tabla 2.
Tabla 2
- Relacion en moles
- Complejo de a-FF-B (% p) Complejo de b-FF-B (% p) Complejo de b-FP-B (% p)
- Volumen 200 ml
- 1,0:1
- 50,58 18,42 17,02
- 1,2:1
- 47,15 18,31 13,02
- 1,4:1
- 46,44 17,68 11,47
- 1,6:1
- 48,44 18,79 14,20
- 1,8:1
- 45,00 17,79 12,89
- 2,0:1
- 44,19 18,93 13,02
- 2,2:1
- 43,00 18,10 9,97
- 2,4:1
- 41,60 17,75 9,12
- 2,6:1
- 38,97 17,88 7,34
- 2,8:1
- 37,93 16,21 6,80
- 3,0:1
- 36,05 16,49 5,70
15 Analogamente, un analisis de 13C RMN puso de manifiesto que un aumento en la relacion en moles de hidrato de carbono (en este caso: fructosa) a acido borico aumento el hidrato de carbono sin reaccionar (en este caso: fructosa) lo mas significativamente para la forma de beta-fructopiranosa, moderadamente para la forma de beta- fructofuranosa y de forma insignificante o nula para la forma de alfa-fructofuranosa, como se puede deducir de la Tabla 3 siguiente. Una vez mas, el aumento mas pronunciado en el hidrato de carbono sin reaccionar para la forma 20 de beta-fructopiranosa y la forma de beta-fructofuranosa comenzo a una relacion de 1,6:1 o 1,8:1. Por lo tanto, un aumento de la relacion en moles de hidrato de carbono (en este caso: fructosa) a acido borico por encima de 1,6:1 o 1,8:1 tuvo el efecto tecnico inesperado del hidrato de carbono sin reaccionar para la beta-fructopiranosa y las formas de beta-fructofuranosa como se muestra tambien en la Figura 3D.
Tabla 3
- Relacion en moles
- a-FF (% p) b-FF (% p) b-FP (% p)
- Volumen 200 ml
- 1,0:1
- 0,66 4,84 8,49
- 1,2:1
- 1,19 6,09 14,24
- 1,4:1
- 2,65 6,55 15,21
- 1,6:1
- 1,35 4,96 12,26
- 1,8:1
- 2,80 6,95 14,57
- 2,0:1
- 2,20 6,88 14,79
- 2,2:1
- 2,65 7,14 19,14
- 2,4:1
- 1,54 7,80 22,19
- 2,6:1
- 3,02 8,11 24,67
- 2,8:1
- 2,46 9,07 27,53
- 3,0:1
- 1,83 9,93 30,00
La Tabla 4 siguiente demuestra que el rendimiento de complejacion de fructosa esta en relacion inversa respecto a una relacion en moles creciente del hidrato de carbono respecto al acido borico. De forma apreciable, el rendimiento 5 de fructosa total en forma de complejo asf como el rendimiento espedfico (fructosa total en complejo relativa a fructosa total libre) disminuyo con una relacion en moles creciente del hidrato de carbono respecto al acido borico en una tendencia contraria al rendimiento para la formacion de di-complejo. Por tanto, debe apreciarse que diversas composiciones con un rendimiento de di-complejo espedfico elevado a unos rendimientos de complejos globales relativamente elevados se conseguiran normalmente cuando la reaccion se realiza a una relacion en moles del 10 hidrato de carbono respecto al acido borico de aproximadamente 1,6:1 a 2,4:1. Los resultados seleccionados de la Tabla 4 se exponen ilustrativamente en las Figuras 3E y 3F.
Tabla 4
- Relacion en moles
- Fructosa total en complejo (% p) Fructosa libre (% p) Relacion de Complejo: Libre
- Volumen 200 ml
- 1,0:1
- 86,02 13,98 6,15
- 1,2:1
- 78,48 21,52 3,65
- 1,4:1
- 75,59 24,41 3,10
- 1,6:1
- 81,44 18,56 4,39
- 1,8:1
- 75,68 24,32 3,11
- 2,0:1
- 76,14 23,86 3,19
- 2,2:1
- 71,07 28,93 2,46
- 2,4:1
- 68,47 31,53 2,17
- 2,6:1
- 64,20 35,80 1,79
- 2,8:1
- 60,94 39,06 1,56
- 3,0:1
- 58,24 41,76 1,39
Esta tendencia se observo que era cierta tambien cuando la escala de produccion se aumento desde 200 ml hasta 1.000 ml, hasta 5.000 ml e incluso hasta 2.000 l como se muestra en la Tabla 5 siguiente, y se muestran resultados seleccionados de la Tabla 5 en los graficos de las Figuras 4A y 4B.
5 Tabla 5
- Relacion en moles (escala)
- Complejo de a- FF-B %p Complejo de p- FF-B %p Complejo de p- FP-B %p a-FF %p P-FF %p P-FP %p
- 1:01 (1 l)
- 50,6 18,4 17,0 0,7 4,8 8,5
- 1,2:1 (1 l)
- 47,1 18,3 13,0 1,2 6,1 14,2
- 1,4:1 (1 l)
- 46,4 17,7 11,5 2,6 6,5 15,2
- 1,6:1 (1 l)
- 48,4 18,8 14,2 1,3 5,0 12,3
- 1,8:1 (1 l)
- 45,0 17,8 12,9 2,8 6,9 14,6
- 2:01 (1 l)
- 44,2 18,9 13,0 2,2 6,9 14,8
- 2,2:1 (1 l)
- 43,0 18,1 10,0 2,6 7,1 19,1
- 2,4:1 (1 l)
- 41,6 17,7 9,1 1,5 7,8 22,2
- 2,6:1 (1 l)
- 39,0 17,9 7,3 3,0 8,1 24,7
- 2,8:1 (1 l)
- 37,9 16,2 6,8 2,5 9,1 27,5
- 3:01 (1 l)
- 36,0 16,5 5,7 1,8 9,9 30,0
- 1,4:1 (5 l)
- 48,8 17,5 16,3 0,9 5,9 10,6
- 1,6:1 (5 l)
- 46,5 19,2 16,3 0,9 5,9 10,6
- 1,8:1 (5 l)
- 47,8 17,6 12,9 1,5 6,2 13,9
- 2:1 (5 l)
- 44,6 18,3 9,8 1,4 7,2 18,6
- 2,2:1 (5 l)
- 43,9 16,5 9,1 1,4 8,0 21,1
2,0:1 (2.000 l)
La Tabla 6 proporciona adicionalmente datos experimentales para el rendimiento de fructosa total en complejo frente a fructosa libre para una diversidad de relaciones en moles y escalas de produccion.
Tabla 6
- Relacion en moles (escala)
- Fructosa total en Complejo (% p) Fructosa libre (% p)
- 1:01 (1 l)
- 86,0 14,0
- 1,2:1 (1 l)
- 78,5 21,5
- 1,4:1 (1 l)
- 75,6 24,4
- 1,6:1 (1 l)
- 81,4 18,6
- 1,8:1 (1 l)
- 75,7 24,3
- 2:01 (1 l)
- 76,1 23,9
- 2,2:1 (1 l)
- 71,1 28,9
- Relacion en moles (escala)
- Fructosa total en Complejo (% p) Fructosa libre (% p)
- 2,4:1 (1 l)
- 68,5 31,5
- 2,6:1 (1 l)
- 64,2 35,8
- 2,8:1 (1 l)
- 60,9 39,1
- 3:01 (1 l)
- 58,2 41,8
- 1,4:1 (5 l)
- 82,5 17,5
- 1,6:1 (5 l)
- 82,5 17,5
- 1,8:1 (5 l)
- 78,4 21,6
- 2:1 (5 l)
- 72,7 27,3
- 2,2:1 (5 l)
- 69,5 30,5
- 2,0:1 (2.000 l)
- 77,8 22,2
Todav^a en otro resultado inesperado durante el ajuste a escala del volumen de produccion, los inventores descubrieron que la escala de produccion tema un efecto sustancial tanto sobre las cantidades de acido borico sin reaccionar como sobre el rendimiento de la formacion de di-ester para una relacion en moles dada. En resumen, y 5 como se puede deducir a partir de los datos de la Tabla 7, un aumento en la escala de produccion a una relacion en moles dada de fructosa a acido borico aumento el rendimiento de di-complejo, mientras que el mismo aumento en la escala de produccion a una relacion en moles dada de fructosa a acido borico disminuyo el acido borico sin reaccionar. Considerado desde otra perspectiva, y siendo iguales todos los demas parametros, los inventores descubrieron que un aumento en la escala de produccion aumento el rendimiento de di-complejo y disminuyo el 10 acido borico sin reaccionar, mientras se dejaba sustancialmente inalterado el mono-ester. La Figura 5A muestra ilustrativamente esta tendencia para el acido borico sin reaccionar, mientras que la Figura 5B ilustra la tendencia para la formacion de di-ester y la Figura 5C muestra los resultados para los rendimientos de mono-ester. Por tanto, debe apreciarse que el ajuste a escala (siendo iguales todos los demas parametros) tuvo un efecto tecnico bastante inesperado de aumentar el rendimiento de di-complejo y disminuir las cantidades de acido borico sin reaccionar.
15 Tabla 7
Borato Di-ester Mono-ester
Relacion
- en moles
- 200 ml 1 l 5 l 2.000 l 200 ml 1 l 5 l 2.000 l 200 ml 1 l 5 l 2.000 l
- 1,0:1
- 44,34 47,84 7,82
- 1,2:1
- 36,42 58,26 5,32
- 1,4:1
- 20,32 20,10 17,40 73,28 73,90 74,00 6,40 6,00 8,60
- 1,6:1
- 13,38 12,10 11,00 79,12 80,20 79,80 7,50 7,70 9,20
- 1,8:1
- 8,46 7,90 6,80 83,84 84,00 85,90 7,70 8,10 7,30
- 2,0:1
- 9,28 6,40 4,50 3,20 84,04 85,50 87,60 88,80 6,68 8,10 7,90 8,00
- 2,2:1
- 6,46 4,30 5,00 85,86 87,50 88,50 7,67 8,20 6,50
- 2,4:1
- 6,64 87,01 6,35
- 2,6:1
- 8,50 86,19 5,31
- 2,8:1
- 10,78 84,33 4,89
- 3,0:1
- 10,31 85,02 4,68
De forma apreciable, como se puede apreciar facilmente a partir de la Figura 5D, el aumento dependiente de la escala de la relacion de di-ester a acido borico fue particularmente pronunciado para un intervalo espedfico de relaciones en moles, mientras que era menos pronunciado para otras relaciones en moles. Mas espedficamente, el aumento dependiente de la escala de la relacion de di-ester a acido borico fue especialmente evidente para el 5 intervalo de relaciones en moles entre 1,8:1 y 2,2:1, como se refleja tambien la Tabla 8 siguiente.
Tabla 8
- Relacion en moles
- Relacion de di-ester a borato
- 200 ml 1 l 5 l 2.000 l
- 1,4
- 3,61 3,68 4,25
- 1,6
- 5,91 6,63 7,25
- 1,8
- 9,91 10,63 12,63
- 2,0
- 9,05 13,36 19,47 27,75
- 2,2
- 13,28 20,35 17,70
Apreciablemente, la relacion de di-ester a mono-ester estuvo sustancialmente inalterada por el aumento en la escala de produccion, como se refleja en la Figura 5E y los resultados de la Tabla 9 siguiente.
10 Tabla 9
- Relacion en moles
- Relacion de di-ester a mono-ester
- 200 1.000 5.000
- 1,4
- 11,45 12,32 8,60
- 1,6
- 10,55 10,42 8,67
- 1,8
- 10,89 10,37 11,77
- 2,0
- 12,58 10,55 11,09
- 2,2
- 11,19 10,67 13,61
Los valores ilustrativos del pH para diversas escalas de produccion muestran que la acidez era sustancialmente uniforme en el intervalo acido (suave), generalmente por debajo de 7 y en muchos caso por debajo de 6,5, y en la mayona de los casos a un valor de 6 o por debajo, como se puede observar en la Tabla 10 siguiente.
15 Tabla 10
- Relacion en moles
- 1 l 5 l 2.000 l
- pH pH pH
- 1,4:1
- 5,72 5,23
- 1,6:1
- 5,73 5,64
- 1,8:1
- 5,69 5,64
- 2,0:1
- 5,64 5,57 5,96
- 2,2:1
- 5,64 5,51
Los inventores investigaron adicionalmente si al menos la separacion de agua a partir de la fraccion acabada afectana o no adicionalmente al consumo de producto. Sorprendentemente, los inventores descubrieron que un secado (por ejemplo, a traves de liofilizacion “FD” y aspersion “SD”) aumento de forma adicionalmente considerable
las relaciones de di-complejo a acido borico de una manera sustancialmente independiente del tipo de separacion de agua. Se proporcionan datos ilustrativos seleccionados en la Tabla 11 siguiente usando una relacion en moles unica de 2:1 (fructosa a acido borico) a las escalas de produccion recogidas. La reconstitucion se realizo con D2O para el volumen original antes de la separacion de agua (es decir, una relacion en seco entre aproximadamente 2,2 y 2,5 en 5 peso).
Tabla 11
- Relacion en moles 2:1 solamente
- 200 ml 1 litro 5 litros
- Lfquido FD SD Lfquido FD SD Lfquido FD SD
- Relacion en seco
- N/A 2,42 2,7 N/A 3,2 3,5 N/A 2,6 3,3
- Borato
- 9,28 5 4,7 6,4 4,3 4,1 4,5 3,7 3,9
- Di-complejo
- 84,04 86,9 86,9 85,5 86,2 87,9 87,6 86,5 87,1
- Mono-complejo
- 6,68 8,1 8,4 8,1 8,5 8,6 7,9 9,9 9,3
La Figura 6A ilustra el cambio en la relacion de di-complejo a acido borico como una funcion del metodo de secado para cada uno de los volumenes de produccion, mientras que la Tabla 12 siguiente y la Figura 6B muestran el 10 cambio en la relacion de di-complejo a acido borico como una funcion de los volumenes de produccion para cada uno de los metodos de secado.
Tabla 12
- Relacion de di-complejo a borato
- 200 ml 1 litro 5 litros
- Lfquido
- FD SD Lfquido FD SD Lfquido FD SD
- 9,06
- 17,38 18,49 13,36 20,05 21,44 19,47 23,38 22,33
Por tanto, debe apreciarse que la separacion de agua y, especialmente, el secado de las composiciones lfquidas 15 tuvo el efecto tecnico inesperado de aumentar sustancialmente la relacion de di-complejo a acido borico sin reaccionar, con un aumento sustancial de di-complejo y una disminucion simultanea en el acido borico sin reaccionar.
En algunas realizaciones, los numeros que expresan cantidades de ingredientes, propiedades como la concentracion, condiciones de reaccion, etc., usados para describir y reivindicar ciertas realizaciones de la 20 invencion, debe entenderse que estan modificados en algunos casos por el termino “aproximadamente”. Consecuentemente, en algunas realizaciones, los parametros numericos expuestos en la descripcion escrita y las reivindicaciones anejas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busca obtener mediante una realizacion particular. En algunas realizaciones, los parametros numericos deben ser concebidos considerando el numero de dfgitos significativos indicados y aplicando tecnicas ordinarias de redondeo. 25 A pesar de que los intervalos numericos y parametros que exponen la amplitud del alcance de algunas realizaciones de la invencion son aproximaciones, los valores numericos expuestos en los ejemplos espedficos se recogen de forma tan precisa como resulte practico. Los valores numericos presentados en algunas realizaciones de la invencion pueden contener ciertos errores que resultan necesariamente de la desviacion tfpica encontrada en sus respectivas mediciones de los ensayos. Salvo que el contexto indique lo contrario, todos los intervalos expuestos en 30 la presente memoria descriptiva se debe interpretar que son inclusivos de sus puntos extremos y los intervalos de extremos abiertos debe interpretarse que incluyen solamente valores comercialmente practicos. Analogamente, todas las listas de valores deben ser consideradas como inclusivas de los valores intermedios salvo que el contexto indique lo contrario.
La indicacion de intervalos de valores en la presente memoria descriptiva esta destinada meramente para que sirva 35 como un metodo abreviado para hacer referencia individualmente a cada valor separado que caiga dentro del intervalo. Salvo que se indique otra cosa en la presente memoria descriptiva, cada valor individual se incorpora en la memoria descriptiva como si fuera individualmente citado en la misma. Todos los metodos descritos en la presente memoria descriptiva se pueden realizar en cualquier orden adecuado salvo que se indique otra cosa en la presente memoria descriptiva o se contradiga claramente de algun otro modo por el contexto. El uso de cualquiera y de la
totalidad de los ejemplos, o el lenguaje ilustrativo (por ejemplo, “tal como”) proporcionados con respecto a ciertas realizaciones de la presente memoria descriptiva esta destinado meramente a ilustrar mejor la invencion y no plantea una limitacion sobre el alcance de invencion por otra parte reivindicada. Ningun lenguaje en la memoria descriptiva debe ser concebido como una indicacion de cualquier elemento no reivindicado esencial para la practica 5 de la invencion.
Los terminos “comprende” y “que comprende” se deben interpretar haciendo referencia a elementos, componentes o etapas de una manera no exclusiva, indicando que los elementos, componentes o etapas citados pueden estar presentes o ser utilizados o combinados con otros elementos, componentes o etapas que no son expresamente citados. Aunque las reivindicaciones de la memoria descriptiva se refieren a menos a algo seleccionado del grupo 10 que consiste en A, B, C... y N, el texto debe ser interpretado por requerir solamente un elemento del grupo, no A mas N o B mas N, etc.
Claims (15)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Un metodo para producir una composicion que comprende complejos de fructoborato en una cantidad de al menos 65% en peso, en que los complejos de fructoborato incluyen di-complejos y mono-complejos, en el que la composicion comprende adicionalmente acido borico y en el que el di-complejo y el acido borico estan presentes a una relacion de al menos 10:1, comprendiendo el metodo:hacer reaccionar fructosa con acido borico en agua y neutralizar la reaccion con al menos uno de un hidroxido de metal alcalino, un hidroxido de metal alcalinoterreo, un carbonato de metal alcalino y un carbonato de metal alcalinoterreo para proporcionar un cation para formar una sal de los complejos de fructosa;seleccionar una relacion en moles entre la fructosa y el acido borico de al menos 1,8:1;seleccionar una escala preparativa para la reaccion de al menos 1.000 ml; yhacer reaccionar la fructosa con el acido borico a la relacion y a la escala para formar asf los complejos de fructosa, y en que el cation forma la sal de los complejos de fructosa.
- 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la etapa de hacer reaccionar forma los complejos de fructosa en una cantidad de al menos 70% en peso.
- 3. El metodo de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que la relacion en moles entre la fructosa y el acido borico es entre 1,8:1 y 2,4:1.
- 4. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la escala preparativa para la reaccion es de al menos 5.000 ml.
- 5. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el di-complejo y el acido borico estan presentes en una relacion de al menos 15:1.
- 6. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el di-complejo y el acido borico estan presentes en una relacion de al menos 20:1.
- 7. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composicion es una composicion lfquida.
- 8. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el cation es un cation de calcio o un cation de magnesio.
- 9. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composicion tiene un pH de menos de 6,0.
- 10. Una composicion lfquida, que comprende:una fraccion que contiene boro que comprende una pluralidad de complejos de fructoborato y acido borico;en que los complejos de fructoborato son una mezcla de un di-complejo y un mono-complejo; yen que el di-complejo esta presente en la fraccion que contiene boro de la composicion en una cantidad de al menos 75% en peso, en que el acido borico constituye menos de 13% en peso de la fraccion que contiene boro de la composicion y en que la relacion de complejos de fructoborato respecto a fructosa sin reaccionar es de al menos 1,3 a 1.
- 11. La composicion lfquida de la reivindicacion 10, en la que la relacion del di-complejo al mono-complejo en la mezcla es entre 10:1 y 12:1.
- 12. La composicion lfquida de la reivindicacion 10 o la reivindicacion 11, en la que el di-complejo esta presente en la composicion en una cantidad de al menos 80% en peso.
- 13. La composicion lfquida de la reivindicacion 10 o la reivindicacion 11, en la que el di-complejo esta presente en la composicion en una cantidad de al menos 85% en peso.
- 14. La composicion lfquida de una cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en la que el acido borico sin reaccionar esta presente en la composicion en una cantidad de menos de 10% en peso.
- 15. La composicion lfquida de una cualquiera de las reivindicaciones 10-14, en la que el acido borico sin reaccionar esta presente en la composicion en una cantidad de menos de 5,0% en peso.
imagen1 O iHO Q-fructofuranosa (a-FF)fi-fructofuranosa i; fl-FF ;■fi-fUictopiranosa (b-FP ;>OH'i ->"OComplejo de fi-FP-S.^BoratoComplejo de Ii-FF-2.3-BoratoComplejo de a-FF-2,3-BoratoHO Complejo de (i-FF-1,2-BoratoComplejo de a-FF-1,2-BoratoComplejo de ll-FP-1,2-BoratoComplejo de P-2,3-Bo rateComplejo de a-FF-3,4-BoratoComplejo de fi-FF-1,4-Bo rateComplejo de fir-FP-2,3/a-FF-3,4-BoratoComplejo de a-FF-1,2/&-FF-2,3-BoratoFigura 1
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