KR102182915B1 - 습식 볼 밀 공정을 이용한 피르페니돈의 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 흡입 제형의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 습식 볼 밀 공정을 이용한 피르페니돈의 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 흡입 제형의 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명의 불용성 용매인 헥산에 피르페니돈을 첨가하고, 직경이 0.9~1.1mm인 볼로 습식 볼 밀 공정을 진행하여 피르페니돈 흡입 제형을 제조할 경우, 피르페니돈의 흡입 효율이 현저하게 증가된다는 것을 확인하였으므로, 폐질환, 특히 특발성 폐 섬유화증의 치료를 위한 피르페니돈을 함유하는 흡입 제형의 제조 방법으로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 습식 볼 밀 공정을 이용한 피르페니돈의 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 흡입 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
피르페니돈(pirfenidone)은 특발성 폐 섬유화증(Idiopathic pulmonary fibrosis)의 치료제로서 최초로 FDA 승인받은 활성 성분으로서, 다양한 염증 관련 사이토카인들과 TGF-β(Transforming growth factor beta) 등의 섬유화 촉진 유발물질을 억제하여 섬유화의 진행을 억제한다. 현재 피르페니돈은 경구 투여용 고형 제제가 사용되고 있는데 경구 투여시 피르페니돈의 위장관 및 전신으로 이행되는 양이 증가하여 위장관 장해, 피부 광 과민성 등의 부작용이 발생하는 문제점이 존재한다. 또한, 경구용 피르페니돈 제제의 복용법이 복잡하고 환자의 반응과 내약성에 따라 1일 3회, 1회 3정씩으로 복용량이 증가하여 환자의 복용편의성 및 부작용 빈도가 증가한다.
폐로 투여하는 흡입 제형의 경우, 약물이 폐에서 국소적인 작용이 가능하며, 간 초회 통과 효과(liver first-pass effect) 및 넓은 흡수 표면적 등의 이점으로 생체 이용률을 증가시킬 수 있고 1회 투여 용량을 감소시킬 수 있는 장점이 있다.
피르페니돈은 폐질환의 치료제이기 때문에 폐로 투여할 경우 목표 조직인 폐에 도달하는 양이 많아져 생체 이용률이 증가하여 적은 양으로 효능을 나타낼 수 있을 것으로 사료된다. 또한, 전신 순환하는 비율 및 절대량이 감소하여 피부 광 과민성과 같은 부작용이 감소되고, 위장관을 거치지 않으므로 위장관 장해 또한 감소할 것으로 기대된다. 그러나 피르페니돈은 높은 결정성 및 정전기 때문에 단일 성분으로는 제트 밀(get mill) 공정을 이용하여 수 마이크로미터 입자로 분쇄하는 것이 어렵기 때문에 당 알코올류와 같은 부형제를 첨가하여 제트 밀 공정을 진행해야 한다.
따라서 본 발명은 특발성 폐 섬유화증 치료 효율 향상 및 부작용 개선을 위하여 흡입 효율이 증진된 피르페니돈을 함유하는 건조 분말 흡입제를 개발하고자 하며, 피르페니돈의 높은 결정성 및 정전기적 특성을 고려하여 습식 볼 밀(wet ball mill) 공정을 이용하여 피르페니돈 단일 성분을 수 마이크로미터 입자로 분쇄하고자 하였다.
한편, 한국공개특허 제2018-0100869호에는 "피르페니돈의 입자크기 조절에 따른 타정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법"에 대해 개시하고 있으며, 한국등록특허 제1734858호에는 "피르페니돈을 합성하기 위한 개선된 방법"에 대해 개시하고 있다. 하지만, 본 발명의 습식 볼 밀 공정을 이용한 피르페니돈의 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 흡입 제형의 제조 방법에 대해 아직까지 개시된 바가 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명에서는 피르페니돈의 높은 결정성 및 정전기적 특성을 고려하여 단일성분으로서 피르페니돈 미세입자를 함유하는 건조 분말 흡입 제형을 제조하기 위하여, 볼 밀 공정(ball milling)을 습식 또는 건식, 공정 반복 횟수, 볼 밀 크기 및 용매 조성별로 분쇄하여 피르페니돈 분말을 제조한 후, 이의 미세입자 크기 및 흡입 효율을 측정한 결과, 불용성 용매인 헥산에 피르페니돈을 첨가하여 분산시킨 후, 직경이 0.9~1.1mm인 볼로 습식 볼 밀 공정을 진행하였을 때, 피르페니돈을 함유하는 건조 분말 제형의 입자크기 Dv50(50% 누적체적분포)이 5.19㎛를 나타내며, 이의 흡입 효율도 다른 조건들에 비해 현저하게 증가되는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 폐질환 치료제를 불용성 용매에 첨가하여 분산시키는 단계; 및 상기 폐질환 치료제가 분산된 혼합물을 습식 볼 밀(wet ball mill) 공정을 이용하여 분쇄하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 폐질환 치료제의 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 흡입 제형의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 제조된 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 흡입 제형을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 흡입 제형을 유효성분으로 함유하는 폐질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 불용성 용매인 헥산에 피르페니돈을 첨가하고, 직경이 0.9~1.1mm인 볼로 습식 볼 밀 공정을 진행하여 피르페니돈 흡입 제형을 제조할 경우, 피르페니돈의 흡입 효율이 현저하게 증가된다는 것을 확인하였으므로, 본 발명의 방법은 폐질환, 특히 특발성 폐 섬유화증의 치료를 위한 피르페니돈을 함유하는 흡입 제형의 제조 방법으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 불용성 용매인 헥산만을 사용하고 0.9~1.1mm 직경의 볼을 이용하며, 습식 볼 밀 공정을 5회 반복 진행하여 제조한 피르페니돈을 함유하는 건조분말 흡입제형의 형태를 주사전자현미경을 통해 확인한 사진이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 폐질환 치료제를 불용성 용매에 첨가하여 분산시키는 단계; 및 상기 폐질환 치료제가 분산된 혼합물을 습식 볼 밀(wet ball mill) 공정을 이용하여 분쇄하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 폐질환 치료제의 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 흡입 제형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 폐질환 치료제의 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 흡입 제형의 제조 방법에서, 상기 폐질환 치료제는 피르페니돈(pirfenidone)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 불용성 용매는 헥산(hexane)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 폐질환은 특발성 폐 섬유화증일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 습식 볼 밀 공정의 볼은 0.5~1.5mm의 직경 크기를 갖는 것일 수 있고, 바람직하게는 0.9~1.1mm의 직경 크기를 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 폐질환 치료제의 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 흡입 제형의 제조 방법은, 바람직하게는 폐질환 치료제인 피르페니돈을 불용성 용매인 헥산에 첨가하여 분산시키는 단계; 및 상기 피르페니돈이 분산된 혼합물을 0.5~1.5mm 직경의 볼을 이용하여 400~600 rpm의 회전 속도 및 4~6분 회전 조건으로 습식 볼 밀(wet ball mill) 공정을 4~6회 반복 진행하는 단계를 포함할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 폐질환 치료제인 피르페니돈을 불용성 용매인 헥산에 첨가하여 분산시키는 단계; 및 상기 피르페니돈이 분산된 혼합물을 0.9~1.1mm 직경의 볼을 이용하고, 피르페니돈 및 볼의 부피비를 1:1로 하여 500 rpm의 회전 속도 및 5분 회전 조건으로 습식 볼 밀(wet ball mill) 공정을 5회 반복 진행하는 단계를 포함함으로써, 피르페니돈의 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 흡입 제형을 제조할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 방법으로 제조된 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 흡입 제형을 제공한다. 본 발명에 따른 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 흡입 제형은 폐질환 치료제인 피르페니돈을 포함한 것일 수 있고, 상기 흡입 제형은 5-6㎛의 입자 크기를 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한, 상기 폐질환 치료용 흡입 제형을 유효성분으로 함유하는 폐질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 폐질환은 특발성 폐 섬유화증일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 조성물의 약학적 투여 형태는 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란 의학적 예방 또는 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 예방 또는 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
제조예
1 내지 4. 습식 볼 밀 공정의 반복 횟수별
피르페니돈
미세입자 제조
하기 표 1의 조건으로 습식 볼 밀 공정을 진행하여 피르페니돈을 포함하는 미세입자를 제조하였다. 구체적으로, 용매로서 피르페니돈 불용성 용매인 헥산(hexane)을 사용하였고, 볼과 피르페니돈의 부피비를 1:1로 하여 RETSCH사의 PM-100을 이용하여 습식 볼 밀 공정을 반복 횟수(회)별로 진행하였다.
| 제조예 1 | 제조예 2 | 제조예 3 | 제조예 4 | |
| 용매 | 헥산 | 헥산 | 헥산 | 헥산 |
| 볼 직경(mm) | 0.9~1.1 | 0.9~1.1 | 0.9~1.1 | 0.9~1.1 |
| 피르페니돈:볼 부피비 | 1:1 | 1:1 | 1:1 | 1:1 |
| 회전 속도(RPM) | 500 | 500 | 500 | 500 |
| 회전 시간(min) | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 반복 횟수(회) | 1 | 2 | 3 | 5 |
제조예
5 및 6. 습식 볼 밀 공정의 볼 크기별
피르페니돈
미세입자 제조
하기 표 2의 조건으로 습식 볼 밀 공정을 진행하여 피르페니돈을 포함하는 미세입자를 제조하였다. 구체적으로, 용매로서 피르페니돈 불용성 용매인 헥산(hexane)을 사용하였고, 볼과 피르페니돈의 부피비를 1:1로 하여 RETSCH사의 PM-100을 이용하여 볼 직경 크기(mm)별로 습식 볼 밀 공정을 진행하였다.
| 제조예 5 | 제조예 6 | |
| 용매 | 헥산 | 헥산 |
| 볼 직경 (mm) | 1.9~2.1 | 3.0 |
| 피르페니돈:볼 부피비 | 1:1 | 1:1 |
| 회전 속도(RPM) | 500 | 500 |
| 회전 시간(min) | 5 | 5 |
| 반복 횟수(회) | 5 | 5 |
제조예
7 내지 12. 습식 볼 밀 공정의 용매
조성별
피르페니돈
미세입자 제조
하기 표 3의 조건으로 습식 볼 밀 공정을 진행하여 피르페니돈을 포함하는 미세입자를 제조하였다. 구체적으로, 용매로서 피르페니돈 불용성 용매인 헥산(hexane) 및 에탄올의 혼합 또는 에탄올 단독을 사용하였고, 볼과 피르페니돈의 부피비를 1:1로 하여 RETSCH사의 PM-100을 이용하여 용매 조성별로 습식 볼 밀 공정을 진행하였다.
| 제조예 7 | 제조예 8 | 제조예 9 | 제조예 10 | 제조예 11 | 제조예 12 | |
|
용매 비율
( 헥산:에탄올 ) |
9:1 | 7:3 | 5:5 | 3:7 | 1:9 | 0:10 |
| 볼 직경(mm) | 0.9~1.1 | 0.9~1.1 | 0.9~1.1 | 0.9~1.1 | 0.9~1.1 | 0.9~1.1 |
| 피르페니돈:볼 부피비 | 1:1 | 1:1 | 1:1 | 1:1 | 1:1 | 1:1 |
| 회전 속도(RPM) | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 |
| 회전 시간(min) | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 반복 횟수(회) | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
비교예
1.
피르페니돈
원료
비교예 1로서 피르페니돈 원료 자체를 사용하였다.
비교예
2 내지 6. 건식 볼 밀 공정의 조건별
피르페니돈
미세입자 제조
하기 표 4의 조건으로 건식 볼 밀 공정을 진행하여 피르페니돈을 포함하는 미세입자를 제조하였다. 구체적으로, 용매로서 피르페니돈 불용성 용매인 헥산(hexane)을 사용하였고, 볼과 피르페니돈의 부피비를 1:1로 하여 RETSCH사의 PM-100을 이용하여 회전 시간(min) 및 반복 횟수(회)별로 건식 볼 밀 공정을 진행하였다.
| 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 | 비교예 6 | |
| 볼 직경(mm) | 0.9~1.1 | 0.9~1.1 | 0.9~1.1 | 0.9~1.1 | 0.9~1.1 |
| 피르페니돈:볼 부피비 | 1:1 | 1:1 | 1:1 | 1:1 | 1:1 |
| 회전 속도(RPM) | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 |
| 회전 시간(min) | 5 | 5 | 5 | 10 | 30 |
| 반복 횟수(회) | 1 | 2 | 3 | 1 | 1 |
실시예
1.
피르페니돈을
함유하는 건조분말
흡입제형의
입자크기 분포 확인
상기 제조예 1 내지 12의 방법으로 제조된 각각의 피르페니돈을 함유하는 건조분말 흡입 제형을 대상으로, 이의 미세입자 크기를 Malvern사의 입도 분석기(mastersizer 3000)를 이용하여 측정하였다. 그 결과, 하기 표 5에 개시한 바와 같이 건식 볼 밀 공정(비교예 1 내지 6)을 이용한 경우에 회전 시간 또는 반복 횟수가 증가할수록 피르페니돈의 입자 크기가 증가한 반면, 습식 볼 밀 공정(실시예 1 내지 4)의 경우에는 반복 횟수가 증가할수록 피르페니돈의 입자 크기가 감소되는 것을 통해 습식 볼 밀 공정이 건식 볼 밀 공정에 비해 피르페니돈 미세입자 제조에 있어 더 우수하다는 것을 확인하였다.
또한, 습식 볼 밀 공정에 있어, 공정 반복 횟수별(제조예 1 내지 4), 볼 크기별(제조예 5 및 6) 및 용매 조성별(제조예 7 내지 12)로 볼 밀 공정을 진행하여 미세입자를 제조하였을 때, 제조예 4의 불용성 용매인 헥산만을 사용하고 0.9~1.1mm 직경의 볼을 이용하여 습식 볼 밀 공정을 5회 반복하였을 때, 다른 제조예에 비해 피르페니돈을 함유하는 건조분말 흡입제형이 입자크기가 가장 작은 것을 확인할 수 있었다. 또한, 제조예 4의 방법으로 제조된 피르페니돈을 함유하는 건조분말 흡입 제형의 형태학적 특징을 관찰하기 위해 Zeiss사의 울트라 플러스 주사전자현미경을 이용하여 확인한 결과, 도 1에 개시한 바와 같이 수 마이크로의 작은 입자들이 서로 응집된 형태를 보이는 것을 확인하였다.
| Dv 50(㎛) | |
| 제조예 1 | 41.0 |
| 제조예 2 | 10.2 |
| 제조예 3 | 6.6 |
| 제조예 4 | 5.19 |
| 제조예 5 | 12.1 |
| 제조예 6 | 17.3 |
| 제조예 7 | 7.09 |
| 제조예 8 | 242 |
| 제조예 9 | 135 |
| 제조예 10 | 184 |
| 제조예 11 | 290 |
| 제조예 12 | 143 |
| 비교예 1 | 107 |
| 비교예 2 | 193 |
| 비교예 3 | 164 |
| 비교예 4 | 243 |
| 비교예 5 | 268 |
| 비교예 6 | 240 |
실시예
2.
피르페니돈을
함유하는 건조분말
흡입제형의
흡입 효율 확인
상기 실시예 1의 결과를 토대로 공정 반복 횟수(제조예 1 내지 4), 볼 크기(제조예 5) 및 용매 조성(제조예 7)에 따라 제조된 각각의 피르페니돈을 함유하는 건조분말 흡입 제형을 대상으로, 폐로의 전달 효율을 평가하기 위해 Copley사의 ACI(Andesren cascade impactor)를 이용하였다. 그 결과, 하기 표 6에 개시한 바와 같이 제조예 1 내지 3, 5 및 7에 비해 제조예 4의 불용성 용매인 헥산만을 사용하고 0.9~1.1mm 직경의 볼을 이용하며 습식 볼 밀 공정을 5회 반복하여 제조된 피르페니돈을 함유하는 건조분말 흡입제형이 가장 우수한 흡입 효율을 나타내었다.
| MMAD ±SD(μm) | GSD ±SD | ED ±SD(%) | FPF ±SD(%) | RF ±SD(%) | |
| 제조예 1 | 7.62 ± 0.27 | 1.27 ± 0.05 | 93.53 ± 2.51 | 12.27 ± 2.82 | 25.02 ± 7.47 |
| 제조예 2 | 7.56 ± 0.04 | 1.24 ± 0.02 | 93.93 ± 2.80 | 11.13 ± 0.90 | 24.30 ± 1.03 |
| 제조예 3 | 6.09 ± 0.09 | 1.68 ± 0.01 | 91.48 ± 2.85 | 17.02 ± 0.79 | 55.09 ± 1.20 |
| 제조예 4 | 4.54 ± 0.14 | 1.69 ± 0.22 | 93.00 ± 1.62 | 23.16 ± 4.39 | 72.61 ± 1.84 |
| 제조예 5 | 7.76 ± 0.13 | 1.23 ± 0.05 | 94.17 ± 3.99 | 2.73 ± 1.28 | 18.91 ± 3.25 |
| 제조예 7 | 7.13 ± 0.22 | 1.34 ± 0.04 | 95.89 ± 0.75 | 10.04 ± 1.86 | 37.47 ± 4.98 |
MMAD: 공기역학질량평균입경(Mass median aerodynamic diameter); GSD: 기하표준편차(geometric standard deviation); ED: 방출 용량(emitted dose); FPF: 미세입자분획(fine particle fraction); RF: 흡입성 분율(respirable fraction)
Claims (8)
- 폐질환 치료제인 피르페니돈을 불용성 용매인 헥산에 첨가하여 분산시키는 단계; 및
상기 피르페니돈이 분산된 혼합물을 0.5~1.5mm 직경의 볼을 이용하여 400~600 rpm의 회전 속도 및 4~6분 회전 조건으로 습식 볼 밀(wet ball mill) 공정을 4~6회 반복 진행하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 피르페니돈 흡입 제형의 제조 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항의 방법으로 제조된 5-6㎛의 입자 크기를 갖는 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 피르페니돈 흡입 제형.
- 삭제
- 제6항의 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 피르페니돈 흡입 제형을 유효성분으로 함유하는 폐질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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| KR1020180163216A KR102182915B1 (ko) | 2018-12-17 | 2018-12-17 | 습식 볼 밀 공정을 이용한 피르페니돈의 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 흡입 제형의 제조 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR1020180163216A KR102182915B1 (ko) | 2018-12-17 | 2018-12-17 | 습식 볼 밀 공정을 이용한 피르페니돈의 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 흡입 제형의 제조 방법 |
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ID=71400580
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| KR1020180163216A KR102182915B1 (ko) | 2018-12-17 | 2018-12-17 | 습식 볼 밀 공정을 이용한 피르페니돈의 흡입 효율이 증진된 폐질환 치료용 흡입 제형의 제조 방법 |
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Families Citing this family (1)
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| KR102459266B1 (ko) * | 2021-01-15 | 2022-10-26 | 충북대학교 산학협력단 | 습식 볼 밀 공정을 이용한 아미포스틴 흡입 제형의 제조 방법 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20180334434A1 (en) * | 2016-01-14 | 2018-11-22 | Laurus Labs Limited | Process for the preparation and particle size reduction of pirfenidone |
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2018
- 2018-12-17 KR KR1020180163216A patent/KR102182915B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
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| US20180334434A1 (en) * | 2016-01-14 | 2018-11-22 | Laurus Labs Limited | Process for the preparation and particle size reduction of pirfenidone |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. Thorac Dis. 2014, 6(10), pp. 1411-1419.* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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