KR102182850B1 - Tfg 나노 입자 또는 tfmg 나노 입자를 포함하는 암 치료용 또는 암 전이 억제용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물, 또는 암 전이 억제용 조성물 등에 관한 것으로, 보다 자세하게는 종양 내부의 혈관을 정상화함으로써 암 치료 효과 및 암의 전이 억제 효과를 나타내는 조성물 등에 관한 것이다.
Description
본 발명은 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자를 포함하는 암 치료용 또는 암 전이 억제용 조성물 등에 관한 것이다.
악성 진행성 종양 세포는 혈관을 형성하는 내피 세포(endothelial cell)보다 빨리 증식하기 때문에, 암 조직 내부에는 새로 형성된 혈관이 정상적으로 분포되지 않으므로, 충분한 혈액이 공급되지 못하고, 이로 인하여 영양분의 결핍, 산성화 및 산소결핍이 유도된다. 실질적으로 정상 조직의 산소 분압의 중앙값(median value)은 40-60 mmHg이나, 고형암의 경우 산소 분압의 중앙값은 10 mmHg 이하인 경우가 대부분이다. 암 세포들은 이러한 저산소 조건에 적응되어 있어, 저산소 조건에서 암세포가 더욱 악성화되며, 항암제 요법, 방사선 요법 등 다양한 암 치료 요법에 대하여 내성을 가지게 되는 것으로 알려져 있다.
따라서, 암 조직 내부의 비정상적인 혈관을 정상화할 수 있다면, 암 세포의 증식, 전이 등을 효과적으로 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 기존의 암 치료 요법의 치료 효율을 효과적으로 증진시킬 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 암 조직 내부의 저산소 조건을 완화시키며, 동시에 내피 세포의 증식을 촉진시켜 암 조직 내부의 혈관을 정상화할 수 있는 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물, 또는 암 전이 억제용 조성물 등을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자 또는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자 또는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자를 유효성분으로 포함하는 항암 치료 요법의 보조제를 제공한다.
또한, 본 발명은 항암제; 및 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자 또는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자 또는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자를 유효성분으로 포함하는 암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자 또는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자를 유효성분으로 포함하는 암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 나노 입자는 서열번호 1 또는 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드로서, 상기 폴리펩티드의 기능성 동등물도 본 발명의 권리범위에 포함되며, 상기 기능적 동등물이란, 아미노산의 부가, 치환, 또는 결실의 결과, 상기 아미노산 서열과 적어도 60 % 이상, 바람직하게는 70 % 이상, 더욱 바람직하게는 80 % 이상, 가장 바람직하게는 90 % 이상의 서열 상동성을 가지는 것으로서, 상기 폴리펩티드들과 실질적으로 동질의 활성을 나타내는 폴리펩티드를 의미한다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 나노 입자는 암 조직 내부의 혈관을 정상화하는 것으로써, 상기 정상화는 바람직하게는 암 조직 내부의 저산소 조건의 완화, 내피 세포의 증식 촉진 등이나, 암 조직 내부의 비정상적인 혈관을 정상화할 수 있는 형태라면 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 조성물 또는 보조제는 암 조직 내부의 혈관을 정상화함으로써 항암 치료 요법의 치료 효과를 향상시키는데 사용될 수 있다. 상기 항암 치료 요법은 바람직하게는 방사선 치료 요법, 수술 요법, 항암제 치료 요법 등이나, 암의 치료 방법으로 사용되고 있는 요법이라면 이에 제한되지 않는다. 상기 항암제의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 암의 치료에 사용되고 있는 공지의 항암제뿐만 아니라, 장래에 규명될 신규한 항암제도 이에 포함될 수 있으며, 그 일례로 시스플라틴, 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 디인돌리메탄, 엑스메스탄, 랄록시펜, 아로마타제 억제제(aromatase inhibitor), 독소루비신, 옥살리플라틴, 빈크리스틴, 젬시타빈, 5-FU, 안트라사이클린, 탁산, 이리노테칸, 파클리탁셀, 에리불린, 도세탁셀 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 약학적 조성물 또는 보조제는 암의 증식, 전이, 재발 등을 억제하거나, 항암 치료 요법에 대한 내성을 억제하는 것을 특징으로 하나, 일반적으로 사용되는 암 치료 방법의 일환이라면, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 암은 유방암, 폐암, 신경교종암, 대장암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 위암, 뇌종양, 다발성 골수종, 소아암, 직장암, 결장암, 갑상선암, 구강암, 인두암, 후두암, 방광암, 신장암, 간암, 췌장암, 골암, 피부암 등이나, 종양 내부의 혈관 비정상화로 인하여 암의 증상이 악화될 수 있는 암의 종류라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 전이는 폐 또는 림프절로의 전이인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 전이는 폐 또는 림프절로의 전이인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자 또는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 항암 치료 요법을 시행하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자 또는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 전이 억제 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자 또는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 전이 억제 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자 또는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자를 유효성분으로 포함하는 조성물의 암의 예방 또는 치료 용도를 제공한다. 상기 조성물을 항암제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자 또는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자를 유효성분으로 포함하는 조성물의 암 전이 억제 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자 또는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자를 유효성분으로 포함하는 조성물의 암 전이 억제 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자는 암 조직 내부의 저산소 조건을 약화시키고, 내피 혈관의 생성을 촉진시킴으로써, 암 조직 내부의 혈관을 정상화함으로써 단독으로 암 세포의 증식, 전이, 재발 등을 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 기존에 사용되고 있는 다양한 암 치료 요법의 치료 효율을 현저히 증가시킬 수 있기 때문에 다양한 암 치료에 효과적으로 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 뿐만 아니라, 혈관과다형성으로 인한 비정상적 혈관을 가진 질병에도 치료 보조요법으로 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 종양 증식 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 종양 증식 억제능을 정량화한 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 생존률 증진 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 폐로의 전이 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 림프절을 통한 전이 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 암 조직 내부의 조산소 조건 완화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 암 조직 내부의 혈관 내피 세포 촉진 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 항암제의 종양 증식 억제를 증진시키는 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 항암제의 암 치료 효과를 증진시키는 효과를 생존률로 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 항암제와의 병용 투여 시 암 조직 내부의 혈관 정상화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 자연발생적 종양 모델에서의 종양 증식 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 자연발생적 종양 모델에서의 전이 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 자연발생적 종양 모델에서의 혈관 정상화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 종양 증식 억제능을 정량화한 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 생존률 증진 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 폐로의 전이 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 림프절을 통한 전이 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 암 조직 내부의 조산소 조건 완화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 암 조직 내부의 혈관 내피 세포 촉진 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 항암제의 종양 증식 억제를 증진시키는 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 항암제의 암 치료 효과를 증진시키는 효과를 생존률로 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 항암제와의 병용 투여 시 암 조직 내부의 혈관 정상화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 자연발생적 종양 모델에서의 종양 증식 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 자연발생적 종양 모델에서의 전이 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 자연발생적 종양 모델에서의 혈관 정상화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명에서는 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자가 암 조직 내부의 저산소 조건을 완화시키고 혈관 내피 세포의 증식을 촉진하여, 암 조직 내부의 혈관을 정상화하여 암 세포의 증식, 전이, 재발, 내성 등을 억제하고, 기존에 사용되고 있는 항암 치료 요법의 치료 효과를 향상시킬 수 있다는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자는 단독으로도 암의 예방 또는 치료 용도로 사용 가능할 뿐만 아니라, 기존의 항암 치료 요법과도 병용하여 사용함으로써 암 치료 효과를 현저히 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다.
본 명세서에 있어서, "나노 입자(nanoparticle)"란 나노 크기의 폴리펩티드(polypeptide) 입자로서, 바람직하게는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다.
본 명세서에 있어서, “보조제(adjuvant)”란 주 약물, 즉, 항암제의 약효를 보조하여 치료 효과를 개선 및/또는 향상시키거나, 주 약물에 대한 내성을 억제하여 치료 효과를 개선 및/또는 향상시키거나, 주 약물의 유해한 작용을 막거나 완화하는 목적으로 사용되는 보조 약물을 의미하며, 본 발명의 보조제는 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자를 유효성분으로 포함하고 있다면 제한이 없다.
본 명세서에 있어서, “예방(prevention)”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 암 등의 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서, “치료(treatment)"란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 암 등의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서, “개체(individual)”란 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 대상을 말하며, 그 대상에는 제한이 없다.
본 명세서에 있어서, “약학적 조성물(pharmaceutical composition)”이란 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구투여시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50 mg/kg 또는 0.001 내지 50 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형화될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
]
실시예
1:
TFG
나노 입자 또는
TFMG
나노 입자의 정제
TFG 나노 입자(TRAP-페리틴 모노머 단편-PC-Gla 융합 폴리펩티드; 서열번호 1로 표시되는 폴리펩티드) 또는 TFMG 나노 입자(TRAP-페리틴 모노머 단편-링커-PC-Gla 융합 폴리펩티드; 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드)를 정제하기 위하여, “국내출원특허 10-2015-0124472”의 방법과 동일하게 TFG 플라스미드 및 TFMG 플라스미드를 제작하였다. 그리고 제작된 각각의 플라스미드를 이용하여 대장균(Escherichia coli BL21(DE3)) 발현 균주를 형질전환시켰다. 그리고 형질전환된 대장균은 30 μg/mL의 카나마이신(kanamycin)이 첨가된 Luria Burtani(LB) 배지에서 OD600nm = 0.5가 될 때까지 37 ℃에서 진탕배양하였다. 이후 0.1 M isopropyl-β를 처리하고 5시간 동안 추가 배양하여 나노 입자의 발현을 유도하였다. 발현이 유도된 대장균은 원심분리를 이용하여 상층액을 제거함으로써 분리하였고, 상층액이 깨끗이 제거된 대장균은 -80 ℃에서 보관하였다. 그리고 나노 입자의 분리를 위해서는, 보관되어있던 대장균을 얼음에서 해동시킨 후에 용해 버퍼(lysis buffer: 20 mM Tris-HCl pH 8.0, 100 mM NaCl, 1 % Triton X-100, 1 mM phenylmethane sulfonyl fluoride(PMSF), 1 mM dithiothreitol(DTT), 1:1000 dilution protease inhibitor cocktail(Sigma))를 이용하여 대장균을 현탁시키고, 초음파 균질기를 이용하여 대장균을 용해시켜 나노 입자를 세포 위부로 추출하였다. 세포 외부로 추출되지 않은 봉입체(inclusion body)는 8 M의 요소(urea)가 포함되어 있는 결합(binding) 버퍼(20 mM Tris-HCl pH 8.0, 300 mM NaCl, 10 mM imidazole)를 처리하고 실온에서 1 시간 동안 반응시켜 용해시켰다. 그리고 나노 입자의 정제를 위하여 니켈 이온 컬럼을 이용한 친화크로마토그래피를 이용하였으며, 8 M의 요소가 포함되어 있는 버퍼(20 mM Tris HCL, pH 8.0, 500 mM NaCl, 30mM imidazole)를 이용하여 세척하였다. 그리고 컬럼에 결합되어 있는 융합 폴리펩티드는 용리 버퍼(elution buffer: 20 mM Tris-HCl pH 8.0, 100 mM NaCl, 300 mM imidazole)를 이용하여 용리시킨 후에, 요소의 단계 투석 방법으로 융합 폴리펩티드를 재활성시켰다.
실시예
2:
TFG
나노 입자 또는
TFMG
나노 입자의 종양 치료 효과 확인
2.1.
TFG
나노 입자 또는
TFMG
나노 입자의 종양 증식 억제 효과 확인
TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자가 암세포의 증식에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 마우스의 폐암 세포주인 Lewis lung carcinoma(LLC) 2-5 x 105 cells를 6-7 주령의 C57BL/6J 마우스에 동종이식하여 종양 동물 모델을 제조한 후에, 100 nM의 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자를 7 일, 10 일 및 13 일에 꼬리 정맥에 주사한 후에 14 일째에 종양을 획득하여 종양의 크기 및 생존률을 관찰하였다. 종양의 크기는 “0.5 x A x B2(A: 가장 긴 방향의 지름, B: 가장 긴 방향에 대해 수직 방향의 지름)” 식에 대입하여 측정하였다. 대조군(Con)의 경우에는 인산염완충용액(phosphate buffered saline)을 동량 투여하였다. 동물 사육 및 모든 실험 절차는 동물 실험에 대한 법칙 및 규제에 의거하여 진행하였다. 모든 실험 결과값들은 최소 3 개 이상으로 해당 그룹 간 의미 있는 차이를 나타내기 위해 ANOVA 검증을 수행하였고, P-values < 0.05로 통계적 유의성이 있는 값만 평균값과 ± standard deviations(SD) 으로 표시하였다. 그 결과는 도 1 내지 3에 나타내었다.
도 1 및 2에 나타난 바와 같이, 대조군과 비교하여 TFG 나노 입자를 투여한 실험군에서는 28.2 %의 종양 성장 저해 효과를 나타내었으며, TFMG 나노 입자를 투여한 실험군에서는 27.0 %의 종양 성장 저해 효과를 나타내어, 현저하게 종양의 성장이 억제되었다는 것을 확인하였다.
또한, 도 3에 나타난 바와 같이, TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자의 투여 시에 생존률 또한 증가되는 것을 확인하였다.
상기 결과를 통하여, TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자가 종양의 성장 억제 효과를 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.
2.2.
TFG
나노 입자 또는
TFMG
나노 입자의 종양 전이 억제 효과 확인
TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자가 종양의 전이 억제에 영향을 미치는지 확인하기 위하여, 실시예 2.1과 동일한 방법으로 종양 동물 모델을 제조한 후에 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자를 주사하였다. 그리고 14 일째 종양 제거 수술을 진행하고, 28 일째 폐와 서혜부 림프절(inguinal lymph node; LN)의 전이가 진행되었는지 확인하였다. 서혜부 림프절 전이는 IHC 기법(Immunohistochemistry analyses)을 이용하여 확인하였다. 보다 자세하게는, cytokeratin 양성 종양세포의 확인을 위하여 획득된 림프절을 3.7 % 파라포름알데하이드(paraformaldehyde; PFA)로 고정시킨 후에, 10-40 % 수크로즈(sucrose) 용액을 단계별로 처리하여 탈수시켰다. 그리고 0.3 % Triton X-100을 처리하여 세포의 삼투성을 증가시키고, 5 % BSA(bovine serum albumin)를 이용하여 블록킹(blocking) 과정을 거친 후에, rat anti-CD31(BD Biosciences), mouse anti-α-SMA(Abcam), mouse anti-pimonidazole(HPI), mouse anti-cytokeratin II(Millipore), 또는 rabbit anti-LYVE-1(Angiobio) 항체를 처리하고 4 ℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 그리고 결합되지 않은 항체는 인산염완충용액을 이용하여 세척한 후에, 형광 표지가 결합되어 있는 2차 항체인 Alexa Fluor 488-, 568-, 또는 647-conjugated anti-mouse IgG(Invitrogen), Alexa Fluor 594- 또는 647-conjugated anti-rat IgG(Invitrogen), Alexa Fluor 488-, 568-, 또는 647-conjugated anti-rabbit IgG(Invitrogen) 항체를 처리하고 1 시간 동안 실온에서 반응시켰다. 그리고 마지막으로 Hoechst33258(Invitrogen)을 1 분간 처리하여 세포핵을 염색한 후에 공초점 현미경을 이용하여 관찰하고, ImageJ를 이용하여 형광값을 정량화하였다. 모든 실험 결과값들은 최소 3 개 이상으로 해당 그룹 간 의미 있는 차이를 나타내기 위해 ANOVA 검증을 수행하였고, P-values < 0.05로 통계적 유의성이 있는 값만 평균값과 ± standard deviations(SD) 으로 표시하였다. 그 결과는 도 4 및 5에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 대조군과 비교하여 TFG 나노 입자를 투여한 경우에는 폐로의 종양 전이가 83.4 %가 억제되었으며, TFMG 나노 입자를 투여한 경우에는 폐로의 종양 전이가 86.4 %가 억제된 것을 확인하였다.
또한, 도 5에 나타난 바와 같이, 대조군과 비교하여 TFG 나노 입자를 투여한 경우에는 76.9 %의 림프절 전이 억제율을 나타내었으며, TFMG 나노 입자를 투여한 경우에는 78.1%의 림프절 전이 억제율을 나타내었다.
상기 결과들을 통하여, TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자가 종양의 전이 억제 효과를 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예
3:
TFG
나노 입자 또는
TFMG
나노 입자의 종양 내 혈관에 미치는 영향 확인
실시예 2.1과 동일한 방법으로 획득된 종양을 이용하여 종양 내의 혈관의 구조 및 기능을 분석하였다. 보다 자세하게는, 획득된 종양을 실시예 2.2와 동일한 방법으로 IHC 기법을 통해 형광 염색을 진행한 후에 공초점 현미경을 이용하여 관찰하였다. 종양 내부의 저산소 상태를 측정하기 위해서는 60 mg/kg의 Hypoxyprobe-1™hydrochloride; PIMO, HPI)을 복강내주사(intraperitoneal injection)로 투여하고, 90 분 후에 마우스를 희생시켜 종양을 적출하였다. 적출된 종양은 절개 후, mouse anti-hypoxyprobe antibody(HPI), Alexa Fluor 488-, 568-, or 647-conjugated anti-mouse IgG(Invitrogen)로 염색하였고, 종양 내 혈관의 누출 정도를 측정하기 위해서는 40 mg/kg의 Hoechst33258(Invitrogen)을 마우스를 희생시키기 5 분 전에 정맥내 주사로 주입하였다. 준비된 시료는 공초점 현미경을 이용하여 관찰하였다. 그 결과는 도 6 및 7에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, 저산소 마커인 피모니다졸(PIMO)로 종양 내부를 염색한 결과, 일반적으로 암 내부에서 관찰되는 저산소 상태가 나노 입자를 투여한 실험군에서는 현저히 감소된 것을 확인하였다.
또한 도 7에 나타난 바와 같이, TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자를 투여한 마우스의 종양 내에는 평활근 액틴(α-smooth muscle actin) 양성 주피 세포(pericyte)가 덮여있는 혈관이 증가되어 있는 것을 확인하였다.
상기 결과들을 통하여, TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자가 비정상적인 종양 내 혈관을 정상화한다는 것을 확인할 수 있었으며, 이를 통하여 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자가 비정상적인 종양 내 혈관을 정상화함으로써, 종양의 증식 및 전이를 억제할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예
4:
TFG
나노 입자 또는
TFMG
나노 입자의 항암제 치료 효과 증진 효과 확인
4.1. 종양 증식 억제 효과 확인
비정상적인 종양 내 혈관을 정상화함으로써, 기존에 사용되고 있는 항암제의 치료 효과를 증진시킬 수 있는지 확인하기 위하여, 실시예 2.1과 동일한 방법으로 제조된 종양 동물 모델에 100 nM의 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자를 7 일, 10 일 및 13 일에 꼬리 정맥에 주사하였고, 시스플라틴(cisplatin)은 3 mg/kg의 농도로 7 일 및 12 일에 주사하고 생존률을 측정하였다. 음성 대조군(Con)으로는 인산염완충용액을 동량 주입하였고, 양성 대조군(Cis)으로는 시스플라틴을 단독으로 동량 주입하였다. 그리고 종양의 크기는 9 일, 11 일 및 13 일째 종양을 획득하여 확인하였다. 그 결과는 도 8 및 9에 나타내었다.
도 8에 나타난 바와 같이, 시스플라틴을 단독으로 투여한 양성 대조군의 경우에도 종양의 성장이 62.6 % 억제되었으나, TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자를 함께 투여한 실험군의 경우에는 13 일째 각각 96.2 % 및 94.3 %의 종양 성장 저해 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
또한 도 9에 나타난 바와 같이, 시스플라틴과 나노 입자를 함께 투여한 실험군의 경우에 대조군과 비교하여 유의성있게 생존률이 연장되는 것을 확인하였다.
상기 결과들을 통하여, TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자가 항암제의 치료 효능을 증진시킬 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
4.2. 혈관 정상화 효과 확인
TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자와 시스플라틴을 함께 투여하였을 때, 혈관 정상화에 미치는 영향을 확인하고자, 실시예 3과 동일한 방법으로 실험을 진행하였다. 그 결과는 도 10에 나타내었다.
도 10에 나타난 바와 같이, 시스플라틴과 나노 입자를 함께 투여한 실험군에서만 종양 내부의 저산소 상태가 감소되며, 평활근 액틴 양성 주피 세포가 생성되는 것을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, 기존 항암제의 경우에는 종양 내부 혈관의 정상화에 영향을 미치지 못하나, 나노 입자를 함께 투여할 경우, 나노 입자에 의하여 혈관이 정상화되어 항암제에 의한 치료 효과를 증진시킬 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예
5: 자연발생적 종양 모델에서의 항암 효과 확인
5.1. 종양 증식 억제 효과 확인
자연발생적 종양 모델에서도 동일한 효과를 나타내는지 확인하기 위하여, MMTV-PyMT 유전자 이식 마우스를 이용하여 실험을 진행하였다. 보다 자세하게는, 12 주령 마우스의 모든 뚜렷한 결절들의 크기를 측정하고 종양의 크기에 따라 그룹화하였다. 그리고 100 nM의 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자를 꼬리 정맥에 주사하고, 15 주령에 종양을 획득하였다. 그리고 실시예 2.1과 동일한 방법으로 종양의 크기를 측정하였다. 그 결과는 도 11에 나타내었다.
도 11에 나타난 바와 같이, TFG 나노 입자를 투여한 실험군에서는 종양의 크기가 85 % 감소되었으며, TFMG 나노 입자를 투여한 실험군에서는 87.2 % 감소된 것을 확인하였다. 또한, 종양 결절의 수도 각각 39.1%, 59 % 감소된 것을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, 자연발생적 종양 모델에서도 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자가 종양의 증식을 억제하는 효과를 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.
5.2. 종양 전이 억제 효과 확인
자연발생적 종양 모델에서도 종양 전이 억제 효과를 나타내는지 확인하기 위하여, 12 주령의 MMTV - PyMT 유전자 이식 마우스에 100 nM의 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자를 꼬리 정맥에 주사하고, 15 주령에 실시예 2.2와 동일한 방법으로 전이 억제율을 확인하였다. 그 결과는 도 12에 나타내었다.
도 12에 나타난 바와 같이, TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자를 투여한 실험군 모두에서 대조군과 비교하여 93.6 %의 전이 억제율을 나타내는 것을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, 자연발생적 종양 모델에서도 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자가 종양의 전이를 억제하는 효과를 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.
5.3. 혈관 정상화 효과 확인
자연발생적 종양 모델에서도 종양 내의 혈관 정상화 효과를 나타내는지 확인하기 위하여, 12 주령의 MMTV - PyMT 유전자 이식 마우스에 100 nM의 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자를 꼬리 정맥에 주사하고, 15 주령에 실시예 3과 동일한 방법으로 혈관 정상화 효과를 확인하였다. 그 결과는 도 13에 나타내었다.
도 13A에 나타난 바와 같이, 종양 내부에서 관찰되는 저산소 상태가 나노 입자를 투여한 실험군에서 현저히 감소되는 것을 확인하였다. 또한, 도 13B에 나타난 바와 같이, 내피 세포가 증가된 것을 확인할 수 있었다. 상기 결과들을 통하여, TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자가 비정상적인 종양 내 혈관을 정상화한다는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과들을 통하여, 본 발명의 TFG 나노 입자 또는 TFMG 나노 입자는 고형암 내부 혈관의 저산소 조건을 약화시키고, 비정상적인 혈관을 정상화함으로써 고형암 세포의 증식 및/또는 전이를 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 고형암 내부의 혈관을 정상화함으로써 기존에 사용되고 있는 항암제의 치료 효능을 현저히 증가시킬 수 있기 때문에 본 발명의 TFG 나노 입자 또는 TFMF 나노 입자는 단독으로 고형암의 치료에 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 기존의 항암제와 함께 사용함으로써 암의 치료 효율을 현저히 증가시킬 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
[서열목록]
* 서열번호 1: TFG nanoparticle
MGGTTFLLRNASGHMSSQIRQNYSTDVEAAVNSLVNLYLQASYTYLSLGFYFDRDDVALEGVSHFFRELAEEKREGYERLLKMQNQRGGRIFLQDIKKPAEDEWGKTPDAMKAAMALEKKLNQALLDLHALGSARTDPHLCDFLETHFLDEEVKLIKKMGDHLTNLHRLGGGSEFVDGGGSGTSANSFLEELRHSSLERECIEE ICDFEEAKEIFQNVDDTLAFWSKHVLEHHHHHH
* 서열번호 2: TFMG nanoparticle
MGGTTFLLRNASGHMSSQIRQNYSTDVEAAVNSLVNLYLQASYTYLSLGFYFDRDDVALEGVSHFFRELAEEKREGYERLLKMQNQRGGRIFLQDIKKPAEDEWGKTPDAMKAAMALEKKLNQALLDLHALGSARTDPHLCDFLETHFLDEEVKLIKKMGDHLTNLHRLGGGSEFVDGGGSGTSGPLGLAGANSFLEELRHSSL ERECIEEICDFEEAKEIFQNVDDTLAFWSKHVLEHHHHHH
<110> Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation Foundation
<120> Composition for preventing or treating of cancer comprising TFG
or TFMG nanoparticle
<130> MP18-238
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 237
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TFG nanoparticle
<400> 1
Met Gly Gly Thr Thr Phe Leu Leu Arg Asn Ala Ser Gly His Met Ser
1 5 10 15
Ser Gln Ile Arg Gln Asn Tyr Ser Thr Asp Val Glu Ala Ala Val Asn
20 25 30
Ser Leu Val Asn Leu Tyr Leu Gln Ala Ser Tyr Thr Tyr Leu Ser Leu
35 40 45
Gly Phe Tyr Phe Asp Arg Asp Asp Val Ala Leu Glu Gly Val Ser His
50 55 60
Phe Phe Arg Glu Leu Ala Glu Glu Lys Arg Glu Gly Tyr Glu Arg Leu
65 70 75 80
Leu Lys Met Gln Asn Gln Arg Gly Gly Arg Ile Phe Leu Gln Asp Ile
85 90 95
Lys Lys Pro Ala Glu Asp Glu Trp Gly Lys Thr Pro Asp Ala Met Lys
100 105 110
Ala Ala Met Ala Leu Glu Lys Lys Leu Asn Gln Ala Leu Leu Asp Leu
115 120 125
His Ala Leu Gly Ser Ala Arg Thr Asp Pro His Leu Cys Asp Phe Leu
130 135 140
Glu Thr His Phe Leu Asp Glu Glu Val Lys Leu Ile Lys Lys Met Gly
145 150 155 160
Asp His Leu Thr Asn Leu His Arg Leu Gly Gly Gly Ser Glu Phe Val
165 170 175
Asp Gly Gly Gly Ser Gly Thr Ser Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Leu
180 185 190
Arg His Ser Ser Leu Glu Arg Glu Cys Ile Glu Glu Ile Cys Asp Phe
195 200 205
Glu Glu Ala Lys Glu Ile Phe Gln Asn Val Asp Asp Thr Leu Ala Phe
210 215 220
Trp Ser Lys His Val Leu Glu His His His His His His
225 230 235
<210> 2
<211> 244
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TFMG nanoparticle
<400> 2
Met Gly Gly Thr Thr Phe Leu Leu Arg Asn Ala Ser Gly His Met Ser
1 5 10 15
Ser Gln Ile Arg Gln Asn Tyr Ser Thr Asp Val Glu Ala Ala Val Asn
20 25 30
Ser Leu Val Asn Leu Tyr Leu Gln Ala Ser Tyr Thr Tyr Leu Ser Leu
35 40 45
Gly Phe Tyr Phe Asp Arg Asp Asp Val Ala Leu Glu Gly Val Ser His
50 55 60
Phe Phe Arg Glu Leu Ala Glu Glu Lys Arg Glu Gly Tyr Glu Arg Leu
65 70 75 80
Leu Lys Met Gln Asn Gln Arg Gly Gly Arg Ile Phe Leu Gln Asp Ile
85 90 95
Lys Lys Pro Ala Glu Asp Glu Trp Gly Lys Thr Pro Asp Ala Met Lys
100 105 110
Ala Ala Met Ala Leu Glu Lys Lys Leu Asn Gln Ala Leu Leu Asp Leu
115 120 125
His Ala Leu Gly Ser Ala Arg Thr Asp Pro His Leu Cys Asp Phe Leu
130 135 140
Glu Thr His Phe Leu Asp Glu Glu Val Lys Leu Ile Lys Lys Met Gly
145 150 155 160
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165 170 175
Asp Gly Gly Gly Ser Gly Thr Ser Gly Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ala
180 185 190
Asn Ser Phe Leu Glu Glu Leu Arg His Ser Ser Leu Glu Arg Glu Cys
195 200 205
Ile Glu Glu Ile Cys Asp Phe Glu Glu Ala Lys Glu Ile Phe Gln Asn
210 215 220
Val Asp Asp Thr Leu Ala Phe Trp Ser Lys His Val Leu Glu His His
225 230 235 240
His His His His
Claims (13)
- 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자 또는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 암 조직 내부의 혈관을 정상화하는 것인, 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 암의 증식, 전이, 재발 또는 항암 치료 요법에 대한 내성을 억제하는 것인, 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 암은 유방암, 폐암, 신경교종암, 대장암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 위암, 뇌종양, 다발성 골수종, 소아암, 직장암, 결장암, 갑상선암, 구강암, 인두암, 후두암, 방광암, 신장암, 간암, 췌장암, 골암 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인, 약학적 조성물. - 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자 또는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자를 유효성분으로 포함하는, 항암 치료 요법의 보조제.
- 제 5 항에 있어서,
상기 항암 치료 요법은 방사선 치료 요법 또는 항암제 치료 요법인, 보조제. - 제 5 항에 있어서,
상기 보조제는 암 조직 내부의 혈관 정상화를 통하여 항암 치료 효과를 향상시키는 것인, 보조제. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자 또는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 나노 입자를 유효성분으로 포함하는, 암 전이 억제용 약학적 조성물.
- 제 11 항에 있어서,
상기 전이는 폐 또는 림프절로의 전이인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물. - 제 11 항에 있어서,
상기 암은 유방암, 폐암, 신경교종암, 대장암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 위암, 뇌종양, 다발성 골수종, 소아암, 직장암, 결장암, 갑상선암, 구강암, 인두암, 후두암, 방광암, 신장암, 간암, 췌장암, 골암 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인, 약학적 조성물.
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|---|---|---|---|
| KR1020180143010A KR102182850B1 (ko) | 2018-11-19 | 2018-11-19 | Tfg 나노 입자 또는 tfmg 나노 입자를 포함하는 암 치료용 또는 암 전이 억제용 조성물 |
| US16/688,128 US11638741B2 (en) | 2018-11-19 | 2019-11-19 | Composition for treating cancer or inhibiting cancer metastasis, including TFG or TFMG nanoparticles |
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