KR102171656B1 - 전이금속-페라이트 바이오나노복합체의 제조방법 - Google Patents
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본 발명은 변형된 졸-겔 방법을 이용하여 0℃에 가까운 저온에서 전이금속-페라이트 바이오나노복합체를 유독성 용매 없이 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 변형된 졸-겔 방법에 의해 전이금속-페라이트 바이오나노복합체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
자기나노입자(Magnetic nanoparticles, MNp)는 생물의약, 특히 자기표적 약제수송(magnetic targeted drug delivery) 및 자성유체고온요법(magnetic fluid hyperthermia, MFH)에 있어서 예측되는 새로운 관점에서 생물의약분야에 커다란 관심을 불러일으키고 있다. 산화기반 스피날 페라이트(oxide-based ferrite)는 초열처리에 상당히 유방하고 산화철은 생체적합성이 좋은 것으로 알려져 있기 때문에 후보로써 적합하다. 다만, MFH의 재료효율을 대폭 높일 수가 있기 때문에 자기이방성(magnetic anisotropy)이 크고 자기모먼트(magnetic moments)가 높다.
스피널 코발트 페라이트(spinel cobalt ferrite CoFe2O4)는 이미 바이오메티컬 용도로 제안되어 있고 다른 산화물페라이트에 비해 커다란 다른 이방성을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 그 결과, 코발트페라이트의 자기모먼트는 같은 사이즈의 마그네타이트(magnetite) 나노입자를 사용할 수 있어서 세포흡수를 촉진해 세포 세포강내피계를 보다 잘 피할 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 보다 소형의 생태적합장치를 조립할 수 있다.
코발트-페라이트 나노입자(Cobalt-ferrite NPs)합성은 실험실규모로 보고되었지만, 계면활성제의 존재로 표면 접근성이 나쁘고, 용액 중에 엄청나게 많은 량의 코발트 침출이 되기 때문에 의료현장에서 사용은 불가능한 문제가 있었다.
이에, 본 발명자는 변형된 졸-겔 방법을 이용하여 0℃에 가까운 저온에서 전이금속-페라이트 바이오나노복합체를 유독성 용매 없이 제조하는 방법에 관하여 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 변형된 졸-겔 방법을 이용하여 저온에서, 탄화된 전이금속-페라이트 바이오나노복합체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 제조방법으로 제조되는 탄화된 전이금속-페라이트 바이오나노복합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 바이오나노복합체를 포함하는 MRI 조영제 조성물, 자기표적(magnetic targeted) 약물전달체, 고온치료용(hyperthermia) 조성물을 각각 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 단계를 포함하는 탄화된 전이금속-페라이트 바이오나노복합체의 제조방법을 제공한다.
바이오-졸(sol) 매트릭스 성분으로서 다당류(polysaccharide)와, 전이금속염 및 페라이트염을 혼합한 바이오-졸(sol) 용액을 0.1-40℃로 냉각하여, 바이오-겔(gel)을 준비하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 준비한 바이오-겔(gel)을 0.1-40℃의 무기(inorgarnic) 환원제 용액에 담지하여 1-5시간 동안 반응시켜, 바이오-겔(gel) 내에서 전이금속-페라이트 나노입자를 형성시키는 단계(단계 2);
상기 단계 2 이후의 겔(gel)을 동결건조하고, 분쇄하여 분말화하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3의 분말을 노(furnace)에서 열처리를 통해 탄화하여, 탄화된 전이금속-페라이트 바이오나노복합체를 제조하는 단계(단계 4).
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조되는 탄화된 전이금속-페라이트 바이오나노복합체를 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 탄화된 전이금속-페라이트 바이오나노복합체를 포함하는 MRI 조영제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 탄화된 전이금속-페라이트 바이오나노복합체를 포함하는 자기표적(magnetic targeted) 약물전달체를 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 탄화된 전이금속-페라이트 바이오나노복합체를 포함하는 고온치료용(hyperthermia) 조성물을 제공한다.
본 발명의 전이금속-페라이트 바이오나노복합체는 고온을 이용한 종래의 수열/용매 열법과는 달리 제로에 가까운 온도에서 합성되어 생산 단가가 절약되고 소형의 나노입자를 용이하게 합성할 수 있다. 또한, 제조과정에서 유독성 용매를 사용하지 않아 독성 문제를 해결하였으므로 생체에 직접 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 전이금속-페라이트 바이오나노복합체는 현저한 화학적 안정성, 독특한 물리적, 기계적 특성을 가지고 있어 자성약물수송, 고주파온열요법, 자기공명화상법 등 다양한 의료 용도로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 전이금속-페라이트 바이오나노복합체의 합성 공정을 도시한 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod 분말의 FE-SEM(Field emission scanning electron microscopy) 이미지를 나타낸 것이다. 도 2A는 낮은 배율에서 다른 모양과 크기의 micro-rod 어셈블리이고, 도 2B는 도 2A의 micro-rod 어셈블리의 섹션의 확대 된 이미지이며, 도 2C는 도 2A의 단일 micro-rod의 고배율 이미지이다. 도 2B와 도 2C의 고배율 이미지는 미세한 표면 패턴과 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod의 구조를 자세히 보여준다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 크기가 다른 2개의 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod의 FE-SEM 이미지(도 3A & 도 3C), 그리고 이들 각각의 원소 조성을 분석한 EDXA(Energy-dispersive X-ray Analysis) 마이크로그래프(도 3B & 도 3D)이다. 도 3B와 도 3D를보면, 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod가 탄소 (C), 산소 (O), 코발트 (Co) 및 철 (Fe)의 원소 형태로 구성되어 있음을 알 수 있다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod의 FE-SEM 이미지를 나타낸 것이다. 삽도는 단일 micro-rod의 EDXA 마이크로그래프 및 원소 조성의 컬러 맵핑 이미지를 나타낸 것이다.
도 5A는 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod의 횡단면(두께 <100 nm)을 Cs-FE-TEM(Cs-corrected field emission transmission electron microscopy)으로 촬영한 이미지이고, 도 5A에서 삽입도는 micro-rod의 횡단면의 내부를 확대한 이미지로, 개별 코발트-페라이트 나노입자를 빨간 원으로 강조 표시하여 나타내었다.
도 5B는 도 5A의 micro-rod의 횡단면에서 경계선(borderline) 부분을 확대한 이미지로, 경계선 근처의 개별 코발트-페라이트 나노입자를 빨간 화살표로 표시하여 나타내었다.
도 5C는 경계선에서 dark field를 확대한 이미지로, 경계선 및 횡단면 내부에서 개별 코발트-페라이트 나노입자의 분산을 확인한 이미지이다.
도 5D는 경계선에서 bright field를 확대한 이미지로, 경계선 및 횡단면 내부에서 개별 코발트-페라이트 나노입자의 분산을 확인한 이미지이다.
도 5에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod는 코발트-페라이트 나노입자의 집단화(clustering)에 의해 형성됨을 알 수 있다.
도 6A는 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod 횡단면(두께 <100 nm)을 Cs-FE-TEM(Cs-corrected field emission transmission electron microscopy)으로 촬영한 이미지에서, 횡단면의 C, O, Co 및 Fe 원소 분포 컬러-맵핑 이미지이다.
도 6B는 micro-rod 횡단면의 원소 조성을 분석한 EDXA(Energy-dispersive X-ray Analysis) 마이크로그래프이다.
도 6에 따르면, 원소 분포 컬러-맵핑 이미지에서 개별 코발트-페라이트 나노입자가 micro-rod 전체에 균일하게 분포되어 있음을 알 수 있고, 또한 탄소 틀(framework)에서 개별 코발트-페라이트 나노입자의 3차원적 집단화(clustering)에 의해 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod가 형성됨을 알 수 있다.
도 7A는 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod 표면의 10000 μm² 영역의 AFM(atomic force microscopy) 이미지로, 지형학적 네트워크(topographic network) 구조를 나타냄을 알 수 있다.
도 7B는 도 7A를 확대한 1500 μm² 영역의 AFM 이미지로, micro-rod 3차원 네트워크 모양 assembly의 복잡한 구조를 나타냄을 알 수 있다.
도 7C는 도 7B에서 일부 영역을 고배율로 확대한 지형 위상(topographic phase) 이미지로, micro-rod 표면의 코발트-페라이트 나노입자(빨간 화살표)와 micro-rod에 박힌(embedded) 코발트-페라이트 나노입자(검은 화살표)가 존재함을 알 수 있다.
도 7D는 도 7C의 표면 섹션의 표면 높이의 변화를 강조한 3차원 지형 진폭 오차 신호 이미지(3-dimentional topographic amplitude error signal image)이다.
AFM 이미지는 표면을 나노미터 크기까지 3 차원적으로 볼 수있는 방법으로, AFM 이미지는 표면 높이를 색조로 나타내며, 높이가 높으면 밝은 색조로 표시되고, 높이가 낮아지면 색조가 점점 어두워집니다. 즉, AFM 이미지에서 흰색 점이 가장 높은 영역이고, 검은색 점이 가장 낮습니다.
도 7에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod가 사실상 3차원 구조로되어 있다는 사실의 대표적인 증거입니다. 따라서, 이를 3차원적 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod라고 부를 수 있습니다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod의 XRD 마이크로그래프를 나타낸 것으로, 입자의 결정배향(crystalline orientation)을 나타낸다.
도 8에 따르면, 표시된 피크들 중에서, (311) 격자면을 나타내는 피크의 강도는 상대적으로 더 높게 관찰된다. 강렬한 피크는 해당 평면의 주된 방향을 나타내고, 이는 또한 코발트-페라이트 나노입자의 높은 결정성을 의미한다.
도 9는 본 발명에 따른 일 실시예에 있어서 온도에 따른 코발트-페라이트 나노입자의 크기 분포를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod 분말의 FE-SEM(Field emission scanning electron microscopy) 이미지를 나타낸 것이다. 도 2A는 낮은 배율에서 다른 모양과 크기의 micro-rod 어셈블리이고, 도 2B는 도 2A의 micro-rod 어셈블리의 섹션의 확대 된 이미지이며, 도 2C는 도 2A의 단일 micro-rod의 고배율 이미지이다. 도 2B와 도 2C의 고배율 이미지는 미세한 표면 패턴과 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod의 구조를 자세히 보여준다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 크기가 다른 2개의 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod의 FE-SEM 이미지(도 3A & 도 3C), 그리고 이들 각각의 원소 조성을 분석한 EDXA(Energy-dispersive X-ray Analysis) 마이크로그래프(도 3B & 도 3D)이다. 도 3B와 도 3D를보면, 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod가 탄소 (C), 산소 (O), 코발트 (Co) 및 철 (Fe)의 원소 형태로 구성되어 있음을 알 수 있다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod의 FE-SEM 이미지를 나타낸 것이다. 삽도는 단일 micro-rod의 EDXA 마이크로그래프 및 원소 조성의 컬러 맵핑 이미지를 나타낸 것이다.
도 5A는 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod의 횡단면(두께 <100 nm)을 Cs-FE-TEM(Cs-corrected field emission transmission electron microscopy)으로 촬영한 이미지이고, 도 5A에서 삽입도는 micro-rod의 횡단면의 내부를 확대한 이미지로, 개별 코발트-페라이트 나노입자를 빨간 원으로 강조 표시하여 나타내었다.
도 5B는 도 5A의 micro-rod의 횡단면에서 경계선(borderline) 부분을 확대한 이미지로, 경계선 근처의 개별 코발트-페라이트 나노입자를 빨간 화살표로 표시하여 나타내었다.
도 5C는 경계선에서 dark field를 확대한 이미지로, 경계선 및 횡단면 내부에서 개별 코발트-페라이트 나노입자의 분산을 확인한 이미지이다.
도 5D는 경계선에서 bright field를 확대한 이미지로, 경계선 및 횡단면 내부에서 개별 코발트-페라이트 나노입자의 분산을 확인한 이미지이다.
도 5에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod는 코발트-페라이트 나노입자의 집단화(clustering)에 의해 형성됨을 알 수 있다.
도 6A는 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod 횡단면(두께 <100 nm)을 Cs-FE-TEM(Cs-corrected field emission transmission electron microscopy)으로 촬영한 이미지에서, 횡단면의 C, O, Co 및 Fe 원소 분포 컬러-맵핑 이미지이다.
도 6B는 micro-rod 횡단면의 원소 조성을 분석한 EDXA(Energy-dispersive X-ray Analysis) 마이크로그래프이다.
도 6에 따르면, 원소 분포 컬러-맵핑 이미지에서 개별 코발트-페라이트 나노입자가 micro-rod 전체에 균일하게 분포되어 있음을 알 수 있고, 또한 탄소 틀(framework)에서 개별 코발트-페라이트 나노입자의 3차원적 집단화(clustering)에 의해 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod가 형성됨을 알 수 있다.
도 7A는 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod 표면의 10000 μm² 영역의 AFM(atomic force microscopy) 이미지로, 지형학적 네트워크(topographic network) 구조를 나타냄을 알 수 있다.
도 7B는 도 7A를 확대한 1500 μm² 영역의 AFM 이미지로, micro-rod 3차원 네트워크 모양 assembly의 복잡한 구조를 나타냄을 알 수 있다.
도 7C는 도 7B에서 일부 영역을 고배율로 확대한 지형 위상(topographic phase) 이미지로, micro-rod 표면의 코발트-페라이트 나노입자(빨간 화살표)와 micro-rod에 박힌(embedded) 코발트-페라이트 나노입자(검은 화살표)가 존재함을 알 수 있다.
도 7D는 도 7C의 표면 섹션의 표면 높이의 변화를 강조한 3차원 지형 진폭 오차 신호 이미지(3-dimentional topographic amplitude error signal image)이다.
AFM 이미지는 표면을 나노미터 크기까지 3 차원적으로 볼 수있는 방법으로, AFM 이미지는 표면 높이를 색조로 나타내며, 높이가 높으면 밝은 색조로 표시되고, 높이가 낮아지면 색조가 점점 어두워집니다. 즉, AFM 이미지에서 흰색 점이 가장 높은 영역이고, 검은색 점이 가장 낮습니다.
도 7에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod가 사실상 3차원 구조로되어 있다는 사실의 대표적인 증거입니다. 따라서, 이를 3차원적 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod라고 부를 수 있습니다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod의 XRD 마이크로그래프를 나타낸 것으로, 입자의 결정배향(crystalline orientation)을 나타낸다.
도 8에 따르면, 표시된 피크들 중에서, (311) 격자면을 나타내는 피크의 강도는 상대적으로 더 높게 관찰된다. 강렬한 피크는 해당 평면의 주된 방향을 나타내고, 이는 또한 코발트-페라이트 나노입자의 높은 결정성을 의미한다.
도 9는 본 발명에 따른 일 실시예에 있어서 온도에 따른 코발트-페라이트 나노입자의 크기 분포를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
본 발명은 하기의 단계를 포함하는 탄화된 전이금속-페라이트 바이오나노복합체의 제조방법을 제공한다.
바이오-졸(sol) 매트릭스 성분으로서 다당류(polysaccharide)와, 전이금속염 및 페라이트염을 혼합한 바이오-졸(sol) 용액을 0.1-40℃로 냉각하여, 바이오-겔(gel)을 준비하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 준비한 바이오-겔(gel)을 0.1-40℃의 무기(inorgarnic) 환원제 용액에 담지하여 1-5시간 동안 반응시켜, 바이오-겔(gel) 내에서 전이금속-페라이트 나노입자를 형성시키는 단계(단계 2);
상기 단계 2 이후의 겔(gel)을 동결건조하고, 분쇄하여 분말화하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3의 분말을 노(furnace)에서 열처리를 통해 탄화하여, 탄화된 전이금속-페라이트 바이오나노복합체를 제조하는 단계(단계 4).
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 바이오-졸(sol) 매트릭스 성분으로서 다당류(polysaccharide)와, 전이금속염 및 페라이트염을 혼합한 바이오-졸(sol) 용액을 0.1-40℃로 냉각하여, 바이오-겔(gel)을 준비하는 단계이다.
상기 전이금속으로는 코발트(cobalt), 망간(manganese), 니켈(nickel), 구리(copper), 티타늄(Titanium), 바나디움(Vanadium), 아연(zinc), 루테니움(ruthenium), 팔라디움(palladium), 은(silver), 텅스텐(tungsten), 플레티늄(platinum), 금(gold), 이리디움(iridium), 몰리브덴(molybdenum) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명에서는 일례로 코발트를 사용하였다.
상기 전이금속염 : 페라이트염의 부피비는 0.5-1.5 : 0.5-1.5 일 수 있다.
상기 다당류로는 아가로스(agarose), 셀룰로오즈(cellulose), 키틴(chitin), 글리코겐(glycogen), 전분(starch), 이눌린(inulin), 천연검(natural gums), 제조검(artificial gums), 덱스트린(dextrin), 해산다당류(seaweed polysaccharides) 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 준비한 바이오-겔(gel)을 0.1-40℃의 무기(inorgarnic) 환원제 용액에 담지하여 1-5시간 동안 반응시켜, 바이오-겔(gel) 내에서 전이금속-페라이트 나노입자를 형성시키는 단계이다.
본 단계 2에서 온도는 0.1-40℃, 바람직하게는 0.1-30℃, 더욱바람직하게는 0.1-20℃, 더욱 더 바람직하게는 0.1-10℃, 특히 바람직하게는 0.1-1℃일 수 있다. 상기 온도에 따라 바이오-겔 내에서 형성되는 ‘전이금속-페라이트 나노입자’의 크기가 조절될 수 있으며, 예를 들어, 29 nm 이하, 21 nm 이하, 14 nm 이하 또는 5 nm 이하일 수 있다(도 9 참조).
상기 무기 환원제로는 수소화붕소나트륨(sodium borohydride, NaBH4), 수소화알루미늄리튬(lithium aluminum hydride, LiAlH4) 등을 사용할 수 있고, 용매는 물 또는 적절한 완충액(buffer)을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2 이후의 겔(gel)을 동결건조하고, 분쇄하여 분말화하는 단계이다. 구체적으로, 공지의 동결건조 및 분쇄 방법을 모두 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3의 분말을 노(furnace)에서 열처리를 통해 탄화하여, 탄화된 전이금속-페라이트 바이오나노복합체를 제조하는 단계이다. 구체적으로, 단계 3에서 얻은 분말에는 탄소원으로 작용하는 바이오-겔 성분과 '전이금속-페라이트 나노입자'가 함께 포함되어 있어, 이를 노(furnace)에서 열처리하게 되면 '탄화된 전이금속-페라이트 나노입자'가 형성되는 것이다.
상기 노(furnace)에서 열처리 온도는 800-1200℃, 바람직하게는 900-1100℃, 더욱 바람직하게는 950-1050℃일 수 있다.
상기 단계 4에서 제조된 '탄화된 전이금속-페라이트 바이오나노복합체'는 마이크로-로드(micro-rods) 형태일 수 있으며, 예를 들어 약 5-50μm의 길이일 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 코발트-페라이트 바이오나노복합체의 합성
단계 1: 바이오-겔의 준비
1M의 코발트 나이트레이트(cobalt nitrate) 1mL 및 1M의 페릭 클로라이드(ferric chloride) 1 mL를 다당류로 아가로스(agarose) 30 mL에 혼합하여 바이오-졸(sol) 용액을 준비한 다음, 0.5℃까지 냉각하여 바이오-겔(gel)을 준비하였다. 준비한 바이오-겔의 크기는 59 X 51 X 5 mm이었다.
단계 2: 바이오-겔(gel) 내에서 전이금속-페라이트 나노입자의 형성
무기환원제(NaBH4) 0.75 mg을 물 200 mL에 첨가하여 환원제 용액을 준비하고, 상기 환원제 용액을 0.5℃로 유지하면서 상기 단계 1에서 준비한 바이오-겔을 3시간 동안 침지시켰다. 환원제 용액이 바이오-겔 내로 침투하면서, 바이오-겔 내의 코발트 나이트레이트와 페릭 클로라이드가 서로 반응하여 코발트-페라이트 나노입자가 바이오-겔 내에서 형성되었다.
단계 3: 바이오-겔 분말의 준비
상기 단계 2의 바이오-겔을 동결건조하고, 분쇄하여 분말화하였다. 분쇄된 분말의 입자크기는 0.8~100 μm 이었다.
단계 4: 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 제조
상기 단계 3에서 준비한 바이오-겔 분말을 노(furnace)에서 열처리를 통해 탄화하여, 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체를 제조하였다. 상기 노에서 열처리는 1000℃에서 실시하였다.
<실험예 1> 코발트 페라이트 바이오나노복합체의 물리적 특성 평가
실시예 1에서 제조한 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체의 물리적 특성을 알아보기 위하여, FE-SEM, CS-FE-TEM, FIB, AFM, XRD, EDXA 및 이미지 맵핑을 통해 확인하였고, 그 결과를 도 2-8에 나타내었다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod 분말의 FE-SEM(Field emission scanning electron microscopy) 이미지를 나타낸 것이다. 도 2A는 낮은 배율에서 다른 모양과 크기의 micro-rod 어셈블리이고, 도 2B는 도 2A의 micro-rod 어셈블리의 섹션의 확대 된 이미지이며, 도 2C는 도 2A의 단일 micro-rod의 고배율 이미지이다. 도 2B와 도 2C의 고배율 이미지는 미세한 표면 패턴과 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod의 구조를 자세히 보여준다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 크기가 다른 2개의 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod의 FE-SEM 이미지(도 3A & 도 3C), 그리고 이들 각각의 원소 조성을 분석한 EDXA(Energy-dispersive X-ray Analysis) 마이크로그래프(도 3B & 도 3D)이다. 도 3B와 도 3D를보면, 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod가 탄소 (C), 산소 (O), 코발트 (Co) 및 철 (Fe)의 원소 형태로 구성되어 있음을 알 수 있다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod의 FE-SEM 이미지를 나타낸 것이다. 삽도는 단일 micro-rod의 EDXA 마이크로그래프 및 원소 조성의 컬러 맵핑 이미지를 나타낸 것이다.
도 5A는 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod의 횡단면(두께 <100 nm)을 Cs-FE-TEM(Cs-corrected field emission transmission electron microscopy)으로 촬영한 이미지이고, 도 5A에서 삽입도는 micro-rod의 횡단면의 내부를 확대한 이미지로, 개별 코발트-페라이트 나노입자를 빨간 원으로 강조 표시하여 나타내었다.
도 5B는 도 5A의 micro-rod의 횡단면에서 경계선(borderline) 부분을 확대한 이미지로, 경계선 근처의 개별 코발트-페라이트 나노입자를 빨간 화살표로 표시하여 나타내었다.
도 5C는 경계선에서 dark field를 확대한 이미지로, 경계선 및 횡단면 내부에서 개별 코발트-페라이트 나노입자의 분산을 확인한 이미지이다.
도 5D는 경계선에서 bright field를 확대한 이미지로, 경계선 및 횡단면 내부에서 개별 코발트-페라이트 나노입자의 분산을 확인한 이미지이다.
도 5에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod는 코발트-페라이트 나노입자의 집단화(clustering)에 의해 형성됨을 알 수 있다.
도 6A는 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod 횡단면(두께 <100 nm)을 Cs-FE-TEM(Cs-corrected field emission transmission electron microscopy)으로 촬영한 이미지에서, 횡단면의 C, O, Co 및 Fe 원소 분포 컬러-맵핑 이미지이다.
도 6B는 micro-rod 횡단면의 원소 조성을 분석한 EDXA(Energy-dispersive X-ray Analysis) 마이크로그래프이다.
도 6에 따르면, 원소 분포 컬러-맵핑 이미지에서 개별 코발트-페라이트 나노입자가 micro-rod 전체에 균일하게 분포되어 있음을 알 수 있고, 또한 탄소 틀(framework)에서 개별 코발트-페라이트 나노입자의 3차원적 집단화(clustering)에 의해 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod가 형성됨을 알 수 있다.
도 7A는 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod 표면의 10000 μm² 영역의 AFM(atomic force microscopy) 이미지로, 지형학적 네트워크(topographic network) 구조를 나타냄을 알 수 있다.
도 7B는 도 7A를 확대한 1500 μm² 영역의 AFM 이미지로, micro-rod 3차원 네트워크 모양 assembly의 복잡한 구조를 나타냄을 알 수 있다.
도 7C는 도 7B에서 일부 영역을 고배율로 확대한 지형 위상(topographic phase) 이미지로, micro-rod 표면의 코발트-페라이트 나노입자(빨간 화살표)와 micro-rod에 박힌(embedded) 코발트-페라이트 나노입자(검은 화살표)가 존재함을 알 수 있다.
도 7D는 도 7C의 표면 섹션의 표면 높이의 변화를 강조한 3차원 지형 진폭 오차 신호 이미지(3-dimentional topographic amplitude error signal image)이다.
AFM 이미지는 표면을 나노미터 크기까지 3 차원적으로 볼 수있는 방법으로, AFM 이미지는 표면 높이를 색조로 나타내며, 높이가 높으면 밝은 색조로 표시되고, 높이가 낮아지면 색조가 점점 어두워집니다. 즉, AFM 이미지에서 흰색 점이 가장 높은 영역이고, 검은색 점이 가장 낮습니다.
도 7에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod가 사실상 3차원 구조로되어 있다는 사실의 대표적인 증거입니다. 따라서, 이를 3차원적 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod라고 부를 수 있습니다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 탄화된 코발트-페라이트 바이오나노복합체 micro-rod의 XRD 마이크로그래프를 나타낸 것으로, 입자의 결정배향(crystalline orientation)을 나타낸다.
도 8에 따르면, 표시된 피크들 중에서, (311) 격자면을 나타내는 피크의 강도는 상대적으로 더 높게 관찰된다. 강렬한 피크는 해당 평면의 주된 방향을 나타내고, 이는 또한 코발트-페라이트 나노입자의 높은 결정성을 의미한다.
<실험예 2> 단계 2의 환원반응 온도에 따른 코발트-페라이트 나노입자의 크기 변화 평가
실시예 1의 단계 2에서 환원반응 온도를 0.5℃ 내지 30℃로 달리할 경우, 바이오-겔 내에 생성되는 '코발트-페라이트 나노입자'의 크기 분포를 평가하였고, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9는 일 실시예에 있어서 온도에 따른 코발트 페라이트 나노입자의 크기 분포를 나타낸 것이다.
도 9에서 볼 수 있는 바와 같이, 합성 온도가 낮을수록 나노입자의 크기가 작아짐을 확인할 수 있으며, 부피 대비 높은 표면적을 갖는 것이 유리하다는 점을 고려할 때, 0.5℃가 가장 적합한 온도로 평가되었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (11)
- 하기 단계를 포함하는 전이금속-페라이트(ferrite) 바이오나노복합체의 제조방법:
바이오-졸(sol) 매트릭스 성분으로서 다당류(polysaccharide)와, 전이금속염 및 페라이트염을 혼합한 바이오-졸(sol) 용액을 0.1-40℃로 냉각하여, 바이오-겔(gel)을 준비하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 준비한 바이오-겔(gel)을 0.1-40℃의 무기(inorgarnic) 환원제 용액에 담지하여 1-5시간 동안 반응시켜, 바이오-겔(gel) 내에서 전이금속-페라이트 나노입자를 형성시키는 단계(단계 2);
상기 단계 2 이후의 겔(gel)을 동결건조하고, 분쇄하여 분말화하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3의 분말을 800-1200℃의 노(furnace)에서 열처리하여, 전이금속-페라이트 바이오나노복합체를 제조하는 단계(단계 4).
- 제1항에 있어서, 상기 전이금속은 코발트(cobalt), 망간(manganese), 니켈(nickel), 구리(copper), 티타늄(Titanium), 바나디움(Vanadium), 아연(zinc), 루테니움(ruthenium), 팔라디움(palladium), 은(silver), 텅스텐(tungsten), 플레티늄(platinum), 금(gold), 이리디움(iridium) 및 몰리브덴(molybdenum)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 전이금속-페라이트 바이오나노복합체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 다당류는 아가로스(agarose), 셀룰로오즈(cellulose), 키틴(chitin), 글리코겐(glycogen), 전분(starch), 이눌린(inulin), 천연검(natural gums), 제조검(artificial gums), 덱스트린(dextrin) 및 해산다당류(seaweed polysaccharides)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 전이금속-페라이트 바이오나노복합체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 무기 환원제는 수소화붕소나트륨(sodium borohydride, NaBH4) 및 수소화알루미늄리튬(lithium aluminum hydride, LiAlH4)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 전이금속-페라이트 바이오나노복합체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 1 및 단계 2에서 온도는 0.1-1℃인 것을 특징으로 하는 전이금속-페라이트 바이오나노복합체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 4의 전이금속-페라이트 바이오나노복합체는 마이크로-로드(micro-rods) 형태인 것을 특징으로 하는 전이금속-페라이트 바이오나노복합체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 환원제 용액에서 용매는 물 또는 완충액( buffer)인 것을 특징으로 하는 전이금속-페라이트 바이오나노복합체의 제조방법.
- 제1항의 제조방법으로 제조되는 전이금속-페라이트 바이오나노복합체.
- 제8항의 전이금속-페라이트 바이오나노복합체를 포함하는 MRI 조영제 조성물.
- 제8항의 전이금속-페라이트 바이오나노복합체를 포함하는 자기표적(magnetic targeted) 약물전달체.
- 제8항의 전이금속-페라이트 바이오나노복합체를 포함하는 고온치료용(hyperthermia) 조성물.
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