CN106421822B - 一种具有Janus结构的复合纳米粒子及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有Janus结构的复合纳米粒子及其制备方法和应用。具体地，本发明粒子具有式I或式II所示结构，式中X为过渡金属A的氧化物粒子；Y为过渡金属B的氧化物粒子；Z为过渡金属C的氧化物粒子；且所述粒子具有产生磁共振成像加权信号的特性，且当所述过渡金属为Mn时，所述过渡金属氧化物为Mn3O4。本发明还公开了所述粒子的制法和应用。将所述粒子应用于MRI加权磁共振成像过程中，不但可以获得比平扫描更清晰的成像效果和更高的灵敏度，而且可以对治疗过程进行实时可视化监测。X‑Y (I);X‑Y‑Z (II)。
Description
技术领域
本发明涉及材料领域，具体地涉及一种具有Janus结构的复合纳米粒子及其制备方法和应用。
背景技术
材料科学与技术，特别是纳米材料科学与技术已经取得了巨大进步。众所周知，纳米材料的尺寸和形貌对其理化性质具有重要的影响。因此，可控合成出具有不同形貌的纳米材料，进而改善和提高它们的性能，一直是研究者们关注的热点。近年来，无机纳米复合材料因其独特的性质，在生命科学中显示出巨大的应用潜力。通过不同的方法和技术可以合成出具有不同结构的纳米复合材料，比如基质扩散结构、核壳结构以及Janus结构的纳米复合材料等。其中，Janus结构的纳米复合材料由于其各向异性结构，使得其在应用科学、信息技术、工程技术、生物医学以及材料科学中具有潜在的应用，从而引起人们广泛的关注。
尽管人们已经发展出不同的方法制备Janus结构纳米粒子，比如气相沉积、电泳沉积、凝胶捕获、双向电喷涂、掩膜、溅射以及皮克林乳液法等方法，但是上述方法都需要复杂的设备、繁琐的步骤以及苛刻的实验条件。而且，这些方法合成的Janus结构纳米材料主要是金属-金属、金属-半导体、金属-聚合物、聚合物-半导体纳米粒子等，比如silica-PSheterodimer、Au-SiO2、CdS-FePt、Au-Fe3O4、PI/PS/AuNP@PS-b-P2VP、Au-TiO2及TiO2-金纳米棒等。由于合成过程的复杂性，对于过渡金属氧化物-氧化物各向异性纳米结构的合成的研究较少，如何实现对过渡金属氧化物-氧化物各向异性纳米结构的简便合成，仍是一个巨大挑战。
综上所述，本领域急需开发一种工艺简单、设备简化且安全可行的制备过渡金属氧化物-氧化物各向异性纳米结构的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、设备简化且安全可行的制备过渡金属氧化物-氧化物各向异性纳米结构的方法。
本发明的第一方面，提供了一种复合纳米粒子，所述复合纳米粒子具有Janus结构，且所述复合纳米粒子具有式I或式II所示结构：
X-Y (I)
X-Y-Z (II)
各式中，
X为过渡金属A的氧化物粒子；
Y为过渡金属B的氧化物粒子；
Z为过渡金属C的氧化物粒子；
“-”表示所述粒子复合在一起，
其中，过渡金属A的氧化物≠过渡金属B的氧化物，并且过渡金属B的氧化物≠过渡金属C的氧化物；
且所述的复合纳米粒子具有产生磁共振成像(MRI)加权信号的特性，
并且当所述过渡金属为Mn时，所述过渡金属氧化物为Mn3O4。
在另一优选例中，所述磁共振成像(MRI)加权信号为T1加权信号。
在另一优选例中，过渡金属A的氧化物≠过渡金属C的氧化物。
在另一优选例中，所述复合为化学键合。
在另一优选例中，X和Y的粒径之比为1.22-4.5：1和/或
Y和Z的粒径之比为1:0.5-2；和/或
Z和X的粒径之比为0.25-0.8:1。
在另一优选例中，X、Y、Z的粒径相同或不同。
在另一优选例中，X和Y的粒径之比为1.23-4：1。
在另一优选例中，X、Y和Z三者的粒径之比为1-4.5：0.5-1.5：0.22-3，较佳地为1.5-4：0.8-1.2：0.3-2.5，更佳地为1.8-2.5：1：0.5-2.3。
在另一优选例中，X、Y和Z三者的粒径各不相同。
在另一优选例中，X、Y和/或Z的粒径各自独立为0.1－100nm。
在另一优选例中，X、Y和/或Z的粒径各自独立为1-80nm，较佳地为2-50nm，更佳地为2.5-25nm，最佳地为2.8-20nm。
在另一优选例中，X和/或Y和/或Z的形状可相同或不同，分别独立地选自下组：球形、类球形、三角棱镜形、立方形、棒状、或其组合。
在另一优选例中，所述过渡金属A选自下组：Ti、Fe、Mn、Co、Ni、Cr，附加条件是当过渡金属A为Mn时，所述过渡金属A的氧化物为Mn3O4；和/或
所述过渡金属B选自下组：Ti、Fe、Zn、Gd、Mn、Co、Ni、Cr，附加条件是当过渡金属B为Mn时，所述过渡金属B的氧化物为Mn3O4；和/或
所述过渡金属C选自下组：Ti、Zn、Co、Ni、Cr。
在另一优选例中，所述氧化物选自下组：Fe3O4、Mn3O4、TiO2、γ-Fe2O3、Gd2O3、ZnO、CoO、NiO、Cr2O3。
在另一优选例中，式I所示复合纳米粒子选自下组：Mn3O4-ZnO、Mn3O4-Fe3O4、Fe3O4-Gd2O3、Mn3O4-TiO2、TiO2-Gd2O3、γ-Fe2O3-TiO2、γ-Fe2O3-ZnO、γ-Fe2O3-Gd2O3、Gd2O3-ZnO、Mn3O4-Gd2O3、TiO2-CoO、ZnO-NiO、TiO2-NiO、TiO2-Cr2O3。
在另一优选例中，式II所示复合纳米粒子选自下组：Fe3O4-Gd2O3-ZnO、Fe3O4-Gd2O3-TiO2、Mn3O4-Fe3O4-TiO2、Mn3O4-Gd2O3-TiO2、Mn3O4-Fe3O4-ZnO、Mn3O4-γ-Fe2O3-ZnO、Mn3O4-γ-Fe2O3-TiO2、TiO2-Gd2O3-CoO、Fe3O4-TiO2-Cr2O3。
在另一优选例中，所述复合纳米粒子的粒径为0.1-100nm。
在另一优选例中，所述复合纳米粒子的粒径为1-80nm，较佳地为3-70nm，更佳地为6-50nm，最佳地为8-45nm。
在另一优选例中，所述“Janus结构”指所述复合纳米粒子中各组分和/或组成部分具有明确的分区结构，因而其性质呈现出各向异性的特点。
在另一优选例中，所述复合纳米粒子的形状为：二元连接体状、三元连接体状。
在另一优选例中，所述复合纳米粒子是采用本发明第二方面的方法制备的。
本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述的复合纳米粒子的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)提供第一混合液、第二混合液和任选的第三混合液，其中，
所述第一混合液含有第一溶剂和溶于第一溶剂中的含过渡金属A的化合物；
所述第二混合液含有第二溶剂和过渡金属B的氧化物粒子；
所述第三混合液含有第三溶剂和过渡金属C的氧化物粒子；
2)在搅拌条件下，将所述第一混合液与第二混合液或经处理的第二混合液和第三混合液的预混液混合，得到第一溶液；
3)低温热处理步骤2)所得第一溶液或使用真空泵去除步骤2)所得第一溶液中空气，得到第二溶液；
4)高温热处理步骤3)所得第二溶液，得到本发明第一方面所述的复合纳米粒子。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：酸类、烯烃类、醇类、胺类、液体石蜡、橄榄油、或其组合。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：油酸、硬脂酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、C2-C30的烯烃类、C1-C20的醇类、油胺、伯胺、仲胺、叔胺、或其组合。
在另一优选例中，所述C2-C30的烯烃类选自下组：十八烯、异丁烯、1-己烯、或其组合。
在另一优选例中，所述C1-C20的醇类选自下组：正辛醇、乙醇、丙醇、丁醇、或其组合。
在另一优选例中，所述伯胺、仲胺、叔胺选自下组：甲胺、苯胺、乙二胺、二异丙胺、三乙醇胺、或其组合
在另一优选例中，所述第二溶剂和第三溶剂可相同或不同，分别独立地选自下组：烷烃类、酸类、甲苯、或其组合。
在另一优选例中，所述第二溶剂和第三溶剂为非极性溶剂，分别独立地选自下组：三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、油酸、甲苯、四氯化碳、或其组合。
在另一优选例中，所述含过渡金属A的化合物选自下组：过渡金属A的配合物、含过渡金属A的酯类、过渡金属A的盐类、或其组合。
在另一优选例中，所述过渡金属A的配合物为所述过渡金属A的乙酰丙酮配合物。
在另一优选例中，所述过渡金属A的乙酰丙酮配合物选自下组：乙酰丙酮锰、乙酰丙酮铁、乙酰丙酮锌、乙酰丙酮钆、或其组合。
在另一优选例中，所述含过渡金属A的酯类为钛酸四丁酯。
在另一优选例中，所述过渡金属A的盐类选自下组：四氯化钛、氯化钆、氯化锌、三氯化铁、氯化锰、或其组合。
在另一优选例中，所述过渡金属A、过渡金属B和过渡金属C如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述过渡金属B的氧化物粒子和所述过渡金属C的氧化物粒子如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述第一混合液是如下制备的：在搅拌条件下，将含过渡金属A的化合物溶于所述第一溶剂中，得到所述第一混合液。
在另一优选例中，步骤2)所述经处理的预混液是如下制备的：
a-1)混合所述第二混合液和所述第三混合液，得到未处理的预混液；
a-2)任选地将所述未处理的预混液加入第四溶剂中；
a-3)低温热处理步骤a-2)所得产物，得到所述经处理的预混液。
在另一优选例中，所述第四溶剂选自下组：油酸、油胺、1-十八烯、或其组合。
在另一优选例中，步骤a-3)所述低温热处理的热处理温度为40-85℃，较佳地为50-80℃，更佳地为60-75℃。
在另一优选例中，步骤a-3)所述低温热处理在所述热处理温度下的热处理时间为1-60min，较佳地为5-50min，更佳地为10-40min。
在另一优选例中，所述第一溶液中，含过渡金属A的化合物和过渡金属B的氧化物的摩尔比为500-1000：0.1-500。
在另一优选例中，所述第一溶液中，含过渡金属A的化合物、过渡金属B的氧化物和过渡金属C的氧化物的摩尔比为500-1000：0.1-500：0.5-600。
在另一优选例中，所述第一溶液中，含过渡金属A的化合物、过渡金属B的氧化物和过渡金属C的氧化物的摩尔比为600-900：0.5-400：1-500，较佳地为650-850：1-300：3-400，更佳地为700-800：2-250：5-300。
在另一优选例中，所述搅拌的时间为0.2-10小时，较佳地为0.3-8小时，更佳地为0.3-5小时。
在另一优选例中，步骤3)所述低温热处理的热处理温度为85-160℃；和/或
步骤3)所述低温热处理在所述热处理温度下的热处理时间为5-120min；和/或
步骤4)所述高温热处理的热处理温度为180-500℃；和/或
步骤4)所述高温热处理在所述热处理温度下的热处理时间为1-24小时。
在另一优选例中，步骤3)所述低温热处理的热处理温度为90-150℃，较佳地为90-140℃，更佳地为90-135℃。
在另一优选例中，步骤3)所述低温热处理在所述热处理温度下的热处理时间为10-80min，较佳地为15-60min，更佳地为20-50min。
在另一优选例中，步骤4)所述高温热处理的热处理温度为190-450℃，较佳地为195-400℃，更佳地为200-360℃。
在另一优选例中，步骤4)所述高温热处理在所述热处理温度下的热处理时间为1.5-15小时，较佳地为2-12小时。
在另一优选例中，在步骤4)之后还任选地包括如下步骤：收集和/或清洗步骤4)所得沉淀，制得本发明第一方面所述的复合纳米粒子。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述复合纳米粒子的用途，用于制备T1MRI加权成像的造影剂。
本发明的第四方面，提供了一种制品，所述制品含有本发明第一方面所述的复合纳米粒子或由本发明第一方面所述的复合纳米粒子制成。
在另一优选例中，所述制品选自下组：造影剂、制剂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是本发明实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子的TEM图，其中，(a)为低倍TEM图，(b)为高倍TEM图。
图2是本发明实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子在水中的粒度分布图。
图3是本发明实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子的弛豫率图，(a)为r1弛豫曲线，(b)为r2弛豫曲线。
图4是本发明实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子的T1MRI加权信号图。
图5是本发明实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子的细胞毒性测试结果。
图6是本发明实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子在不同情况下的光动力治疗结果。
图7是本发明实施例7所得Mn3O4-Fe3O4纳米粒子的TEM图，其中，(a)为低倍TEM图，(b)为高倍TEM图。
图8是本发明实施例7所得Mn3O4-Fe3O4纳米粒子的EDS谱。
图9是本发明实施例7所得Mn3O4-Fe3O4纳米粒子的弛豫率图，(a)为r1弛豫曲线，(b)为r2弛豫曲线。
图10是本发明实施例7所得Mn3O4-Fe3O4纳米粒子的T1MRI加权信号图。
图11是本发明实施例13所得Fe3O4-Gd2O3-ZnO纳米粒子的TEM图，其中，(a)为低倍TEM图，(b)为高倍TEM图。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现采用简单的两步溶剂热方法即可制备得到具有Janus结构的过渡金属氧化物-氧化物纳米颗粒。具体地，本发明人采用特定的原料组分，通过分别调控两步溶剂热反应过程中的反应温度和反应时间以实现对粒子生长方向和生长尺寸的调节，从而制备得到一种具有Janus结构的新型组成的过渡金属氧化物-氧化物纳米颗粒。所述制法具有工艺简单、设备简化且安全可行的特点。使用所述制法制得的Janus结构的复合纳米粒子具有良好的生物相容性且所述复合纳米粒子在水溶液等体系中分散性非常好，使得所述Janus结构的复合纳米粒子可被广泛地应用于疾病的诊疗过程中，尤其是用于T1MRI加权磁共振成像过程中。在此基础上，发明人完成了本发明。
复合纳米粒子
临床上为了增强对肿瘤等重大疾病的早发现，有30-40％的临床病例需要使用MRI增强技术，即注射MRI造影增强剂。目前，临床使用的MRI造影剂主要包括两大类，一类是以增强亮信号为代表的T1类造影剂，例如各种钆类化合物；另一类是以增强暗信号为代表的T2类造影剂，例如粒径大于5纳米的各种氧化铁纳米材料。
由于T2加权MR造影成像会使图像变暗，这容易造成肿瘤部位与血液、金属床、classification的图像信号发生混乱，在某些情况下更会使某些敏感部件的背景图像发生扭曲。与此不同的是，T1加权MR造影成像体现的是明亮的信号，这使得病灶与通常的组织容易区分开来，因此成为目前临床医生最愿意接受的MRI图像增强方式。
本发明正是在此基础上，开发出所述的复合纳米粒子，并将其用于T1加权MRI造影剂，从而实现疾病的早期灵敏诊断的。
具体地，本发明提供了一种复合纳米粒子，所述复合纳米粒子具有Janus结构，且所述复合纳米粒子具有式I或式II所示结构：
X-Y (I)
X-Y-Z (II)
各式中，
X为过渡金属A的氧化物粒子；
Y为过渡金属B的氧化物粒子；
Z为过渡金属C的氧化物粒子；
“-”表示所述粒子复合在一起，
其中，过渡金属A的氧化物≠过渡金属B的氧化物，并且过渡金属B的氧化物≠过渡金属C的氧化物；
且所述的复合纳米粒子具有产生磁共振成像(MRI)加权信号的特性，
并且当所述过渡金属为Mn时，所述过渡金属氧化物为Mn3O4。
在另一优选例中，所述磁共振成像(MRI)加权信号为T1加权信号。
在另一优选例中，过渡金属A的氧化物≠过渡金属C的氧化物。
在另一优选例中，所述复合为化学键合。
在本发明中，X和Y的粒径之比为1.22-4.5：1和/或
Y和Z的粒径之比为1:0.5-2；和/或
Z和X的粒径之比为0.25-0.8:1。
在另一优选例中，X、Y、Z的粒径相同或不同。
在另一优选例中，X和Y的粒径之比为1.23-4：1。
在本发明中，当X和Y的粒径之比小于1.23或大于4时将得不到所述Janus结构。
在另一优选例中，X、Y和Z三者的粒径之比为1-4.5：0.5-1.5：0.22-3，较佳地为1.5-4：0.8-1.2：0.3-2.5，更佳地为1.8-2.5：1：0.5-2.3。
在另一优选例中，X、Y和Z三者的粒径各不相同。
在本发明中，X、Y和/或Z的粒径各自独立为0.1－100nm
在另一优选例中，X、Y和/或Z的粒径各自独立为1-80nm，较佳地为2-50nm，更佳地为2.5-25nm，最佳地为2.8-20nm。
在本发明中，X和/或Y和/或Z的形状没有特别限制，可在很大范围内进行变化。
通常，X和/或Y和/或Z的形状可相同或不同，分别独立地包括(但并不限于)下组：球形、类球形、三角棱镜形、立方形、棒状、或其组合。
在本发明中，所述过渡金属A包括(但并不限于)：Ti、Fe、Mn、Co、Ni、Cr，附加条件是当过渡金属A为Mn时，所述过渡金属A的氧化物为Mn3O4；和/或所述过渡金属B包括(但并不限于)：Ti、Fe、Zn、Gd、Mn、Co、Ni、Cr，附加条件是当过渡金属B为Mn时，所述过渡金属B的氧化物为Mn3O4；和/或所述过渡金属C包括(但并不限于)：Ti、Zn、Co、Ni、Cr。
在本发明中，所述氧化物包括(但并不限于)：Fe3O4、Mn3O4、TiO2、γ-Fe2O3、Gd2O3、ZnO、CoO、NiO、Cr2O3。
在本发明中，式I所示复合纳米粒子包括(但并不限于)：Mn3O4-ZnO、Mn3O4-Fe3O4、Fe3O4-Gd2O3、Mn3O4-TiO2、TiO2-Gd2O3、γ-Fe2O3-TiO2、γ-Fe2O3-ZnO、γ-Fe2O3-Gd2O3、Gd2O3-ZnO、Mn3O4-Gd2O3、TiO2-CoO、ZnO-NiO、TiO2-NiO、TiO2-Cr2O3。
在本发明中，式II所示复合纳米粒子包括(但并不限于)：Fe3O4-Gd2O3-ZnO、Fe3O4-Gd2O3-TiO2、Mn3O4-Fe3O4-TiO2、Mn3O4-Gd2O3-TiO2、Mn3O4-Fe3O4-ZnO、Mn3O4-γ-Fe2O3-ZnO、Mn3O4-γ-Fe2O3-TiO2、TiO2-Gd2O3-CoO、Fe3O4-TiO2-Cr2O3。
在本发明中，所述复合纳米粒子的粒径没有特别限制，通常为0.1-100nm。
典型地，所述复合纳米粒子的粒径为1-80nm，较佳地为3-70nm，更佳地为6-50nm，最佳地为8-45nm。
在另一优选例中，所述“Janus结构”指所述复合纳米粒子中各组分具有明确的分区结构，因而其性质呈现出各向异性的特点。
典型地，所述复合纳米粒子的形状为：二元连接体状、三元连接体状。
在另一优选例中，所述复合纳米粒子是采用本发明第二方面的方法制备的。
制法
本发明还提供了一种所述的复合纳米粒子的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)提供第一混合液、第二混合液和任选的第三混合液，其中，
所述第一混合液含有第一溶剂和溶于第一溶剂中的含过渡金属A的化合物；
所述第二混合液含有第二溶剂和过渡金属B的氧化物粒子；
所述第三混合液含有第三溶剂和过渡金属C的氧化物粒子；
2)在搅拌条件下，将所述第一混合液与第二混合液或经处理的第二混合液和第三混合液的预混液混合，得到第一溶液；
3)低温热处理步骤2)所得第一溶液或使用真空泵去除步骤2)所得第一溶液中空气，得到第二溶液；
4)高温热处理步骤3)所得第二溶液，得到所述的复合纳米粒子。
在本发明中，所述第一溶剂的种类没有特别限制，可在很大范围内进行变化。
代表性地，所述第一溶剂包括(但并不限于)：酸类、烯烃类、醇类、胺类、液体石蜡、橄榄油、或其组合。
代表性地，所述第一溶剂包括(但并不限于)：油酸、硬脂酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、C2-C30的烯烃类、C1-C20的醇类、油胺、伯胺、仲胺、叔胺、或其组合。
代表性地，所述C2-C30的烯烃类包括(但并不限于)：十八烯、异丁烯、1-己烯、或其组合。
代表性地，所述C1-C20的醇类包括(但并不限于)：正辛醇、乙醇、丙醇、丁醇、或其组合。
代表性地，所述伯胺、仲胺、叔胺包括(但并不限于)：甲胺、苯胺、乙二胺、二异丙胺、三乙醇胺、或其组合
在本发明中，所述第二溶剂和第三溶剂没有特别限制，其可相同或不同，分别独立地包括(但并不限于)下组：烷烃类、酸类、甲苯、或其组合。
在另一优选例中，所述第二溶剂和第三溶剂为非极性溶剂，分别独立地选自包括(但并不限于)下组：三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、油酸、甲苯、四氯化碳、或其组合。
在另一优选例中，所述含过渡金属A的化合物包括(但并不限于)：过渡金属A的配合物、含过渡金属A的酯类、过渡金属A的盐类、或其组合。
在另一优选例中，所述过渡金属A的配合物为所述过渡金属A的乙酰丙酮配合物。
代表性地，所述过渡金属A的乙酰丙酮配合物包括(但并不限于)：乙酰丙酮锰、乙酰丙酮铁、乙酰丙酮锌、乙酰丙酮钆、或其组合。
在另一优选例中，所述含过渡金属A的酯类为钛酸四丁酯。
代表性地，所述过渡金属A的盐类包括(但并不限于)：四氯化钛、氯化钆、氯化锌、三氯化铁、氯化锰、或其组合。
在另一优选例中，所述过渡金属A、过渡金属B和过渡金属C如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述过渡金属B的氧化物粒子和所述过渡金属C的氧化物粒子如上文所述。
在另一优选例中，所述第一混合液是如下制备的：在搅拌条件下，将含过渡金属A的化合物溶于所述第一溶剂中，得到所述第一混合液。
在另一优选例中，步骤2)所述经处理的预混液是如下制备的：
a-1)混合所述第二混合液和所述第三混合液，得到未处理的预混液；
a-2)任选地将所述未处理的预混液加入第四溶剂中；
a-3)低温热处理步骤a-2)所得产物，得到所述经处理的预混液。
代表性地，所述第四溶剂包括(但并不限于)：油酸、油胺、1-十八烯、或其组合。
在本发明中，通过分别控制两步溶剂热反应过程中的反应温度和反应时间，使得各组分可以各向异性地生长，从而得到所需的具有Janus结构的复合纳米粒子。
典型地，步骤a-3)所述低温热处理的热处理温度为40-85℃，较佳地为50-80℃，更佳地为60-75℃。
典型地，步骤a-3)所述低温热处理在所述热处理温度下的热处理时间为1-60min，较佳地为5-50min，更佳地为10-40min。
在本发明中，所述第一溶液中，含过渡金属A的化合物和过渡金属B的氧化物的摩尔比为500-1000：0.1-500。
在另一优选例中，所述第一溶液中，含过渡金属A的化合物、过渡金属B的氧化物和过渡金属C的氧化物的摩尔比为500-1000：0.1-500：0.5-600。
在另一优选例中，所述第一溶液中，含过渡金属A的化合物、过渡金属B的氧化物和过渡金属C的氧化物的摩尔比为600-900：0.5-400：1-500，较佳地为650-850：1-300：3-400，更佳地为700-800：2-250：5-300。
在另一优选例中，所述搅拌的时间为0.2-10小时，较佳地为0.3-8小时，更佳地为0.3-5小时。
在本发明中，步骤3)所述低温热处理的热处理温度为85-160℃；和/或
步骤3)所述低温热处理在所述热处理温度下的热处理时间为5-120min；和/或
步骤4)所述高温热处理的热处理温度为180-500℃；和/或
步骤4)所述高温热处理在所述热处理温度下的热处理时间为1-24小时。
在另一优选例中，步骤3)所述低温热处理的热处理温度为90-150℃，较佳地为90-140℃，更佳地为90-135℃。
在另一优选例中，步骤3)所述低温热处理在所述热处理温度下的热处理时间为10-80min，较佳地为15-60min，更佳地为20-50min。
在另一优选例中，步骤4)所述高温热处理的热处理温度为190-450℃，较佳地为195-400℃，更佳地为200-360℃。
在另一优选例中，步骤4)所述高温热处理在所述热处理温度下的热处理时间为1.5-15小时，较佳地为2-12小时。
在另一优选例中，在步骤4)之后还任选地包括如下步骤：收集和/或清洗步骤4)所得沉淀，制得所述的复合纳米粒子。
应用
本发明还提供了一种所述复合纳米粒子的用途，用于制备T1MRI加权成像的造影剂。
本发明还提供了一种制品，所述制品含有所述的复合纳米粒子或由所述的复合纳米粒子制成。
在另一优选例中，所述制品选自下组：造影剂、制剂。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述复合纳米粒子在水溶液等体系中分散性非常好；
(2)所述复合纳米粒子具有优异的生物相容性；
(3)将所述复合纳米粒子注射到体内对应位置后，其一部分组分可以实现对成像的造影增强作用，另一部分组分可以实现对疾病的治疗作用，通过整个复合纳米粒子组分即可实现对重大疾病的可视化治疗；
(4)所述复合纳米粒子的制法具有工艺简单、设备简化、成本低且安全可行的特点，可通过调节反应温度和反应时间实现对复合纳米粒子粒径的可控化制备。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1疏水TiO2纳米粒子的制备
在室温条件下，将1.7mL 5mmol的钛酸四丁酯溶于16mL油酸/油胺/乙醇(三者体积比为7：5：4)中并搅拌20分钟；然后利用真空泵将溶液中的空气除去；将溶液升温至260℃，并在搅拌条件下保温2小时；反应结束后，将生成物沉淀收集，并用无水乙醇清洗数次；最后，合成的TiO2纳米粒子被分散在15毫升非极性溶剂(如正己烷、甲苯等)中。
结果
对所得纳米粒子进行形貌、粒径等分析。
实施例1所得TiO2纳米粒子的形状为球形状，粒径约为3-6nm。
实施例2疏水Gd2O3纳米粒子的制备
(1)油酸钆的制备：在室温搅拌条件下，将3g的GdCl3溶于15毫升去离子水中，然后将7g的油酸钠加入GdCl3溶液中，接着加入5毫升水、25毫升乙醇和45毫升正己烷，将上述混合溶液加热到80℃并保温4小时；完全反应后，利用分液漏斗将上层的有机物分离，并用温水清洗有机层；最后将清洗后的有机层在40℃条件下烘干得到油酸钆。
(2)Gd2O3纳米粒子的制备：在室温搅拌条件下，将2g的油酸钆溶于18毫升油酸中，然后将混合溶液加热至310℃，并在N2保护下保温30分钟；反应完成后，将生成物冷却到室温，沉淀收集、并用丙酮清洗3次，最后得到球形且尺寸约为4-8nm的Gd2O3纳米粒子。
实施例3疏水ZnO纳米粒子的制备
(1)油酸锌的制备：在室温搅拌条件下，将3.5g的ZnCl2·2H2O溶于15毫升去离子水中，然后将11g的油酸钠加入ZnCl2溶液中，接着加入5毫升水、25毫升乙醇和45毫升正己烷，将上述混合溶液加热到80℃并保温4小时；完全反应后，利用分液漏斗将上层的有机物分离，并用温水清洗有机层；最后将清洗后的有机层在40℃条件下烘干得到油酸锌。
(2)ZnO纳米粒子的制备：在室温搅拌条件下，将3g的油酸锌溶于18毫升油酸中，然后将混合溶液加热至350℃，并在N2保护下保温60分钟；反应完成后，将生成物冷却到室温，沉淀收集、并用丙酮清洗3次，最后得到球形且尺寸约为4-8nm的ZnO纳米粒子。
实施例4疏水Fe3O4纳米粒子的制备
(1)油酸铁的制备：在室温搅拌条件下，将5.7g的FeCl3·6H2O溶于15毫升去离子水中，然后将9g的油酸钠加入FeCl3溶液中，接着加入5毫升水、25毫升乙醇和45毫升正己烷，将上述混合溶液加热到80℃并保温4小时；完全反应后，利用分液漏斗将上层的有机物分离，并用温水清洗有机层；最后将清洗后的有机层在40℃条件下烘干得到油酸铁。
(2)Fe3O4纳米粒子的制备：在室温搅拌条件下，将2.5g的油酸铁溶于18毫升油酸与5毫升油胺的混合液中，然后将混合溶液加热至330℃，并在N2保护下保温60分钟；反应完成后，将生成物冷却到室温，沉淀收集、并用丙酮清洗3次，最后得到球形且尺寸约为6nm的Fe3O4纳米粒子。
实施例5疏水γ-Fe2O3纳米粒子的制备
(1)油酸铁的制备：在室温搅拌条件下，将5.7g的FeCl3·6H2O溶于15毫升去离子水中，然后将9g的油酸钠加入FeCl3溶液中，接着加入5毫升水、25毫升乙醇和45毫升正己烷，将上述混合溶液加热到80℃并保温4小时；完全反应后，利用分液漏斗将上层的有机物分离，并用温水清洗有机层；最后将清洗后的有机层在40℃条件下烘干得到油酸铁。
(2)γ-Fe2O3纳米粒子的制备：在室温搅拌条件下，将3g的油酸铁溶于18毫升油酸和5毫升油胺中，然后将混合溶液加热至300℃，并在N2保护下保温40分钟；反应完成后，将生成物冷却到室温，沉淀收集、并用丙酮清洗3次，最后得到球形且尺寸约为5nm的γ-Fe2O3纳米粒子。
实施例6具有Janus结构的Mn3O4-ZnO纳米粒子的制备
制备过程：
将0.5mmol的Mn(acac)3溶于5毫升油酸或者5ml十八烯和13毫升正辛醇中，并搅拌30分钟；然后将700微克ZnO纳米粒子分散在5毫升正己烷中，再加入上述溶液中，并持续搅拌3小时；将上述溶液升温至90℃并保温20分钟以蒸发掉多余的正己烷；将得到的溶液转移到40毫升的反应釜中，并在330℃的条件下反应4小时；最后，将生成物沉淀收集，并用乙醇清洗数次，得到具有Janus结构的Mn3O4-ZnO纳米粒子。
性能测试：
分散性测试过程如下：分别将1ml的合成Janus纳米粒子溶入10毫升的氯仿中，100毫克至1克的普朗尼克F127溶入70毫升的氯仿中。然后分别搅拌15分钟至充分溶解，将两溶液混合后，室温下搅拌1晚。然后用蒸发器蒸发掉氯仿，加入水，再通过高速离心获得纳米粒子。将60μg纳米粒子溶于1.2mL水中，进行动态光散射测试。
T1加权磁共振成像检测实验如下：选择SE(自旋回波)序列作为检测序列，其中TR值为200-400ms，TE值为7-18ms，纳米材料浓度在0.05-1.4mM之间进行梯度稀释。
细胞毒性实验如下：将100μL MCF-7细胞(密度为1×105个/mL)种在96孔板中，放置于5％CO2气氛的37℃恒温箱内进行培养。24小时后，以DMEM培养液稀释纳米粒子到不同浓度，并各取100μL加入96孔板中，与细胞继续共孵育24小时。然后向每孔中加入10μL浓度为5mg/mL的噻唑蓝(MTT)再孵育4小时。将DMEM全部吸出，向各孔中加入100μL二甲基亚砜(DMSO)，轻微震荡10分钟，待细胞充分溶解，利用酶标仪测量550nm处的吸光度，最后计算出细胞存活率。
疾病治疗实验如下：将100μLMCF-7细胞(密度为1×105个/mL)种在96孔板中，放置于5％CO2气氛的37℃恒温箱内进行培养。24小时后，以DMEM培养液稀释纳米粒子到200μg/mL，并各取100μL加入96孔板中，同时加入100μL的DMEM作为对照。与细胞继续共孵育4小时。用20mW/cm2的紫外灯分别照射0min、10min、30min。继续孵育24小时。然后向每孔中加入10μL浓度为5mg/mL的噻唑蓝(MTT)再孵育4小时。将DMEM全部吸出，向各孔中加入100μL二甲基亚砜(DMSO)，轻微震荡10分钟，待细胞充分溶解，利用酶标仪测量550nm处的吸光度，最后计算出细胞存活率。
结果
对所得复合纳米粒子进行形貌、成分、粒径、分散性、生物相容性、T1加权磁共振成像、细胞毒性、疾病治疗等检测。
图1是实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子的TEM图，其中，(a)为低倍TEM图，(b)为高倍TEM图。从图1可知，颗粒尺寸较大的粒子为Mn3O4，颗粒尺寸较小的粒子为ZnO，Mn3O4和ZnO紧密结合在一起形成所述具有Janus结构的复合纳米粒子Mn3O4-ZnO。其中，Mn3O4粒子呈球形且粒径约为15nm，ZnO粒子呈球形且粒径约为8nm，复合纳米粒子Mn3O4-ZnO粒径约为20-30nm，并且所述复合纳米粒子分散性能非常好，基本无团聚。
图2是本发明实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子在水中的粒度分布图。从图2可知，实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子的水合粒径为96.58nm，其中PDI为0.119。
图3是本发明实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子的弛豫率图，(a)为r1弛豫曲线，(b)为r2弛豫曲线。从图3可知，Mn3O4-ZnO纳米粒子的r1为2.25，r2为8.3，因此r2/r1＝3.6，这表明实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子是一种优异的T1加权造影剂。
图4是实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子溶于水中的T1MRI加权信号图。从图4可以看出，随着溶解于水中复合纳米粒子Mn3O4-ZnO的浓度从0.10mM升高到1.4mM(从低到高浓度依次为0.10mM、0.3mM、0.6mM、0.9mM、1.17mM、1.4mM)，所述Mn3O4-ZnO纳米粒子的T1MRI加权信号逐渐增强，这进一步表明实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子是一种优异的T1加权造影剂。
图5是实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子的细胞毒性测试结果。从图5可以看出，实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子和MCF-7细胞共孵育后，从浓度范围0-120μg/mL对细胞均没有明显的毒性，细胞的存活率均在85％以上。这表明实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子具有较小的细胞毒性。
图6是本发明实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子在不同情况下的光动力治疗结果。从图6可以看出，没有和材料共孵育的细胞，经过0分钟、10分钟和30分钟紫外灯照射后，细胞存活率为100％、95％和85％。而细胞和200μg/mL的材料孵育后，经过0分钟、10分钟和30分钟紫外灯照射后，细胞存活率为85％、65％和40％，纳米材料经过紫外灯照射后具有良好的光动力治疗效果。
此外，对所述Mn3O4-ZnO纳米粒子的生物相容性实验可知，细胞的存活率基本未发生变化，可知实施例6所得Mn3O4-ZnO纳米粒子具有良好的生物相容性。
实施例7具有Janus结构的Mn3O4-Fe3O4纳米粒子的制备
将0.5mmol的Mn(acac)3溶于5毫升油酸和13毫升正辛醇中，并搅拌80分钟；然后将1毫克Fe3O4纳米粒子分散在5毫升正己烷中，再加入上述溶液中，并持续搅拌3小时；将上述溶液升温至90℃并保温20分钟以蒸发掉多余的正己烷；将得到的溶液转移到60毫升的反应釜中，并在260℃的条件下反应4小时；最后，将生成物沉淀收集，并用乙醇清洗数次，得到具有Janus结构的Mn3O4-Fe3O4纳米粒子。
结果
图7是实施例7所得Mn3O4-Fe3O4纳米粒子的TEM图，其中，(a)为低倍TEM图，(b)为高倍TEM图。从图7可知，颗粒尺寸较大的粒子为Mn3O4，颗粒尺寸较小的粒子为Fe3O4，Mn3O4和Fe3O4紧密结合在一起形成所述具有Janus结构的复合纳米粒子Mn3O4-Fe3O4。其中，Mn3O4粒子呈球形且粒径约为15nm，Fe3O4粒子呈球形且粒径约为5nm，复合纳米粒子Mn3O4-Fe3O4粒径约为15-20nm，并且所述复合纳米粒子分散性能非常好，基本无团聚。
图8是实施例7所得Mn3O4-Fe3O4纳米粒子的EDS谱。从图8可知，所得Mn3O4-Fe3O4纳米粒子基本由Mn、Fe和O组成，其中存在的少量Cu应为样本容器TEM铜网格组分，这表明本发明所得Mn3O4-Fe3O4纳米粒子组成非常纯。
图9是本发明实施例7所得Mn3O4-Fe3O4纳米粒子的弛豫率图，(a)为r1弛豫曲线，(b)为r2弛豫曲线。从图9可知，Mn3O4-Fe3O4纳米粒子的r1为3.9，r2为11.8，因此r2/r1＝3，这表明实施例7所得Mn3O4-Fe3O4纳米粒子是一种优异的T1加权造影剂。
图10是实施例7所得Mn3O4-Fe3O4纳米粒子的T1MRI加权信号图。从图10可以看出，随着溶解于水中复合纳米粒子Mn3O4-Fe3O4的浓度从0.05mM升高到1.1mM(从低到高浓度依次为0.05mM、0.10mM、0.3mM、O.6mM、0.9mM、1.1mM)，所述Mn3O4-Fe3O4纳米粒子的T1MRI加权信号逐渐增强。这进一步表明实施例7所得Mn3O4-Fe3O4纳米粒子是一种优异的T1加权造影剂。
实施例8具有Janus结构的Fe3O4-Gd2O3纳米粒子的制备
将0.5mmol的Fe(acac)3溶于5毫升油酸和13毫升正辛醇中，并搅拌30分钟；然后将700微克Gd2O3纳米粒子分散在5毫升正己烷中，再加入上述溶液中，并持续搅拌3小时；将上述溶液升温至120℃并保温20分钟以蒸发掉多余的正己烷；将得到的溶液转移到40毫升的反应釜中，并在320℃的条件下反应4小时；最后，将生成物沉淀收集，并用乙醇清洗数次，得到具有Janus结构的Fe3O4-Gd2O3纳米粒子。
结果
Fe3O4-Gd2O3纳米粒子的TEM图和EDS图谱与实施例6类似。
其中，Fe3O4粒子的粒径为10nm，Gd2O3粒子的粒径为4nm，Fe3O4-Gd2O3纳米粒子的粒径为10-14nm。
实施例9具有Janus结构的Mn3O4-TiO2纳米粒子的制备
将0.5mmol的Mn(acac)3溶于5毫升油酸或者5ml十八烯和13毫升正辛醇中，并搅拌50分钟；然后将1毫克TiO2纳米粒子分散在5毫升正己烷中，再加入上述溶液中，并持续搅拌3小时；将上述溶液升温至90℃并保温20分钟以蒸发掉多余的正己烷；将得到的溶液转移到40毫升的反应釜中，并在290℃的条件下反应4小时；最后，将生成物沉淀收集，并用乙醇清洗数次，得到具有Janus结构的Mn3O4-TiO2纳米粒子。
结果
Mn3O4-TiO2纳米粒子的TEM图和EDS图谱与实施例6类似。
其中，Mn3O4粒子的粒径为15nm，Gd2O3粒子的粒径为5nm，Fe3O4-Gd2O3纳米粒子的粒径为15-20nm。
实施例10具有Janus结构的TiO2-Gd2O3纳米粒子的制备
在室温条件下，将1.7mL的5mmol钛酸四丁酯溶于16mL油酸/油胺/乙醇(三者体积比为7：5：4)中并搅拌20分钟；然后将700微克Gd2O3纳米粒子分散在5毫升正己烷中，再加入上述溶液中，倒入三口烧瓶中。然后利用真空泵将溶液中的空气除去；最后，将溶液温度调高至280℃反应大约两至三小时；最后，将生成物沉淀收集，并用乙醇清洗数次，得到具有Janus结构的TiO2-Gd2O3纳米粒子。
结果
TiO2-Gd2O3纳米粒子的TEM图和EDS图谱与实施例6类似。
其中，TiO2粒子的粒径为5nm，Gd2O3粒子的粒径为4nm，TiO2-Gd2O3纳米粒子的粒径为5-9nm。
实施例11具有Janus结构的γ-Fe2O3-TiO2纳米粒子的制备
将0.5mmol的Fe(acac)3溶于5毫升油酸或3ml十八烯和13毫升正辛醇中，并搅拌30分钟；然后将700微克TiO2纳米粒子分散在1毫升正己烷中，再加入上述溶液中，并持续搅拌3小时；将上述溶液升温至90℃并保温20分钟以蒸发掉多余的正己烷；将得到的溶液转移到40毫升的反应釜中，并在200℃的条件下反应8小时；最后，将生成物沉淀收集，并用乙醇清洗数次，得到具有Janus结构的γ-Fe2O3-TiO2纳米粒子。
结果
γ-Fe2O3-TiO2纳米粒子的TEM图和EDS图谱与实施例6类似。
其中，γ-Fe2O3粒子的粒径为10nm，TiO2粒子的粒径为5nm，γ-Fe2O3-TiO2纳米粒子的粒径为10-15nm。
实施例12具有Janus结构的γ-Fe2O3-ZnO纳米粒子的制备
将0.5mmol的Fe(acac)3溶于5毫升油酸和13毫升正辛醇中，并搅拌30分钟；然后将700微克ZnO纳米粒子分散在1毫升正己烷中，再加入上述溶液中，并持续搅拌3小时；将上述溶液升温至90℃并保温20分钟以蒸发掉多余的正己烷；将得到的溶液转移到40毫升的反应釜中，并在220℃的条件下反应9小时；最后，将生成物沉淀收集，并用乙醇清洗数次，得到具有Janus结构的γ-Fe2O3-ZnO纳米粒子。
结果
γ-Fe2O3-ZnO纳米粒子的TEM图和EDS图谱与实施例6类似。
其中，γ-Fe2O3粒子的粒径为10nm，ZnO粒子的粒径为8nm，γ-Fe2O3-ZnO纳米粒子的粒径为10-18nm。
实施例13具有Janus结构的Fe3O4-Gd2O3-ZnO纳米粒子的制备
将0.9mmol的Fe(acac)3溶于5毫升油酸和13毫升正辛醇中，并搅拌30分钟；然后将1毫克Gd2O3纳米粒子和1毫克ZnO分别分散到1毫升正己烷中，再将两者混合至入2毫升的油酸中在70℃加热约20分钟；然后将上述溶液混合倒入三口烧瓶中，室温下搅拌一小时，将上述溶液升温至130℃并保温30分钟以蒸发掉多余的正己烷；然后升温至300℃加热2小时；最后，将生成物沉淀收集，并用乙醇清洗数次，得到具有Janus结构的Fe3O4-Gd2O3-ZnO纳米粒子。
结果
图11是本发明实施例13所得Fe3O4-Gd2O3-ZnO纳米粒子的TEM图，其中，(a)为低倍TEM图，(b)为高倍TEM图。在低磁性和高磁性时的Fe3O4-Gd2O3-ZnO纳米粒子的疏水作用发生在三组份材料中，首先在Gd2O3和ZnO之间，然后开始Fe3O4和Gd2O3-ZnO之间的互动，最终形成具有Janus结构的三元复合材料。图11清楚地显示了Fe3O4-Gd2O3-ZnO三元复合材料在低磁性和高磁性下的成像。
实施例14具有Janus结构的Fe3O4-Gd2O3-TiO2纳米粒子的制备
将0.9mmol的Fe(acac)3溶于5毫升油酸和13毫升正辛醇中，并搅拌30分钟；然后将1毫克TiO2纳米粒子和1毫克Gd2O3分别分散到1毫升正己烷中，再将两者混合至入2毫升的油酸中在70℃加热约20分钟；然后将上述溶液混合倒入三口烧瓶中，室温下搅拌一小时，将上述溶液升温至130℃并保温30分钟以蒸发掉多余的正己烷；然后升温至285℃加热4小时；最后，将生成物沉淀收集，并用乙醇清洗数次，得到具有Janus结构的Fe3O4-Gd2O3-TiO2纳米粒子。
结果
Fe3O4-Gd2O3-TiO2纳米粒子的TEM图与实施例13类似。
其中，Fe3O4粒子的粒径为10nm，Gd2O3粒子的粒径为4nm，TiO2粒子的粒径为5nm，Fe3O4-Gd2O3-TiO2纳米粒子的粒径为10-19nm。
实施例15具有Janus结构的Mn3O4-Fe3O4-TiO2纳米粒子的制备
将0.9mmol的Mn(acac)3溶于5毫升油酸和13毫升正辛醇中，并搅拌30分钟；然后将1毫克TiO2纳米粒子和1毫克Fe3O4分别分散到1毫升正己烷中，再将两者混合至入2毫升的油酸中在70℃加热约20分钟；然后将上述溶液混合倒入三口烧瓶中，室温下搅拌一小时，将上述溶液升温至130℃并保温30分钟以蒸发掉多余的正己烷；然后升温至310℃加热3小时；最后，将生成物沉淀收集，并用乙醇清洗数次，得到具有Janus结构的Mn3O4-Fe3O4-TiO2纳米粒子。
结果
Mn3O4-Fe3O4-TiO2纳米粒子的TEM图与实施例13类似。
其中，Mn3O4粒子的粒径为15nm，Fe3O4粒子的粒径为6nm，TiO2粒子的粒径为5nm，Mn3O4-Fe3O4-TiO2纳米粒子的粒径为15-26nm。
实施例16具有Janus结构的Mn3O4-Gd2O3-TiO2纳米粒子的制备
将0.9mmol的Mn(acac)3溶于5毫升油酸和13毫升正辛醇中，并搅拌30分钟；然后将1毫克TiO2纳米粒子和1毫克Gd2O3分别分散到1毫升正己烷中，再将两者混合至入2毫升的油酸中在70℃加热约20分钟；然后将上述溶液混合倒入三口烧瓶中，室温下搅拌一小时，将上述溶液升温至130℃并保温30分钟以蒸发掉多余的正己烷；然后升温至290℃加热5小时；最后，将生成物沉淀收集，并用乙醇清洗数次，得到具有Janus结构的Mn3O4-Gd2O3-TiO2纳米粒子。
结果
Mn3O4-Gd2O3-TiO2纳米粒子的TEM图与实施例13类似。
其中，Mn3O4粒子的粒径为15nm，Gd2O3粒子的粒径为5nm，TiO2粒子的粒径为6nm，Mn3O4-Gd2O3-TiO2纳米粒子的粒径为15-26nm。
实施例17具有Janus结构的Mn3O4-Fe3O4-ZnO纳米粒子的制备
将0.9mmol的Mn(acac)3溶于5毫升油酸和13毫升正辛醇中，并搅拌30分钟；然后将1毫克Fe3O4纳米粒子和1毫克ZnO分别分散到1毫升正己烷中，再将两者混合至入2毫升的油酸中在70℃加热约20分钟；然后将上述溶液混合倒入三口烧瓶中，室温下搅拌一小时，将上述溶液升温至130℃并保温30分钟以蒸发掉多余的正己烷；然后升温至280℃加热3小时；最后，将生成物沉淀收集，并用乙醇清洗数次，得到具有Janus结构的Mn3O4-Fe3O4-ZnO纳米粒子。
结果
Mn3O4-Fe3O4-ZnO纳米粒子的TEM图与实施例13类似。
其中，Mn3O4粒子的粒径为15nm，Fe3O4粒子的粒径为6nm，ZnO粒子的粒径为8nm，Mn3O4-Fe3O4-ZnO纳米粒子的粒径为15-29nm。
实施例18具有Janus结构的Mn3O4-γ-Fe2O3-TiO2纳米粒子的制备
将0.9mmol的Mn(acac)3溶于5毫升油酸和13毫升正辛醇中，并搅拌30分钟；然后将1毫克TiO2纳米粒子和1毫克γ-Fe2O3分别分散到1毫升正己烷中，再将两者混合至入2毫升的油酸中在70℃加热约20分钟；然后将上述溶液混合倒入三口烧瓶中，室温下搅拌一小时，将上述溶液升温至130℃并保温30分钟以蒸发掉多余的正己烷；然后升温至310℃加热2.5小时；最后，将生成物沉淀收集，并用乙醇清洗数次，得到具有Janus结构的Mn3O4-γ-Fe2O3-TiO2纳米粒子。
结果
Mn3O4-γ-Fe2O3-TiO2纳米粒子的TEM图与实施例13类似。
其中，Mn3O4粒子的粒径为15nm，γ-Fe2O3粒子的粒径为5nm，TiO2粒子的粒径为5nm，Mn3O4-γ-Fe2O3-TiO2纳米粒子的粒径为15-25nm。
实施例19具有Janus结构的Mn3O4-γ-Fe2O3-ZnO纳米粒子的制备
将0.9mmol的Mn(acac)3溶于5毫升油酸和13毫升正辛醇中，并搅拌30分钟；然后将1毫克ZnO纳米粒子和1毫克γ-Fe2O3分别分散到1毫升正己烷中，再将两者混合至入2毫升的油酸中在70℃加热约20分钟；然后将上述溶液混合倒入三口烧瓶中，室温下搅拌1小时，将上述溶液升温至110℃并保温45分钟以蒸发掉多余的正己烷；然后升温至270℃加热5小时；最后，将生成物沉淀收集，并用乙醇清洗数次，得到具有Janus结构的Mn3O4-γ-Fe2O3-ZnO纳米粒子。
结果
Mn3O4-γ-Fe2O3-ZnO纳米粒子的TEM图与实施例13类似。
其中，Mn3O4粒子的粒径为15nm，γ-Fe2O3粒子的粒径为5nm，ZnO粒子的粒径为8nm，Mn3O4-γ-Fe2O3-ZnO纳米粒子的粒径为15-28nm。
实施例1-19所制得粒子的汇总信息如表1所示。
表1
| 实施例 | 类型 | 材料 | 粒径 | T1加权信号 |
| 1 | 一元/疏水 | TiO<sub>2</sub> | 3-6nm | |
| 2 | 一元/疏水 | Gd<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 4-8nm | |
| 3 | 一元/疏水 | ZnO | 4-8nm | |
| 4 | 一元/疏水 | Fe<sub>3</sub>O<sub>4</sub> | 6nm | |
| 5 | 一元/疏水 | γ-Fe<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 5nm | |
| 6 | 二元 | Mn<sub>3</sub>O<sub>4</sub>-ZnO | 15nm+8nm | 是，图4 |
| 7 | 二元 | Mn<sub>3</sub>O<sub>4</sub>-Fe<sub>3</sub>O<sub>4</sub> | 15nm+5nm | 是，图10 |
| 8 | 二元 | Fe<sub>3</sub>O<sub>4</sub>-Gd<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 10nm+4nm | 是 |
| 9 | 二元 | Mn<sub>3</sub>O<sub>4</sub>-TiO<sub>2</sub> | 15nm+5nm | 是 |
| 10 | 二元 | TiO<sub>2</sub>-Gd<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 5nm+4nm | 是 |
| 11 | 二元 | γ-Fe<sub>2</sub>O<sub>3</sub>-TiO<sub>2</sub> | 10nm+5nm | 是 |
| 12 | 二元 | γ-Fe<sub>2</sub>O<sub>3</sub>-ZnO | 10nm+8nm | 是 |
| 13 | 三元 | Fe<sub>3</sub>O<sub>4</sub>-Gd<sub>2</sub>O<sub>3</sub>-ZnO | 8nm+4nm+8nm | 是 |
| 14 | 三元 | Fe<sub>3</sub>O<sub>4</sub>-Gd<sub>2</sub>O<sub>3</sub>-TiO<sub>2</sub> | 10nm+4nm+5nm | 是 |
| 15 | 三元 | Mn<sub>3</sub>O<sub>4</sub>-Fe<sub>3</sub>O<sub>4</sub>-TiO<sub>2</sub> | 15nm+6nm+5nm | 是 |
| 16 | 三元 | Mn<sub>3</sub>O<sub>4</sub>-GdO<sub>3</sub>-TiO<sub>2</sub> | 15nm+5nm+6nm | 是 |
| 17 | 三元 | Mn<sub>3</sub>O<sub>4</sub>-Fe<sub>3</sub>O<sub>4</sub>-ZnO | 15nm+6nm+8nm | 是 |
| 18 | 三元 | Mn<sub>3</sub>O<sub>4</sub>-γ-Fe<sub>2</sub>O<sub>3</sub>-TiO<sub>2</sub> | 15nm+5nm+5nm | 是 |
| 19 | 三元 | Mn<sub>3</sub>O<sub>4</sub>-γ-Fe<sub>2</sub>O<sub>3</sub>-ZnO | 15nm+5nm+8nm | 是 |
在本发明中，实施例8-19所得纳米粒子的T1MRI加权信号强度与实施例7所得纳米粒子的T1MRI加权信号强度相仿。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种复合纳米粒子，其特征在于，所述复合纳米粒子具有Janus结构，且所述复合纳米粒子具有式I或式II所示结构：
X-Y (I)
X-Y-Z (II)
各式中，
X为过渡金属A的氧化物粒子；
Y为过渡金属B的氧化物粒子；
Z为过渡金属C的氧化物粒子；
“-”表示所述粒子复合在一起，
其中，过渡金属A的氧化物≠过渡金属B的氧化物，并且过渡金属B的氧化物≠过渡金属C的氧化物；
且所述的复合纳米粒子具有产生磁共振成像（MRI）加权信号的特性，
并且当所述过渡金属为Mn时，所述过渡金属氧化物为Mn3O4;
所述磁共振成像（MRI）加权信号为T1加权信号；
式I所示复合纳米粒子选自下组：Mn3O4-ZnO、Mn3O4-Fe3O4、Fe3O4-Gd2O3、Mn3O4-TiO2、TiO2-Gd2O3、γ-Fe2O3-TiO2、γ-Fe2O3-ZnO；
式II所示复合纳米粒子选自下组：Fe3O4-Gd2O3-ZnO、Fe3O4-Gd2O3-TiO2、Mn3O4-Fe3O4-TiO2、Mn3O4-Gd2O3-TiO2、Mn3O4-Fe3O4-ZnO、Mn3O4-γ-Fe2O3-ZnO、Mn3O4-γ-Fe2O3-TiO2；
X和Y的粒径之比为1.22-4.5：1和/或
Y和Z的粒径之比为1:0.5-2；和/或
Z和X的粒径之比为0.25-0.8:1；
X、Y和/或Z的粒径各自独立为0.1－100nm；
所述复合纳米粒子的粒径为0.1-100nm；
所述复合为化学键合；
所述复合纳米粒子是如下制备的：
1)提供第一混合液、第二混合液和任选的第三混合液，其中，
所述第一混合液含有第一溶剂和溶于第一溶剂中的含过渡金属A的化合物；
所述第二混合液含有第二溶剂和过渡金属B的氧化物粒子；
所述第三混合液含有第三溶剂和过渡金属C的氧化物粒子；
2)在搅拌条件下，将所述第一混合液与第二混合液或经处理的第二混合液和第三混合液的预混液混合，得到第一溶液；
3)低温热处理步骤2)所得第一溶液或使用真空泵去除步骤2)所得第一溶液中空气，得到第二溶液；和
4)高温热处理步骤3)所得第二溶液，得到所述的复合纳米粒子；
步骤3)所述低温热处理的热处理温度为85-160℃；和/或
步骤3)所述低温热处理在所述热处理温度下的热处理时间为5-120min；和/或
步骤4)所述高温热处理的热处理温度为180-500℃；和/或
步骤4)所述高温热处理在所述热处理温度下的热处理时间为1-24小时。
2.如权利要求1所述的复合纳米粒子，其特征在于，X和Y的粒径之比为1.23-4：1。
3.如权利要求1所述的复合纳米粒子，其特征在于，X、Y和/或Z的粒径各自独立为1-80nm。
4.如权利要求1所述的复合纳米粒子，其特征在于，
所述复合纳米粒子的粒径为1-80nm。
5.如权利要求1所述的复合纳米粒子，其特征在于，所述复合纳米粒子的粒径为3-70nm。
6.一种权利要求1所述的复合纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)提供第一混合液、第二混合液和任选的第三混合液，其中，
所述第一混合液含有第一溶剂和溶于第一溶剂中的含过渡金属A的化合物；
所述第二混合液含有第二溶剂和过渡金属B的氧化物粒子；
所述第三混合液含有第三溶剂和过渡金属C的氧化物粒子；
2)在搅拌条件下，将所述第一混合液与第二混合液或经处理的第二混合液和第三混合液的预混液混合，得到第一溶液；
3)低温热处理步骤2)所得第一溶液或使用真空泵去除步骤2)所得第一溶液中空气，得到第二溶液；和
4)高温热处理步骤3)所得第二溶液，得到权利要求1所述的复合纳米粒子；
步骤3)所述低温热处理的热处理温度为85-160℃；和/或
步骤3)所述低温热处理在所述热处理温度下的热处理时间为5-120min；和/或
步骤4)所述高温热处理的热处理温度为180-500℃；和/或
步骤4)所述高温热处理在所述热处理温度下的热处理时间为1-24小时。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第一溶液中，含过渡金属A的化合物和过渡金属B的氧化物的摩尔比为500-1000：0.1-500。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤3)所述低温热处理的热处理温度为90-150℃；和/或
步骤3)所述低温热处理在所述热处理温度下的热处理时间为10-80min；和/或
步骤4)所述高温热处理的热处理温度为190-450℃；和/或
步骤4)所述高温热处理在所述热处理温度下的热处理时间为1.5-15小时。
9.一种权利要求1所述复合纳米粒子的用途，其特征在于，用于制备T1 MRI加权成像的造影剂。
10.一种制品，其特征在于，所述制品含有权利要求1所述的复合纳米粒子或由权利要求1所述的复合纳米粒子制成。
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