KR102167951B1 - Rapid synthesis method by solid-phase extraction of carbon-11 labeled compounds - Google Patents

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Abstract

본 발명은 탄소-11 표지 화합물의 합성 방법에 관한 것으로서, (a) [C11]요오드화 메탄을 합성하는 단계; (b) 데스메틸 전구체에 상기 [C11]요오드화 메탄을 반응시켜 탄소-11 표지 화합물을 생성하는 단계; (c) 상기 (b)단계에서 생성된 탄소-11 표지 화합물을 분리 정제하는 단계를 포함한다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 탄소-11 표지 화합물을 고체상 추출을 통해 분리 정제함으로써 기존의 고성능 액체 크로마토그래피로 분리 정제한 경우 보다 분리정제 시간이 훨씬 단축되어 최종 탄소-11 표지 화합물의 합성 수율을 증가시킬 수 있다.The present invention relates to a method for synthesizing a carbon-11 labeled compound, comprising: (a) synthesizing [C11] iodide methane; (b) reacting the [C11] iodide methane with a desmethyl precursor to produce a carbon-11 labeled compound; (c) separating and purifying the carbon-11 labeled compound produced in step (b).
According to the present invention as described above, by separating and purifying the carbon-11 labeled compound through solid phase extraction, the separation and purification time is much shorter than that of conventional high performance liquid chromatography, thereby reducing the synthesis yield of the final carbon-11 labeled compound. Can increase.

Description

탄소-11 표지 화합물의 고체상 추출을 통한 신속한 합성 방법.{RAPID SYNTHESIS METHOD BY SOLID-PHASE EXTRACTION OF CARBON-11 LABELED COMPOUNDS}Rapid synthesis method through solid phase extraction of carbon-11 labeled compounds.{RAPID SYNTHESIS METHOD BY SOLID-PHASE EXTRACTION OF CARBON-11 LABELED COMPOUNDS}

본 발명은 탄소-11 표지 화합물의 고체상 추출을 통한 신속 합성법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 탄소-11 표지 화합물을 고체상 추출을 통해 분리 정제함으로써 기존의 고성능 액체 크로마토그래피로 분리 정제한 경우에 비해 분리정제 시간이 훨씬 단축되어 최종 탄소-11 표지 화합물의 합성 수율이 증가하는 합성법에 관한 것이다.The present invention relates to a rapid synthesis method through solid phase extraction of a carbon-11 labeled compound, and more particularly, separation and purification of a carbon-11 labeled compound through solid phase extraction compared to the case of separation and purification by conventional high performance liquid chromatography. It relates to a synthesis method in which the purification time is much shortened and the synthesis yield of the final carbon-11 labeled compound is increased.

방사성 동위원소는 방사선을 방출하면서 안정한 상태로 붕괴하는 동위원소로, 방사선의 투과과정에서 물질에 물리적 또는 화학적 작용을 주며, 또한 물질에 따라서 투과하거나 산란하는 등 작용이 다른 특성을 갖는다. 따라서, 이와 같은 방사성 동위원소의 특성을 이용하여 의학, 농학, 이학, 공학 등 다양한 분야에서 기초연구나 응용연구에 사용되고 있다. 또한, 방사성 동위원소는 이로부터 방출되는 방사선으로 인해 아주 미량으로 존재하더라도 쉽게 검출할 수 있어 특히, 물질의 이동을 추적하는데에 활용되고 있다. 예를 들어, 최근 의학분야에서 각종 질병의 진단 및 기초연구에 널리 사용되는 양전자 방출 단층 촬영술(PET; Positron Emission Tomography)은, [11C], [18F] 등의 방사성 동위원소가 방출하는 양전자를 검출하는 기술이다. 예컨대, 특정 질병이 발병하였을 때 항진되는 대사 물질과 동일 또는 유사한 화합물을 상기 동위원소중 어느 하나로 표지하거나, 특정 수용체에 결합하는 물질과 동일 또는 유사한 화합물을 상기 동위원소 중 어느 하나로 표지하는 방법으로 추적자(tracer)로서의 역할을 하는 방사성 의약품을 제조할 수 있다. 이와 같이 제조된 방사성 의약품을 체내에 투여한 후 전신을 스캔하여 양전자 분포를 검출 및 해석함으로써 유용한 정보를 획득할 수 있다.Radioactive isotopes are isotopes that decay in a stable state while emitting radiation. They give a physical or chemical action to a substance in the process of transmitting radiation, and have different properties, such as transmitting or scattering, depending on the substance. Therefore, using the properties of such radioactive isotopes, they are used in basic or applied research in various fields such as medicine, agriculture, science, and engineering. In addition, radioactive isotopes can be easily detected even if they are present in very small amounts due to radiation emitted therefrom, and are particularly used to track the movement of substances. For example, positron emission tomography (PET), which is widely used in the diagnosis and basic research of various diseases in the recent medical field, is positron emission from radioactive isotopes such as [ 11 C] and [ 18 F]. It is a technology that detects. For example, a tracer by labeling a compound identical or similar to a metabolite that is promoted when a specific disease occurs with one of the isotopes, or a compound that is the same or similar to a substance that binds to a specific receptor with any of the isotopes. Radiopharmaceuticals that act as (tracer) can be manufactured. After administering the radiopharmaceuticals prepared in this way into the body, useful information can be obtained by scanning the whole body to detect and analyze the distribution of positrons.

상기와 같이 핵의학 영상에서 양전자방출단층촬영(PET)에서 널리 쓰이고 있는 탄소-11은 특히 반감기(20분)가 매우 짧아 총합성시간이 늘어나는 경우 최종 방사 화학적 합성수율이 떨어지는 한계를 가지고 있다. As described above, carbon-11, which is widely used in positron emission tomography (PET) in nuclear medicine imaging, has a limitation in that the final radiochemical synthesis yield is lowered especially when the total synthesis time is increased because the half-life (20 minutes) is very short.

도 1을 참조하면, 일반적으로 최종 목적 탄소-11 표지 화합물을 합성하는 데에는 총 90분 정도가 소요되는데, 첫 단계는 방사능이 생성되는 단계로서 시간이 오래 걸릴수록 최종 수율이 증가한다. 4번째 단계인 고성능 액체 크로마토그 래피([High performance liquid chromatography, HPLC)를 이용하는 분리정제 단계는 주로 임상에서 환자에게 정맥주사로 투여되는 방사성의약품의 특성상 높은 순도를 유지하여야 하기 때문에 필수적인 단계에 해당한다. 그러나 분리 정제하는데 약 25분 정도 걸리는바 전체 합성시간에서 약 50%를 차지하기 때문에 반감기로 인한 최종 합성수율에 큰 영향을 미치는 변수로 여겨진다. Referring to FIG. 1, in general, it takes about 90 minutes to synthesize the final target carbon-11 labeled compound. The first step is a step in which radioactivity is generated, and the final yield increases as it takes longer. The fourth step, the separation and purification step using high performance liquid chromatography (HPLC), is an essential step because it must maintain high purity due to the nature of radiopharmaceuticals administered intravenously to patients in clinical practice. . However, since it takes about 25 minutes to separate and purify, it accounts for about 50% of the total synthesis time, so it is considered a variable that greatly affects the final synthesis yield due to the half-life.

대체로 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 분리 정제는 분리성능은 높으나 시간적 효율이 떨어지는 단점이 있는바, 높은 분리성 및 비방사능을 유지하면서도 시간적 효율이 높은 방법의 필요성이 대두되고 있다.In general, separation and purification using high performance liquid chromatography (HPLC) has a disadvantage in that the separation performance is high but the temporal efficiency is low, and thus the need for a method having high temporal efficiency while maintaining high separation and specific radioactivity is emerging.

한국등록특허공보 제10-0648407호Korean Registered Patent Publication No. 10-0648407

본 발명은 탄소-11 표지 화합물을 고체상 추출을 통해 분리 정제함으로써 기존의 고성능 액체 크로마토그래피로 분리 정제한 경우에 비해 분리정제 시간이 훨씬 단축시켜 최종 탄소-11 표지 화합물의 합성 수율을 증가시키는 것을 목적으로 한다.The present invention aims to increase the synthesis yield of the final carbon-11 labeled compound by separating and purifying the carbon-11 labeled compound through solid phase extraction, thereby significantly shortening the separation and purification time compared to the case of separation and purification by conventional high performance liquid chromatography. To do.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 탄소-11 표지 화합물의 합성 방법은 (a) [11C]요오드화 메탄을 합성하는 단계; (b) 데스메틸 전구체에 상기 [11C]요오드화 메탄을 반응시켜 탄소-11 표지 화합물을 생성하는 단계; (c) 상기 (b)단계에서 생성된 탄소-11 표지 화합물을 분리 정제하는 단계를 포함한다. In order to achieve the above object, the method for synthesizing the carbon-11 labeled compound of the present invention includes the steps of: (a) synthesizing [ 11 C] methane iodide; (b) reacting the [ 11 C] iodide methane with a desmethyl precursor to produce a carbon-11 labeled compound; (c) separating and purifying the carbon-11 labeled compound produced in step (b).

상기 분리 정제는 고체상 추출을 통한 분리정제일 수 있다. The separation and purification may be separation and purification through solid phase extraction.

상기 데스메틸 전구체는 아민기 또는 알콜기를 포함하는 것일 수 있다. The desmethyl precursor may include an amine group or an alcohol group.

상기 (c)단계 이후, 상기 (c)단계에서 분리 정제된 탄소-11 표지 화합물을 고체상 추출을 통해 제형화할 수 있다.After step (c), the carbon-11 labeled compound separated and purified in step (c) may be formulated through solid phase extraction.

상기와 같은 본 발명에 따르면, 탄소-11 표지 화합물을 고체상 추출을 통해 분리 정제함으로써 기존의 고성능 액체 크로마토그래피로 분리 정제한 경우에 비해 분리정제 시간이 훨씬 단축시켜 최종 탄소-11 표지 화합물의 합성 수율을 증가시킬 수 있는 효과가 있다.According to the present invention as described above, by separating and purifying the carbon-11 labeled compound through solid phase extraction, the separation and purification time is much shorter than that of the conventional high-performance liquid chromatography, resulting in a synthesis yield of the final carbon-11 labeled compound. There is an effect that can increase.

도 1은 본 발명의 일 형태에 따른 기존의 탄소-11 화합물 합성 순서도이다.
도 2는 본 발명의 일 형태에 따른 탄소-11 화합물 합성 순서도이다.
도 3은 본 발명의 일 형태에 따른 일반적인 탄소-11 화합물의 화학식 구성이다.
도 4는 본 발명의 일 형태에 따른 대표적인 탄소-11 화합물([11C]PIB)의 합성도이다.
도 5는 본 발명의 일 형태에 따른 고체상 분리 추출을 통한 탄소-11 화합물의 분리 정제 순서도이다.
도 6은 본 발명의 일 형태에 따른 탄소-11 화합물 합성장치의 구성도이다.
도 7은 본 발명의 일 형태에 따른 HPLC 분석을 통한 전구물질 잔류량 비교(좌: HPLC 정제법, 우: 고체상 분리정제법)를 나타낸 그래프이다.1 is a flow chart for synthesizing a conventional carbon-11 compound according to an embodiment of the present invention.
2 is a flow chart for synthesizing a carbon-11 compound according to an embodiment of the present invention.
3 is a schematic diagram of a general carbon-11 compound according to an embodiment of the present invention.
4 is a synthesis diagram of a typical carbon-11 compound ([11C]PIB) according to one embodiment of the present invention.
5 is a flow chart for separating and purifying a carbon-11 compound through solid phase separation and extraction according to an embodiment of the present invention.
6 is a block diagram of an apparatus for synthesizing a carbon-11 compound according to an embodiment of the present invention.
7 is a graph showing a comparison of the residual amount of precursors through HPLC analysis according to an embodiment of the present invention (left: HPLC purification method, right: solid phase separation and purification method).

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명의 일 형태에 따른 탄소-11 표지 화합물의 합성 방법은 (a) [11C]요오드화 메탄을 합성하는 단계; (b) 데스메틸 전구체에 상기 [11C]요오드화 메탄을 반응시켜 탄소-11 표지 화합물을 생성하는 단계; (c) 상기 (b)단계에서 생성된 탄소-11 표지 화합물을 분리 정제하는 단계를 포함한다. A method for synthesizing a carbon-11 labeled compound according to an embodiment of the present invention includes the steps of: (a) synthesizing [11C] iodide methane; (b) reacting the [11C] iodide methane with a desmethyl precursor to produce a carbon-11 labeled compound; (c) separating and purifying the carbon-11 labeled compound produced in step (b).

상기 분리 정제는 고체상 추출을 통한 분리정제일 수 있다. 이는 시간을 줄이기 위한 노력으로 고체상 추출에서 많이 사용되는 컬럼을 이용하여 반응 후 전구물질과 생성물질을 분리 정제할 수 있다. 방사성의약품의 합성은 방사능이 방출되는 환경에서 이루어지기 때문에 손으로 직접 조작을 할 수 없으므로 원격 조작 방식으로 하는데, 고체상 추출 카트리지를 사용한다면 원격 합성장치에 적용도 간편하고, GMP(Good manufacturing pratice) 하에서 합성을 할 경우 세척 밸리데이션(Validation)의 관리 부담도 크게 줄일 수 있다. The separation and purification may be separation and purification through solid phase extraction. This is an effort to reduce time, and after the reaction, a precursor and a product can be separated and purified using a column commonly used in solid phase extraction. Since the synthesis of radiopharmaceuticals is carried out in an environment where radioactivity is emitted, it cannot be directly operated by hand, so it is remotely controlled. If a solid-state extraction cartridge is used, it is easy to apply to a remote synthesis device, and under GMP (Good Manufacturing Practice). In the case of synthesis, the management burden of cleaning validation can be greatly reduced.

또한, HPLC 컬럼의 위생관리와 성능관리 문제에 대하여 GMP 하에서 어려운 난점을 가지고 있기 때문에 GMP 하에서의 탄소-11 표지 화합물의 합성 시스템에서 효율적인 대안이 될 수 있다. 도1 내지 도 2의 분리 정제 단계를 참조하면, 분리정제 단계에서 약 20분이 절약되므로 C11의 반감기는 약 20분인바 한 반감기의 시간을 앞당길 수 있으며, 최종 방사능량의 수율이 2배 증가될 수 있다. 즉, 탄소-11 표지 화합물 합성의 난점인 C11의 짧은 반감기를 극복하기 위해 신속하게 합성을 수행할 수 있는 고체상 추출을 통해 탄소-11 표지 ?d물을 분리 정제할 수 있다. In addition, it can be an efficient alternative in the synthesis system of carbon-11 labeled compounds under GMP because it has a difficult problem under GMP regarding the hygiene management and performance management of HPLC columns. Referring to the separation and purification steps of FIGS. 1 to 2, since about 20 minutes are saved in the separation and purification step, the half-life of C11 is about 20 minutes, so the time of the half-life can be accelerated, and the yield of the final radioactivity can be increased by 2 times. have. That is, in order to overcome the short half-life of C11, which is a difficulty in synthesizing a carbon-11 labeled compound, the carbon-11 labeled ?d product can be separated and purified through solid phase extraction that can be quickly synthesized.

상기 데스메틸 전구체는 아민기 또는 알콜기를 포함하는 것일 수 있다. 도 3을 참조하면, 탄소-11 표지 화합물은 전구물질로 메틸기가 없는 형태를 사용한다. 전구물질의 대부분은 친핵성이 높은 아민기나 알콜기를 포함할 수 있고 이 경우 반응 결과물과의 지용성 차이를 보여준다. 도 4를 참조하면, 1차 아민기를 가지는 전구 물질의 경우 결과물은 2차 아민기를 가지고 있어 최소한의 지용성 차이를 이용하여 고체상 추출 과정으로 분리 정제될 수 있다. The desmethyl precursor may include an amine group or an alcohol group. Referring to FIG. 3, the carbon-11 labeling compound uses a form without a methyl group as a precursor. Most of the precursors may contain highly nucleophilic amine groups or alcohol groups, and in this case show a difference in fat solubility from the reaction product. Referring to FIG. 4, in the case of a precursor having a primary amine group, the resultant product has a secondary amine group and thus can be separated and purified through a solid phase extraction process using a minimum difference in fat solubility.

상기 (c)단계 이후, 상기 (c)단계에서 분리 정제된 탄소-11 표지 화합물을 고체상 추출을 통해 제형화할 수 있다.After step (c), the carbon-11 labeled compound separated and purified in step (c) may be formulated through solid phase extraction.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are for illustrative purposes only, and it will be apparent to those of ordinary skill in the art that the scope of the present invention is not construed as being limited by these examples.

실시예 Example

도 4 내지 5를 참조하면, 메틸에틸케톤 0.4 ml에 있는 전구물질(6-OH-BTA-0) 500 ppm에 [11C]요오드화 메탄을 첨가하여 반응을 통해 [11C]PIB를 제조한다. 그리고 나서 증류수 20 ml을 추가하여 섞은 후에, tC18 카트리지에 통과시켜 유기화합물들을 상단에 적재한다. 합성에 사용된 고체상 카트리지는 tC18(3cc, Waters)이며, 일반 C18 카트리지보다 지용성이 높은 유기화합물에 대해 분해능이 좋은 것으로 알려져 있다.(도 6 참조) 25% 에탄올(생리식염수) 25 ml를 상기 카트리지에 통과시켜 전구물질이 선택적으로 용출되도록 유지한다. 이어서 에탄올 2 ml을 통과시켜 남은 유기물질인 [11C]PIB가 카트리지를 통과하여 용출되도록 한다. 생리식염수 9 ml을 추가로 통과시켜 최종화합물이 있는 용액이 10% EtOH 용액이 되도록 한다.4 to 5, [11C]PIB was prepared through reaction by adding [11C] methane iodide to 500 ppm of a precursor (6-OH-BTA-0) in 0.4 ml of methyl ethyl ketone. Then, 20 ml of distilled water is added and mixed, and then passed through a tC18 cartridge to load organic compounds on the top. The solid cartridge used for the synthesis is tC18 (3cc, Waters), and is known to have good resolution for organic compounds having higher fat solubleness than the general C18 cartridge (see Fig. 6). Pass through to keep the precursors selectively eluted. Then, 2 ml of ethanol is passed to allow the remaining organic material [11C]PIB to pass through the cartridge and elute. An additional 9 ml of physiological saline is passed so that the solution containing the final compound becomes a 10% EtOH solution.

측정예Measurement example

실시예에 의해 제조된 [11C]PIB를 분석용 HPLC(5μm, 4.6mm ID *150mm L)에서 품질관리를 하여 방사화학적 순도를 조사하였다. 조건은 아세톤니트릴(50%)/암모늄 포르메이트 버퍼(50%)를 전개용매로 하여 1 ml/min의 유속으로 전개하였고, UV 검출기의 파장은 350 nm였다. 동일한 반응을 기존의 방법대로 HPLC로 분리 정제한 [11C]PIB도 함께 비교하였다.[11C]PIB prepared by the examples was subjected to quality control in analytical HPLC (5μm, 4.6mm ID *150mm L) to investigate radiochemical purity. Conditions were developed at a flow rate of 1 ml/min using acetonitrile (50%)/ammonium formate buffer (50%) as a developing solvent, and the wavelength of the UV detector was 350 nm. The same reaction was compared with [11C]PIB separated and purified by HPLC according to the conventional method.

도 7을 참조하면, HPLC 분석결과 기존 방법과 비교해 약 2배 정도의 전구물질이 검출되었으며, 비방사능을 계산한 결과 약 6 Ci/umol의 값을 얻었다. 전구물질의 농도가 2배 정도로 HPLC의 분리효율 보다는 낮기는 하지만, 여전히 비방사능은 높은 값을 가지고 있으며, 총 합성 시간이 1반감기 정도 줄어들어 최종 방사능량의 수율은 향상되었음을 확인하였다.Referring to FIG. 7, as a result of HPLC analysis, about twice as many precursors were detected as compared to the conventional method, and as a result of calculating specific radioactivity, a value of about 6 Ci/umol was obtained. Although the concentration of the precursor is twice as low as the separation efficiency of HPLC, the specific radioactivity still has a high value, and the total synthesis time is reduced by about one half-life, confirming that the yield of the final radioactivity is improved.

이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다. As described above, specific parts of the present invention have been described in detail, and for those of ordinary skill in the art, it is obvious that these specific techniques are only preferred embodiments, and the scope of the present invention is not limited thereby. something to do. Therefore, it will be said that the substantial scope of the present invention is defined by the appended claims and their equivalents.

Claims (4)

(a) [11C]요오드화 메탄을 합성하는 단계;
(b) 아민기 또는 알콜기를 포함하는 데스메틸 전구체에 상기 [11C]요오드화 메탄을 반응시켜 탄소-11 표지 화합물을 생성하는 단계;
(c) 상기 (b)단계에서 생성된 탄소-11 표지 화합물을 HPLC사용 없이 고체상 추출을 통해 분리 정제하는 단계를 포함하고,
상기 고체상 추출을 통해 분리 정제하는 단계는, 전구체 및 탄소-11 표지 화합물을 포함하는 혼합물을 고체상에 적재하고, 고체상에 25% 에탄올을 통과시켜 전구체를 용출시키고, 이어서 에탄올을 통과시켜 탄소-11 표지 화합물을 포함하는 에탄올 용액을 추출하는 것을 특징으로 하는 탄소-11 표지 화합물의 합성 방법.
(a) synthesizing [ 11 C] iodide methane;
(b) reacting the [ 11 C] iodide methane with a desmethyl precursor containing an amine group or an alcohol group to produce a carbon-11 labeled compound;
(c) separating and purifying the carbon-11 labeled compound produced in step (b) through solid phase extraction without using HPLC,
In the step of separating and purifying through the solid phase extraction, a mixture including a precursor and a carbon-11 labeling compound is loaded into a solid phase, and 25% ethanol is passed through the solid phase to elute the precursor, and then the carbon-11 label is passed through ethanol. A method for synthesizing a carbon-11 labeled compound, comprising extracting an ethanol solution containing the compound.
 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서,
상기 (c)단계 이후, 상기 (c)단계에서 분리 정제된 탄소-11 표지 화합물을 고체상 추출을 통해 제형화하는 것을 특징으로 하는 탄소-11 표지 화합물의 합성 방법.
The method of claim 1,
After step (c), the carbon-11 labeled compound separated and purified in step (c) is formulated through solid phase extraction.
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