KR102164198B1 - 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 in02 균주 및 이를 포함하는 식품 조성물 - Google Patents
비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 in02 균주 및 이를 포함하는 식품 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인간 모유 올리고당(human milk oligosaccharides, HMOs), 특히 2-푸코실락토스(2-fucosyllactose, 2-FL)의 이용률이 증가된 특성이 있는 신규한 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02(Bifidobacterium longum subsp. infantis IN02) 균주 및 이를 포함하는 식품 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 2-푸코실락토스의 이용률이 우수한 특징이 있는 신규한 미생물 균주 및 이를 포함하는 식품 조성물에 관한 것이다.
인체에 서식하는 미생물(microbe)과 생태계(biome)를 합성한 용어인 마이크로바이옴(microbiome)은 사람의 몸에 살고 있는 미생물들 일체와 이들의 유전 정보를 의미하는 것으로, 상기 미생물들의 종류, 각 종의 미생물의 수와 비율 등이 인체의 건강이나 각종 신체적 특성에 중요한 영향을 미칠 수 있다는 연구 결과들이 밝혀짐에 따라, 마이크로바이옴 연구에 대한 과학계와 일반 대중들의 관심도는 점차 높아지고 있다. 특히, 사람의 장내에는 인체의 세포 수의 10배가 넘는 수의 미생물이 서식하고 있으며 이들이 인체에 미치는 영향력이 높아 인체의 건강, 질환 등과 밀접한 상관관계가 있는 것으로 알려져 있다.
이에, 장내 미생물의 균총을 인체에 유리한 방향으로 변화시킴으로써 인체의 건강이나 상태를 개선시키고자 하는 시도가 계속되어 오고 있으며, 인체의 건강에 이익을 제공하는 것으로 여겨지는 미생물들이며 유산균의 일부로 대표되는 프로바이오틱스(probiotics)나 장내 유익균들의 생장을 촉진하거나 활성화시킬 수 있는 성분인 프리바이오틱스(prebiotics)의 개발과 이들의 섭취를 통해 장내 미생물 균총의 개선을 목표로 하는 식품들이 시장에 판매되고 있다.
한편, 상기 프리바이오틱스의 한 종류로 인간 모유 올리고당(human milk oligosaccharides, HMOs)이 있으며, 이는 모유의 성분들 중 락토스 및 지방 다음으로 그 함량이 풍부한 것으로 알려진 당 분자이다. 인간 모유 올리고당은 모유의 주성분인 만큼 신생아나 영유아의 건강을 촉진하는 기능을 할 수 있고, 인간 모유 올리고당의 주 성분 중 하나인 2-푸코실락토스(2-fucosyllactose, 2-FL)는 비피도박테리아의 성장 촉진, 병원균의 장 점막 부착 억제, 독소 생산 억제 등의 기능을 하는 것으로 알려져 있는바 이의 영양학적, 약리학적 특성으로 인하여 기능성 식품 첨가제로 주목받고 있다.
신생아는 출산 전까지는 거의 무균 상태이지만 출산의 진행 과정이나 환경 및 섭취하는 음식물에 따라 서로 다른 장내 미생물 군집을 형성하게 되는데, 모유를 섭취하는 경우 이에 함유된 2-푸코실락토스 등의 인간 모유 올리고당과 같은 성분에 의해 비피도박테리움 속 미생물이 우점을 차지할 수 있게 되고, 락토바실러스 속이나 스타피리로코커스와 같은 유익한 종들이 증가될 수 있다. 이와는 달리, 모유 대신 분유를 섭취한 신생아나 영유아의 경우 비피도박테리움 속의 미생물보다 박테로이데스 속이나 클로스티리움 속의 미생물 등이 우점하는 것으로 보고되었다. 신생아나 영유아의 장내에 비피도박테리움 속 미생물이 부족하게 될 경우, 염증 질환, 비만, 면역질환 등의 위험성이 증가되는 것으로 알려져 있는바, 비피도박테리움 속 미생물의 성장을 촉진할 수 있는 성분을 포함하는 식품의 개발을 통해 상기와 같은 문제의 해결을 시도해 볼 수 있다.
이와 관련하여, 최근 모유 올리고당을 첨가한 식품을 개발하거나 연구하는 시도는 활발하게 이루어지고 있지만, 각 모유 올리고당을 효과적으로 분해하는 활성을 나타내는 유익균을 개발하는 연구는 상대적으로 부족한 실정이다. 비피도박테리움 속의 인판티스 균주가 모유 올리고당을 분해하는 활성이 있는 것으로 알려진 선행 연구 결과는 있지만, 2-푸코실락토스의 이용률이 다른 균주들보다 현저하게 증가되어 2-푸코실락토스와 함께 섭취될 경우 이를 바탕으로 신속한 성장이 가능한 새로운 특성을 가지는 균주를 개발하고자 하는 시도나 성과는 부족하다.
이에, 본 발명의 발명자는 인간 모유 올리고당을 매우 높은 효율로 이용하여 높은 성장 속도를 나타내면서도 프로바이오틱스로서 적합한 다른 특성까지 갖춘 균주 측면에서의 개량과 연구를 통해, 신규한 균주를 개발함으로써 본 발명을 완성하였다. 이러한 프로바이오틱스(새로운 균주)와 프리바이오틱스(인간 모유 올리고당, 2-푸코실락토스)가 결합된 신바이오틱스를 개발하여 장내 미생물 균총을 유익하게 개선시킬 수 있는 식품 조성물을 제공할 수 있을 것으로 전망된다.
Scientific Report, Vol.9, pp.1-11(Epub.2019.05.28.)
Frontiers in Microbiology, Vol.9, pp.1-11(2018.05.18.)
본 발명은 프리바이오틱스로 이용되는 인간 모유 올리고당(human milk oligosaccharides, HMOs)의 일종인 2-푸코실락토스(2-fucosyllactose)의 이용률이 우수하며, 프로바이오틱스로 이용될 수 있는 특성을 가지는 신규한 미생물 균주를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 상기 균주를 포함함으로써 2-푸코실락토스와 함께 섭취되었을 때 장내 미생물 균총을 개선할 수 있는 식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 수탁번호 KCTC 14035BP로 기탁된 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02(Bifidobacterium longum subsp. infantis IN02) 균주를 제공한다.
또한, 상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 다른 측면은 수탁번호 KCTC 14035BP로 기탁된 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02(Bifidobacterium longum subsp. infantis IN02) 균주 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는, 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 신규한 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02(Bifidobacterium longum subsp. infantis IN02) 균주는, 종래 2-푸코실락토스를 이용할 수 있는 것으로 알려진 인판티스 균주들보다도 이의 이용률이 현저하여, 2-푸코실락토스가 존재하는 환경에서 성장 속도가 우수한 특징이 있다. 또한, 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 다양한 종류의 항생제에 대해 내성을 갖지 않으며, 내산성 및 내담즙성이 우수한 특성이 있는바 프로바이오틱스(probiotics)로 이용하기에 적합하다.
따라서, 사람 또는 동물의 장내에서 다른 비피도박테리아의 성장을 촉진하고 병원균의 장 점막 부착 억제, 독소 생산 억제 기능이 있어 프리바이오틱스(prebiotics)로 유용하게 이용될 수 있는 상기 2-푸코실락토스와 함께, 본 발명의 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주를 섭취할 경우 장내에서 상기 인판티스 IN02 균주가 빠르게 성장하여 우점할 수 있고 이에 따라 락토바실러스, 스타필로코커스와 같은 유익한 미생물의 성장을 도와 장내 미생물 균총을 개선할 수 있는 효과가 있다.
다만, 본 발명의 효과는 상기에서 언급한 효과로 제한되지 아니하며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 신생아 및 생후 3년까지의 영유아의 대변으로부터 분리된 미생물 159종과, 비피도박테리움 인판티스 KCTC3249 및 비피도박테리움 수이스 KCTC3229를 2-푸코실락토스가 포함된 배지에서 48시간 동안 배양하고 600 ㎚ 파장의 흡광도('OD(600㎚)')를 측정하여 선별한 결과를 나타낸 그림이다. 36시간까지의 OD(600㎚) 값이 0.2 미만인 균주는 제외하였고, OD(600㎚) 값이 0 이상 0.2 미만, 0.2 이상 0.4 미만, 0.4 이상 0.6 미만, 0.6 이상 0.8 미만, 그리고 0.8 이상인 균주들을 각각 다른 색으로 표시하여 나타냈다.
도 2는 상기 도 1의 선별 과정을 통해 선별된 12종의 균주 및 비피도박테리움 인판티스 KCTC3249(표준 균주)를 2-푸코실락토스가 포함된 배지에서 30 ㎖ 규모로 배양하여 측정한 600 ㎚ 파장의 흡광도를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 2차 선별된 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02, IN06, IN24, IN62 및 비피도박테리움 인판티스 KCTC3249(표준 균주)를 대상으로 담즙산에 대한 생존율을 측정하여 비교한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주 및 비피도박테리움 인판티스 KCTC3249(표준 균주)를 2-푸코실락토스가 포함된 배지에서 100 ㎖ 규모로 배양한 결과를 나타낸 그래프로, 실선 그래프는 상기 균주들의 세포 수를 600 ㎚ 파장의 흡광도를 통해 측정하여 비교한 것이고, 점선 그래프는 상기 배지에 포함된 2-푸코실락토스의 농도 변화를 측정하여 비교한 것이다.
도 2는 상기 도 1의 선별 과정을 통해 선별된 12종의 균주 및 비피도박테리움 인판티스 KCTC3249(표준 균주)를 2-푸코실락토스가 포함된 배지에서 30 ㎖ 규모로 배양하여 측정한 600 ㎚ 파장의 흡광도를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 2차 선별된 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02, IN06, IN24, IN62 및 비피도박테리움 인판티스 KCTC3249(표준 균주)를 대상으로 담즙산에 대한 생존율을 측정하여 비교한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주 및 비피도박테리움 인판티스 KCTC3249(표준 균주)를 2-푸코실락토스가 포함된 배지에서 100 ㎖ 규모로 배양한 결과를 나타낸 그래프로, 실선 그래프는 상기 균주들의 세포 수를 600 ㎚ 파장의 흡광도를 통해 측정하여 비교한 것이고, 점선 그래프는 상기 배지에 포함된 2-푸코실락토스의 농도 변화를 측정하여 비교한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
1. 신규한 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주
본 발명의 일 측면은 신규 비피도박테리움 롱거머 아종 인판티스 균주를 제공한다.
상기 신규 균주는 수탁번호 KCTC 14035BP로 기탁된 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02(Bifidobacterium longum subsp. infantis IN02) 균주이다. 상기 균주는 2019 년 11월 18일자로 한국생명공학연구원 생물자원센터 (KCTC)에 수탁번호 KCTC 14035BP로 기탁된 것으로, 이에 따라 당업자가 자유롭게 분양받아 용이하게 입수할 수 있으며 상기 미생물의 특성 및 효과를 확인할 수 있는 균주이다.
상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주의 16s rRNA를 암호화하는 유전자는 서열번호 3의 염기서열을 포함하는 것일 수 있으며, 이에 따라 상기 IN02 균주를 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스에 속하는 것으로 분류하였다. 본 발명의 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주의 16s rRNA를 암호화하는 유전자는 비피도박테리움 인판티스 KCTC3249 균주의 상기 유전자와 99% 이상, 예컨대 99.86%의 상동성이 있는 것일 수 있다.
상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 증가된 인간 모유 올리고당(human milk oligosaccharides, HMOs) 이용률을 가지는 것일 수 있으며, 2-푸코실락토스, 3-푸코실락토스, 2, 3-디푸코실락토스, 락토-N-트리오스 II, 락토-N-테트라오스, 락토-N-네오테트라오스, 락토-N-푸코펜타오스 I, 락토-N-네오푸코펜타오스, 락토-N-푸코펜타오스 II, 락토-N-푸코펜타오스 III, 락토-N-푸코펜타오스 V, 락토-N-네오푸코펜타오스 V, 락토-N-디푸코헥사오스 I, 락토-N-디푸코헥사오스 II, 6'-갈락토실락토오스, 3'-갈락토실락토오스, 락토-N-헥사오스 및 락토-N-네오헥사오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 구체적으로 상기 인간 모유 올리고당은 2-푸코실락토스(2-fucosyllactose, 2-FL)일 수 있다.
상기 인간 모유 올리고당 및/또는 2-푸코실락토스는 사람의 모유에 포함되어 있는 것이거나, 미생물의 배양 및/또는 발효를 통해 수득되는 것일 수 있으나, 생산 방법, 수득 방법 등에 제한되는 것은 아니다.
상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 상기 인간 모유 올리고당 및/또는 2-푸코실락토스를 탄소원으로 이용하여 대사할 수 있는 특성이 있으며, 인간 모유 올리고당 및/또는 2-푸코실락토스가 유일한 탄소원인 경우에도 이를 이용하여 성장이 가능하다.
상기 '인간 모유 올리고당 및/또는 2-푸코실락토스의 이용률'은 상기 인간 모유 올리고당 및/또는 2-푸코실락토스을 탄소원으로 이용하는 능력의 수준을 의미한다. 상기 이용률은 하기와 같은 방법을 이용하여 산정될 수 있다.
(ⅰ) 인간 모유 올리고당 및/또는 2-푸코실락토스가 포함된 배지에서 미생물을 동일 시간 동안 배양하여 증가된 미생물의 세포 수 측정, 또는,
(ⅱ) 미생물의 배양에 따른, 배지에 포함된 인간 모유 올리고당 및/또는 2-푸코실락토스 농도의 감소량 측정
예를 들어, 상기 미생물의 세포 수는 인간 모유 올리고당 및/또는 2-푸코실락토스가 포함된 배지에서 미생물을 36 ℃ 내지 38 ℃의 온도, 혐기조건으로 12시간 내지 48시간 동안 배양하고 600 ㎚ 파장의 흡광도를 측정함으로써 측정할 수 있다.
상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 인간 모유 올리고당 및/또는 2-푸코실락토스의 이용률이 증가된 특성이 있으므로, 인간 모유 올리고당 및/또는 2-푸코실락토스가 포함된 배지에서 같은 시간 동안 성장 속도가 더 빠르며, 이에 따라 다른 미생물과 함께 배양될 때 우점종이 될 수 있다. 특히, 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 다른 인판티스 균주와 비교하여 상기 인간 모유 올리고당 및/또는 2-푸코실락토스의 이용률이 더 증가된 특성이 있다.
상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 비피도박테리움 인판티스 KCTC3249 균주 대비, 인간 모유 올리고당 및/또는 2-푸코실락토스의 이용률이 1.5배 내지 4.5배로 증가된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 이용률은 1.5배 내지 4.5배, 2배 내지 4배, 또는 2.5배 내지 3.5배로 증가된 것일 수 있으며, 인간 모유 올리고당 및/또는 2-푸코실락토스가 포함된 배지에서 동일 시간 동안 배양하여 측정한 세포 수가 상기 범위만큼 증가된 것일 수 있다. 상기 비피도박테리움 인판티스 KCTC3249 균주는 인판티스의 표준 균주로 이용될 수 있는 것이므로, 본 발명의 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 종래 인간 모유 올리고당 및/또는 2-푸코실락토스를 탄소원으로 이용할 수 있는 것으로 알려진 다른 인판티스 균주들과 비교할 때, 인간 모유 올리고당 및/또는 2-푸코실락토스의 이용률이 더 향상된 특성이 있다.
상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 내산성 및 내담즙산성을 가지는 것일 수 있다.
상기 '내산성'은 산성 pH에서의 생존율이 증가하는 능력을 의미하며, 이는 산성 pH 조건 하에서 사멸하는 세포의 수가 감소되는 것일 수 있다. 구체적으로 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 pH가 pH 2.0 내지 pH 4.0인 조건에서 3시간 이상 배양되더라도 세포의 수가 5 Log CFU/㎖ 이상, 예컨대 5.5 Log CFU/㎖ 이상, 6 Log CFU/㎖ 이상, 또는 6.5 Log CFU/㎖ 이상으로 유지될 수 있다. 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 내산성을 가지므로 산성의 pH를 나타내는 위장 내에서도 보다 긴 시간 동안 비교적 높은 생존율을 나타낼 수 있으므로, 소장 또는 대장에서 미생물 균총을 구성하기에 적합하여 프로바이오틱스(probiotics)로 유용하게 이용될 수 있다.
상기 '내담즙산성'은 담즙산이 존재하는 환경에서의 생존율이 증가하는 능력을 의미하며, 담즙산에 의한 세포 손상이나 사멸되는 세포의 수가 감소되는 것일 수 있다. 구체적으로 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 담즙산염(bile salt)이 2% 내지 5%로 포함된 배양 배지에서 24시간 이상 배양되더라도 최초 세포 수 대비, 생존하는 세포의 수가 300% 이상, 예컨대 320% 이상, 350% 이상, 360% 이상, 380% 이상, 390% 이상, 395% 이상, 또는 400% 이상일 수 있어, 다른 종류의 인판티스 균주와 비교할 때 담즙산이 존재하는 환경에서의 생존율이 증가된 특성이 있다. 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 내담즙산성을 가지므로 담즙산이 분비되는 소장 내에서도 보다 긴 시간 동안 비교적 높은 생존율을 나타낼 수 있으므로, 소장 또는 대장에서 미생물 균총을 구성하기에 적합하여 프로바이오틱스(probiotics)로 유용하게 이용될 수 있다. 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 인판티스의 표준 균주로 이용될 수 있는 비피도박테리움 인판티스 KCTC3249 균주보다 내산성 및 내담즙산성이 더 향상된 특성을 가지며, 다른 인판티스 균주들보다 내산성 및 내담즙산성이 더 우수하여 낮은 pH 환경이나 담즙산이 존재하는 환경에서 더 긴 시간 동안 높은 생존율을 나타낼 수 있다.
상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 카나마이신(Kanamycin), 스트렙토마이신(Streptomycin), 젠타마이신(Gentamycin), 암피실린(Ampicillin), 반코마이신(Vancomycin), 테트라사이클린(Tetracyclin), 클로람페니콜(Chloramphenicol), 에리트로마이신(Erythromycin) 및 클린다마이신(Clindamycin)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항생제에 대해 내성을 갖지 않는 것일 수 있다. 상기 '항생제에 대해 내성을 가지 않는' 것은 항생제에 의해 영향을 받아 증식이 어려운 것임을 의미하며, 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 상기 항생제에 의해 증식이 저해되거나 사멸될 수 있다. 구체적으로, 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주의 성장을 저해하는 각 항생제의 최소 농도를 의미하는 '최소생육저해농도'가 유럽식품안전기관(EFSA)에서 지정한 기준 농도보다 더 낮은 것일 수 있다. 본 발명의 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 상기 항생제에 대한 감수성이 있으므로, 장내 미생물 균총을 구성하기에 적합하여 프로바이오틱스(probiotics)로 유용하게 이용될 수 있다.
2. 장내 미생물 균총 개선 용도로 이용될 수 있는 식품 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 수탁번호 KCTC 14035BP로 기탁된 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02(Bifidobacterium longum subsp. infantis IN02) 균주 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함한다. 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주에 관한 설명은 전술한 바와 동일하므로 설명을 생략한다.
상기 배양액은 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주를 배양하여 수득되는 것으로, 상기 균주의 세포를 포함하는 배양액 자체이거나 이의 농축물 또는 건조물일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 조성물을 섭취한 사람 또는 동물의 장내에서 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주가 생존하여 성장하거나 활성을 가질 수 있도록 포함되는 것이라면 어떠한 형태로 가공된 것이든 포함될 수 있다.
상기 농축물은 상기 배양액의 고형분 농도를 높인 것으로, 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주 세포의 농도가 증가된 것일 수 있다. 상기 농축물은 진공농축, 판형농축, 박막농축 등에 의해 농축된 것일 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 예컨대 공지의 농축기를 이용하여 40 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 상기 농축물의 농도에 따라 본 발명의 조성물에 포함되는 배양액의 함량을 적절히 조절할 수 있다.
상기 건조물은 동결건조, 진공건조, 열풍건조, 분무건조, 감압건조, 분무건조, 포말건조, 고주파건조, 적외선건조 등의 방법을 통해 건조된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주의 세포를 포함하는 배양액을 동결건조시킨 동결건조물을 이용할 경우, 이를 포함하는 조성물을 제형화, 포장, 보관하는 등에 있어 유리한 장점이 있으며, 장기간 보존할 수 있으면서도 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주의 생물 활성을 손상시키지 않아 상기 식품 조성물을 섭취한 이후에도 장내에서 성장 또는 활성을 나타낼 수 있는 장점이 있다.
상기 식품 조성물은 2-푸코실락토스(2-fucosyllactose, 2-FL)를 더 포함할 수 있다. 상기 2-푸코실락토스는 인간 모유 올리고당의 일종으로, 사람 또는 동물의 장내에서 다른 비피도박테리아의 성장 촉진, 병원균의 장 점막 부착 억제, 또는 독소 생산 억제 활성이 있어 프리바이오틱스(prebiotics)로 유용하게 이용될 수 있다. 상기 2-푸코실락토스는 사람의 모유로부터 분리, 정제하여 수득되는 것이거나, 미생물의 배양 및/또는 발효를 통해 수득되는 것일 수 있으나, 이의 생산 방법, 수득 방법 등에 제한되는 것은 아니다.
상기 2-푸코실락토스는 상기 식품 조성물에 본 발명의 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주와 함께 포함됨에 따라, 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주가 탄소원으로 이용할 수 있으며, 상기 식품 조성물이 섭취된 이후 장내에서 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주의 빠른 성장을 위해 이용될 수 있다. 즉, 본 발명의 상기 식품 조성물은 프로바이오틱스로서 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주를 포함하고, 프리바이오틱스로서 상기 2-푸코실락토스를 포함함으로써, 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주가 가지는 증가된 2-푸코실락토스 이용률의 특성을 통해 장내에서 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주의 빠른 성장과 우점을 유도할 수 있는 효과가 있다.
상기 2-푸코실락토스는 상기 식품 조성물에, 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주가 이용하기에 충분한 함량으로 포함될 수 있으며, 예를 들어 상기 2-푸코실락토스는 식도, 위장, 소장 등의 소화 기관을 거쳐 장까지 도달하기에 충분한 함량으로 포함될 수 있다. 또한, 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주가 2-푸코실락토스를 탄소원으로 이용해 빠르게 성장하여 장내 환경에서 우점종이 될 수 있는 함량으로 포함될 수 있다. 상기 2-푸코실락토스의 함량은 식품의 종류, 식품의 섭취 대상, 섭취 목적 등에 따라 적절하게 변경될 수 있다.
상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 상기 조성물에 107 cfu/㎖ 내지 1010 cfu/㎖의 농도로 포함될 수 있으며, 예컨대, 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 107 cfu/㎖ 내지 109 cfu/㎖, 108 cfu/㎖ 내지 1010 cfu/㎖, 또는 108 cfu/㎖ 내지 109 cfu/㎖의 농도로 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 식품의 종류, 식품의 섭취 대상, 섭취 목적 등에 따라 적절하게 변경될 수 있다. 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주가 본 발명의 식품 조성물에 상기 범위의 농도로 포함되는 경우, 상기 식품 조성물을 섭취하였을 때 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주가 소화 기관을 거쳐 장까지 도달하기까지의 과정을 거치더라도 생존율을 유지할 수 있으며, 장내 환경에서 이의 성장 속도가 장내 다른 미생물 균주들의 평균적인 성장 속도보다 더 빨라 장내에서 우점종이 되기에 유리한 장점이 있다. 또한, 상기 농도 범위로 포함됨에 따라, 장내에서 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주의 수가 지나치게 많이 증식하지는 않을 수 있어 장내에 서식하는 다른 유익균의 성장을 저해하지 않을 수 있다.
상기 식품 조성물은 장내 미생물 균총을 개선하기 위한 용도로 이용되는 것일 수 있다. 상기 '장내 미생물 균총'은 본 발명의 식품 조성물을 섭취한 사람 또는 동물의 소장이나 대장 내에 존재하는 미생물들의 집락을 의미하며, 구체적으로 상기 소장이나 대장 내에서 생물 활성을 가지며 존재하는 미생물의 종류, 각 미생물의 수, 비율 등을 종합적으로 의미한다. 상기 '장내 미생물 균총의 개선'은 상기 장내 미생물 균총의 변화에 따라 상기 식품 조성물을 섭취한 사람 또는 동물의 성장, 면역, 대사, 소화, 피부 상태, 질환의 예방 또는 완화 등이 호전되거나 보다 이롭게 되도록 하는 것을 의미한다.
구체적으로, 상기 장내 미생물 균총의 개선은 비피도박테리움 속(Bifidobacterium sp.) 미생물이 우점하는 것이거나, 락토바실러스 속(Lactobacillus sp.) 또는 스타필로코커스 속(Staphylococcus sp.) 미생물의 비율이 증가하는 것일 수 있다. 본 발명의 식품 조성물에 포함된 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 인간 모유 올리고당 및/또는 2-푸코실락토스의 이용률이 다른 균주에 비해 증가된 특성이 있는바, 상기 식품 조성물을 섭취한 사람 또는 동물의 장내에서 다른 균주들보다 빠른 성장을 나타낼 수 있으며 이에 따라 장내에서 우점종이 될 수 있다. 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주가 우점을 차지하면서, 락토바실러스 속 또는 스타필로코커스 속 미생물의 성장에 도움을 줄 수 있는바 장내 미생물 균총 중 락토바실러스 속 또는 스타필로코커스 속 미생물의 비율을 증가시킬 수 있다.
상기 식품 조성물의 섭취 대상은 신생아 또는 영유아일 수 있다. 상기 신생아는 분만 직후부터 독립된 자궁외 생활을 할 수 있는 능력을 획득할 때까지의 아기를 의미하며, 예컨대 생후 28일 미만의 아기일 수 있다. 상기 영유아는 생후 5년 미만, 예컨대 4년 미만 또는 3년 미만의 아기일 수 있다. 전술한 본 발명의 식품 조성물이 나타내는 장점 및 효과는 신생아 또는 영유아가 섭취하였을 때 더 현저하게 나타날 수 있다.
상기 식품 조성물의 섭취 대상이 되는 신생아 또는 영유아는, 조산아 또는 미숙아일 수 있다. 상기 조산아는 일반적인 임신 기간보다 더 이른 시기에 출산된 아기를 의미하며, 예컨대 임신 29 내지 38주 사이에 출산된 아기일 수 있다. 상기 미숙아는 신체의 발육이 미숙한 상태로 출생한 아기를 의미하며, 예컨대 출생 체중이 저체중(예를 들어 2.5 ㎏ 이하, 2 ㎏ 이하, 또는 1.5 ㎏ 이하)인 아기이거나 면역 능력이 저하된 아기일 수 있다. 상기 조산 및/또는 미숙의 원인은 모체의 질병, 모체의 연령, 스트레스, 태아의 상태 등일 수 있으나, 본 발명의 식품 조성물의 섭취 대상은 상기 원인에 제한되지 않고 적용될 수 있다. 상기 식품 조성물은, 상기 조산아 또는 미숙아가 분만된 직후인 신생아 상태에서 섭취될 수 있고, 또는 상기 조산아 또는 미숙아가 출생한 이후 성장하며 영유아인 시기에서 섭취될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 장내 미생물 균총의 개선하는 효과가 있으며, 이에 따라 섭취한 사람의 성장, 면역, 대사, 소화, 피부 상태, 질환의 예방 또는 완화 등을 개선할 수 있는 효과가 있는바, 상기 조산아 또는 미숙아를 대상으로 하는 섭취 용도로 이용되는 경우 상기 효과가 더 현저하게 나타날 수 있다.
상기 식품의 종류는 유산균 제제, 프로바이오틱스 제제, 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 기능성 식품, 건강 식품 등이 있고, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함하며, 예컨대 식품의 가공, 조리 과정 등에서 상기 조성물에 포함된 유효성분이 파괴되거나 기능을 상실하지 않는 것일 수 있다.
상기 식품 조성물이 전술한 신생아 또는 영유아를 대상으로 하는 경우, 상기 식품의 종류도 섭취 대상인 신생아 또는 영유아가 섭취하기에 적합한 형태의 것일 수 있으며, 예컨대, 우유, 물 등의 액체에 용해될 수 있는 형태의 건조 제형일 수 있다. 상기 식품의 종류, 형태, 신생아 또는 영유아의 상태, 섭취 목적 등에 따라 상기 식품 조성물 내 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주의 농도, 2-푸코실락토스의 함량, 이들의 비율 등이 조절될 수 있으며 추가적인 다른 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 식품 조성물은 건강기능식품일 수 있다. 상기 건강기능식품은 수탁번호 KCTC 14035BP로 기탁된 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02(Bifidobacterium longum subsp. infantis IN02) 균주 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는, 장내 미생물 균총 개선용 건강기능식품일 수 있다. 상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주, 이의 배양액, 특성 및 효과, 장내 미생물 균총 및 이의 개선, 섭취 대상 등에 대한 설명은 전술한 것과 동일하다.
상기 건강기능식품은 영양 공급 이외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품으로, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 수 있다. 상기 건강기능식품은 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조할 수 있으며, 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형도 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고 휴대성이 뛰어난 장점이 있어, 장내 미생물 균총의 개선을 위하여 이와 동일하거나 유사한 효능을 나타내는 다른 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다. 상기 건강기능식품은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 건강 식품(health food)과, 건강보조 목적의 건강보조식품(health supplement food)을 포함하며, 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용될 수 있다.
상기 건강기능식품에서, 유효성분(비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주 또는 이의 배양액)을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 상기 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 상기 유효성분은 장내 미생물 균총의 개선 효과를 가지는 한 건강기능식품에 다양한 함량으로 포함될 수 있으며, 건강기능식품 총 중량에 대하여 15 중량부 이하, 14 중량부 이하, 13 중량부 이하, 12 중량부 이하, 11 중량부 이하 또는 10 중량부 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다. 상기 건강기능식품은 상기 유효성분을 포함하는 것 외에 특별한 제한없이 다른 성분들을 필수 성분으로서 포함할 수 있다. 예를 들면, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올일 수 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 통상의 기술자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율 또한 통상의 기술자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
[실험예 1]
2-푸코실락토스(2-fucosyllactose, 2-FL)를 탄소원으로 이용 가능한 균주의 분리 및 선별
인간 모유 올리고당(human milk oligosaccharides, HMOs)의 일종인 2-푸코실락토스(2-fucosyllactose, 이하 '2-FL'이라고도 함)를 이용할 수 있는 균주로서, 이의 이용률이 우수한 특성을 가지는 신규한 균주를 발굴하기 위하여 신생아의 분변으로부터 미생물 균주들을 분리하여 이들을 동정하고 2-FL을 유일한 탄소원으로 하는 배지에서의 성장을 확인하였다.
구체적으로, 신생아 및 생후 3년까지의 영유아의 대변을 시료로 하여 미생물 균주들을 분리하였다. 16s rRNA 유전자 서열의 결정은 분변으로부터 분리된 각 미생물의 게놈 DNA를 대상으로 PCR을 수행해 16S rRNA 유전자를 증폭하고, 염기서열을 분석하였다. 상기 16S rRNA를 암호화하는 유전자에 상보적으로 결합하는 유니버셜 프라이머인 27F 프라이머(하기 표 1의 서열번호 1) 및 1492R 프라이머(하기 표 1의 서열번호 2)를 이용하여 PCR을 수행한 다음, (주)마크로젠에 의뢰하여 증폭된 16S rRNA 유전자의 전체 염기 서열을 결정하였다. 이와 같은 과정을 통하여 총 159 종류의 균주들이 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum)임을 확인하였고 상기 서열을 EzTaxon (http://eztaxon-e.ezbiocloud.net/) 서버 검색, CLUSTAL X (Thompson et al. 1997) 유전자 서열 정렬 알고리즘을 이용한 유전자 상동성 정렬, MEGA7 (Tamura et al. 2013) 프로그램 및 neighbor-joining (Saitou and Nei 1987) 알고리즘을 이용한 계통분류학적 방법을 통하여 각각의 아종으로 분류하였다.
| 서열번호 | 서열 이름 | 염기서열(5'- 3') |
| 서열번호 1 | 27F primer | AGAGTTTGATCMTGGCTCAG |
| 서열번호 2 | 1429R primer | GGTTACCTTGTTACGACTT |
그 결과 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 아종이 롱검(longum)인 균주가 95종, 인판티스(infantis)인 균주가 62종, 수이스(suis)인 균주가 2종인 것으로 확인되었으며, 롱검은 BL01 내지 BL95로, 인판티스는 IN01 내지 IN62로, 수이스는 SU01 및 SU02로 각각 명명하였다. 표준 또는 참조 균주로는 인판티스의 경우 비피도박테리움 인판티스 KCTC3249를, 수이스의 경우 비피도박테리움 수이스 KCTC3229를, 롱검의 경우 비피도박테리움 롱검 (KCTC3128)을 이용하였다.
| 균주 | 확보 균주 수 | 균주 번호 |
| B. longum subsp.longum | 95 | BL01-BL95 |
| B. longum subsp.infantis | 62 | IN01-IN62 |
| B. longum subsp.suis | 2 | SU01, SU02 |
상기와 같이 분리된 각 미생물 균주들의 2-FL에 대한 이용성을 확인하기 위하여, 배지 내에 2-FL이 유일한 탄소원이 되도록 하여 미생물 균주들의 성장을 O.D 값으로 측정하여 확인하였다. 대조구로는 인판티스 표준 균주인 KCTC3249를 사용하였다.
유산균 배양에 통상적으로 이용하는 락토바실러스 MRS 배지의 성분 중에서, 탄소원으로 포함되어 있는 포도당(glucose)을 2-푸코실락토스((2-FL, 2-fucosyllactose)로 대체한 배지를 이용하였으며, 구체적으로 1% 2-푸코실락토스(2-FL, 2-fucosyllactose)와 함께 1% 프로테오스 펩톤(Proteose peptone), 1% 비프 추출물(beef extract), 0.5% 이스트 추출물(yeast extract), 0.1% 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 0.2% 시트르산 암모늄(ammonium citrate), 0.5% 아세트산 나트륨(sodium acetate), 0.01% 황산마그네슘(Magnesium sulfate), 0.005% 황산망간(Manganese sulfate) 및 0.2% 디포타슘 포스페이트(Dipotassium phosphate)를 멸균된 증류수에 용해시킨 조성의 배지를 이용하였다. 고체 배지의 제조에는 아가(agar)를 2% 첨가하였다. 상기 표 2의 균주들을 상기와 같은 조성의 배지에서 37 ℃ 온도, 혐기조건에서 배양하였다. 3 ㎖ 규모로 배양된 균주들을 대상으로, 총 48시간 동안 배양하면서 12시간 간격으로 600 ㎚ 파장으로 흡광도(optical density, O.D.)를 측정하고 상대적으로 우수한 성장을 나타내는 균주들을 1차 선별하여 도 1에 나타냈다. 1차 선별 결과 선별된 12종의 균주들은 모두 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스로 분류되는 것임을 확인할 수 있었다.
1차 선별을 통해 선별된 12종의 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 균주를 대상으로 상기와 동일한 조건으로 2-FL을 포함하는 동일한 배지에서 30 ㎖ 규모로 배양 결과, 대조구로 이용된 인판티스 KCTC3249와 비교할 때, 인판티스 IN02, IN06, IN24 및 IN62 균주가 유사하거나 더 우수한 성장을 보이는 것으로 나타났다(도 2).
그 중에서도 IN02 균주의 경우 O.D.600 값이 가장 높게 측정되어 2-FL을 유일한 탄소원으로 포함하는 배지에서 가장 성장속도가 우수한 것을 확인하였고, 이에 따라 종래 알려진 인판티스 균주들과 비교할 때 2-FL의 이용률이 더 향상된 특징을 갖는 신규한 균주로 본 발명의 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주를 최종적으로 발굴하였다.
[실험예 2]
본 발명의 인판티스 IN02 균주의 프로바이오틱스(probiotics)로서의 사용 가능성 확인
2-FL을 포함하는 배지에서도 성장속도가 빠른 특징이 있는 본 발명의 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주가 프로바이오틱스로 이용될 수 있는지 확인하기 위하여, 이의 내산성(pH에 대한 안정성), 내담즙산성 및 항생제 감수성을 확인하였다.
먼저, pH에 대한 안정성을 확인하기 위하여 본 발명의 인판티스 IN02 균주와 함께 상기 실험예 1을 통해 2-FL 포함 배지에서 우수한 성장을 나타냈던 인판티스 IN06, IN24, IN62 균주, 그리고 표준 균주인 인판티스 KCTC3249 균주를 대상으로, 산성의 pH 조건에서 이들의 세포 수 변화를 측정하여 하기 표 3에 나타냈다. 구체적으로, pH 6.0의 조건과 pH 3.0의 산성 조건으로 각각 조절된 상기 MRS 배지에서 약 108 CFU/㎖ 로 접종한 후 3시간 동안 배양하였다. 그리고 그 배양액을 MRS 고체 배지에 단계별로 희석 도포하여 48시간 경과 후 나타나는 콜로니의 수(CFU)를 측정하여, 최초 접종 시 콜로니 수와 비교하였다.
그 결과, pH 6.0의 조건에서는 본 발명의 인판티스 IN02 균주를 비롯하여 다른 미생물 균주들 모두 3시간 후 세포의 수가 증가하여 정상적인 성장을 보였으나, pH 3.0의 산성 조건에서는 3시간 경과 후 IN06, IN24, IN62 및 표준 균주 KCTC3249 균주 모두 로그 값으로 환산된 세포의 수(Log CFU/㎖)가 5 이하로 떨어졌다.
이와는 달리, 본 발명의 인판티스 IN02 균주의 경우, 최초 배양 시보다는 세포의 수가 감소하였으나 pH 3.0의 산성 조건에서 3시간이 지난 후에도 6.66 Log CFU/㎖의 세포 수를 유지하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 인판티스 IN02 균주는 우수한 내산성을 나타내며, 이는 사람 또는 동물에 의한 섭취 시 위장으로 분비되는 위액에 의한 강한 산성 조건에서도 생존할 수 있는 시간이 상대적으로 더 길다는 것을 의미하므로 본 발명의 인판티스 IN02 균주를 프로바이오틱스로 유용하게 사용될 수 있는 것임을 확인할 수 있었다.
| 균주 | pH 6.0 | pH 3.0 | ||
| 0시간 | 3시간 | 0시간 | 3시간 | |
| IN02 | 7.97 | 8.71 | 7.97 | 6.66 |
| KCTC3249 | 8.00 | 8.65 | 8.08 | < 5.00 |
| IN06 | 7.79 | 8.22 | 7.80 | < 5.00 |
| IN24 | 8.36 | 8.50 | 8.36 | < 5.00 |
| IN62 | 7.57 | 8.02 | 7.58 | < 5.00 |
(단위: Log CFU/㎖)
또한, 담즙산에 대한 내성을 확인하기 위하여, 상기와 마찬가지로 본 발명의 인판티스 IN02 균주와 함께 인판티스 IN06, IN24, IN62 균주, 그리고 표준 균주인 인판티스 KCTC3249 균주를 대상으로, 담즙산을 처리한 후 생존한 생균 수를 측정함으로써 이들의 생존율을 비교하였다.
구체적으로, 3%의 담즙산염을 포함하는 상기 MRS 액체배지 9.9 ㎖에 상기 미생물 균주들을 각각 세포 수가 약 1 × 107 CFU가 되도록 하여 100 ㎕ 부피로 접종한 후 배양하였다. 최초(0시간)의 생균 수를 측정하고, 24시간 경과 후의 생균 수를 측정해 비교함으로써 각 균주들의 생존율(%)을 확인하였다(도 3).
그 결과, IN24 균주나 표준 균주인 KCTC3249 균주의 경우 담즙산염을 포함하는 배지 조건에서의 생존율이 매우 낮았던 것과 비교할 때, IN02, IN06, IN62 균주의 경우 담즙산이 처리된 조건에서도 성장하는 것을 확인하였고, 그 중에서도 본 발명의 인판티스 IN02 균주는 24시간 배양 후의 생균 수를 측정한 결과 최초 생균 수와 비교할 때 생존율이 약 400%로 측정되어 담즙산이 처리된 조건에서도 잘 성장하는 특성을 가지는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명의 인판티스 IN02 균주는 내산성뿐만 아니라 내담즙성 역시 우수한 특징이 있는 균주임을 확인하였고, 이에 따라 사람이나 동물의 체내에서의 생존율이 높아 프로바이오틱스로 사용될 수 있는 가능성과 잠재성이 있음을 확인할 수 있었다.
나아가, 특정 종류의 항생제에 대하여 강한 내성을 나타내는 미생물의 경우 프로바이오틱스로 이용하기에 적합하지 않으므로, 본 발명의 인판티스 IN02 균주와 함께 인판티스 IN06, IN24, IN62, 및 KCTC3249 균주를 대상으로 9종류의 항생제를 처리하여 생존 여부를 확인하였다.
이를 위하여, 각 항생제가 다양한 농도로 포함된 배지에서 본 발명의 인판티스 IN02 균주를 배양하고 이들의 흡광도를 측정함으로써, 최초 접종 시와 비교할 때 더 이상 흡광도가 변하지 않는 항생제의 최소생육저해농도를 확인하였다. 배지의 양은 190 ㎕로 하였고, 카나마이신(Kanamycin) 및 스트렙토마이신(Streptomycin)의 경우 최초 농도를 500 ㎍/㎖로 하였고, 젠타마이신(Gentamycin), 암피실린(Ampicillin), 반코마이신(Vancomycin), 테트라사이클린(Tetracyclin) 및 클로람페니콜(Chloramphenicol)의 경우 최초 농도를 200 ㎍/㎖로 하였으며, 에리트로마이신(Erythromycin) 및 클린다마이신(Clindamycin)의 경우 최초 농도를 50 ㎍/㎖로 하여 이들을 각각 포함하는 배지를 이용하였다. 그리고 상기 최초 농도의 항생제를 각각 2배씩 단계적으로 희석한 농도로 포함하는 배지를 이용하여 본 발명의 인판티스 IN02 균주를 배양하였다. 상기 IN02 균주는 세포 수가 1 × 105 CFU로 포함되도록 100 ㎕의 부피만큼 접종하여 이의 흡광도를 측정하였고, 48시간 혐기조건에서 배양한 후 다시 흡광도를 측정하였다.
그 결과 하기 표 4에 나타낸 것과 같이, 본 발명의 인판티스 IN02 균주는 각 항생제에 대한 최소생육저해농도가 유럽식품안전기관(EFSA)에서 지정한 기준에 비하여 낮은 값을 나타내어 9종의 항생제에 대하여 강한 내성을 갖지 않는 균주임을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 인판티스 IN02 균주는 프로바이오틱스로 사용 가능한 수준의 항생제 감수성을 나타냈으므로, 상기에서 확인한 바와 같은 우수한 내산성, 내담즙산성의 특성을 함께 고려할 때 프로바이오틱스로 이용하기에 적합한 균주임을 다시 한 번 확인할 수 있었다.
| Kanamycin | Streptomycin | Gentamycin | Ampicillin | Vancomycin | Tetracyclin | Chloramphenicol | Erythromycin | Clindamycin | |
| IN02 | 62.5 | 2.0 | 50 | <0.8 | <0.8 | 0.8 | 1.6 | <0.2 | <0.2 |
| KCTC3249 | 7.8 | >250 | 3.1 | <0.8 | <0.8 | 3.1 | 1.6 | <0.2 | <0.2 |
| IN06 | 62.5 | <0.2 | 25.0 | 0.8 | <0.8 | 0.8 | 0.8 | <0.2 | <0.2 |
| IN24 | 31.3 | <0.2 | 6.3 | 0.8 | <0.8 | 0.8 | 1.6 | 0.8 | <0.2 |
| IN62 | 7.8 | 2.0 | 12.5 | 1.6 | <0.8 | 1.6 | 1.6 | 0.2 | <0.2 |
| EFSA guide | *n.r | 128 | 64 | 2 | 2 | 8 | 4 | 1 | 1 |
(*n.r: not regarded, 단위: ㎍/㎖)
[실험예 3]
본 발명의 인판티스 IN02 균주의 동정
상기 실험예 1을 통해 2-FL 포함 배지에서의 높은 성장 속도를 바탕으로 선별하고, 상기 실험예 2를 통해 프로바이오틱스로서의 이용 가능성을 확인한, 상기 IN02 균주의 16S rRNA를 암호화하는 유전자의 서열을 분석함으로써 상기 균주를 동정하였다.
상기 IN02 균주는 생후 2주된 아기의 분변으로부터 분리된 미생물이며, 이의 16S rRNA를 암호화하는 유전자의 염기서열을 결정하기 위하여 상기 실시예 1에서 수행한 것과 동일하게 상기 표 1에 기재된 27F 프라이머 및 1492R 프라이머를 이용한 PCR을 통해 상기 유전자 DNA를 증폭하고, (주)마크로젠에 의뢰하여 증폭된 16S rRNA 유전자의 전체 염기 서열을 결정하였다.
그 결과, IN02 균주의 16S rRNA를 암호화하는 유전자는 서열번호 3의 염기서열과 같은 것으로 확인되었다. 이를 비피도박테리움 속의 균주와 비교한 결과, 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 KCTC3249 균주와 99.86%의 상동성을 나타냄을 확인하여, 본 발명의 IN02 균주를 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스로 분류되는 것으로 동정할 수 있었다.
[실험예 4]
본 발명의 인판티스 IN02 균주의 2-푸코실락토스 포함 배지에서의 성장 곡선 및 높은 2-푸코실락토스 이용률 확인
상시 실험예 2를 통해 프로바이오틱스로 이용될 수 있는 것으로 확인된 본 발명의 인판티스 IN02 균주의 2-FL 포함 배지에서의 높은 성장율을 구체적으로 확인하고, 2-FL의 농도를 측정함으로써 2-FL의 이용률을 확인하였다.
본 발명의 인판티스 IN02 균주 및 표준 균주인 인판티스 KCTC3249 균주를 상기 실험예 1에서 균주의 선별을 위해 이용했던 것과 동일한 조성의 배지(포도당 대신 2-FL을 포함)에서 100 ㎖ 규모로 48시간 동안 37 ℃ 온도, 혐기조건으로 배양하였다. 6시간마다 600 ㎚ 파장으로 흡광도(optical density, O.D.)를 측정함으로써 각 균주의 세포 수를 확인하였고, 배지 내에 존재하는 2-FL의 농도를 측정하여 도 4에 나타냈다.
배지내에 존재하는 2-FL 농도의 측정은 상기와 같은 조건으로 배양하여 회수한 인판티스 IN02 균주 배양액의 원심분리 상등액을 0.45 ㎛ 필터로 여과하고, 이를 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC)로 분석하였다. HPLC 수행을 위해 분석기기로 Agilent Technologies 1200 Series(Agilent Technologies, USA)를 사용하였고, 검출기는 Refractive index(RI) detector(Agilent, USA), 컬럼은 Rezex ROA Organic Acid H+ column(Phenomenex, USA)을 사용하였다. 분석 조건으로는, 이동상으로 0.01N H2SO4를 사용했고, 50 ℃에서 0.6 ㎖/min의 유속으로 흘려주었다. 각각의 검출되는 분획을 모유 올리고당(2-푸코실락토스) 표준 용액과 비교하여 이에 함유된 2-FL의 농도를 확인하였다.
그 결과, 인판티스 표준 균주로 사용된 KCTC3249 균주의 경우 48시간 배양 후 최종 O.D.600 값이 약 1.2에 도달한 것에 반해, 본 발명의 인판티스 IN02 균주의 경우 48시간 배양 후 최종 O.D.600 값이 약 3.1로 나타나 KCTC3249 균주에 비해 세포의 수가 약 2.6배 더 많은 것으로 측정되었다. 따라서, 본 발명의 인판티스 IN02 균주는 종래 알려진 일반적인 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 균주와 비교할 때 2-FL의 이용성이 현저하게 높아 이를 이용한 성장이 매우 빠른 것임을 확인할 수 있었다.
또한, 2-FL의 농도를 측정한 결과에서도, KCTC3249 균주에 비해 본 발명의 인판티스 IN02 균주의 배양 배지에서는 2-FL 농도 감소 속도가 훨씬 더 빠르게 나타났다. 인판티스 IN02 균주 배지의 경우 배양 이후 24시간 경과 후 2-FL의 농도가 0으로 측정된 것과는 달리, 표준 균주 KCTC3249 배지의 경우 42시간 ~ 48시간이 경과한 이후에 2-FL이 거의 대부분 소모되는 것으로 측정되었다.
상기와 같은 결과를 종합하여 볼 때, 본 발명의 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는, 다양한 종류의 항생제에 대해 내성을 갖지 않고 다른 인판티스 균주와 비교할 때 내산성 및 내담즙성이 우수한 특성을 가져 프로바이오틱스로 사용하기에 적합한 균주임을 알 수 있다. 또한, 상기 인판티스 IN02 균주는, 인간 모유 올리고당의 일종인 2-푸코실락토스를 이용할 수 있는 것으로 알려져 있던 종래의 인판티스 균주들보다도 이의 이용률이 현저하게 높은 특성이 있음을 확인하였고, 2-푸코실락토스가 존재할 때 이를 이용하여 높은 성장 속도를 나타낸다는 것을 확인하였다.
이에 따라, 본 발명의 신규한 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02는, 프리바이오틱스로 이용되는 2-푸코실락토스와 함께 섭취될 경우 사람 또는 동물의 장내에서 2-푸코실락토스의 이용률이 높아 빠른 속도로 성장하여 장내 미생물 균총 중 우점종이 될 수 있고, 락토바실러스나 스타필로코커스와 같은 유익한 미생물 종의 비율을 높여 유익한 장내 환경을 조성하기 위한 목적으로 유용하게 이용될 수 있다.
상기에서는 본 발명의 실험예를 예시적으로 설명하였으나, 본 발명의 범위는 상기와 같은 특정 실험예에만 한정되지 아니하며, 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 청구범위에 기재된 범주 내에서 적절하게 변경이 가능할 것이다.
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<223> Bifidobacterium longum subsp. infantis IN02 16S rRNA gene
<400> 3
agtcccaatc acgagcctca ccttagacgg ctccatccca caaggggtta ggccaccggc 60
ttcgggtgct gcccactttc atgacttgac gggcggtgtg tacaaggccc gggaacgcat 120
tcaccgcgac gttgctgatt cgcgattact agcgactccg ccttcacgca gtcgagttgc 180
agactgcgat ccgaactgag accggttttc agggatccgc tccgcgtcgc cgcgtcgcat 240
cccgttgtac cggccattgt agcatgcgtg aagccctgga cgtaaggggc atgatgatct 300
gacgtcatcc ccaccttcct ccgagttaac cccggcggtc ccccgtgagt tcccggcaca 360
atccgctggc aacacggggc gagggttgcg ctcgttgcgg gacttaaccc aacatctcac 420
gacacgagct gacgacgacc atgcaccacc tgtgaacccg ccccgaaggg aaaccccatc 480
tctgggatcg tcgggaacat gtcaagccca ggtaaggttc ttcgcgttgc atcgaattaa 540
tccgcatgct ccgccgcttg tgcgggcccc cgtcaatttc tttgagtttt agccttgcgg 600
ccgtactccc caggcgggat gcttaacgcg ttagctccga cacggaaccc gtggaacggg 660
ccccacatcc agcatccacc gtttacggcg tggactacca gggtatctaa tcctgttcgc 720
tccccacgct ttcgctcctc agcgtcagta acggcccaga gacctgcctt cgccattggt 780
gttcttcccg atatctacac attccaccgt tacaccggga attccagtct cccctaccgc 840
actcaagccc gcccgtaccc ggcgcggatc caccgttaag cgatggactt tcacaccgga 900
cgcgacgaac cgcctacgag ccctttacgc ccaataattc cggataacgc ttgcacccta 960
cgtattaccg cggctgctgg cacgtagtta gccggtgctt attcaacggg taaactcact 1020
cacgcttgct ccccgataaa agaggtttac aacccgaagg cctccatccc tcacgcggcg 1080
tcgctgcatc aggcttgcgc ccattgtgca atattcccca ctgctgcctc ccgtaggagt 1140
ctgggccgta tctcagtccc aatgtggccg gtcgccctct caggccggct acccgtcgaa 1200
gccacggtgg gccgttaccc cgccgtcaag ctgataggac gcgaccccat cccataccgc 1260
gaaagctttc ccagaagacc atgcgatcaa ctggaacatc cggcattacc acccgtttcc 1320
aggagctatt ccggtgtatg gggcaggtcg gtcacgcatt actcacccgt tcgccactct 1380
caccaccaag caagcttgat ggatcccgtt cgacttgcat gtgttaagca cgccgccagc 1440
gttcatc 1447
Claims (14)
- 수탁번호 KCTC 14035BP로 기탁된 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02(Bifidobacterium longum subsp. infantis IN02) 균주.
- 청구항 1에 있어서,
상기 균주의 16s rRNA를 암호화하는 유전자는 서열번호 3의 염기서열을 포함하는 것인, 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주.
- 삭제
- 청구항 1에 있어서,
상기 균주는 비피도박테리움 인판티스 KCTC3249 균주 대비, 인간 모유 올리고당(human milk oligosaccharides, HMOs)의 이용률이 1.5배 내지 4.5배로 증가된 것인, 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주.
- 청구항 4에 있어서,
상기 인간 모유 올리고당은 2-푸코실락토스(2-fucosyllactose, 2-FL)인 것인, 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주.
- 청구항 1에 있어서,
상기 균주는 내산성 및 내담즙산성을 가지는 것인, 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주.
- 수탁번호 KCTC 14035BP로 기탁된 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02(Bifidobacterium longum subsp. infantis IN02) 균주 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는, 식품 조성물.
- 청구항 7에 있어서,
2-푸코실락토스(2-fucosyllactose, 2-FL)를 더 포함하는, 식품 조성물.
- 청구항 7에 있어서,
상기 비피도박테리움 롱검 아종 인판티스 IN02 균주는 상기 조성물에 107 cfu/㎖ 내지 1010 cfu/㎖의 농도로 포함되는 것인, 식품 조성물.
- 청구항 7에 있어서,
상기 식품 조성물은 장내 미생물 균총을 개선하기 위한 용도로 이용되는 것인, 식품 조성물로서,
상기 장내 미생물 균총의 개선은 비피도박테리움 속(Bifidobacterium sp.) 미생물이 우점하는 것이거나, 락토바실러스 속(Lactobacillus sp.) 또는 스타필로코커스 속(Staphylococcus sp.) 미생물의 비율이 증가하는 것인, 식품 조성물.
- 삭제
- 청구항 7에 있어서,
상기 식품 조성물의 섭취 대상은 신생아 또는 영유아인 것인, 식품 조성물.
- 청구항 12에 있어서,
상기 신생아 또는 영유아는, 조숙아 또는 미숙아인 것인, 식품 조성물.
- 청구항 7 내지 10, 12, 13 중 어느 한 항에 있어서,
상기 식품은 건강기능식품인 것인, 식품 조성물.
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| Frontiers in Microbiology, Vol.9, pp.1-11(2018.05.18.) |
| Frontiers in Microbiology, Vol.9, pp.1-11(2018.05.18.)* * |
| Scientific Report, Vol.9, pp.1-11(Epub.2019.05.28.) |
| Scientific Report, Vol.9, pp.1-11(Epub.2019.05.28.)* * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102297276B1 (ko) | 2020-11-30 | 2021-09-03 | 주식회사 종근당바이오 | 당뇨 및 고지혈증을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료 활성을 갖는 비피도박테리움 롱검 nbm 7-1 균주 |
| WO2022239916A1 (ko) * | 2021-05-13 | 2022-11-17 | 주식회사 비티진 | 신규한 비피도박테리움 롱검 균주 및 이의 용도 |
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