KR102158584B1 - 활성산소 공여체를 유효성분으로 포함하는 모유두 세포 배양용 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
활성산소 공여체를 유효성분으로 포함하는 모유두 세포 배양용 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 활성산소 공여체(ROS donor)의 새로운 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 활성산소 공여체를 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학적 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 활성산소 공여체는 시험관 내에서 모유두 세포의 증식 촉진 및 이주능 증가 효과를 나타내고, 생체 내에서 발모 촉진 효과를 유의적으로 나타낼 수 있으므로, 본 발명의 활성산소 공여체는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 활성산소 공여체는 시험관 내에서 모유두 세포의 증식 촉진 및 이주능 증가 효과를 나타내고, 생체 내에서 발모 촉진 효과를 유의적으로 나타낼 수 있으므로, 본 발명의 활성산소 공여체는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 활성산소 공여체를 유효성분으로 포함하는 모유두 세포 배양용 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
모유두 세포(Dermal papilla cell, DPCs)는 모낭 하부의 모유두(dermal papilla)에 위치한 세포로써 모유두 세포에는 모세혈관이 분포하고 있어 이를 통해 모낭에 영양을 공급하고 성장인자(growth factor)와 저해인자(inhibition factor)를 분비하여 모낭 상피세포의 성장을 조절한다. 인체 모발이 성장하기 위해서는 모낭 주위의 여러 인자들의 작용과 모낭 내에 있는 표피 세포와 모유두 세포의 상호작용이 매우 중요하며, 이러한 상호작용에 의해 모발의 성장 및 주기가 조절된다. 활발히 모발이 성장하는 성장기에는 모유두 세포의 활발한 증식 및 분화가 활발하게 일어나며 모발의 성장이 중단되며 탈모현상이 일어나는 퇴행기, 휴지기, 탈모기에는 이 세포가 사멸된다(비특허문헌 1).
따라서 발모 및 탈모에는 모유두 세포의 증식 및 사멸이 밀접하게 연관되어 있으므로 이의 증식을 유도함으로써 성장기를 길게 하거나 혹은 세포 사멸을 억제하고 퇴행기, 휴지기, 탈모기를 짧게 하는 것이 탈모를 개선, 치료 방안이 될 것으로 주목받고 있다. 또한, 모유두 부근의 세포 분열과 이동은 머리카락의 성장과 밀접한 관련을 갖고 있는데, 성장기에서 모유두로부터 모발이 새롭게 생성되는데, 여러 가지 사이토카인, 호르몬 등에 의해서 세포가 활성화 되어 모유두로 세포의 이동이 나타나 모발의 성장에 영향을 주게 된다(비특허문헌 2, 비특허문헌 3).
현재 발모 및 모발 성장을 촉진할 수 있는 약물로서 FDA에서 승인된 대표적인 약물은 미녹시딜(minoxidil)과 피나스테라이드(finasteride)가 있다. 그러나, 이들 약물은 전신의 발모 및 성기능 저하 등의 부작용이 따르고 미녹시딜의 구체적인 작용 기전 또한 명확하게 밝혀지는 않은 상태이다. 따라서, 모낭에서 모유두 세포의 증식을 촉진하고 성장인자의 발현을 증가시키면서 인체에 안정한 약물을 개발하기 위한 노력을 기울이고 있다.
한편, 약물을 직접 피부에 도포하는 방식 이외에도, 탈모 치료방법으로 모낭 세포를 생체 외에서 배양하여 이식하는 기술이 시도되고 있는데, 모유두 세포를 생체 외에서 분리하여 배양하게 되면 3~4계대 이후에는 모낭유도능력을 점점 상실하게 되는 문제가 있다. 이에, 모유두 세포의 기능을 강화할 수 있는 모유두 세포 활성화 방법의 개발을 위한 노력이 계속되고 있다.
활성산소 또는 활성산소종(reactive oxygen species; ROS)은 산소원자를 포함한, 화학적으로 반응성 있는 분자로서, 성인병과 암을 비롯한 질병 또는 노화를 일으키는 원인이기도 하지만, 반대로 면역체계 강화, 근육 재생, 당뇨병 억제, 퇴행성 관절염을 완화시키는 기능을 하기도 한다. 최근 연구에 의하면 활성산소는 단순히 호흡과정에서 생성되는 부산물이 아니라, 외부자극에 의하여 세포막에 존재하는 수용체를 통하여 일시적으로 생성되는 세포신호전달체계상의 이차신호전달물질(second messenger)로서 작용할 것이라는 연구 결과가 나오고 있다. 즉, 병리적인 상태의 다량의 활성산소는 세포내에서 독성물질로 작용하지만, 외부 신호에 의하여 특정 지역에서 일시적으로 생성되는 낮은 농도의 활성산소는 세포의 성장, 사멸과 더불어 면역 등의 세포 기능을 조절하는 세포 내 이차신호전달물질로 작용할 수도 있다.
한편, 활성산소 공여체 중 로테논(Rotenone)과 안티마이신(Antimycin)은 미토콘드리아에서 ATP 합성이 일어나지 않도록 산화적 인산화를 억제하며, 특히 로테논은 10-100 nM의 농도에서 세포 성장과 분열을 억제하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 로테논과 안티마이신을 포함하는 활성산소 공여체의 발모 효과에 대해서는 아직까지 확인된 바가 없다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 모유두 세포에 활성산소 공여체를 처리하면 모유두 세포의 증식능 및 이주능이 촉진되고, 실험동물에 활성산소 공여체 처리 시 발모 촉진 효과가 현저하게 향상된 것을 확인하였다. 나아가, 활성산소 공여체로 전 처리된 모유두 세포의 발모능 강화 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
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따라서, 본 발명의 목적은 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo)에서 모유두 세포의 증식 촉진, 이동능 증가, 수명 증가 및 발모능을 강화시킬 수 있는 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 발모능이 강화된 모유두 세포 또는 그 배양액을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 모유두 세포의 증식 촉진, 이동능 증가, 수명 증가 및 발모능을 강화시킬 수 있는, 모유두 세포의 증식방법 및 배지 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 활성산소 공여체(ROS donor)를 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 활성산소 공여체(ROS donor)를 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 활성산소 공여체(ROS donor)가 포함된 배지에서 배양된 모유두 세포를 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 활성산소 공여체(ROS donor)가 포함된 배지에서 모유두 세포를 배양하는 단계를 포함하는 모유두 세포의 증식방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 활성산소 공여체(ROS donor)를 유효성분으로 포함하는 모유두 세포 배양용 배지 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 활성산소 공여체(ROS donor)는 모유두 세포의 증식을 촉진하고 세포 이주능 증가 효과를 나타내며, 털을 제거한 마우스 등에서 발모 촉진 효과를 유의적으로 나타낼 수 있으므로, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학적 조성물, 화장료 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 활성산소 공여체(ROS donor)를 모유두 세포 배양 배지에 첨가하여 모유두 세포를 배양하였을 때, 모유두 세포의 증식을 촉진하고, 세포 이주능 증가 효과를 나타내며, 활성산소 공여체를 처리하여 배양된 모유두 세포는 활성산소 공여체를 처리하지 않고 배양된 모유두 세포 대비 모낭유도능력이 월등하게 향상된 우수한 효과가 있으므로, 본 발명의 활성산소 공여체로 전 처리된 모유두 세포를 탈모 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 활성산소 공여체의 처리가 모유두 세포의 증식에 미치는 효과를 확인한 결과이다:
도 1a는 모유두 세포에 로테논(rotenone)을 농도별로 처리 및 배양한 후 ELISA 리더기로 흡광도를 측정하여 세포 증식 정도를 확인한 결과;
도 1b는 모유두 세포에 안티마이신(antymicin)을 농도 별로 처리 및 배양한 후 ELISA 리더기로 흡광도를 측정하여 세포 증식 정도를 확인한 결과;
도 1c는 모유두 세포에 할록시포프(haloxyfop)를 농도 별로 처리 및 배양한 후 ELISA 리더기로 흡광도를 측정하여 세포 증식 정도를 확인한 결과;
도 1d는 모유두 세포에 다이쿼드(diquat)를 농도 별로 처리 및 배양한 후 ELISA 리더기로 흡광도를 측정하여 세포 증식 정도를 확인한 결과;
도 1e는 모유두 세포에 젠타마이신(gentamicine)을 농도 별로 처리 및 배양한 후 ELISA 리더기로 흡광도를 측정하여 세포 증식 정도를 확인한 결과.
도 2는 활성산소 공여체의 처리가 모유두 세포의 이동에 미치는 효과를 확인한 결과이다:
도 2a는 모유두 세포에 로테논을 농도 별로 처리 및 배양한 후 세포 이동능력을 확인한 결과를 나타낸 것;
도 2b는 모유두 세포에 안티마이신을 농도 별로 처리 및 배양한 후 세포 이동능력을 확인한 결과를 나타낸 것.
도 3은 생체 내에서 활성산소 공여체의 처리가 발모에 미치는 효과를 확인한 결과이다:
도 3a는 실험동물의 등 부위의 털을 제거한 후 로테논을 농도별로 14일 동안 발라준 후 새로 자란 털의 무게측정을 통해 발모 효과를 확인한 결과를 나타낸 것;
도 3b는 실험동물의 등 부위의 털을 제거한 후 안티마이신을 농도 별로 14일 동안 발라준 후 새로 자란 털의 무게측정을 통해 발모 효과를 확인한 것.
도 4는 생체 내에서 활성산소 공여체로 전 처리된 모유두 세포가 발모에 미치는 효과를 확인한 결과이다:
도 4a는 실험동물에 로테논으로 전 처리된 모유두 세포를 피하주사하고 14일 후 새로 자란 털의 무게를 측정하여 발모 효과를 확인한 결과;
도 4b는 실험동물에 안티마이신으로 전 처리된 모유두 세포를 피하주사하고 14일 후 새로 자란 털의 무게를 측정하여 발모 효과를 결과.
도 1a는 모유두 세포에 로테논(rotenone)을 농도별로 처리 및 배양한 후 ELISA 리더기로 흡광도를 측정하여 세포 증식 정도를 확인한 결과;
도 1b는 모유두 세포에 안티마이신(antymicin)을 농도 별로 처리 및 배양한 후 ELISA 리더기로 흡광도를 측정하여 세포 증식 정도를 확인한 결과;
도 1c는 모유두 세포에 할록시포프(haloxyfop)를 농도 별로 처리 및 배양한 후 ELISA 리더기로 흡광도를 측정하여 세포 증식 정도를 확인한 결과;
도 1d는 모유두 세포에 다이쿼드(diquat)를 농도 별로 처리 및 배양한 후 ELISA 리더기로 흡광도를 측정하여 세포 증식 정도를 확인한 결과;
도 1e는 모유두 세포에 젠타마이신(gentamicine)을 농도 별로 처리 및 배양한 후 ELISA 리더기로 흡광도를 측정하여 세포 증식 정도를 확인한 결과.
도 2는 활성산소 공여체의 처리가 모유두 세포의 이동에 미치는 효과를 확인한 결과이다:
도 2a는 모유두 세포에 로테논을 농도 별로 처리 및 배양한 후 세포 이동능력을 확인한 결과를 나타낸 것;
도 2b는 모유두 세포에 안티마이신을 농도 별로 처리 및 배양한 후 세포 이동능력을 확인한 결과를 나타낸 것.
도 3은 생체 내에서 활성산소 공여체의 처리가 발모에 미치는 효과를 확인한 결과이다:
도 3a는 실험동물의 등 부위의 털을 제거한 후 로테논을 농도별로 14일 동안 발라준 후 새로 자란 털의 무게측정을 통해 발모 효과를 확인한 결과를 나타낸 것;
도 3b는 실험동물의 등 부위의 털을 제거한 후 안티마이신을 농도 별로 14일 동안 발라준 후 새로 자란 털의 무게측정을 통해 발모 효과를 확인한 것.
도 4는 생체 내에서 활성산소 공여체로 전 처리된 모유두 세포가 발모에 미치는 효과를 확인한 결과이다:
도 4a는 실험동물에 로테논으로 전 처리된 모유두 세포를 피하주사하고 14일 후 새로 자란 털의 무게를 측정하여 발모 효과를 확인한 결과;
도 4b는 실험동물에 안티마이신으로 전 처리된 모유두 세포를 피하주사하고 14일 후 새로 자란 털의 무게를 측정하여 발모 효과를 결과.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
상술한 바와 같이, 호르몬 분비 변화 외에도 스트레스로 인한 탈모 현상이 증가하면서 탈모 방지 및 모발 성장을 촉진할 수 있는 약학적 조성물 및 화장료 조성물에 대한 요구가 증가하고 있으나, 효과적인 탈모 방지 및 발모 촉진이 가능한 화합물 및 구체적인 작용 기전에 관한 연구는 미흡한 실정이다.
본 발명에 따른 활성산소 공여체(ROS donor)는 모유두 세포의 증식을 촉진하고 세포 이주능 증가 효과를 나타내며, 털을 제거한 마우스 등에서 발모 촉진 효과를 유의적으로 나타낼 수 있으므로, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학적 조성물, 화장료 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 활성산소 공여체(ROS donor)를 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 활성산소 공여체(ROS donor)는 모유두 세포에 활성산소를 제공하여 모유두 세포를 자극시키는 화합물을 의미하며, 모유두 세포의 증식능력, 이동능력 또는 발모능력을 증가시키는 활성산소 공여체라면 제한 없이 포함될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 활성산소 공여체는 로테논(rotenone), 안티마이신(antimycin), 할록시포프(haloxyfop), 다이쿼드(diquat), 젠타마이신(gentamicine), 패러?R(paraquat), 플럼바긴(plumbagin), 저글론(juglone), 스트렙토마이신(streptomycin), 카나마이신(kanamycin), 네오마이신(neomycin), 토브라마이신(tobramycin), 네틸마이신(netilmicin), 파로모마이신(paromomycin), 독소루비신(Doxorubicin), 테가푸르(tegafur), 졸레드론산(zoledronic acid), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 테트라케인(Tetracaine), 코카인(cocaine), 벤조카인(benzocaine), 리도카인(lidocaine), 부피바카인(bupivacaine), 레보부피바카인(levobupivacaine), 로피바카인(ropivacaine), 메피바카인(mepivacaine) 및 디부카인(dibucaine) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "탈모 방지" 또는 "발모 촉진"은 동일한 의미로 사용되며, 이는 당업계에서 이용되는 또 다른 용어 양모 또는 육모 촉진과 동일한 의미를 가진다.
본 발명에서 사용된 "로테논(rotenone)"은 하기 [화학식 1]로 표시되는 화학구조를 가지며, IUPAC(International Union of Pureand Applied Chemistry) 상 (2R,6aS,12aS)-1,2,6,6a,12,12a-hexahydro-2-isopropenyl-8,9- dimethoxychromeno [3,4-b]furo(2,3-h)chromen-6-one으로 명명된다. 콩과 식물 데리스(Derris elliptica)의 뿌리에서 얻어지는 화학성분으로 미토콘드리아의 호흡 사슬에 작용하는 호흡저해제의 일종으로도 알려져 있다
[화학식 1]
본 발명에서 사용된 "안티마이신(antimycin)"은 IUPAC 상 (2{R},3{S},6{S},7{R},8{R})-3-[(3-formamido-2-hydroxybenzoyl)amino]-8-hexyl 2,6-dimethyl-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-yl-3-methylbutanoate로 명명된다. 항진균성 항생물질로서, 미토콘드리아의 전자전달계와 결합하여 시토크롬(cytochrome) b에서 시토크롬 c1으로의 전자전달을 저해하는 것으로 알려져 있으며, 하기 화학식 2의 구조를 가지고 있다.
[화학식 2]
본 발명에서 사용된 "할록시포프(haloxyfop)"는 하기 [화학식 3]으로 표시되는 화학구조를 가지며, IUPAC 상 2-[4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)페녹시]프로피온산)으로 명명된다. 아세틸 CoA 카르복실라제의 억제를 통해 지질의 생합성을 억제하는 것으로 알려져 있다.
[화학식 3]
본 발명에서 사용된 "다이쿼드(diquat)"는 하기 [화학식 4]로 표시되는 화학구조를 가지는 다이쿼드 디브로마이드(diquat dibromide)를 포함하고, IUPAC 상 6,7-Dihydrodipyrido[1,2-a:2′′c]pyrazinediium dibromide 로 명명된다. 다이쿼드 계열의 화합물들은 현재 국내에서는 생장조절제의 용도로 주로 사용되며, 광계 I(PSI)을 억제하는 기작에 따라 세포 독성을 갖는 N-와 O3 생성을 통해 미토콘드리아를 사멸시키는 특징을 갖는 것으로 알려져 있다.
[화학식 4]
본 발명에서 사용된 "젠타마이신(gentamicine)"은 IUPAC 상 2-[4,6-diamino-3-[3-amino-6-[1-(methylamino)ethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol로 명명된다. 광범위한 항생제로, 단백질의 생리 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 일실시예에서, 본 발명자들은 활성산소 공여체를 대표하여 로테논(rotenone), 안티마이신(antimycin), 할록시포프(haloxyfop), 다이쿼드(diquat), 젠타마이신(gentamicine)을 모유두 세포에 처리하였을 때 모유두 세포의 증식능력, 이동능력, 생존능력 및 발모능력이 향상되는 것을 확인하였다.
이에, 본 발명의 활성산소 공여체는 모유두 세포의 증식 촉진, 이동능 증가, 수명 연장 및 발모를 촉진하는 활성을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 일실시예에서는 활성산소 공여체의 농도에 따른 모유두 세포의 성장 촉진 및 모발유도능력 향상 효과를 ELISA를 이용하여 측정하였다. 로테논의 경우 10pM 처리시 대조군 대비 40% 이상 세포 증식능력이 상승하였으며, 2.5배 이상의 세포 이동능력 증가 효과를 나타내고, 동물모델에서 1nM의 로테논을 14일 동안 피부에 흡수시켰을 때 대조군 대비 3배 이상 발모 효과가 나타남을 확인하였다. 안티마이신의 경우도 10pM 이상 처리시 대조군 대비 세포 증식능력이 상승하였으며, 세포 이동능력 증가 효과를 나타내고, 동물모델에서 1uM의 로테논을 14일 동안 피부에 흡수시켰을 때 대조군 대비 약 2배 이상 발모 효과가 나타남을 확인하였다.
이에, 활성산소 공여체는 본 발명의 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물에 0.1nM 이상 10nM 이하의 농도로 포함되어 있을 수 있고, 0.1pM 이상 1pM 이하로 함유되어 있을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
조성물의 농도가 상기 농도 미만인 경우 탈모 방지 또는 발모 촉진 효과가 미비하다는 문제점이 있고, 상기 농도를 초과하는 경우 세포독성의 문제점이 있다.
본 발명의 상기 활성산소 공여체 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있고, 본 발명의 활성산소 공여체는 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명의 활성산소 공여체를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 탈모 방지 및 발모 개선, 촉진용 피부외용제로서 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라즈마제의 피부 외용제 형태의 약학조성물로 제조하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 활성산소 공여체를 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 화장료 조성물을 제공한다. 상기 활성산소 공여체의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분으로서의 활성산소 공여체 이외에 화장품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 측면에서, 본 발명은 활성산소 공여체를 배지에 첨가하여 배양된 모유두 세포 또는 그 배양액을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 활성산소 공여체의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
상기 조성물은 세포 이식 용도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 모유두 세포의 배양과정에서 상기 활성산소 공여체를 처리한 후 동물모델에 피하주사하고 14일 경과 후 새로 자란 털을 밀고 무게를 측정하여 본 결과 활성산소 공여체를 전 처리하여 배양한 모유두 세포를 이식하였을 때 대조군 대비 발모 효과가 향상됨을 확인하였다. 구체적으로, 로테논을 10pM 처리시 대조군 대비 3배 이상 발모 효과가 상승하였으며, 안티마이신을 10 nM 처리시 대조군 대비 3배 이상 발모 효과가 상승함을 확인하였다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 활성산소 공여체(ROS donor)가 첨가된 배지에서 모유두 세포를 배양하는 단계를 포함하는 모유두 세포의 증식방법을 제공한다. 상기 활성산소 공여체의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
본 발명의 모유두 세포의 증식방법에 있어서, 상기 활성산소 공여체는 모유두 세포의 증식 촉진, 이동능 증가, 수명 연장 및 모발유도를 촉진하는 활성을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 모유두 세포를 FDPG 배지에서 하룻밤 동안 배양하고, 활성산소 공여체를 농도별로 처리한 후 48시간 동안 추가 배양하여 수득한 모유두 세포의 증식능력, 이동능력 및 모발 유도능력의 증가 효과를 확인하였다.
따라서, 본 발명은 할성산소 공여체를 유효성분으로 포함하는 모유두 세포 배양용 배지 조성물을 제공한다.
본 발명에서 배지 조성물이란 모유두 세포를 배양할 수 있는 일반적인 배지 조성물에 상기 활성산소 공여체를 추가로 포함하는 배지 조성물을 의미하고, 나아가 상기 배지 조성물에서 모유두 세포를 배양한 후 상기 모유두 세포를 제거한 용액을 포함하는 조성물도 본 발명의 배지 조성물에 포함될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
활성산소 공여체의 처리가 모유두 세포의 증식에 미치는 효과
<1-1> 로테논의 모유두 세포 증식 촉진 효과의 확인
PromoCell로부터 구입한 인간 유래의 모유두 세포(Human dermal papilla cell, hDPC)를 1% 안티바이오틱(Antibiotic) 및 안티마이코틱 (Antimycotic) Hyclone sv30079.91을 포함하는 Follicle Dermal Papilla cell Growth media (Promocell, Heidelberg, Germany) 배지에 접종하고, 37℃의 5% 이산화탄소 배양기에서 배양하여 세포를 준비하였다. 96-well에 준비한 hDPC를 1Х103/well농도로 Follicle Dermal Papilla cell Growth media에 접종하였다. 하룻밤 동안 배양한 후, 로테논(Sigma, USA)을 농도별로(1, 10, 100, 1000pM) 처리한 후 48 시간 동안 추가 배양하였다. 그런 다음, 각 well에 있는 배양 배지를 제거한 후 10 μL의 CCK8 reagent와 90 μL 의 PBS를 첨가하고 2시간 동안 37℃ 온도에서 배양한 후 상층액을 ELISA 리더기를 사용하여 450 ㎚에서 흡광도를 측정하여 세포 증식 정도를 확인하였다.
그 결과, [도 1a]에 나타난 바와 같이 로테논을 처리한 경우 특정 농도범위에서 대조군 대비 모유두 세포의 증식이 증가하였다.
<1-2> 안티마이신의 모유두 세포 증식 촉진 효과의 확인
인간 유래의 모유두 세포(Human dermal papilla cell, hDPC)를 1% 안티바이오틱(Antibiotic) 및 안티마이코틱 (Antimycotic) Hyclone sv30079.91을 포함하는 Follicle Dermal Papilla cell Growth media (Promocell, Heidelberg, Germany) 배지에 접종하고, 37℃의 5% 이산화탄소 배양기에서 배양하여 세포를 준비하였다. 96-well에다가 준비한 hDPC를 1Х103/well농도로 배양배지에 접종하였다. 하룻밤 동안 배양한 후, 각 농도(1nM, 10nM, 100nM, 1000nM)의 안티마이신을 처리하여 48 시간 동안 추가 배양하였다. 그런 다음, 트립신으로 각 well에 세포를 띄운 후 원심분리 하였다. 상층액을 버리고 밑층에 세포만 남겨두었다. 1X PBS를 첨가하여 세포를 잘 풀어준 후 트리판불루로 염색하였다. 공식을 이용하여 세포수를 계산해서 세포 증식 정도를 확인하였다.
그 결과 [도 1b]에 나타난 바와 같이 특정 농도 이상으로 안티마이신을 처리한 경우 모유두 세포의 증식이 증가함을 확인할 수 있었다.
<1-3> 할록시포프, 다이쿼드 및 젠타마이신의 모유두 세포 증식 촉진 효과 확인
인간 유래의 모유두 세포(Human dermal papilla cell, hDPC)를 1% 안티바이오틱(Antibiotic) 및 안티마이코틱 (Antimycotic) Hyclone sv30079.91을 포함하는 Follicle Dermal Papilla cell Growth media (Promocell, Heidelberg, Germany) 배지에 접종하고, 37℃의 5% 이산화탄소 배양기에서 배양하여 세포를 준비하였다. 96-well에 준비한 hDPC를 1Х103/well농도로 Follicle Dermal Papilla cell Growth media에 접종하였다. 하룻밤 동안 배양한 후, 할록시포프(haloxyfop), 다이쿼드(diquat) 및 젠타마이신(gentamicine) 각각을 농도별로(1pM, 10pM, 1nM, 100nM, 10μM) 처리한 후 48 시간 동안 추가 배양하였다. 그런 다음, 각 well에 있는 배양 배지를 제거한 후 10 μL의 CCK8 reagent와 90 μL 의 PBS를 첨가하고 2시간 동안 37℃ 온도에서 배양한 후 상층액을 ELISA 리더기를 사용하여 450 ㎚에서 흡광도를 측정하여 세포 증식 정도를 확인하였다.
그 결과, [도 1c] 내지 [도 1e]에 나타난 바와 같이 할록시포프, 다이쿼드 또는 젠타마이신을 처리한 경우 특정 농도범위에서 대조군 대비 모유두 세포의 증식이 증가하였다.
활성산소 공여체의 처리가 모유두 세포의 이동에 미치는 효과
<2-1> 로테논의 모유두 세포 이주능(cell migration) 촉진 효과의 확인
60mm 배양접시에 세포를 5Х105농도로 접종하였다. 하룻밤 동안 배양한 후 블루(1000μL)팁을 이용하여 접시 바닥에 스크래치를 내주었다. 각 농도의 로테논을 처리하여 48 시간 동안 추가 배양하였다. 양쪽의 세포들은 스크래치 중간 위치를 향해 이동한 거리를 측정 하여, 세포 이주능을 확인하였다.
그 결과, [도 2a]에 나타난 바와 같이 로테논을 처리한 경우 모유두 세포의 이동이 증가하였으며, 특정 농도범위로 로테논을 처리하였을 때 모유두 세포의 이동거리가 월등하게 증가함을 확인할 수 있었다.
<2-2> 안티마이신의 모유두 세포 이주능(cell migration) 촉진 효과의 확인
60mm 배양접시에 세포를 5Х105농도로 접종하였다. 하룻밤 동안 배양한 후 블루(1000μL)팁을 이용하여 접시 바닥에 스크래치를 내주었다. 각 농도의 안티마이신을 처리하여 48 시간 동안 추가 배양하였다. 양쪽의 세포들은 스크래치 중간 위치를 향해 이동한 거리를 측정 하여, 세포 이주능을 확인하였다.
그 결과 [도 2b]에 나타난 바와 같이 안티마이신을 처리한 경우 모유두 세포의 이동이 증가하였으며, 특정 농도범위로 안티마이신을 처리하였을 때 모유두 세포의 이동거리가 월등하게 증가함을 확인할 수 있었다.
생체 내에서 활성산소 공여체의 처리가 발모에 미치는 효과
<3-1> 생체 내에서 로테논에 의한 발모 촉진 효과의 확인
애완동물용 털 제모기와 제모크림을 사용해서 6주령 female C3H 쥐의 등 부분의 털을 제거한 후 0.1 nM, 1 nM의 로테논을 100 μL씩 쥐 등에 14일 동안 발라주었다. 14일 후 면도칼을 사용하여 쥐 등에 새로 자란 털을 밀고 무게측정을 통해서 털 재생하는 정도를 살펴보았다.
그 결과, [도 3a] 에 나타난 바와 같이, 모발의 성장기 유도는 로테논을 직접 쥐의 등에 바른 부위에 피부의 다크닝 또는 모발 재생이 나타났다.
<3-2> 생체 내에서 안티마이신의 발모 촉진 효과의 확인
애완동물용 털 제모기와 제모크림을 사용해서 6주령 female C3H쥐의 등 부분의 털을 제거한 후 0.1μM, 1μM의 안티마이신을 100μL씩 쥐 등에 14일 동안 발라주었다. 14일 후 면도칼을 사용하여 쥐 등에 새로 자란 털을 밀고 무게측정을 통해서 털 재생하는 정도를 살펴보았다.
그 결과 [도 3b] 에 나타난 바와 같이 모발의 성장기 유도는 안티마이신을 직접 쥐의 등에 바른 부위에 피부의 다크닝 또는 모발 재생이 나타났다.
생체 내에서 활성산소 공여체로 전 처리된(Pre-treatment) 모유두 세포가 발모에 미치는 효과
<4-1> 생체 내에서 로테논으로 전 처리된 모유두 세포의 발모 촉진 효과의 확인
로테논으로 전 처리된 모유두 세포를 이식하였을 때의 발모 효과를 확인하기 위하여 추가 실험을 진행하였다. 100mm 배양 접시에 인간 유래의 모유두 세포(Human dermal papilla cell, hDPC)를 1Х106농도로 접종하고 하루 동안 배양한 후 10 pM의 로테논을 24시간 처리 하였다. 그런 다음, 트립신으로 세포를 띄운 후 원심분리를 통해서 상층액을 버리고 아래 층에 세포만 남겨두었다. 1ml의 PBS를 첨가하고 세포를 잘 풀어주었다. 트리판 블루 염색해서 세포 수를 세었다. 공식을 이용해서 계산한 후 1x106의 세포를 피펫으로 새 튜브로 옮긴 후 다시 원심분리 하였다. 상층액을 제거하고 100 μL의 PBS를 첨가하여 세포를 잘 풀어주었다. 6주령 female C3H쥐의 등 부분의 털을 제거한 후 100μL의 DMSO 및 10 pM의 로테논을 처리한 hDPC를 피하주사를 하였다. 모발주기가 유도되는 표시인 피부 다크닝 (darkning)을 모니터링하고, 14일 후 등에 새로 자란 털을 밀고 무게 측정을 통해서 털 재생하는 정도를 살펴보았다.
그 결과, [도 4a]에 나타난 바와 같이 모발의 성장기 유도는 로테논 처리되지 않은 모유두 세포를 투여한 생쥐(대조군)보다 로테논이 전 처리된 모유두 세포를 투여한 생쥐가, 14일 경과 후에 등 부분의 모발이 성장하여 등 부분을 덮은 것을 확인할 수 있다. 모발의 무게는 로테논으로 전 처리된 모유두 세포에서 대조군 대비 새로 자란 털의 무게가 3배 이상 증가하였다.
<4-2> 생체 내에서 안티마이신으로 전 처리된 모유두 세포의 발모 촉진 효과의 확인
안티마이신으로 전 처리된 모유두 세포를 이식하였을 때의 발모 효과를 확인하기 위하여 추가 실험을 진행하였다. 100mm 배양 접시에 1Х106농도로 접종하고 하루 동안 배양한 후 0.1%의 DMSO 와 10 nM의 안티마이신을 24시간 처리 하였다. 그런 다음, 트립신으로 세포를 띄운 후 원심분리를 통해서 상층액을 버리고 밑에 층에 세포만 남겨두었다. 1ml의 PBS를 첨가하고 세포를 잘 풀어주었다. 트리판블루 염색해서 세포 수를 세었다. 공식을 이용해서 계산한 후 1x106의 세포를 피펫으로 새 튜브로 옮긴 후 다시 원심분리 하였다. 상층액을 제거하고 100 μL의 PBS를 첨가하여 세포를 잘 풀어주었다. 6 주령 female C3H쥐의 등부분의 털을 제거한 후 100μL의 DMSO 및 10 nM의 안티마이신을 처리한 hDPC를 피하주사를 하였다. 14일 후 등에 새로 자란 털을 밀고 무게 측정을 통해서 털 재생하는 정도를 살펴보았다.
그 결과, [도 4b]에 나타난 바와 같이 모발의 성장기 유도는 모유두 세포 단독 처리 대조군 과는 달리 안티마이신을 전 처리된 모유두 세포를 투여한 생쥐의 경우, 14일 경과 후에 등부분의 모발이 성장하여 등 부분을 덮은 것을 확인할 수 있다. 모발의 무게는 안티마이신으로 전 처리된 모유두 세포에서 3배이상 증가하였다.
Claims (6)
- 로테논(rotenone), 안티마이신(antimycin), 할록시포프(haloxyfop) 및 다이쿼드(diquat)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 활성산소 공여체(ROS donor)를 유효성분으로 포함하는 모유두 세포 배양용 배지 조성물.
- 제1항에 있어서,
활성산소 공여체는 모유두 세포의 증식 촉진, 이동능 증가, 수명 연장 및 모발유도능력 향상 효과를 유도하는 것을 특징으로 하는 모유두 세포 배양용 배지 조성물.
- 로테논(rotenone), 안티마이신(antimycin), 할록시포프(haloxyfop) 및 다이쿼드(diquat)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 활성산소 공여체(ROS donor)가 첨가된 배지에서 모유두 세포를 배양하는 단계를 포함하는 모유두 세포의 증식방법.
- 제3항에 있어서,
활성산소 공여체는 모유두 세포의 증식 촉진, 이동능 증가, 수명 연장 및 모발유도능력 향상 효과를 유도하는 것을 특징으로 하는 모유두 세포의 증식방법.
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