KR102113563B1 - 하이드란제놀을 유효성분으로 하는 근육 질환 예방 및 치료, 근기능 개선, 또는 운동수행능력 향상용 조성물 - Google Patents
하이드란제놀을 유효성분으로 하는 근육 질환 예방 및 치료, 근기능 개선, 또는 운동수행능력 향상용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하이드란제놀(Hydrangenol) 또는 이를 함유하는 수국속(Hydrangea) 추출물을 유효성분으로 하는 근육 질환 예방 및 치료, 근 기능 개선, 또는 운동수행능력 향상용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 조성물은 MyoD 및 Myogenin의 근육 분화 및 발달의 전사인자로소 근육 세포를 보호하여 근기능을 개선한다. 또한, mTOR 및 p70S6K 의 단백질 발현 증가는 근육량을 증대시키며, AMPK 및 PGC-1α, SIRT1의 활성화는 미토콘드리아 생합성을 증가시켜 지구력 향상에 영향을 준다. 또한 미토콘드리아 전자전달계 활성 및 합성 효소인 COX와 ATG5g1의 활성 증가로 운동 수행능력을 향상 할 수 있다.
따라서 본 명세서에 제시된 하이드란제놀(Hydrangenol) 또는 이를 함유하는 수국속(Hydrangea) 추출물은 천연물에서 유래되어 부작용이 없이 안전하게 이용할 수 있으며, 이에 따른 조성물은 근육 질환 예방 및 치료와 근 기능 개선, 운동수행능력에 탁월한 효과의 의약품, 식품, 의약외품 또는 화장품 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 조성물은 MyoD 및 Myogenin의 근육 분화 및 발달의 전사인자로소 근육 세포를 보호하여 근기능을 개선한다. 또한, mTOR 및 p70S6K 의 단백질 발현 증가는 근육량을 증대시키며, AMPK 및 PGC-1α, SIRT1의 활성화는 미토콘드리아 생합성을 증가시켜 지구력 향상에 영향을 준다. 또한 미토콘드리아 전자전달계 활성 및 합성 효소인 COX와 ATG5g1의 활성 증가로 운동 수행능력을 향상 할 수 있다.
따라서 본 명세서에 제시된 하이드란제놀(Hydrangenol) 또는 이를 함유하는 수국속(Hydrangea) 추출물은 천연물에서 유래되어 부작용이 없이 안전하게 이용할 수 있으며, 이에 따른 조성물은 근육 질환 예방 및 치료와 근 기능 개선, 운동수행능력에 탁월한 효과의 의약품, 식품, 의약외품 또는 화장품 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 근 기능 개선 및 운동수행능력 향상효과를 위한 조성물에 관한 것으로서, 더욱 구체적으로 하이드란제놀(Hydrangenol) 또는 수국속(Hydrangea) 추출물을 포함하는 근육 질환 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물, 근육 질환 예방 및 개선용 건강기능식품 및 근기능 개선용 화장료 조성물에 관한 것이다.
근육이란 중배엽의 줄기세포가 발현되는 조직이다. 근육은 골격근육, 심장근육, 내장근육으로 구분되어 있는데, 각각의 위치에서 힘을 만들어 내고 움직임을 유발한다. 이중 골격 근육은 체중의 40%정도를 차지하고 있고, 근육세포인 근섬유(myoblast)로 구성된다. 이러한 근육은 지속적으로 사용하지 않을 경우 노화에 의해 기능이 저하되고, 근육의 감소가 일어나 쉽게 피로를 느끼게 된다. (J. Appl. Physiol. 2003, v.95, pp. 1717-1727)
근력이란 어떤 저항(무게·힘)에 대하여 근육이 한 번에 최대로 낼 수 있는 힘으로서 근육의 능력 즉 근육이나, 근조직이 단 한 번에 발휘할 수 있는 최대의 힘이다. 운동수행능력이란 이러한 근력을 이용하여 운동을 수행하는 능력을 말한다. 근력은 노화 및 피로, 운동부족, 각종 질병, 스트레스의 가중, 영양불균형, 술, 담배 등으로 약화 될 수 있다. 이렇게 야기된 근력의 약화는 운동수행능력이 떨어지게 하여 체력저하 및 비만, 고지혈증, 고혈압 등을 초래할 수 있다.
운동은 에너지를 관장하는 세포 소기관인 미토콘드리아 생합성을 증가시키고 근섬유의 크기와 수, 근육 단백질 합성을 조절하여 근육량을 증가시킨다. 미토콘드리아 생합성 및 근육량은 근육의 기능을 결정하는 주요한 요소로서 운동수행능력을 향상한다.
수국속(Hydrangea)은 범의귀과로 국내에 널리 자생하고 있는 넓은 잎 작은 키 나무로서 국내에서는 산수국(Hydrangea serrata) 또는 수국(Hydrangea macrophylla)이 주를 이룬다. 또한, 이는 식약처에서 고시한 식품원재료에 잎 부위가 식용가능부위로 명시되어 있고, 중국의 화장품원료 및 국제 INCI(internation al nomenclature cosmetic ingredient)명으로도 잎 추출물을 사용할 수 있다고 명시 되어 있다. 한방에서는 생약명으로 칠엽담이라고 하여 만성기관지염, 지해, 거담, 소염해독 등의 치료에 예로부터 사용되고 있다.
하이드란제놀(Hydrangenol)은 수국속(Hydrangea)에서 발견되는 대표적인 성분으로서(일본공개특허 JP-0029934), 분자량은 256.25 g/mol이며 IUPAC명은 8-hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydroisochromen-1-one이다. 또한 이것의 유도체로는 (-)-hydrangenol 4'-O-glucoside, (+)-hydrangenol 4'-O-glucoside가 있다. 또한 이것의 기능성으로는 피부미백(일본공개특허 JP-0007546), 항염효과(Kim, H.J, et al., Hydrangenol inhibits lipopolysaccharide-induced nitric oxide production in BV2 microglial cells by suppressing the NF-κB pathway and activating the Nrf2-mediated HO-1 pathway, International immunopharmacology v.35, pp. 61 - 69 , 2016 , 1567-5769)가 있는 것으로 보고된 바 있다.
하지만 상기 추출물 및 성분은 근육 질환 예방과 근 기능 개선, 운동수행능력 향상에 대한 직접적인 기전 연구가 이루어지지 않은 실정이다. 따라서 본 발명은 상기 성분이 가지는 근육 질환 예방과 근 기능 개선, 운동수행능력 향상 조성물에 대한 직접적인 효능 연구를 수행하였다.
이에, 본 발명은 상기 종래기술들의 문제점들을 극복하기 위하여 연구한 결과, 하이드란제놀(Hydrangenol) 및 수국속(Hydrangea) 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물이 MyoD 및 Myogenin의 근육 분화 및 발달의 전사인자로서 근육 세포를 보호하여 근 기능을 개선 확인하였고, mTOR 및 p70S6K 의 단백질 발현 증가는 근육량을 증대하며, AMPK 및 PGC-1α, SIRT1의 활성화는 미토콘드리아 생합성을 증가, 또한 미토콘드리아 전자전달계 활성 및 합성 효소인 COX와 ATG5g1의 활성 증가함을 확인하였다. 이로써 근육 질환 예방과 근 기능 개선, 운동수행능력 향상에 효과를 확인하면서 본 발명을 완성하게 되었다.
Kim, H.J., et al., Hydrangenol inhibits lipopo lysaccharide-induced nitric oxide production in BV2 microglial cells by suppressing the NF-κB pathway and activating the Nrf2-mediated HO-1 pathway, International immunopharmacology, 2016, 35: 61 - 69
따라서, 본 발명의 주된 목적은 하이드란제놀 또는 수국속(Hydrangea) 추출물을 유효성분으로 하여 근육 질환 예방 및 치료, 근기능 개선, 또는 운동수행능력 향상용 조성물에 관한 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 화학식 1의 하이드란제놀(Hydrangenol) 또는 이를 함유하는 수국속(Hydrangea) 추출물을 유효성분으로 포함하는 근육질환 예방 및 치료, 근 기능 개선, 또는 운동수행능력 향상용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명에 있어서, 상기 하이드란제놀(Hydrangenol)은 수국속(Hydrangea)의 산수국(Hydrangea Serrata) 또는 수국(Hydrangea macrophylla)의 천연물에서 분리 정제하여 사용할 수도 있다. 수국속(Hydrangea)은 전체, 목본의 뿌리, 줄기, 가지, 잎, 종자 또는 열매로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 잎이 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 수국속(Hydrangea) 추출물은 종래에 천연식물을 추출하기 위하여 이용된 열수추출, 용매추출, 증류추출, 초임계 추출 등 어떠한 추출방법으로도 추출될 수 있으며, 바람직하게는 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매로 추출되는 것을 특징으로 한다. 상기 유기용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올, 예컨대 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 및 부탄올 등으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 에탄올이 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 열수가 사용될 수 있다(실시예 1 참조).
본 발명에 있어서, 상기 “근육”은 근세포들이 모여서 된 조직으로서, 특정 근육의 종류에 제한되지 않으나, 바람직하게는 골격근육인 것을 특징으로 하며, 심줄,근육, 건을 포괄적으로 지칭한다.
본 발명에 있어서, 상기 “근기능 개선”은 근육의 기능이 개선되는 것을 의미하며, 바람직하게는 근육생성 관련 인자를 단백질 또는 mRNA 수준으로 발현시켜 단백질 합성 및 근섬유의 형성을 유도해 골격 근육량이 늘어나는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 “운동수행능력”은 근육을 이용하여 운동을 수행하는 능력을 의미하며, “운동수행능력 향상”이란 근력 증가, 지구력 향상, 에너지대사 촉진 또는 심폐기능 개선으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 모두일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 “근육질환”은 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환으로 당업계에 보고된 질병을 의미하며, 바람직하게는 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 근육 퇴화 및 근육감소증(Sacopenia)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 하이드란제놀(Hydrangenol) 또는 수국속(Hydrangea) 추출물은 조성물 총 중량대비 0.0001 내지 100중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 근육질환 예방 및 치료, 근 기능 개선, 또는 운동수행능력 향상용 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 정제, 과립제, 환제, 캡슐제, 액상형, 젤리 또는 껌으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 제형을 갖는 것으로서, 구강 섭취용 인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 유연화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 수분 크림, 스팟, 젤, 로션, 연고, 파스 또는 에어로졸로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제형을 갖는 것으로서, 피부 외용제용 인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 다양한 용도로 사용될 수 있으며, 예컨대 약학적 조성물, 건강기능식품 조성물, 의약외품, 또는 화장료 조성물 등으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면 활성제, 보습제, 저급 알코올, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제, 또는 희석제 등을 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘스테아레이트, 및 광물유 등으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상이 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용; 정맥, 근육, 또는 피하 주사하는 주사제; 경피 투여제; 또는 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양할 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적 하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 바람직한 하이드란제놀(Hydrangenol) 투여량은 0.01μg/kg/일 내지 20,OOOμg/kg/일, 보다 구체적으로는 1μg/kg/일 내지 10,000μg/kg/일이고, 수국속 추출물의 투여량은 1일 1 mg/kg 내지 1,OOO mg/kg/일이다.
이상 설명한 바와 같이, 본원 발명의 하이드란제놀(Hydrangenol) 또는 수국속(Hydrangea) 추출물을 함유하는 조성물은 MyoD 및 myogenin, mTOR의 발현양 및 활성을 증가시키고 단백질 합성 및 muscle fibers의 형성을 유도해 근육량을 증대시킬 수 있다. 또한, PPARδ, AMPK 등을 포함한 근육 관련 인자의 유전자 발현과 단백질 활성을 증가시켜 세포내 ATP함유량이 늘어남으로 이는 근육질환 예방과 근 기능 개선 및 운동수행능력을 향상 시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 조성물은 약학, 식품 또는 화장품 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 수국속(Hydrangea)에 함유된 하이드란제놀(Hydrangenol)의 HPLC 분석이다.
도 2는 하이드란제놀(Hydrangenol)의 ESIMS (positive-ion mode) 스펙트럼이다.
도 3은 하이드란제놀(Hydrangenol)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 4는 하이드란제놀(Hydrangenol)의 13C-NMR 스펙트럼이다.
도 5는 하이드란제놀(Hydrangenol)의 DEPT NMR 스펙트럼이다.
도 6은 하이드란제놀(Hydrangenol)의 HSQC NMR 스펙트럼이다.
도 7은 하이드란제놀(Hydrangenol)의 HMBC NMR 스펙트럼이다.
도 8는 하이드란제놀(Hydrangenol) 또는 수국속(Hydrangea) 추출물을 처리시 변화되는 근육 관련 유전자 발현을 나타낸 그림이다.
도 9는 하이드란제놀(Hydrangenol) 또는 수국속(Hydrangea) 추출물을 처리시 변화되는 근육 관련 단백질 발현을 나타낸 그래프이다.
도 10은 수국속(Hydrangea) 추출물 처리시 세포내 ATP 농도 변화량을 나타낸 그래프이다.
도 2는 하이드란제놀(Hydrangenol)의 ESIMS (positive-ion mode) 스펙트럼이다.
도 3은 하이드란제놀(Hydrangenol)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 4는 하이드란제놀(Hydrangenol)의 13C-NMR 스펙트럼이다.
도 5는 하이드란제놀(Hydrangenol)의 DEPT NMR 스펙트럼이다.
도 6은 하이드란제놀(Hydrangenol)의 HSQC NMR 스펙트럼이다.
도 7은 하이드란제놀(Hydrangenol)의 HMBC NMR 스펙트럼이다.
도 8는 하이드란제놀(Hydrangenol) 또는 수국속(Hydrangea) 추출물을 처리시 변화되는 근육 관련 유전자 발현을 나타낸 그림이다.
도 9는 하이드란제놀(Hydrangenol) 또는 수국속(Hydrangea) 추출물을 처리시 변화되는 근육 관련 단백질 발현을 나타낸 그래프이다.
도 10은 수국속(Hydrangea) 추출물 처리시 세포내 ATP 농도 변화량을 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1: 수국속(
Hydrangea
) 추출물 제조
본 발명의 조성물 중 수국속(Hydrangea) 추출물은 다음과 같은 과정에 의해 제조된다. 우선, 건조한 산수국(Hydrangea serrata) 또는 수국 (Hydrangea macrophylla) 원재료 20 kg과 정제수 300 kg을 추출탱크에 넣고 100℃로 5시간 동안 환류 추출 하였다. 추출된 시료는 카트리지필터 (10 um)로 여과 후 감압 농축을 진행하였고, 분무 건조를 통하여 수용성 분말을 수득하였다.
실시예 2: 수국속(
Hydrangea
) 추출물에서 유래한 하이드란제놀(Hydrangenol) 제조
실시예 1로 얻어진 추출 분말은 Diaion HP-20을 이용하여 gel filtration을 실시하였다. 전개용매는 30%, 50%, 70%, 100% 메탄올과 CH2Cl2-MeOH(1:1, v/v)의 혼합용액을 각각 2 L씩 사용하여 용매분획 하였으며 5개의 소분획(392-70EDia1~5)으로 나누었다. 소분획 392-70EDia4(357.4mg)는 Sephadex LH-20을 사용하여 메탄올을 전개용매로 하여 7개의 소분획(392-70EDia4a~4g)으로 나누었고, 이중 392-70EDia4d 분획은 메탄올에서 재결정하여 무정형의 화합물 1(hydrangenol) 단일물질을 순수하게 수득하였다.
상기 실시예 2의 구조를 확인하기 위하여, 먼저 ESIMS (positive-ion mode)를 확인한 결과 m/z = 257 [M+H]+로 나타났다(도 2 참조). 1H-NMR(도 3참조)에서, 고자장에서 나타나는 δH 5.50에서의 methine proton(H-3)과 δH 3.30과 3.06에서의 methylene proton(H-4)이 서로 vicinal coupling한다는 점과 chemical shift 값으로 C ring에서 기인하는 proton이라는 임을 알 수 있었다. B-ring의 p-substituted benzene ring에서 기인하는 H-2′, 3′과 H-6′, 5′은 서로 ortho coupling하여 doublet(J = 8.4 Hz)으로 나타나고, H-2′과 H-6′의 피크와 H-3′과 H-5′의 피크들도 서로 ortho coupling을 하여 doublet으로 나타나 hydroxy기를 중심으로 서로 대칭구조임을 알 수 있었다. A-ring의 1,2,3-trisubstituted benzene에서는 H-5와 7번 수소는 각각 H-6 수소와 coupling하여 H-5와 7번 수소는 ortho coupling으로 doublet, H-6 proton은 ortho 와 meta coupling으로 double of doublets로 나타나며, 모두 하나의 수소에 해당하는 피크임을 알 수 있었다.
13C-NMR에서(도 4 참조)는 para-치환체를 포함하여 총 15개의 피크가 나타나고 있었다. δC 172에서의 quarternary 탄소는 화합물 1번 탄소인 carbonyl group에서 기인한 피크이며, δC 116.9(C-3′,5′)과 129.6(C-2′,6′)는 aromatic ring의 파라 치환체에서 기인한 피크이며, δC 36.1과 83.1의 피크는 각각 aliphatic carbon과 oxygenated carbon에서 기인한 것을 예상할 수 있었다. 또한 DEPT NMR(도 5 참조)에서는 7개의 protonated carbons을 확인할 수 있었으며, δC 36.1의 피크는 C-4에서 기인한 methylene group임을 알 수 있었다. 이들의 정확한 구조를 분석하기 위하여 2D NMR을 분석하였다. HSQC(도 6 참조)로부터 피크들의 정확한 위치를 동정하였으며, HMBC(도 7 참조)로부터 치환기가 결합된 위치를 알 수 있었다. 즉, δH 7.26 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-2′,6′)의 피크는 δC 36.1의C-4와 상관관계가 나타나고 H-4에서 기인한 δH 3.06과 3.30의 피크들은 δC 83.1 (C-3), 119.8 (C-5), 110.0 (C-9), 142.2 (C-10)의 피크와 상관관계가 나타나고 있다. 이상의 결과를 종합하여 문헌과 비교하여 실시예 2가 하이드란제놀(Hydrangenol)이라는 것을 확인하였다(Yoshikawa M., Matsuda H., Shimoda H., Shimada H., Harada E., Naitoh Y., Miki A., Yamahara J., Murakami N. Development of Bioactive Functions in Hydrangeae Dulcis Folium. V. On the Antiallergic and Antimicrobial Principles of Hydrangeae Dulcis Folium. (2). Thunberginols C, D, and E, Thunberginol G 3'-O-Glucoside, (-)-Hydrangenol 4'-O-Glucoside, and (+)-Hydrangenol 4'-O-Glucoside. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44: 1440-1447).
실험예 1: 하이드란제놀(Hydrangenol) 또는 수국속(
Hydrangea
) 추출물 처리 시 근육 관련 유전자 발현의 변화
상기 실시예 1 또는 실시예 2에서 얻은 시료에 대하여 근육량 증대 및 미토콘드리아 생합성, 전자전달계 관련 유전자 발현의 변화를 확인하였다. C2C12 세포를 5일 동안 분화 시킨 후, 각각 실시예 1(25 ug/ml) 또는 실시예 2(2.5 ug/ml)를 1시간 또는 24시간 처리하였다. 그 후 세포를 Trizol을 이용해 RNA를 추출하여 cDNA를 합성 (cDNA synthesis kit, Bio-Rad), realtime PCR (qRT-PCR)을 실시하였다 (Viia7, Agilent bisystems). qRT-PCR은 표 1의 올리고머를 사용하여 수행하였다.
Gene | Direction | Sequence (5'→3') |
PGC-1a | Forward | GTCCTTCCTCCATGCCTGAC |
Reverse | GACTGCGGTTGTGTATGGGA | |
ERRa | Forward | GAGGTGGACCCTTTGCCTTT |
Reverse | GGCTAACACCCTATGCTGGG | |
NRF-1 | Forward | CTTCATGGAGGAGCACGGAG |
Reverse | ATGAGGCCGTTTCCGTTTCT | |
Tfam | Forward | GAGCGTGCTAAAAGCACTGG |
Reverse | CCACAGGGCTGCAATTTTCC | |
MyoD | Forward | CCGTGTTTCGACTCACCAGA |
Reverse | GTAGTAGGCGGTGTCGTAGC | |
Myogenin | Forward | GAGGAAGTCTGTGTCGGTGG |
Reverse | CCACGATGGACGTAAGGGAG | |
SDHb | Forward | ACTGGTGGAACGGAGACAAG |
Reverse | GTTAAGCCAATGCTCGCTTC | |
CytC | Forward | GGGCCTCGTTAGTGCAGCAGG |
Reverse | GGGCTCCCAGAAAAGGTTGCCT | |
COX2 | Forward | ACGAAATCAACAACCCCGTA |
Reverse | GGCACAACGACTCGGTTATC | |
COX4 | Forward | ACTACCCCTTGCCTGATGTG |
Reverse | GCCCACAACTGTCTTCCATT | |
ATP5g1 | Forward | TGGGGACCAGGGCAGCCATT |
Reverse | AGGGCTTGCTGCCCACACAT | |
PPAra | Forward | ATCCAGGGTTCAGTCCAGTG |
Reverse | GCTTAGGGACAGTGACAGGT | |
PPARd | Forward | GTTCCTCTGACCCTGTCCTC |
Reverse | CCAGCAAGTTTCAAGCCACT | |
UCP1 | Forward | CGGAAACAAGATCTCAGCCG |
Reverse | CTGACCTTCACGACCTCTGT | |
SIRT1 | Forward | TGCCATCATGAAGCCAGAGA |
Reverse | AACATCGCAGTCTCCAAGGA | |
GAPDH | Forward | AACTTTGGCATTGTGGAAGG |
Reverse | GGATGCAGGGATGATGTTCT |
산수국(Hydrangea serrata) 추출물은 실험예에서 S로, 수국 (Hydrangea macrophylla) 추출물은 실험예에서 M으로, 그리고 하이드란제놀은 H로 표기하였다. 0은 아무것도 처리하지 않은 control을 의미한다.
실시예 1과 실시예 2는 skeletal muscle에서 peroxisome proliferator-activated receptor α(PPARα)의 mRNA 발현양을 증가시켜 PGC-1α와 함께 peroxisomal β-oxidation을 증가시켜 근육에서 에너지원으로 사용, 근기능을 향상시킬 수 있도록 한다. 또한 실시예 1과 실시예 2는 발현이 증가된 sirtuin 1 (SIRT1)과 같이 PGC-1α 와 peroxisome proliferator-activated receptor δ (PPARδ)를 활성화 시켜, glucose의 흡수와 fatty acid 의 oxidation 그리고 미토콘드리아 합성을 증가시킬 수 있음을 의미한다.
MyoD는 근육 분화에 관여하는 중요한 단백질로 수국속(Hydrangea) 하이드란제놀(Hydrangenol)에 의하여 근육 세포의 분화를 촉진할 수 있음을 의미하며, Myogenin은 근육 세포에 특이적인 전사인자로 근육의 발달에 관여하는 단백질이다. 이 myogenic regulatory factor 단백질의 mRNA 발현 증가는 근육 세포의 분화 및 단백질 합성을 유도하여 근육량이 증대한다는 것을 의미한다.
Nuclear respiratory factor 1(NRF-1)은 세포 성장과 세포 호흡에 관여하는 단백질의 발현에 관여하는 전사 인자로 발현의 증가는 마이토콘드리아의 복제등을 통한 세포의 활성화를 의미하며 Mitochondrial transcription factor A(Tfam)를 조절하는 것으로 알려져있다. Tfam은 마이토콘드리아의 전사인자로 마이토콘드리아 유전자 복제와 전사에 관여한다. 또한 mitochondrial cytochrome C(CytC), Cytochrome c oxidase subunit 2(Cox2), Cytochrome c oxidase subunit 4(Cox4)의 증가는 전자 전달계의 활성화를 의미하며, mitochondrial ATP synthase lipid-binding protein(ATG5g1)는 미토콘드리아의 ATP synthase의 한 부분으로 이들 유전자 발현의 증가로 에너지 전달체인 세포내의 ATP함유량이 증가해 세포내 ATP의 증가로 세포 활성이 증가함을 의미한다.
Muscle Hypertrophy에 관여하는 인자로 Tuberous sclerosis 1 (TSC1) 과 Tuberous sclerosis 2 (TSC2)는 mTOR를 negative 하게 조절하는 GTPase-activating protein (GAP)이며 mammalian target of rapamycin (mTOR)은 세포 성장과 세포 증식, 세포 생존률, 단백질 합성 및 전사를 조절하는 인산화 단백질이다. TSC1과 TSC2의 mRNA 발현양의 감소는 mTOR signaling의 활성을 의미하며 이는 세포내 단백질 합성의 증가 및 세포의 성장과 활성을 증가 시켜 근육 세포가 증가함을 의미한다.
따라서 도 8에 도시된 것과 같이, 실시예 1 중 특히 산수국(Hydrangea serrata) 추출물 S는 PGC1α, NRF-1, Tfam, MyoD, PPARα, PPARδ ATG5g1 그리고 SIRT1 등의 유전자의 발현을 증폭시킨다는 것을 확인하였다. 이는 글루코스 및 fatty acid의 흡수와 미토콘드리아 합성을 통해 ATP 함유량까지 증가되었다는 것을 알 수 있으며, 운동수행능력 향상에도 도움을 줄 수 있다는 것을 나타낸다. 그리고 SDH1b, CyctC, COX2, COX4, ATP5g1, UCP1, NRF-1 및 PPARδ 등 발현이 증가된 것과 TSC1, TSC2의 발현이 감소된 것 또한 이를 뒷받힘 한다. 또한 수국 (Hydrangea macrophylla) 추출물 M은 Myogenin, COX2, ATP5g1, PPARδ의 발현을 증가시켜 근육의 발달 마이토콘드리아의 전자 전달계의 활성화 등 근육량 및 기능 개선에 도움을 줄 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 1의 효능 성분인 실시예 2가 도 8에 관찰한 대부분의 유전자의 발현양을 조절하였으며 특히 MyoD 와 Myogenin의 발현을 촉진하여 세포의 증식 및 단백질 합성에 영향을 주고, 이에 따라 근육량 증대를 유도한다는 것을 알 수 있다.
실험예 2: 하이드란제놀(Hydrangenol) 또는 수국속(
Hydrangea
) 추출물 처리시 근육 관련 단백질 발현의 변화
상기 실시예 1 또는 실시예 2에서 얻은 시료에 대하여 근육 질환 예방과 근 기능 개선, 운동수행능력 향상 관련 단백질 발현의 변화를 확인하였다. C2C12 세포를 5일 동안 분화 시킨 후, 각각 실시예 1(25 ug/ml) 또는 실시예 2(2.5 ug/ml)를 1시간 또는 24시간 처리하였다. 그 후 세포를 modified LIPA buffer를 이용하여 파쇄한 다음 각 20 ug을 분석에 사용하였다. 각 p-ERK(9101S:Cell Signaling), p-mTOR(ab109268, Abcam), mTOR(2972, Cell signaling), p-p70S6K(9234, Cell signaling), p-AMPK(4186,Cell signaling), PGC1α(ab54481, Abcam), β-actin(A5316, Sigma) 1차 항체를 사용하여 분석하였다.
도 9에 도시된 것과 같이, 실시예 1 및 실시예 2에서 얻은 시료가 p-AMPK 활성 증가 및 PGC1α의 단백질 발현을 증가시킨다는 사실을 알 수 있었다. 이는 실험예 1 결과와 마찬가지로 이는 글루코스 및 fatty acid의 흡수와 미토콘드리아 합성을 통해 ATP 함유량까지 증가되었다는 것을 알 수 있으며, 운동수행능력 향상에도 도움을 줄 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 실시예 1 및 실시예 2는 MAPK인 ERK의 phosphorylation을 통해 mTOR의 인산화 그리고 하위 단백질인 p70S6K의 인산화를 통해 mTOR signaling을 활성화하여 근육 세포의 증식 및 단백질 합성에 영향을 주어 근육량 증대를 유도한다는 것을 알 수 있다.
실험예 3: 수국속 추출물 처리시 세포내 ATP 농도의 변화
상기 실시예 1 에서 얻은 시료에 대하여 세포내 ATP 농도의 변화를 확인하였다. 실시예 1을 처리한 세포에서 ATP양을 측정하기 위하여 Mitochondrial ToxGloTM Assay(Promega) kit를 사용하였다. 분화가 된 세포를 상온에서 2X ATP detection reagent를 넣어준 다음, Luminescence를 측정하였다.
도 10에 도시된 것과 같이, 실시예 1은 농도 의존적으로 세포내의 ATP량을 증가 시킨다는 것을 확인하였다. 따라서 이전 실험예 1 및 실험예 2와 마찬가지로 실시예 1은 미토콘드리아의 활성을 증가 시켜 운동수행능력 향상에 도움을 준다는 것을 알 수 있었다.
제형예 1: 정제의 제조
상기 실시예 1 또는 실시예 2에 대하여 통상의 정제 제조방법에 따라서 하기 표 2 또는 표 3의 성분을 혼합하고 타정하여 정제를 제조한다.
원료명 | 단위중량 (mg) |
실시예 1 | 50 |
옥수수 전분 | 100 |
유당 | 100 |
스테아린산 | 2 |
원료명 | 단위중량 (mg) |
실시예 2 | 10 |
옥수수 전분 | 100 |
유당 | 100 |
스테아린산 | 2 |
제형예 2: 캡슐제의 제조
상기 실시예 1 또는 실시예 2에 대하여 통상의 캡슐제 제조방법에 따라서 하기 표 4 또는 표 5의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 연질캡슐제를 제조한다.
원료명 | 단위중량 (mg) |
실시예 1 | 50 |
옥수수 전분 | 100 |
유당 | 100 |
스테아린산 | 2 |
원료명 | 단위중량 (mg) |
실시예 2 | 2 |
비타민 E | 2.25 |
비타민 C | 2.25 |
팜유 | 0.5 |
식물성 경화유 | 2 |
황납 | 1 |
레시틴 | 2.25 |
연질캡슐충진액 | 387.75 |
제형예 3: 액제의 제조
상기 실시예 1 또는 실시예 2에 대하여 기호에 적합한 음료 제조방법에 따라서 하기 표 6 또는 표 7의 성분을 혼합하고 과병 또는 파우치에 충전하여 액제를 제조한다.
원료명 | 단위중량 (g) |
실시예 1 | 2.5050 |
산탄검 | 0.0075 |
프락토올리고당액 | 0.7500 |
코코넛꽃진액분말 | 1.0500 |
쌍화농축액 | 1.5000 |
홍삼향 | 0.0450 |
정제수 | 9.1425 |
원료명 | 단위중량 (g) |
실시예 2 | 0.0205 |
산탄검 | 0.0075 |
프락토올리고당액 | 0.7500 |
코코넛꽃진액분말 | 1.0500 |
쌍화농축액 | 1.5000 |
홍삼향 | 0.0450 |
정제수 | 20.1425 |
제형예 4: 젤리의 제조
상기 실시예 1 또는 실시예 2에 대하여 기호에 적합한 젤리 제조방법에 따라서 하기 표 8 또는 표 9의 성분을 혼합하고 삼면포에 충전하여 젤리를 제조한다.
원료명 | 단위중량 (g) |
실시예 1 | 2.0000 |
푸드겔 | 0.3600 |
카라기난 | 0.0600 |
젖산칼슘 | 0.1000 |
구연산나트륨 | 0.0600 |
복합황금추출물 | 0.0200 |
효소처리스테비아 | 0.0440 |
프락토올리고당액 | 5.0000 |
적포도농축액 | 2.4000 |
정제수 | 13.9560 |
원료명 | 단위중량 (g) |
실시예 2 | 0.0200 |
푸드겔 | 0.3600 |
카라기난 | 0.0600 |
젖산칼슘 | 0.1000 |
구연산나트륨 | 0.0600 |
복합황금추출물 | 0.0200 |
효소처리스테비아 | 0.0440 |
프락토올리고당액 | 5.0000 |
적포도농축액 | 2.4000 |
정제수 | 13.9560 |
제형예 5 : 영양크림의 제조
상기 실시예 1 또는 실시예 2에 대하여 영양크림을 통상의 방법에 따라서 하기 표 10 또는 표 11의 조성으로 제조하였다.
원 료 | 함 량 (%) |
실시예 1 | 1.0 |
시토 스테롤 | 4.0 |
폴리글리세릴 2-올레이트 3.0 | 3.0 |
세테아레스-4 | 2.0 |
콜레스테롤 | 3.0 |
디세틸포스페이트 | 0.4 |
농글리세린 | 5.0 |
선플라우어오일 | 22.0 |
카르복시비닐폴리머 | 0.5 |
트리에탄올아민 | 0.5 |
방부제 | 미량 |
향료 | 미량 |
정제수 | 잔량 |
원 료 | 함 량 (%) |
실시예 2 | 0.01 |
시토 스테롤 | 4.0 |
폴리글리세릴 2-올레이트 3.0 | 3.0 |
세테아레스-4 | 2.0 |
콜레스테롤 | 3.0 |
디세틸포스페이트 | 0.4 |
농글리세린 | 5.0 |
선플라우어오일 | 22.0 |
카르복시비닐폴리머 | 0.5 |
트리에탄올아민 | 0.5 |
방부제 | 미량 |
향료 | 미량 |
정제수 | 잔량 |
상기의 조성비는 일반적으로 적합한 성분을 혼합하여 제형예로 조성하였지만, 필요에 따라서 그 배합비 및 원료를 임의로 변경 실시하여도 무방하다.
본 발명의 추출물은 모든 제형예 시험 조건에서 안정하므로 제형의 안정성에는 문제가 없었다.
Claims (8)
- 제1항에 있어서, 상기 하이드란제놀(Hydrangenol)은 수국속(Hydrangea) 추출물에서 분리한 것을 특징으로 하는 근육질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 하이드란제놀(Hydrangenol)은 조성물 총 중량대비 0.0001 내지 100중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 근육질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 과립제, 환제, 캡슐제, 액상형, 젤리, 껌으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 제형을 갖는 것으로서, 구강 섭취용인 것을 특징으로 하는 근육질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 유연화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 수분 크림, 스팟, 젤, 로션, 연고, 파스 또는 에어로졸로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제형을 갖는 것으로서, 피부 외용제용인 것을 특징으로 하는 근육질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
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