KR102112819B1 - 트리소듐 클로린 e6 광민감제를 이용하여 고지방식으로 유도된 비만과 비알콜성 지방간염의 치료를 위한 약학적 조성물 - Google Patents

트리소듐 클로린 e6 광민감제를 이용하여 고지방식으로 유도된 비만과 비알콜성 지방간염의 치료를 위한 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

트리소듐 Chlorin e6를 유효성분으로 포함하는 광역학적으로 비만을 억제하기 위한 비만 억제용 약학적 조성물이 개시된다.

Description

트리소듐 클로린 e6 광민감제를 이용하여 고지방식으로 유도된 비만과 비알콜성 지방간염의 치료를 위한 약학적 조성물{Pharmaceutical compositions for treatment of high fat diet induced obesity and non-alcoholic steatohepatitis using trisodium Chlorin e6 as photosensitizer}
본 발명은 트리소듐 클로린 e6 광민감제를 이용하여 고지방식으로 유도된 비만과 비알콜성 지방간염의 치료를 위한 약학적 조성물 및 광학적 치료법에 관한 것이다.
선진국에서 비만은 증가하고 있다. 캐나다 성인의 대략 23%(550만명)가 비만(신체질량지수[BMI] 30 kg/m2 이상으로 정의)이고 추가적으로 36%가 과체중(BMI 25 kg/m2 또는 그 이상)이어서[참고문헌 1] 비만율이 14%였던 1970년대 후반과 비교된다. 비만 증가의 원인은 다원적일 수 있다. 비만에 유전적 성향이 있음은 분명하지만, 과잉 섭취, 과영양 식사 조성 그리고 현대적 편의시설이 제공하는 앉아 사는 생활습관 등 여러 환경적 요소도 연관된다[참고문헌 2].
비만에 연관된 합병증은 직접 연간 비용 $18억의 중요한 의료비를 유발하는데 이는 전체 의료비용의 대략 2.4%에 해당된다[참고문헌 3]. 이는 또 몇 가지 질병의 위험 증가에도 연관되는데 관상동맥 질병, 뇌혈관 질환, 고혈압, 2형 고지혈증, 당뇨병, 담석증, 폐색전, 수면 무호흡증, 부인과 이상, 퇴행성 관절염, 정신질환 및 악성종양(유방, 자궁내막, 전립선 및 대장) 등이 그것이다. 더구나 이는 독립적인 사망률 증가의 위험 요소이다[참고문헌 3].
비만은 소화기의 주요 건강 장애요소인데 이것이 무알콜성 지방간 질환(이하, 'NAFLD') 발병에 주된 역할을 하기 때문이다. NAFLD는 북아메리카의 가장 일반적인 비 정상 간 검사의 이유가 되어 비만 남성의 32%와 비만 여성의 42%에 나타난다[참고문헌 4]. 이 질환의 발병은 인슐린 저항과 산화스트레스에 관련이 있다.
NAFLD는 더 이상 무해한 상태로 간주되지 않으며; 지방증, 지방간염 또는 섬유증의 징후가 될 가능성이 있고 7년 동안 5%의 환자에게 간경변으로 발전한다[참고문헌 5, 6]. 간 생체검사에서 지방의 존재가 기대생명 단축과 관련이 있음을 NAFLD의 자연적 역사는 말해준다[참고문헌 6]. NAFDL의 위험 요소에는 비만(환자의 67%에서 71%), 포도당 과민증(환자의 12%에서 37%), 이상 지혈증(환자의 57%에서 68%), 그리고 고혈압(환자의 36%에서 70%) 등이 있다. 이러한 사람들에게서 완만한 체중감소(5%에서 10%)는 비만-관련 장애와 합병증을 현저히 줄일 수 있다[참고문헌 8].
무알콜성 지방간 질환(NAFLD)은 포괄적 용어로서 간에 단순한 지방조직의 축적에서부터 간염, 섬유증, 간경변 그리고 어떤 경우에는 간세포암(이하, 'HCC')에 까지 연관된 보다 더 진행성인 지방증까지 포함한다[참고문헌 9]. 용어상으로 NAFLD는 무알콜성 지방간(이하, 'NAFL')과 비알콜성 지방간염(이하, 'NASH')을 포함한다[참고문헌 9]. NAFL은 지방간염에 의해 규정되는데 5% 이상의 유조직이 연관되고 간세포 상처의 증거는 없다[참고문헌 10]. 여기에 비해 NASH는 조직학적 용어로 정의되는 변성 염증 과정인데 간염의 배경으로 간세포가 손상받는다[참고문헌 10]. NAFLD의 자연적 역사는 완전히 규명되지 않았으나 발표된 데이터에서 분명한 것은 간경변과 HCC로 진행될 위험성이다[참고문헌 11-15]. 현재의 무책임한 식습관과 앉아 지내는 생활방식의 팽배를 볼 때 해가 갈수록 전세계적으로 NAFDL이 퍼지는 것은 당연한 일이 되고 있다 [9]. 거기에다 당뇨병과 대사증후군의 확산과 함께 NAFLD도 비례적으로 증가되어 왔다 [11]. 미국의 한 연구는 NAFLD가 마른 사람보다 과체중인 사람에게 10% 더 높게 발생한다는 것을 밝혀냈다. 실제로 NAFLD는 오는 20년 동안 간에 관련된 질병률과 사망률의 주된 원인이 될 뿐 아니라 간 이식의 선도적 지표가 될 것으로 보인다[참고문헌 11].
이러한 점에서 비만과 비만에 관련된 그 밖의 질병의 적절한 치료에 대해 노력해 왔으나 오늘날까지 효과적인 치료방법은 부족하다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 비만과 비알콜성 지방간염의 치료를 위한 약학적 조성물 및 광학적 치료법이 제공될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 트리소듐 Chlorin e6를 유효성분으로 포함하는 광역학적으로 비만의 치료를 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 광역학적 치료법이 개시된다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 트리소듐 Chlorin e6를 유효성분으로 포함하는 광역학적으로 비알콜성 지방간염의 치료를 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 광역학적 치료법이 개시된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 트리소듐 Chlorin e6를 유효성분으로 포함하는 광역학적으로 비만을 억제하기 위한 비만 억제용 약학적 조성물이 제공될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 트리소듐 Chlorin e6를 유효성분으로 포함하는 광역학적으로 비알콜성 간염의 진행을 억제하기 위한 약학적 조성물이 제공될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시예들에 따르면, 비만 및 비알콜성 지방간염을 치료하는 효과를 발휘한다.
도 1은 항비만 분석을 위한 실험 계획을 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 고지방 사료를 먹인 마우스의 체중에 PDT의 영향을 보여주기 위한 도면이다.
도 3은 비알콜성 지방간염에 대한 PDT의 영향을 보여주기 위한 도면이다.
도 4는 PDT(전신 실험) 후 독성 실험을 보여주기 위한 도면이다.
도 5는 PDT(체내 실험) 후 독성 실험을 보여주기 위한 도면이다.
도 6는 PDT(간 및 백색지방조직) 후 독성 실험을 보여주기 위한 도면이다.
이하, 실시예를 통해 본 발명의 구성 및 효과를 보다 더 구체적으로 설명하고자 하나, 이들 실시예는 본 발명의 예시적인 기재일뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 '포함한다(comprises)' 및/또는 '포함하는(comprising)'은 언급된 구성요소는 하나 이상의 다른 구성요소의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
용어
본 명세서에서, 용어 '치료'는 진행된 병증 또는 병증의 원인을 제거하고, 병증을 완화시키거나 병증의 추가적 진행을 억제시키는 것을 포함하는 의미이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 트리소듐 클로린 e6 광민감제를 이용하여 고지방식으로 유도된 비만과 비알콜성 지방간염 진행의 억제를 위한 약학적 조성물이 개시된다.
본 발명에 따르면, 클로린 e6는 여러 가지 피부와 암 질병 모델에 오랫동안 사용되어 온 효과적 광민감제이다. 클로린은 세 개의 피롤 고리와 한개의 환원된 피롤 고리가 네 개의 메틴 결합으로 연결된 것을 중심으로 하는 커다란 이종 고리 방향족 화합물이다. 마그네슘 함유 클로린은 엽록소라 불리며 대부분의 식물, 바닷말 그리고 시아노박테리아의 엽록체에서 주된 광민감색소이다. 클로린은 1980년대 PDT에 잠재적 광민감제로 소개되었다[참고문헌 11, 12]. 클로린 e6 [참고문헌 13]와 헤마토포르피린 유도체 [참고문헌 14]의 혼합물이 세포질과 미토콘드리아 막과 같은 세포막에 있는 것이 밝혀졌다. 광민감제를 타겟 세포의 표면 항원/수용체 표면에 특정하여 항체나 리간드에 결합시키면 광민감 작용을 증가시킬 수 있다. 단일 클론항체와 함께 클로린 e6를 암세포에 작용시키는 결과들이 있었으며 [참고문헌 15-17] 이것이 암세포 표면에 특이적으로 반응하여 포르피린 광민감 작용의 선택도를 증가시킬 수 있을 것이다. 이러한 상호작용의 타겟 세포는 세포막 [참고문헌 15, 16]이다. 예를 들면 핵과 라이소좀 같은 세포 내 기관[참고문헌 18]이 훨씬 더 민감한 표적이 될 가능성이 있음은 광 노출 민감도를 통해 보여진다 [참고문헌 19]. 후술하겠지만, 본원 발명에 따르면, 클로린e6를 광민감제로 사용하여 비만과 비알콜성간염 치료에서 효율적이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 광역학적으로 비만을 억제, 완화, 또는 제거하기 위한 약학적 조성물(이하, '비만 치료용 약학적 조성물'이라고 함)은 트리소듐 Chlorin e6 를 유효 성분으로 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 광역학적으로 비알콜성 지방간염의 억제, 완화, 또는 치료를 위한 약학적 조성물(이하, '비알콜성 지방간염 치료용 약학적 조성물'이라고 함)은 트리소듐 Chlorin e6 를 유효 성분으로 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 비만 치료용 약학적 조성물과 비알콜성 지방간염 치료용 약학적 조성물에 포함되는 트리소듐 Chlorin e6는 다음의 구조
Figure 112018124374004-pat00001
를 가질 수 있다. 다른 예를 들면, 트리소듐 Chlorin e6는 다음과 같은 구조를 가질수도 있다.
Figure 112018124374004-pat00002
위의 2가지 트리소듐 Chlorin e6는 예시적인 것으로서 다른 형태의 트리소듐 Chlorin e6도 본원 발명에 사용할수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 비만 치료용 약학적 조성물 의 제조방법
본 발명의 일 실시예에 따른 비만 치료용 약학적 조성물은
다음의 구조
Figure 112018124374004-pat00003
를 가지고, 분자식(molecular formula) C34H36N4O6 로 표현되는 Chlorin e6;
PVP (polyvinylpyrrolidone);
NaOH; 및
HCl; 를 혼합하는 단계;를 포함하며,
이러한 혼합하는 단계의 수행결과 다음의 트리소듐 Chlorin e6가 생성되고 이러한 트리소듐 Chlorin e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)의 복합체가 생성된다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 비만 치료용 약학적 조성물은 트리소듐 Chlorin e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)의 복합체일 수 있다. 이러한 복합체는 예를 들면 파우더의 형태를 가질 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 파우더 형태의 비만 치료용 약학적 조성물은 생리식염수와 혼합되어 주사용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 비알콜성 지방간염 치료용 약학적 조성물의 제조방법
본 발명의 일 실시예에 따른 비알콜성 지방간염 치료용 약학적 조성물은
다음의 구조
Figure 112018124374004-pat00004
를 가지고, 분자식(molecular formula) C34H36N4O6 로 표현되는 Chlorin e6;
PVP (polyvinylpyrrolidone);
NaOH; 및
HCl; 를 혼합하는 단계;를 포함하며,
이러한 혼합하는 단계의 수행결과 다음의 트리소듐 Chlorin e6가 생성되고 이러한 트리소듐 Chlorin e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)의 복합체가 생성된다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 비알콜성 지방간염 치료용 약학적 조성물은 트리소듐 Chlorin e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)의 복합체일 수 있다. 이러한 복합체는 예를 들면 파우더의 형태를 가질 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 파우더 형태의 비알콜성 지방간염 치료용 약학적 조성물은 생리식염수와 혼합되어 주사용으로 사용될 수 있다.
이하에서는 본 발명의 실시예들에 대한 실험 결과를 설명하기로 한다.
동물 및 비만 모델 개발
6주령된 C57 Black 마우스를 구입하여 환경적응 차 일주일 동안 정상 사료를 먹였다.
일주일 간의 정상 사료를 먹인 후, 무작위로 7개의 그룹으로 나누어서 실험하였다. 주기적(매주 3회)으로 몸무게를 측정하여, 초기 몸무게보다 약 20% 이상되었을 때, 항비만 실험을 진행하였다. 항미만 실험은 다음과 같다.
그룹 1에 대하여 고지방 사료(HFD)만을 먹이면서 몸무게를 주기적으로 측정하였다.
그룹 2에 대하여 고지방 사료(HFD)만을 먹이고, 주기적으로 몸무게를 측정하여 초기 몸무게보다 약 20% 이상 되면, LED 케이지에 넣어서 저 LED를 조사한다.
그룹 3에 대하여 고지방 사료(HFD)만을 먹이면서, 주기적으로 몸무게를 측정하여 초기 몸무게보다 약 20% 이상 되면, LED 케이지에 넣어서 고 LED를 조사한다.
그룹 4에 대하여 고지방 사료(HFD)만을 먹이면서, 주기적으로 몸무게를 측정하여 초기 몸무게보다 약 20% 이상 되면, 트리소듐 클로린e6 (2.5 mg/kg)를 식염수 200㎕에 녹여서 복강 투여하고, 복강 투여후 3시간동안 암실에서 적응시킨 후 LED 케이지에 넣어서 저 LED를 조사한다.
그룹 5에 대하여 고지방 사료(HFD)만을 먹이면서, 주기적으로 몸무게를 측정하여 초기 몸무게보다 약 20% 이상 되면, 트리소듐 클로린e6 (2.5 mg/kg)를 식염수 200㎕에 녹여서 복강 투여하고, 복강 투여후 3시간동안 암실에서 적응시킨 후 LED 케이지에 넣어서 고 LED를 조사한다.
그룹 6에 대하여 고지방 사료(HFD)만을 먹이면서, 주기적으로 몸무게를 측정하여 초기 몸무게보다 약 20% 이상 되면, 트리소듐 클로린e6 (2.5 mg/kg)를 식염수 200㎕에 녹여서 복강 투여한다.
이상의 그룹 편상과 치료를 이해의 편의를 위해서 정리하면 다음과 같다.
그룹편성 및 치료
그룹 1- 고지방 사료(HFD)
그룹 2- 고지방 사료(HFD) + 저(Low) LED
그룹 3- 고지방 사료(HFD) + 고(High) LED
그룹 4- 고지방 사료(HFD) + 트리소듐 클로린e6 (2.5 mg/kg) + 고(Low) LED
그룹 5- 고지방 사료(HFD) + 트리소듐 클로린e6 (2.5 mg/kg) + 저(High) LED
그룹 6- 고지방 사료(HFD) + 클로린e6 (2.5 mg/kg)
상술한 실험들에서, LED 조사의 조건은 다음과 같다.
저(Low) LED : 2.56㎽/㎠, 5min, 0.77J/㎠
고(High) LED : 4.96㎽/㎠, 10min, 2.98J/㎠
지질생성과 비알콜성 지방간염의 검사
처리기간이 끝난 뒤 마우스들을 죽여 형태학적 검사를 통한 지방체 검사를 수행하였다. 또한, 간을 다른 기관과 분리한 후 간의 형상도 관찰하였다. 간에 지방 축적은 형태학적으로 검사하였다.
독성 검출
클로린 e6를 받은 마우스들은 죽인 후 해부를 통한 내부 기관의 모양을 관찰하여 독성 가능성을 검사하였다.
결과
1) 비만치료
정상 사료와 클로린e6 (Ce6) 처리는 고지방 사료 마우스의 몸무게 감소 가능성이 있다고 판단되었다. 비만의 뚜렷한 증상은 조절 불가능한 체중 증가이며 비만에 대한 최적 치료법은 체중 증가를 억제하여 이를 정상으로 줄일 가능성이 있어야 한다. 그러나 체중 조절을 목표로 도입된 많은 약은 거의 대부분 실패하였고 좋은 결과를 보인 것은 환자에게 심한 운동을 권고하는데 기반을 둔 것이었다. 이에 본 실험에서는 고 출력 및 저 출력의 적색 LED와 함께 두 농도의 광민감제, 클로린e6로 처리한 두 그룹이 HFD만의 그룹과 비교하여 체중 증가 퍼센트를 절감할 수 있는지를 실험하였다. 그 결과 그룹 5(저 LED+ 클로린e6 2.5mg/kg)가 가장 효과적인 그룹으로 도면 2에 보이는 바와 같이 무게 손실이 그룹 4(고 LED + 클로린e6 2.5mg/kg) 와 그룹 1(HFD)보다 높은 것이 밝혀졌다.
2) 비알콜성 지방간염의 치료
비만에 따른 중요 합병증인 간에서의 지방 축적은 지방 간 질환 또는 비알콜성 지방간염이라 부른다(NASH). 보통 비알콜성 지방 간질환(NAFLD)과 비알콜성 지방간염은 증상이 거의 없다. 비만, 대사징후군 그리고 2형 당뇨병 같은 비정상 건강상태는 NAFLD와 NASH로 진전될 가능성이 크다. 체중절감 처방이 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)과 비알콜성 지방 간염(NASH) 치료에 권장된다. 체중절감은 간의 지방, 염증 그리고 섬유증을 줄인다. NAFLD와 NASH 치료에 승인된 약품은 없다. 그러나 본 실험에서 그룹 5(저 LED + 클로린e6 2.5mg/kg)와 그룹 4(고 LED + 클로린e6 2.5mg/kg)가 도면 3이 보여주는 바와 같이 NASH를 회복했고 그룹 1(HFD)의 경우 체중이 매우 증가함을 밝혀냈다. 한편, PDT(클로린e6+광)의 활성은 백색지방조직을 유전자 발현 변화로 간에 지방 축적을 방지하는 가능성 때문일 수 있다고 추정한다.
3) 독성 여부
마우스에 클로린e6 (Ce6)와 LED 치료에서 독성은 관찰되지 않았다. 의약품 또는 치료요법의 개발에서 주된 관심은 안전이며, 의약품을 안전하게 사용한다는 것은 몸이나 몸의 일부에 독성이 없이 또는 최소한의 독성으로 병을 효율적으로 치료하는 것이다. 따라서 본 실험에서 약품과 LED의 독성효과를 검사하였고 마우스를 해부한 후 몸 전체의 검사와 내부 기관의 검사를 독성 검증의 기준으로 하였다. 도면 4는 마우스의 몸 전체에서 어떤 색깔의 변화도 없었고 내부 기관도 안전하여 출혈이나 색깔 변화 또는 내장에 어떤 괴저 부분도 관찰되지 않았다(도면 5). 간도 HFD와 LED만의 그룹에서 간의 지방화 빼고는 정상적임이 관찰되었다(도면 6).
상기와 같이 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 상기의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 그러므로, 본 발명는 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니 되며, 후술하는 특허청구범위뿐 아니라 이 특허청구범위와 균등한 것들에 의해 정해져야 한다.
[참고문헌]
1. Statistics Canada. Canadian Community Health Survey2004
2. Young LR, Nestle M. The contribution of expanding portion sizes to the US obesity epidemic. Am J Public Health. 2002;92:246-9.
3. Birmingham CL, Muller JL, Palepu A, Spinelli JJ, Anis AH. The cost of obesity in Canada. CMAJ. 1999;160:483-8.
4. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2002;122:1649-57.
5. Hubscher SG. Role of liver biopsy in the assessment of non-alcoholic fatty liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004;16:1107-15.
6. Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: A population-based cohort study. Gastroenterology. 2005;129:113-21.
7. Adams LA, Angulo P. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Postgrad Med J. 2006; 82:315-22.
8. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults - the evidence report. National Institutes of Health. Obes Res. 1998;6(Suppl 2):51S-209S. (Erratum in 1998; 6:461-2).
9. Sayiner M, Koenig A, Henry L, Younossi ZM. Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States and the Rest of the World. Clin Liver Dis. 2016;20:205-214. [PubMed]
10. Kanwar P, Kowdley KV. The Metabolic Syndrome and Its Influence on Nonalcoholic Steatohepatitis. Clin Liver Dis. 2016;20:225-243. [PubMed]
11. Calzadilla Bertot L, Adams LA. The Natural Course of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Int J Mol Sci. 2016;17:pii: E774. [PMC free article] [PubMed]
12. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R, Searle J, Halliday JW, Powell LW. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology. 1990;11:74-80. [PubMed]
13. Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC, Hespenheide EE, Battle EH, Driscoll CJ. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology. 1999;29:664-669. [PubMed]
14. Poonawala A, Nair SP, Thuluvath PJ. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis: a case-control study. Hepatology. 2000;32:689-692. [PubMed]
15. Teli MR, James OF, Burt AD, Bennett MK, Day CP. The natural history of nonalcoholic fatty liver: a follow-up study. Hepatology. 1995;22:1714-1719. [PubMed]
16. Younossi ZM, Stepanova M, Negro F, Hallaji S, Younossi Y, Lam B, Srishord M. Nonalcoholic fatty liver disease in lean individuals in the United States. Medicine (Baltimore) 2012;91:319-327. [PubMed] .
17. Spikes JD. Chlorins as photosensitizers in biology and medicine. J Photochem Photobiol B 1990; 6(3):259-74.
18. Juzeniene A. Chlorin e6-based photosensitizers for photodynamic therapy and photodiagnosis. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2009 Jun;6(2):94-6.
19. Henderson, B.W., and Dougherty, T.J. How does photodynamic therapy work- Photochem. Photobiol., 55: 145-157, 1992.
20. Bachor, R., Shea, C. R., and Hasan, T. Photosensitized destruction of human bladder carcinoma cells treated with chlorine e6- conjugated microspheres. Proc. Natl. Sci. USA, 88: 1580-1584, 1991.
21. Seroff, A.R., Ohuoha, D., Hasan, T., Bommer, J. C., and Yarmush, M. L. Antibody targeted photolysis: selective photodestruction of human T-cell leukemia cells using monoclonal antibody- chlorine e6 conjugates. Proc. Natl. Sci. USA, 83: 8744-8748, 1986.
22. Oseroff, A. R., Ara, G., Ohuoha, D., Aprille, i., Bommer, J. C., Yarmush, M. L, Foley, J., and Cincotta, L. Strategies for selective cancer photochemotherapy: antibody-targeted and selective carcinoma cells photolysis. Photochem. Photobiol., 46: 83-96,1987.
23. Goff, B. A., Bamberg, M., and Hasan, T. Photoimmunotherapy of human ovarian carcinoma cells ex vivo. Cancer Res., 51:4762-4767, 1991.
24. Robert, W. G., and Berns, M. W. In vitro photosensitization. Cellular uptake and subcellular localization of mono-L-aspartyl chlorine e6, chloro-aluminium sulfonated phthalocyanine, and photoferin II. Laser Surg. Med., 9: 90-101, 1989.
25. Alper, T. Cellular Radiobiology. Cambridge Univ. Press, Cambridge. 1979.

Claims (4)

  1. 트리소듐 Chlorin e6를 유효성분으로 포함하는 광역학적으로 비만을 억제하기 위한 비만 억제용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 파우더 형태인 것을 특징으로 하는 비만을 억제하기 위한 약학적 조성물.
  3. 트리소듐 Chlorin e6를 유효성분으로 포함하는 광역학적으로 비알콜성 간염의 진행을 억제하기 위한 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 파우더 형태인 것을 특징으로 하는 비알콜성 간염을 치료하기 위한 약학적 조성물.
KR1020180159489A 2017-12-11 2018-12-11 트리소듐 클로린 e6 광민감제를 이용하여 고지방식으로 유도된 비만과 비알콜성 지방간염의 치료를 위한 약학적 조성물 KR102112819B1 (ko)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021235661A1 (ko) * 2020-05-21 2021-11-25 가톨릭대학교 산학협력단 광감각제가 접합된 장내분비세포 표적 고분자 물질 및 이의 대사질환 개선을 위한 의학적 용도

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170182193A1 (en) 2014-05-21 2017-06-29 Ic Discovery Gmbh Therapeutic conjugates with sulfated dendrimers for intracellular targeting

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030004334A1 (en) * 2001-06-01 2003-01-02 Ceramoptec Industries, Inc. Water-soluble porphyrin derivatives and methods of their preparation
US20050085455A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-21 Light Sciences Corporation Photodynamic therapy for local adipocyte reduction
US20130012754A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Empire Technology Development Llc Microwave induced photodynamic therapy
KR20160015450A (ko) * 2014-07-30 2016-02-15 동성제약주식회사 클로린 e6을 포함하는 안정성이 향상된 여드름 예방 및 치료용 조성물
KR20160133044A (ko) * 2015-05-11 2016-11-22 동성제약주식회사 클로린 e6을 포함하는 아토피 피부염 예방 및 치료용 조성물
CN105732647B (zh) * 2016-04-06 2018-08-14 海宁凤鸣叶绿素有限公司 一种二氢卟吩e6金属盐化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170182193A1 (en) 2014-05-21 2017-06-29 Ic Discovery Gmbh Therapeutic conjugates with sulfated dendrimers for intracellular targeting

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021235661A1 (ko) * 2020-05-21 2021-11-25 가톨릭대학교 산학협력단 광감각제가 접합된 장내분비세포 표적 고분자 물질 및 이의 대사질환 개선을 위한 의학적 용도
KR20210144090A (ko) * 2020-05-21 2021-11-30 가톨릭대학교 산학협력단 광감각제가 접합된 장내분비세포 표적 고분자 물질 및 이의 대사질환 개선을 위한 의학적 용도
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