KR102081847B1

KR102081847B1 - 방향족 아비에탄 디테르페노이드의 합성 방법

Info

Publication number: KR102081847B1
Application number: KR1020180098391A
Authority: KR
Inventors: 박재규; 오성택; 함정엽; 김태정
Original assignee: 재단법인 포항테크노파크
Priority date: 2018-08-23
Filing date: 2018-08-23
Publication date: 2020-02-26

Abstract

일반식 (1)의 페로지놀(ferruginol)과 일반식 (2)의 수지올( sugiol) 및 일반식 (3)의 수지올 메틸 에테르(sugiol methyl ether)를 합성하는 여러 방법들이 종래에 개발되었으나 이를 합성하기 위해서는 여러 중간단계를 거쳐야하고, 분리과정이 복잡하며, 값비싼 출발물질을 사용해야하는 등의 어려움이 있었다.
본 발명은 일반식 (1), 일반식 (2) 및 일반식 (3)의 화합물을 간단하게 제조하기 위한 발명으로 구입이 용이하고 합성반응이 쉽게 일어나는 중간체인 일반식 (6)의 화합물을 사용하여 상기의 일반식 (1), 일반식 (2) 및 일반식 (3)을 간단하게 합성할 수 있고, 반응이 용이하며, 수율을 향상시킨 방향족 아비에탄 디테르페노이드의 합성방법에 관한 발명이다.

Description

방향족 아비에탄 디테르페노이드의 합성 방법 {Synthesis method of aromatic avaietan diterpenoids}

본 발명은 천연의 방향족 아비에탄 디테르페노이드(Aromatic abietane diterpenoids)의 합성 방법에 관한 발명이다.

방향족 아비에탄 디테르페노이드는 항종양, 항균제, 항바이러스제, 항궤양제, 항경련제, 항혈소판제, 항곰팡이제, 항혈관제, 항산화제, 항박테리아제 및 항염증제 등에 뛰어난 활성을 갖는 천연 페놀릭 트리시클릭(phenolic tricyclic) 화합물로 포도카르푸스 페루기네우스(Podocarpus ferrugineus ; 나한송), 두송열매추출물 (Juniperus communis L.; 두송열매), 그리고 먹구슬 나무 (Melia azadirachta Linn)로부터 분리된 C-12 (및 C-7)가 산화된 방향족 아비에탄 디테르페노이드 화합물이다. 최근 상기의 방향족 아비에탄 디테르페노이드는 천연물질으로부터 유래된 여러 구조의 화합물 중 신약개발에서 선도적 물질로 주목받고 있다.

고등식물은 물리적인 상처, 병원 미생물 감염, 해충의 상처 등으로부터 자신을 보호 혹은 예방하기 위하여 다양한 2차 대사산물을 생성하는데 그 중에서 최근에 널리 알려진 물질이 테르페노이드이다. 테르페노이드는 일반적으로 C5 전구물질인 IPP와 이성체인 DMAPP(dimethyl allyl diphosphate)에서 유래되어 생합성되는 제1단계 생합성과정과 모노테르펜(monoterpene), 세스퀴테르펜(sesquiterpene) 그리고 디테르펜(diterpene) 의 각각의 직전 전구물질인 GDP, FDP, GGDP가 생성되는 제2단계 생합성 과정 그리고 이들 테르페노이드의 합성과 생태적인 환경과의 관계 등이 최근에 밝혀졌다.

지금까지 밝혀진 식물의 2차 대사산물 중 농업, 식품, 의약 분야 등 산업적으로 이용가치가 높은 2차 대사산물로서는 알칼로이드(alkaloids), 스테로이드(steroid), 테르펜(terpene), 퀴논(quinone), 항생물질, 비타민, 감미료 등을 들 수가 있는데 이중에서도 특히 테르펜 계열의 트리테르페노이드(triterpenoid)는 의약분야 등에서의 활용에 관한 연구가 폭넓게 진행되고 있다.

포도카르푸스(Podocarpus)는 경제적으로 중요한 식물들로는 오스트레일리아 남동부에서 자라는 포도카르푸스 엘라투스 (Podocarpus elatus), 뉴질랜드에서 자라는 포도카르푸스 다크리디오이데스(P. dacrydioides), 포도카르푸스 페루기네우스(P. ferrugineus) 및 포도카르푸스 토타라(P. totara), 중국과 일본에서 자라는 나한송(P. macrophyllus), 아프리카 남부에서 자라는 포도카르푸스 라티폴리우스(P. latifolius), 포도카르푸스 엘롱가투스(P. elongatus) 및 포도카르푸스 팔카투스(P. falcatus), 칠레의 안데스 산맥에서 자라는 포도카르푸스 안디누스(P. andinus)와 포도카르푸스 살리그누스(P. salignus), 서인도제도에서 자라는 포도카르푸스 코리아케우스(P. coriaceus) 등이 있고, 우리나라에는 중국에서 들여온 나한송을 온실에 심고 있으나, 제주도에서는 온실 밖에서도 자란다. 꽃은 5월에 암꽃과 수꽃이 따로 피며 잎은 길이가 4~8㎝, 폭이 5~9㎜ 정도로서 다른 겉씨식물과는 달리 넓은 편이다.

두송열매(Juniperus communis L.)는 겉씨식물 구과목 측백나무과의 상록관목으로 유고슬라비아가 원산지로 유럽, 북아프리카를 비롯하여 전세계에 널리 재배되고 있으며, 두송열매는 예로부터 티베트에서는 역병 치료로, 고대그리스/로마와 중동에서는 소독약으로, 몽골에서는 출산 여성에게, 프랑스와 스위스에서는 병원의 공기 정화에 사용되었고 그리고, 유고슬라비아에서는 만병통치약으로 쓰여왔다.

먹구슬 나무(Melia azadirachta Linn)는 온대지역에 널리 분포하는 낙엽 고목으로 가구 재료로 유명한 마호가니 종류로, 5∼6월에 담자색 꽃을 피우고, 10월 무렵 노란색 과실을 맺으며, 낙엽이 진 후에도 오랫동안 나무에 매달려 있다. 과실핵은 긴 타원형으로 5∼6월에 맺으며 각각 1개의 씨앗이 들어 있다. 멀구슬나무는 건축과 가구 재료로 사용되는 것 외에도 잎사귀가 비료나 살충제 또는 벌레퇴치에 사용되었으며, 리모노이드 테트라테르펜 구조를 지닌 멜리아톡신(meliatoxin) A1, A2, B1을 함유하고 있다. 특히, 최근에는 식믈로부터 분리한 디테르페노이드의 성분의 용도 및 합성 방법 등에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다.

그 일예로 국내공개특허 제2013-141132호 및 제2005-0122074호에는 비자나무잎 정유 추출물을 이용한 항스트레스성 천연 항료 조성물과 피부 주름 및 탄력개선용 화장료 조성물에 관한 발명이 개시되어 있으며, 는 에 관한 발명이 개시되어 있고, 또한, 국내등록특허 제0631486호에는 비자나무로부터 터페노이드계 화합물을 분리 정제한 터페노이드계 화합물을 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료제에 관한 발명이 개시되어 있고, 국내공개특허제2009-0109769호에는 감수 추출물로부터 분리한 디테르페노이드계 화합물들을 유효성분으로 함유하는 IL-6 관련 질환의 예방 및 치료 방법에 관한 발명이 개시되어 있다. 국내등록특허제1605123호에는 배 과피로부터 유용화합물을 분리 정제하는 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 트리터페노이드 계화합물 및 그 카페오일 유도체 함유 배 과피농축액 및 그 배 과피농축액으로부터 트리터페노이드계화합물 및 그 카페오일 유도체를 정제할 수 있는 정제방법에 관한 발명이 개시되어 있다. 또한, 신변종, 흰털오같피나무로부터 트리테르페이드를 분리하는 숙명여대 오오진의 '신변종, 흰털오갈피나무의 트리테르페노이드 및 리그노이드'에 관한 박사학위 논문이 발표(1998, 6월)된 바 있으며, 조선대 김청용의 식나무 뿌리로부터 트리테르페노이드 화합물의 분리 및 구조 규명 '에 관한 석사학위 논문이 발표(2009. 4월)이 발표된 바 있다.

이에 본 발명자들은 포도카르퍼스 페루기네우스(Podocarpus ferrugineus), Juniperus communis L. 및 Melia azadirachta Linn으로부터 분리된 C-12 (및 C-7)가 산화된 aromatic abietane 화합물을 이용하여 다양한 구조의 테르페노이드 화합물을 합성할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

1. 국내공개특허 제2013-141132호 1. 국내공개특허 제2005-0122074호 1. 국내공개특허 제2009-0109769호 1. 등록특허 제1605123호 1. 국내등록특허 제0631486호

1. 오오진의 '신변종, 흰털오갈피나무의 트리테르페노이드 및 리그노이드’ 1. 김청용의 식나무 뿌리로부터 트리테르페노이드 화합물의 분리 및 구조 규명'

일반식 (1)의 페루지놀(ferruginol)과 일반식 (2)의 수지올(sugiol) 및 일반식 (3)의 수지올 메틸 에테르(sugiol methyl ether)를 합성하는 여러 방법들이 개발되었으나 이를 합성하기 위해서는 여러 중간단계를 거쳐야하고, 분리과정이 복잡하며, 값비싼 출발물질을 사용해야하는 등의 어려움이 있었다.

본 발명은 일반식 (1) 일반식 (2) 및 일반식 (3)의 화합물을 간단하게 합성하는 데 그 목적이 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 합성함에 있어, 구입이 용이하고 반응이 쉽게 일어나는 중간체를 사용함에 그 목적이 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 합성시 반응물의 분리 및 정제가 용이하며, 목적 물질의 수율을 향상시키는데 그 목적이 있다.

삭제

상기의 과제를 해결하기 위하여 본 발명자들은 오랫동안 연구한 결과, 방향족 트리시클릭(aromatic tricyclic)화합물인 일반식 (6)의 화합물이 일반식 (1), 일반식 (2) 및 일반식 (3)을 얻는 핵심 중간체로 매우 유용하다는 사실을 확인하고 본 발명을 완성하였다. 또한 본 발명에서 일반식 (1), 일반식 (2) 및 일반식 (3)을 간단하게 합성하면서도 높은 수율을 얻는데 있다.

일반식 (1)의 페루지놀(ferruginol)과 일반식 (2)의 수지올(sugiol) 및 일반식 (3)의 수지올 메틸 에테르(sugiol methyl ether)를 합성하는 여러 방법들이 개발되었으나 이를 합성하기 위해서는 여러 중간단계를 거쳐야하고, 분리과정이 복잡하며, 값비싼 출발물질을 사용해야하는 등의 어려움이 있었다. 이에, 본 발명자들은 방향족 트리시클릭(aromatic tricyclic )화합물인 하기의 일반식 (6) 화합물을 일반식 (1), 일반식 (2) 및 일반식 (3)을 얻는 핵심 중간체로 사용함으로써 합성방법이 간단하면서도 목적물질을 높은 수율로 얻는 효과가 있다.

본 발명에서 사용되는 용어는 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어를 선택하였으며, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어가 있을 수 있으나, 이는 단순한 용어의 명칭이 아닌 발명의 상세한 설명 부분에 기재되거나 사용된 의미를 고려하여 그 의미가 파악되어야 할 것이다.

종래에는 포도카르프산(podocarpic acid), 하이드로로 아비에탄산(dehydro abietic acid), 크레올(clareol), 디하드로아비에틸아민(dehydroabietyl amine), 2,2,6-트리메틸 사이클로헥사논/소듐메톡시페닐아세틸라이드(2,2,6-trimethyl cyclohexanone/sodium p-methoxyphenylacetylide) 및 알파사이클로시트릴(α-cyclocitral) 등으로부터 일반식 (1), 일반식 (2) 및 일반식 (3)의 화합물을 합성하는 방법들이 개발되어 현재 실시되고 있다.

그러나, 이들 방법들은 여러 단계의 반응과정을 거쳐야 하고, 각 반응단계 에서의 수득 화합물의 수율이 낮으며, 중간물질이나 출발물질을 구하기가 어렵다는 등의 문제점이 있었다.

이에 따라. 본 발명은 일반식 (1), 일반식 (2) 및 일반식 (3)의 화합물을 얻기 위하여 방향족 삼환식 화합물(三環式化合物, tricyclic compound)인 일반식 (6)의 화합물을 핵심 중간체로 사용한다.

상기의 중간체인 일반식(6)의 화합물은 양이온 축합반응에 의해 A/B trans-fused bicycle의 구조를 통해 일반식 (4)의 화합물로부터 두단계의 반응을 거쳐 일반식 (6)인 호모제라닐 벤젠( homogeranyl benzene)을 얻을 수 있다.

삭제

또한, 상기의 일반식 (6)인 호모제라닐 벤젠(homogeranyl benzene)은 벤질 음이온(benzyl anion)의 제라닐화를 이용하여 일반식 (7)인 모노테르펜을 얻는다.

삭제

삭제

상기 일반식 (7)의 화합물을 CH₂Cl₂ 존재 하에서 아세틸 클로라이드(AcCl)을 첨가한 후 연속적으로 반응시켜 화합물 (8)의 모노 아세틸화 아세토페논(mono-aceytlated acetophenone)을 90% 수율로 얻었다.

삭제

삭제

또한, 화합물 (8)에 메틸마그네슘 브로마이드(MeMgBr)을 사용하여 케톤을 메틸화한 중간체인 화합물(9)를 얻고, 이를 산성조건(AcOH/MeOH) 하에서 촉매화(Pd-catalyzed)하여 화합물 (10)의 페루지놀 메틸에테르를 얻었다.

이를 구체적으로 살펴보면, 일반식 (6)의 호모제라닐 벤젠(homogeranyl benzene)은 일반식 (4)인 모노테르펜 화합물에 방향족 트리시클릭 구조의 C-링(ring)을 가지고 있는 파라-메톡시벤질 그리나드(p-methoxybenzyl Grignard) 시약을 사용하여 일반식 (5)인 제라니올 디에틸포스페이트(geraniol diethyl phosphate)을 거쳐 일반식 (6)을 합성하게 된다.

다음으로 A/B trans-fused bicycle는 SnCl₄, RuCl₃·xH₂O/AgOTf, SbCl₅ 및 그리고 BF₃·Et₂O의 존재 하에 실시하였고, 이때 RuCl₃·xH₂O/AgOTf를 사용한 조건에서 최고의 수율(76%)을 얻었다.

일반식 (1), 일반식 (2) 및 일반식 (3)의 합성 시 핵심 중간체인 일반식 (6)의 트리시클릭 화합물은 칼럼 크로마토 그래피로 쉽게 정제 되었고, 분광학적 데이터를 문헌과 비교하여 확인하였다.

또한 상기의 일반식 (7)의 화합물을 AlCl₃ 존재하에 -5℃에서 아세틸 클로라이드(CH₃COCl)을 연속적으로 처리하여 선택적으로 일반식 (8)의 아세토페논(acetophenone)을 90% 수율로 얻었다.

그 후, MeMgBr을 사용하여 케톤에 메틸화 한 뒤, 산성조건(AcOH/MeOH) 하에서 촉매화(Pd-catalyzed)하여 일반식 (9)의 화합물을 얻고, 이로부터 중간체인 일반식 (10)의 페로지놀 메틸에테르를 86% 수율로 얻었다.

상기의 중간체인 일반식 (10)은 AcOH/H₂O 하에 실온에서 1시간동안 CrO₃로 산화되어 일반식 (3)의 수지올 메틸에테르(sugiol methyl ether)을 95% 수율로 얻었다.

삭제

그리고, 마지막으로 메틸에테르(10)와 일반식 3의 수지올 메틸에테트의 탈보호 (deprotection)화는 CH₂Cl₂에서 BBr₃를 사용하여 0℃ 하룻밤 동안 반응시켜 일반식 (1)의 페루지놀과 일반식 (2)의 수지올을 각각 97%, 94%의 수율로 얻었다.

삭제

삭제

상기에서 합성된 화합물들에 대한 정확한 구조 확인과 동정을 위하여 H-NMR 스펙트럼은 Bruker AVACE 400분광기로 기록하였고, 화학적 이동은 CDCl₃에 대한 내부 표준 (δ =0 ppm) 으로서 SiMe₄에 대해 백만분율 (ppm) 으로 측정하였다. 공명 패턴은 다음과 같이 표시되었다. s, singlet; d, doublet; br. s, broad singlet; dd, doublet of doublets; t, triplet; m, multiplet; q, quartet. Coupling constant J 는 헤르츠(Hz)로 보고되었다. 동일한 분광기로 ¹³C NMR 스펙트럼을 얻었으며 내부 용매신호(CDCl₃에서 중심신호 δ = 77.0 ppm)를 기준으로 측정하였다. CDCl₃는 NMR 용매로 사용하였다. 질량 스펙트럼은 EI-MS용 GCMS-JMS700 (Jeol)으로 측정하였다. Flash column chromatography는 실리카겔 (200-300 mesh) 상에서 수행하였다. 모든 시약들은 실온의 공기 중에서 다루어지고 무게가 측정되었으며, 모든 반응은 자연적인 대기 중에서 수행하였다. 별도의 언급이 없는 한, 모든 시약은 상업적 공급자로부터 구매하였으며 별도의 정제 없이 사용하였다.

6- Methoxy -1,1,4a- trimethyl -1,2,3,4, 4a,9 ,10,10a- octahydro phenanthrene (6):

RuCl₃·xH₂O(11.0mg,0.05mmol)과 AgOTf (27.0 mg, 0.11 mmol)의 혼합물은 ClCH₂CH₂Cl(10mL)에서 30 분간 격렬히 교반되었다. 그 후, ClCH₂CH₂Cl(10mL)에 녹아있는 일반식(5)의 화합물(1.38 g, 5.34 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액은 60℃까지 가온되었고, 4 시간동안 교반되었다. TLC상에서 출발물질이 남아있지 않으면, 미정제물을 CH₂Cl₂를 사용하여 짧은 silica pad를 통해 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고 silica gel chromatography (2:1 hexane-CH₂Cl₂)로 정제하여 무색 오일의 일반식(6)의 화합물(1.05 g, 76%)을 얻었다.

삭제

삭제

¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.85 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H, J = 2.8 and 8.4 Hz), 3.80 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.28 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 1.88 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.53 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 1.44 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 1.36 (dd, 1H, J = 2.4 and 12.6 Hz), 1.29 (dt, 1H, J = 2.8 and 4.0 Hz), 1.23 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H). 13CNMR (CDCl₃,100MHz)δ 157.8, 151.6, 129.9, 127.6, 110.8, 110.3, 55.4, 50.4, 41.8, 39.0, 38.1, 33.5, 29.7, 24.9, 21.8, 19.4, 19.3. HR-MS (EI) calcd. for C₁₈H₂₆O[M]⁺258.1984;found258.1982.

1-(3- Methoxy - 4b,8 ,8- trimethyl - 4b,5 ,6,7,8, 8a,9 ,10- octahy - drophenanthren -2-yl)ethanone (8):

Aluminum chloride (1.08 g, 8.1 mmol), acetyl chloride (0.58 mL, 8.1 mmol)에 CH₂Cl₂용매 하의 일반식(6)의 화합물(1.05 g, 4.1 mmol)을 -10℃에서 첨가하고, 벤질 음이온(benzyl anion)의 제라닐화를 이용하여 일반식 (7)인 모노테르펜을 얻는 후 상기 반응물을 CH₂Cl₂존재 하에서 아세틸 클로라이드(AcCl)을 첨가한 후 연속적으로 -5℃에서 1 시간 동안 교반하여 반응시킨 후 상기 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기용매층은 포화 NaHCO₃,brine으로 세척되었으며, MgSO₄로 건조 후 진공에서 농축되었다. 잔여물은 column chromatography (6:1 hexane-EtOAc)로 정제되었고, 무색 오일의 일반식(8)의 화합물(1.11 g, 90%)을 얻었다.

삭제

¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ 7.45 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.90 (dd, 1H, J = 6.4 and 17.2 Hz), 2.80 (dd, 1H, J = 7.6 and 11.2 Hz), 2.58 (s, 3H), 1.88 (t, 1H, J = 11.6 Hz), 1.91-1.18 (m, 11H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). ¹³CNMR(CDCl₃,100MHz)δ 199.6, 157.4, 156.5, 131.0, 127.7, 125.6, 107.6, 55.6, 50.1, 41.6, 38.9, 38.6, 33.4, 31.9, 29.3, 21.8, 19.3, 19.1. HR-MS (EI) calcd. for C₂₀H₂₈O₂[M]⁺300.2089;found300.2086.

2-(3- Methoxy - 4b,8 ,8- trimethyl - 4b,5 ,6,7,8, 8a,9 ,10- octahy - drophenanthren -2-yl)propan-2-ol (9):

Methyl magnesium bromide (dimethyl ether 하의 3.0 M, 1.8 mL, 5.49 mmol)에 THF (20 mL)하의 일반식(8) 화합물(1.11 g, 3.66 mmol)의 용액이 0℃에서 첨가되었고, 반응 혼합물은 30 분간 교반되었다. 반응 후, 반응 혼합물은 NH₄Cl에 부어졌고, EtOAc로 추출되었다. 유기용매층은 brine으로 씻겨졌고, MgSO₄로 건조되었으며, 진공 농축되었다. 잔여물은 column chromatography (6:1 hexane-EtOAc)로 정제되었고, 무색 오일의 일반식 (9) 화합물(1.06 g, 91%)를 얻었다.

삭제

삭제

¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.87 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 1.76-1.20 (m, 7H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.87 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 1.23 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). ¹³CNMR(CDCl₃,100MHz)δ 155.1, 149.8, 133.0, 127.3, 126.3, 107.4, 72.4, 50.5, 55.4, 41.8, 39.0, 38.0, 33.6, 33.4, 30.0, 29.9, 24.9, 21.7, 19.2. HR-MS (EI) calcd. for C₂₁H₃₂O₂[M]⁺316.2402;found316.2398.

Ferruginol methyl ether (10) :

10% Pd/C (ca. 76 mg)에 MeOH (10 mL)과 acetic acid (10 mL) 하의 일반식 (9)의 화합물(0.76 g, 2.4 mmol) 용액을 첨가하였고, 혼합물은 50℃에서 3 시간동안 H₂하에 교반되었다. 반응 후, 혼합물은 celite로 걸러졌고, EtOAc로 세척되었으며, 여과액은 진공 농축되었다. 잔여물은 column chromatography (10:1 hexane-EtOAc)로 정제 되었고 무색 오일의 일반식(10)의 화합물(0.68 g, 95%)를 얻었다.

삭제

¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ 6.9 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.27 (t, 1H, J= 6.8 Hz), 2.90*?*2.83 (m, 2H), 1.94-1.38 (m, 9H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (s, 3H). ¹³CNMR(CDCl₃,100MHz)δ 155.1, 148.2, 134.3, 127.0, 126.5, 106.7, 55.7, 50.6, 41.9, 39.1, 38.0, 33.6, 33.5, 30.0, 26.6, 25.0, 23.1, 21.8, 19.5. HR-MS (EI) calcd. for C₂₁H₃₂O[M]⁺300.2453;found300.2455.

Sugiol methyl ether (3):

AcOH (15 mL)과 H₂O(0.3mL)하의 CrO₃(0.27g,2.70mmol)용액에 AcOH (15 mL)하의 일반식(10)의 화합물(0.76g, 2.4 mmol) 용액을 첨가하였고, 혼합물은 1 시간동안 상온에서 교반되었다. 반응 후, 혼합물을 얼음물에 부었다. 수용액은 1.0 M NaOH 용액에 의해 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기용매층은 포화 NaHCO₃,brine으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되었으며, 진공 농축되었다. 잔여물은 column chromatography (1:2 hexane-CH₂Cl₂)로 정제되었으며, 하얀 고체의 일반식 (3)의 화합물 (0.65 g, 95%)를 얻었다.

삭제

¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ 7.87 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.22 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 2.69-2.53 (m, 2H), 1.85 (dd, 1H, J = 4.4 and 13.6 Hz), 1.76 (tt, 1H, J = 3.2 and 13.6 Hz), 1.69-1.50 (m, 3H), 1.27 (d, 1H, IJ= 4.5 Hz), 1.23 (s, 3H), 1.19 (t, 3H, J= 2.8 Hz), 1.17 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). ¹³CNMR(CDCl₃,100MHz)δ 198.5, 161.7, 156.4, 135.2, 125.6, 124.1, 104.5, 55.4, 49.7, 41.4, 38.3, 38.0, 36.1, 33.3, 32.6, 26.5, 23.2, 22.4, 21.4, 18.9. HR-MS (EI) calcd. for C₂₁H₃₀O₂[M]⁺314.2246;found314.2247.

Ferruginol (1):

CH₂Cl₂(6.7mL)하의 일반식(10)의 화합물(0.2g, 0.67 mmol)용액에 BBr₃(CH₂Cl₂하의 1.0 M, 2.0 mL, 2.01 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였고, 12 시간동안 교반시켰다. 반응은 H₂O에 의해 ?칭 되었고, 서서히 실온으로 가온되었다. 상이 분리 되었고, 수층은 CH₂Cl₂로 추출되었다. 유기용매층은 포화 NaHCO₃,brine으로 세척되었고 MgSO₄로 건조되었으며, 진공 농축되었다. 잔여물은 silica gel column chromatography (5:1 hexane-EtOAc)로 정제되었으며, 흰색 고체의 일반식 (1)의 화합물(185.2 mg, 97%)를 얻었다.

삭제

¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ 6.84 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.54 (brs, 1H), 3.12 (sept, 1H, J = 6.8 Hz), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.17 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 1.89-1.56 (m, 5H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.23 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.17 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H). ¹³CNMR(CDCl₃,100MHz)δ 150.7, 148.7, 131.4, 127.3, 126.6, 111.0, 50.3, 41.7, 38.9, 37.5, 33.5, 33.3, 29.8, 26.8, 24.8, 22.8, 22.6, 21.6, 19.3, 19.2. HR-MS (EI) calcd. for C₂₀H₃₀O[M]⁺286.2297;found286.2261.

Sugiol (2):

CH₂Cl₂(10mL)하의 일반식 (3)의 화합물(0.5 g, 1.59 mmol)용액에 BBr₃(CH₂Cl₂하의 1.0 M, 4.8 mL, 4.77 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였고, 12 시간동안 교반시켰다. 반응은 H₂O에 의해 ?칭 되었고, 서서히 실온으로 가온되었다. 상이 분리 되었고, 수층은 CH₂Cl₂로 추출되었다. 유기용매층은 포화 NaHCO₃,brine으로 세척되었고 MgSO₄로 건조되었으며, 진공 농축되었다. 잔여물은 silica gel column chromatography (1:1 hexane-EtOAc)로 정제되었으며, 흰색 고체 일반식 (2)의 화합물(0.45 g, 94%)를 얻었다.

삭제

¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ 7.79 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.67 (dq, 1H, J = 6.8 and 14.0 Hz), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.31 (dt, 1H, J = 3.6 and 13.6 Hz), δ1.23 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.20 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H). ¹³CNMR(CDCl₃,100MHz)δ 198.9, 158.4, 156.6, 132.8, 126.7, 124.8, 110.1, 49.6, 41.5, 38.0, 36.2, 33.4, 32.7, 26.9, 23.4, 22.6, 21.5, 19.0. HR-MS (EI) calcd. for C₂₀H₂₈O₂[M]⁺300.2089;found300.2090.

Claims

일반식 (6)인 호모제라닐 벤젠(homogeranyl benzene)으로부터 벤질 음이온(benzyl anion)의 제라닐화를 이용하여 일반식 (7)인 모노테르펜을 얻고, AlCl₃ 존재하에 -5℃에서 아세틸 클로라이드(AcCl)을 연속적으로 처리하여 일반식(8)의 모노 아세틸화 아세토페논을 수득한 후 상기 일반식(8)의 화합물에 메틸마그네슘 브로마이드(MeMgBr)을 사용하여 케톤을 메틸화한 중간체인 일반식(9)의 화합물을 얻고, 이를 산성조건(AcOH/MeOH) 하에서 촉매화(Pd-catalyzed)하여 일반식(10)의 페루지놀 메틸에테르를 수득한 후 이로부터 일반식(3)의 수지올메틸에테르를 합성하는 방법.
삭제
청구항 제1항에 있어서,
일반식 (6)의 화합물을 ClCH₂CH₂Cl에 녹인 후 RuCl₃·xH₂O와 AgOTf의 혼합물을 첨가하여 30분간 교반시킨 후 여과물을 진공에서 농축시키고 silica gel chromatography로 정제하여 무색 오일인 일반식 (7)의 화합물을 합성하는 방법.
삭제