KR102079262B1 - 단백질 구조 변화 관찰 시스템 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 단백질 구조 변화 관찰 시스템으로서, 특정 주파수의 전자기파를 증폭시키는 센싱 소자; 상기 센싱 소자 상에 도포된 광수용체 단백질의 용액에 광을 조사하는 광 조사부; 상기 센싱 소자의 바닥면에 수직방향으로 전자기파를 입사시키는 전자기파 조사부; 상기 센싱 소자의 바닥면으로부터 반사되는 전자기파를 검출하는 검출부; 및 상기 검출된 전자기파를 기초로 상기 광수용체 단백질의 구조 변화를 관찰하는 제어부를 포함한다.

Description

단백질 구조 변화 관찰 시스템{SYSTEM FOR OBSERVING CONFORMATIONAL CHANGE OF PROTEIN}
본 발명은 초고감도 센싱 소자를 이용하여 실시간으로 신경세포와 같은 각종 세포의 활성 변화에 따른 단백질(예를 들어, 생체 저분자 및 신경 전달 또는 조절 물질)의 구조 변화 및 동역학을 관찰하는 단백질 구조 변화 관찰 시스템에 관한 것이다.
세포 간의 신경전달 체계를 이해하기 위해서는 미량 존재하는 신경 전달 물질을 측정하고, 신호 자극이 주어졌을 때, 단백질 내에서 구조 변화(conformational change)가 일어나는 동역학을 추적할 필요가 있다. 즉, 세포 내 또는 세포 간의 신경 신호가 전달되는 메커니즘을 규명하고, 생명과학현상의 이론적 토대를 마련하고 관련 신경 질환 치료 방법 개발을 위하여는 극미량의 신경 전달 물질에 대한 공간 이미징 등 정량 분석이 요구되고 신경 신호 전달 체계의 이해가 요구되는 것이다.
이렇게 외부의 자극(예를 들어, 빛 등)에 대한 단백질 수용체의 구조 변화 및 동역학 측정을 위해서는 외부의 자극 외에 단백질 수용체 내의 구조 변화를 제약하지 않고 안정적으로 활성을 유지해줄 수 있는 환경이 필수적이다. 그러나 이러한 환경을 구성하는 요소 중 물을 기반으로 한 완충액(buffer solution)은 테라헤르츠 영역에서 흡수가 매우 크게 되므로 시스템의 신호 대 잡음비(Signal to Noise Ratio; SNR)를 낮추는 주요한 요인으로서 단백질 수용체의 활성에 의한 신호 변화를 관찰함에 있어서 큰 장애가 된다.
이에 따라 종래의 단백질 수용체 활성을 측정하는 방법들은 고체 형태의 다량의 샘플을 필요로 하거나, 신호 대비 잡음을 줄이기 위해 극저온 장치 등을 추가적으로 이용해야만 했다.
한국공개특허 제10-2011-0027143호 미국공개특허 제2008/0014580호
본 발명의 목적은 센싱 소자를 적용한 광학(테라헤르츠 주파수 혹은 원적외선 영역)적 측정 방법을 통해 단백질이 활성화될 때 일어나는 구조 변화를 비접촉식으로 측정하는 단백질 구조 변화 관찰 시스템을 제공하는데 있다.
본 발명의 목적은 센싱 소자를 이용하여 극미량의 단백질 샘플이 활성화 될 때 미량의 신호 변화를 감지하고, 신경세포 등 각종 세포의 세포막에 존재하는 단백질 분자의 구조 변화(conformational change)에 의한 신호전달 동역학을 실시간으로 측정하는 단백질 구조 변화 관찰 시스템을 제공하는데 있다.
본 발명의 목적은 테라헤르츠 대역(0.1~10.0THz)의 전자기파를 이용하여 세포막에 위치한 수용체(예를 들어, G단백질을 활성화 시키는 G단백질 연결 수용체(G protein-coupled receptors; GPCRs), 티로신인산화 단백질 수용체(receptor tyrosin kinase) 등)의 구조적 변화 및 동역학을 실시간으로 관찰하는 단백질 구조 변화 관찰 시스템을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제1 측면은, 단백질 구조 변화 관찰 시스템으로서 특정 주파수의 전자기파를 증폭시키는 센싱 소자; 상기 센싱 소자 상에 도포된 광수용체 단백질의 용액에 광을 조사하는 광 조사부; 상기 센싱 소자의 바닥면에 수직방향으로 전자기파를 입사시키는 전자기파 조사부; 상기 센싱 소자의 바닥면으로부터 반사되는 전자기파를 검출하는 검출부; 및 상기 검출된 전자기파를 기초로 상기 광수용체 단백질의 구조 변화를 관찰하는 제어부를 포함한다.
바람직하게, 상기 센싱 소자는, 기판; 및 상기 기판 상에 배치되는 필름을 포함하되, 상기 필름은, 특정 주파수의 전자기파가 증폭되도록 직사각형 모양의 슬랏이 음각 패터닝 될 수 있다.
바람직하게, 상기 슬랏은, 상기 광수용체 단백질의 고유진동모드의 주파수에서 공명이 일어나도록 폭, 두께, 및 길이가 조절될 수 있다.
바람직하게, 상기 광 조사부는, 백색광을 출력하는 광원; 상기 백색광을 파장별로 구분시키는 프리즘; 및 상기 프리즘을 통과한 광 중 상기 광수용체의 파장 의존도에 따라 특정 파장의 광 만을 투과시키는 컬러필터를 포함할 수 있다.
바람직하게, 상기 전자기파 조사부는, 상기 광 조사부에 의하여 상기 광수용체 단백질의 용액에 광이 조사되기 이전에 전자기파를 광수용체의 용액이 도포된 센싱 소자의 바닥면에 수직방향으로 전자기파를 입사시키고, 상기 검출부는, 상기 센싱 소자의 바닥면으로부터 반사되는 전자기파를 검출하고, 상기 제어부는, 상기 검출부로부터 검출된 전자기파를 기초로 제1 반사율을 측정할 수 있다.
바람직하게, 상기 전자기파 조사부는, 상기 광 조사부에 의하여 상기 광수용체 단백질의 용액에 광이 조사된 이후에 전자기파를 광수체의 용액이 도포된 센싱 소자의 바닥면에 수직방향으로 전자기파를 입사시키고, 상기 검출부는, 상기 센싱 소자의 바닥면으로부터 반사되는 전자기파를 검출하고, 상기 제어부는, 상기 검출부로부터 검출된 전자기파를 기초로 제2 반사율을 측정할 수 있다.
바람직하게, 상기 제어부는, 상기 제1 반사율 및 제2 반사율을 기초로 상기 광수용체 단백질의 광반응성 신호의 변화율을 측정할 수 있다.
상기한 바와 같이 본 발명에 의하면, 수백 나노미터(nm) 크기의 슬롯들이 패터닝된 센싱 소자를 이용해 특정 주파수의 전자기파 신호를 증폭시키고, 증폭된 신호의 변화량을 측정하여 활성화가 일어날 때 수반되는 단백질 구조체의 변화를 실시간으로 관찰하므로, 실시간으로 상온에서 미량의 단백질 샘플에서 일어나는 동역학 관찰이 가능하고 민감도가 향상될 수 있으며, 전자기파의 반사율을 측정하므로 단백질 수용체 내 활성을 자연스럽게 유지할 수 있는 효과가 있다.
또한, 테라헤르츠 전자기파 기반 광-바이오 센서 기술을 이용한 고민감도, 고선택성 분자 센싱 플랫폼을 제작하여 각종 생체 저분자 측정에 적용할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명에 적용되는 메타물질 기반의 센싱 소자는 나노미터~마이크로미터 수준의 구조와 다양한 패턴을 통해 넓은 주파수 영역에서 공명 주파수의 튜닝이 가능하고, 공명주파수 주변 대역의 전자기파가 입사될 때 센싱 소자의 구조에 전자기파 증폭 현상을 보이며, 이는 시료 분자의 양자역학적 흡수단면적 증가를 유도하기 때문에, 기존의 분광 분석 방법에 비하여 높은 수준으로 민감도를 향상시킬 수 있으므로 극미량 시료 검출 및 실시간 동역학 변화를 측정하는데 적용 가능한 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 단백질 구조 변화 관찰 시스템에 대한 블록도이다.
도 2는 일 실시예에 따른 센싱 소자에 대한 도면이다.
도 3은 일 실시예에 따른 단백질 구조 변화 관찰 시스템에 대한 구성도이다.
도 4는 일 실시예에 따른 센싱 소자에 대한 전자기파의 입사 및 반사를 나타내는 도면이다.
도 5는 파장별로 분리된 백색광을 나타내는 도면이다.
도 6은 일 실시예에 따른 단백질 구조 변화 관찰 과정을 설명하기 위한 단백질의 예시도이다.
도 7은 파장별 단백질의 전자기파 반사율을 나타내는 예시도이다.
도 8은 단백질의 광-전 반응을 나타내는 주파수를 찾는 과정을 설명하기 위한 예시도이다.
도 9는 단백질의 백색광에 대한 광-반응성을 나타내는 예시도이다.
도 10은 단백질의 백색광에 대하여 추출된 광-반응성 신호를 나타내는 예시도이다.
이하, 본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다. "및/또는"은 언급된 아이템들의 각각 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다.
비록 제1, 제2 등이 다양한 소자, 구성요소 및/또는 섹션들을 서술하기 위해서 사용되나, 이들 소자, 구성요소 및/또는 섹션들은 이들 용어에 의해 제한되지 않음은 물론이다. 이들 용어들은 단지 하나의 소자, 구성요소 또는 섹션들을 다른 소자, 구성요소 또는 섹션들과 구별하기 위하여 사용하는 것이다. 따라서, 이하에서 언급되는 제1 소자, 제1 구성요소 또는 제1 섹션은 본 발명의 기술적 사상 내에서 제2 소자, 제2 구성요소 또는 제2 섹션일 수도 있음은 물론이다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 “포함한다(comprises)" 및/또는 “포함하는(comprising)"은 언급된 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자는 하나 이상의 다른 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
다른 정의가 없다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어(기술 및 과학적 용어를 포함)는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공통적으로 이해될 수 있는 의미로 사용될 수 있을 것이다. 또 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 명백하게 특별히 정의되어 있지 않는 한 이상적으로 또는 과도하게 해석되지 않는다.
또한, 본 발명의 실시예들을 설명함에 있어서 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 것이다. 그리고 후술되는 용어들은 본 발명의 실시예에서의 기능을 고려하여 정의된 용어들로서 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 그러므로 그 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다.
도 1은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 단백질 구조 변화 관찰 시스템에 대한 블록도이다.
도 1을 참조하면, 단백질 구조 변화 관찰 시스템(100)은 광 조사부(110), 센싱 소자(120), 전자기파 조사부(130), 검출부(140), 및 제어부(150)를 포함한다.
광 조사부(110)는 구조 변화의 관찰 대상인 광수용체 단백질에 광을 조사하여 광수용체 단백질의 구조가 변화되도록 한다.
센싱 소자(120)는 특정 주파수의 전자기파를 증폭시키는 소자로서 그 상부면에 구조 변화를 관찰하기 위한 광수용체 단백질 용액이 도포된다. 일 실시예에서, 도 2를 참조하면, 센싱 소자(120)는 기판(121), 및 기판(121) 상에 배치되는 필름(122)을 포함할 수 있고, 필름(122)은 특정 주파수의 전자기파가 증폭되도록, 직사각형 모양의 슬랏이 음각 패터닝 될 수 있다. 이러한 필름(112)의 구조 자체를 메타물질 이라고 한다. 여기에서, 센싱 소자(120)의 기판(121)은 석영, 실리콘, 사파이어, 또는 유리로 구성될 수 있고, 필름(122)은 금, 은, 구리 또는 알루미늄으로 구성될 수 있다. 또한, 센싱 소자(120)의 필름(122)의 슬랏은 구조 변화가 관찰되는 대상 단백질의 고유진동모드의 주파수에서 공명이 일어나도록 폭(w), 길이(l), 높이(h), 및 이웃 슬랏들 간의 거리(d, p)가 조절될 수 있다. 예를 들어, 슬랏의 폭(w)은 10nm~1μm 범위에서 조절될 수 있고, 높이(h)는 100nm~1μm 범위에서 조절될 수 있고, 길이(l)는 10μm~1mm 범위에서 조절될 수 있다.
전자기파 조사부(130)는 광수용체 단백질 용액이 도포된 센싱 소자(120)의 바닥면에 수직방향으로 전자기파를 입사시킨다. 여기에서, 전자기파는 테라헤르츠(THz)에 해당할 수 있다.
검출부(140)는, 전자기파 조사부(130)에 의하여 센싱 소자(120)의 바닥면에 수직방향으로 입사된 후 센싱 소자(120)의 바닥면으로부터 반사되는 전자기파를 검출한다.
제어부(150)는 검출부(140)에 의하여 검출된 전자기파를 기초로 광수용체 단백질의 구조 변화를 관찰한다. 바람직하게, 검출부(140)가 센싱소자(120)의 바닥면으로부터 반사되는 전자기파의 신호를 전기적인 신호로 변환하면, 제어부(150)는 해당 전기적인 신호를 수신하여 전기적인 신호로부터 광수용체 단백질의 구조 변화 및 동역학을 측정할 수 있다.
일 실시예에서, 광 조사부(110), 센싱 소자(120), 전자기파 조사부(130), 거물부(140), 및 제어부(150)는 단백질 구조 변화 관찰 시스템(100)을 구성하는 각 모듈로 구현되거나 또는 각각 별도의 장치로 구현되어 서로 무선 또는 유선으로 연결될 수 있다.
도 3은 일 실시예에 따른 단백질 구조 변화 관찰 시스템에 대한 구성도이다.
도 3을 참조하면, 단백질 구조 변화 관찰 시스템의 광 조사부(110)는 광원(111), 프리즘(112), 및 컬러필터(113)를 포함하고, 센싱 소자(120), 전자기파 조사부(130), 및 검출부(140)를 포함하며, 제어부(150)는 도 3에 도시하지 않았다. 바람직하게, 도 3을 참조하면, 전자기파 조사부(130)로부터 조사된 전자기파가 센싱 소자(120)의 바닥면에 수직방향으로 입사하고, 검출부(140)가 센싱 소자(120)의 바닥면으로부터 반사되는 전자기파를 검출할 수 있도록, 단백질 구조 변화 관찰 시스템은 반거울(half mirror)과 같은 구성을 포함할 수 있고, 이는 단백질 구조 변화 관찰 시스템을 구현하는 일 실시예에 해당하는 것일 뿐 구현 방법은 다양하게 변형 가능하다. 이하에서는, 도 3을 참조하여, 단백질 구조 변화 관찰 시스템에서 수행되는 단백질 구조 변화 관찰 방법에 대하여 설명한다.
먼저, 센싱 소자(120)의 상부면에 광수용체 단백질의 용액이 도포된다. 바람직하게, 도 4를 참조하면, 광수용체 단백질의 용액은 센싱 소자(120)의 필름(122)상의 슬롯이 형성된 부분에 도포될 수 있다.
전자기파 조사부(130)는 광 조사부(110)에 의하여 광수용체 단백질의 용액에 광이 조사되기 이전에 전자기파를 광수용체 단백질의 용액이 도포된 센싱 소자(120)의 바닥면에 수직방향으로 전자기파를 입사시키고, 검출부(140)는 센싱 소자(120)의 바닥면으로부터 반사되는 전자기파를 검출한다. 바람직하게, 도 4를 참조하면, 센싱 소자(120)의 바닥면에 수직방향으로 전자기파를 조사하면, 광수용체 단백질의 용액과 센싱 소자(120)가 닿는 면(빨간색으로 표시됨)으로 전자기파가 입사되고, 해당 면으로부터 반사되는 전자기파가 검출부(140)를 통하여 검출되는 것으로서, 도 4에서 빨간색으로 표시된 면은 전자기파(예를 들어, 테라헤르츠 전자기파) 필드 증폭이 가장 크며 동시에 광수용체 단백질에 대한 민감도가 가장 높은 면에 해당한다.
제어부(150)는 검출부(140)에 의하여 검출된 전자기파를 기초로 제1 반사율을 측정한다. 여기에서, 제1 반사율은 광수용체 단백질이 광에 의하여 구조가 변화하기 이전의 전자기파 반사율을 의미한다.
그 다음, 센싱 소자(120)에 도포된 광수용체 단백질의 구조를 변화시킨다. 보다 구체적으로, 광원(111)으로부터 출력된 백색광은 프리즘(112)을 통과하면서 도 5에 도시된 바와 같이 파장별로 구분된다. 파장별로 구분된 광은 컬러필터(113)를 통과하면서 특정 파장의 광만이 투과되어 광수용체 단백질에 조사된다. 여기에서, 컬러필터(113)를 통하여 투과되는 특정 파장의 광은 광수용체 단백질의 파장 의존도에 따라 미리 설정될 수 있고, 이는 광수용체 단백질이 가장 민감하게 반응하는 특정 파장에 해당할 수 있다. 예를 들어, 로돕신(Rods)의 경우에는 490nm~500nm에 해당하는 파장에서 광 흡수율을 가장 높으므로 로돕신의 구조 변화를 관찰하고자 한다면, 컬러필터(113)를 통하여 490nm~500nm에 해당하는 파장의 광만이 투과되도록 할 수 있다. 컬러필터(113)를 투과하여 선별된 특정 파장의 광은 광수용체 단백질의 용액에 조사되어 광수용체 단백질의 구조를 변화시킨다.
전자기파 조사부(130)는 다시 센싱 소자(120)의 바닥면에 수직방향으로 전자기파를 입사시키고 검출부(140)는 센싱 소자(120)의 바닥면으로부터 반사되는 전자기파를 검출하고, 제어부(150)는 검출부로부터 검출된 전자기파를 기초로 제2 반사율을 측정한다. 여기에서, 제2 반사율은 광수용체 단백질이 광에 의하여 구조가 변화된 이후의 전자기파 반사율을 의미하는 것으로서, 광수용체 단백질은 구조 변화에 따라 전자기파를 흡수하는 정도가 달라지는바 본 발명에서는 단백질의 구조 변화를 관찰하기 위하여 광수용체 단백질의 구조 변화 이전에 측정된 제1 반사율 및 광수용체 단백질의 구조 변화 이후에 측정된 제2 반사율을 이용하는 것이다.
제어부(150)는 광수용체 단백질의 용액에 대하여 검출된 제1 및 제2 반사율을 기초로 광수용체 단백질의 광반응성 신호의 변화율을 측정하여 광수용체 단백질의 구조 변화를 관찰할 수 있다. 즉, 도 4에서, 빨간색으로 표시된 광수용체 단백질의 용액과 센싱 소자(120)가 닿는 면에서 일어나는 단백질의 동역학이 관찰되는 것이다.
이하, 도 6 내지 도 10을 참조하여, 로돕신을 예로 들어 단백질 구조 변화 관찰 시스템을 통하여 단백질 구조 변화 관찰이 수행되는 과정을 설명한다.
도 6을 참조하면, 로돕신의 11-cis-Retinal이 빛을 받아 광-전 반응이 일어나면 All-trans-Retinal의 구조로 변환된다. 여기에서는 All-trans-Retinal의 검출에 초점을 맞추어 단백질 구조 변화 관찰 시스템(110)이 구성되는 과정부터 설명한다.
All-trans-Retinal의 고유진동모드들 중 테라헤르츠 영역에 있는 아래와 같은 모드들을 공진주파수로 갖는 센싱 소자(120)를 구성하여 11-cis-Retinal의 광 반응성을 검출한다. 여기에서, 고유진동모드는 각 분자들이 특정 주파수에서 일정하게 접혔다 펴졌다를 반복하는 것을 의미한다.
- 0.8THz: relative chain/ring bending (
Figure 112018025216155-pat00001
)
- 1.0THz: terminal chain torsion (
Figure 112018025216155-pat00002
)
- 1.7THz: ring torsion (
Figure 112018025216155-pat00003
) + Chain bending (
Figure 112018025216155-pat00004
)
로돕신의 고유진동모드가 0.8THz, 1.0THz, 및 1.7THz에 있으므로 이들 각각을 공명주파수로 가지는 센싱 소자(120)에 11-cis retinal이 부착된 형태의 수용체(receptor)를 도포한다. 전자기파 조사부(130)는 로돕신이 도포된 각 센싱 소자(120)에 0.8THz, 1.0THz, 및 1.7THz에 해당하는 전자기파를 센싱 소자(120)의 바닥면에 수직방향으로 조사하고, 검출부(140)는 센싱 소자(120)의 바닥면으로부터 반사되는 전자기파를 검출한다.
광 조사부(110)의 광원(111)은 로돕신이 외부의 광자극에 가장 민감하게 반응하는 파장인 500nm 부근의 단파장 광원(예를 들어, 532nm 레이저)을 센싱 소자(120)에 도포된 로돕신에 조사하여 광반응을 일으킨다. 도 7을 참조하면, 로돕신에 대한 파장에 따른 전자기파 신호의 변화를 나타낸 것으로서, 도 7의 (a)에 도시된 바와 같이 파장에 따라 로돕신의 테라헤르츠 광흡수도(반사율)는 변화함을 알 수 있다. 도 7의 (b)를 참조하면, 480-500nm의 빛을 조사한 경우로서 로돕신의 테라헤르츠 광흡수도(반사율)가 높은 것을 볼 수 있고, 이는 로돕신에서 구조 변화가 일어났음을 나타낸다. 반면, 도 7의 (c)를 참조하면, 560-580nm의 빛은 조사한 경우로서 로돕신의 테라헤르츠 광흡수도(반사율)이 낮은 것을 볼 수 있고, 이는 로돕신에서 구조 변화가 거의 안 일어났음을 나타내는바, 해당 파장은 로돕신에 대하여 광반응이 없는 파장임을 알 수 있다. 도 7의 (b) 및 (c)에서 점선으로 표시된 영역은 에러바(error bar)를 나타낸다. 즉, 로돕신은 도 7을 참조하여 설명한 바와 같이 500nm 부근에서 구조 변화가 일어나는 바, 광 조사부(110)를 통하여 500nm 부근의 단파장 광원이 로돕신에 조사되도록 하는 것이다.
로돕신에 광을 조사하여 광반응을 일으킨 다음, 전자기파 조사부(130)는 센싱 소자(120)의 바닥면에 수직방향으로 전자기파를 조사하고, 검출부(140)는 센싱 소자(120)의 바닥면으로부터 반사되는 전자기파를 검출한다. 로돕신의 광반응 전후에 검출된 전자기파의 신호는 도 8에 도시된 바와 같다. 도 8을 참조하면, (a), (b), 및 (c) 각각은 0.8THz, 1.0THz, 및 1.7THz에 공명주파수를 가지고 있는 센싱 소자(120)를 이용하여 검출된 결과를 나타낸 것으로서, Bare antenna는 로돕신을 도포하지 않은 센싱 소자(120) 자체의 반사율, Rho 532nm off는 센싱 소자(120)에 도포된 로돕신에 532nm 파장의 광원을 조사하지 않은 경우에 획득된 반사율, 및 Rho 532nm on은 센싱 소자(120)에 도포된 로돕신에 532nm 파장의 광원을 조사한 후 획득된 반사율을 나타낸다. 즉, 0.8, 1.0, 1.7THz를 중심으로 공명주파수를 갖는 센싱 소자(120)들을 이용하여 광반응을 일으키고 나서 변화된 All-trans-Retinal의 고유진동모드들에 대한 신호차이를 비교 관찰하여 광-전 반응 전후의 신호차이를 얻은 것이다.
도 8의 (a). (b), 및 (c)의 초록색과 검정색으로 표시된 그래프를 참조하면, 0.8THz, 및 1.0THz 근처에서는 광반응 전후, 즉, 빛의 유무에 대해 신호의 변화가 없다가, 1.7THz 근처에서는 빛의 유무에 따라 신호 변화가 생긴 것을 볼 수 있다. 즉, 1.7THz 근처에 고유진동모드를 가진 로돕신이 광의 조사에 따라 반응을 보인다고 볼 수 있다. 도 8에 도시된 결과에 따르면 로돕신의 광반응으로 나타내는 All-trans-Retinal의 고유진동모드 중 1.5-1.9THz 부근의 모드가 주요하게 관찰되는바, 1.5-1.9THz 부근에서 강한 공명이 일어나도록 센싱 소자(120)를 디자인하여 로돕신의 광에 대한 활성화 정도가 측정되도록 한다. 바람직하게, 로돕신이 센싱 소자(120)에 도포되었을 때 로돕신의 굴절률만큼 주파수가 이동하므로 이동 후의 주파수가 1.7THz가 되도록 센싱 소자(120)는 공명주파수가 1.9THz가 되도록 형성될 수 있다.
상기와 같은 과정에 따라 특정 주파수에서 공명하도록 센싱 소자(120)가 형성되면, 센싱 소자(120) 자체의 반사율이 먼저 측정된다. 즉, 센싱 소자(120)에 로돕신을 도포하기 이전에 전자기파 조사부(130)는 센싱 소자(120)의 바닥면에 수직방향으로 전자기파를 입사시키고 검출부(140)를 통하여 센싱 소자(120)의 바닥면으로부터 반사되는 전자기파를 검출하여, 제어부(150)는 센싱 소자(120) 자체의 반사율을 획득한다. 그 다음, 센싱 소자(120)에 로돕신이 도포되면, 전자기파 조사부(130)는 센싱 소자(120)의 바닥면에 수직방향으로 전자기파를 입사시키고 검출부(140)를 통하여 센싱 소자(120)의 바닥면으로부터 반사되는 전자기파를 검출하여, 제어부(150)는 제1 반사율을 측정한다. 그 다음 광 조사부(110)는 센싱 소자(120)에 도포된 로돕신에 특정 파장(예를 들어, 532nm)에 해당하는 광을 조사하고, 전자기파 조사부(130)는 센싱 소자(120)의 바닥면에 수직방향으로 전자기파를 입사시키고 검출부(140)를 통하여 센싱 소자(120)의 바닥면으로부터 반사되는 전자기파를 검출하여, 제어부(150)는 제2 반사율을 측정한다. 그 결과는 도 9에 도시된 바와 같다.
도 9는 로돕신 광수용체의 백색광에 대한 광-반응성을 나타내는 그래프로서, 도 9를 참조하면, Metamaterial(control)은 센싱 소자(120)에 로돕신을 도포하지 않은 상태에서 획득된 반사율을 나타내고, Rhodopsin white light off는 센싱 소자(120)에 로돕신을 도포하고 광을 조사하지 않은 경우에 획득된 반사율(즉, 제1 반사율)을 나타내고, Rhodopsin white light on은 센싱 소자(120)에 로돕신을 도포하고 광을 조사한 경우에 획득된 반사율(즉, 제2 반사율)을 나타낸다.
제어부(150)는 센싱 소자(120) 자체의 반사율, 제1 반사율 및 제2 반사율을 기초로, 아래의 [식 1]을 이용하여 로돕신에서 광-전 변환이 일어난 정도를 정량화 한다.
[식 1]
Figure 112018025216155-pat00005
여기에서, Roff는 센싱 소자(120)에 로돕신을 도포하고 빛이 없을 때의 반사율(즉, 제1 반사율), Ron은 센싱 소자(120)에 로돕신을 도포하고 빛이 있을 때의 반사율(즉, 제2 반사율), Rref는 센싱 소자(120)에 로돕신을 도포하지 않은 상태에서의 반사율을 나타낸다.
도 9에 도시된 바와 같이 획득된 반사율을 기초로 [식 1]을 이용하여 산출된 신호의 변화율은 도 10에 도시된 바와 같다. 도 10은 제어부(150)에서 추출된 로돕신 광수용체의 백색광에 대한 광-반응성 신호로서, 실선은 로돕신에 광을 조사하였을 때 로돕신에 의하여 흡수된 테라헤르츠 신호를 나타내며 점선으로 표시된 영역은 표준편차를 나타낸다. 즉, 외부의 빛 자극에 의하여 단백질 수용체의 구조가 변환되면, 검출부(140)를 통하여 검출되는 전자기파 신호가 변화되는바, 제어부(150)는 도 9 및 도 10에 도시된 바와 같이, 전자기파 신호의 변화율을 [식 1]에 따라 산출하여, 실제 광수용체에서 광-전 변환이 일어난 정도를 정량화 할 수 있는 것이다.
광수용체 단백질이 빛에 노출되어 구조 변화와 같이 동역학 변화가 일어나면, 분자의 체인(chain)의 일부가 꺾이거나 돌아가는 등의 변화가 일어나게 되고 이때 특정 주파수의 강한 고유진동모드가 생기게 된다. 이러한 고유진동모드에 의하여 광수용체 단백질이 미량의 전자기파를 흡수하게 되면, 광수용체 단백질이 반사하는 전자기파의 양이 달라지게 되는바, 본 발명에 따른 단백질 구조 변화 관찰 시스템은 광수용체 단백질의 구조 변화에 따라 변화하는 전자기파의 반사율을 측정하여 광수용체 단백질의 구조 변화와 같은 동역학을 실시간으로 측정하는 것이다.
상기에서는 신경 세포에서 빛을 인지하여 광반응을 매개하는 시각수용체 GPCR을 예시로 설명하였으나 본 발명은 이에 국한되지 아니하고, 세포막에 위치한 각종 수용체 또는 막 단백질의 구조 변화를 통해 조절되는 일련의 반응을 실시간으로 측정할 수 있다. 특히, 본 발명은 신호 전달 체계에 있어 가장 초기 단계(upstreatm)에 해당되는 막-단백질의 변화에 관한 정량 정보와 동역학에 대한 측정 플랫폼에 관한 것이다. 종래에는 전기-생리학적 방법으로 활성을 측정할 수 있는 이온 채널의 성격을 동시에 지닌 수용체가 아닌 경우에는 수용체의 활성을 실시간으로 측정하는 것은 불가능하였기 때문에 수용체의 활성을 측정하기 위하여 살아있는 세포를 배양한 후 G 단백질 연결 수용체 활성 변화로 인하여 야기되는 2차 신호전달물질의 세포 내 농도 변화를 측정하거나, 그 이하 단백질의 활성 변화를 추적하여 가장 초기 단계인 수용체 활성을 간접적으로 측정하였다. 또한, 기존에는 단백질 동역학 측정을 위해 고체 상태의 샘플이 대량으로 필요하고 저온 등의 극한 환경에서 실험이 수행되어야 했다.
그러나 본 발명에 따른 단백질 구조 변화 관찰 시스템에 의하면 상온에서 미량의 샘플을 이용해서도 신호가 검출될 수 있고, 자극에 대한 거의 모든 세포 반응은 세포막 단백질의 구조 변화(conformational change)로 부터 시작되므로, 본 발명에 따른 단백질 구조 변화 관찰 시스템은 광수용체 뿐만 아니라 인체 내 다양한 세포들에서의 기능조절에 관한 분야로 확장될 수 있다.
전술한 본 발명에 따른 단백질 구조 변화 관찰 시스템에 대한 바람직한 실시예에 대하여 설명하였지만, 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니고 특허청구범위와 발명의 상세한 설명 및 첨부한 도면의 범위 안에서 여러가지로 변형하여 실시하는 것이 가능하고 이 또한 본 발명에 속한다.
100: 단백질 구조 변화 관찰 시스템
110: 광 조사부
111: 광원
112: 프리즘
113: 컬러필터
120: 센싱 소자
121: 기판
122: 필름
130: 전자기파 조사부
140: 검출부
150: 제어부

Claims (7)

  1. 특정 주파수의 전자기파를 증폭시키는 센싱 소자;
    상기 센싱 소자 상에 도포된 광수용체 단백질의 용액에 광을 조사하는 광 조사부;
    상기 센싱 소자의 바닥면에 수직방향으로 전자기파를 입사시키는 전자기파 조사부;
    상기 센싱 소자의 바닥면으로부터 반사되는 전자기파를 검출하는 검출부; 및
    상기 검출된 전자기파를 기초로 상기 광수용체 단백질의 구조 변화를 관찰하는 제어부를 포함하되,
    상기 제어부는, 상기 검출부로부터 검출된, 상기 광이 조사되기 이전에 반사되는 전자기파, 및 상기 광이 조사된 이후에 반사되는 전자기파를 기초로 상기 광수용체 단백질의 구조 변화 이전의 제1 반사율, 및 상기 광수용체 단백질의 구조 변화 이후의 제2 반사율을 측정하고,
    상기 제1 반사율 및 제2 반사율을 기초로 상기 광수용체 단백질의 광반응성 신호의 변화율을 측정하는 것을 특징으로 하는 단백질 구조 변화 관찰 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 센싱 소자는,
    기판; 및
    상기 기판 상에 배치되는 필름을 포함하되,
    상기 필름은, 특정 주파수의 전자기파가 증폭되도록 직사각형 모양의 슬랏이 음각 패터닝 되는 것을 특징으로 하는 단백질 구조 변화 관찰 시스템.
  3. 제2항에 있어서, 상기 슬랏은,
    상기 광수용체 단백질의 고유진동모드의 주파수에서 공명이 일어나도록 폭, 두께, 및 길이가 조절되는 것을 특징으로 하는 단백질 구조 변화 관찰 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 상기 광 조사부는,
    백색광을 출력하는 광원;
    상기 백색광을 파장별로 구분시키는 프리즘; 및
    상기 프리즘을 통과한 광 중 상기 광수용체의 파장 의존도에 따라 특정 파장의 광 만을 투과시키는 컬러필터를 포함하는 것을 특징으로 하는 단백질 구조 변화 관찰 시스템.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
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