KR102061526B1 - A compound having an ability to increase nerve growth factor and a composition for prevention, improvement and treatment of neurological diseases - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 신경성장인자 증가 촉진능을 갖는 화합물 및 이를 포함하는 신경질환의 예방, 개선 및 치료용 조성물에 대한 것이다.The present invention relates to a compound having a nerve growth factor increase promoting ability and a composition for preventing, improving and treating neurological diseases including the same.
노루궁뎅이 버섯은 흰색의 목재 부후균으로 산호침버섯과(Hericiaceae) 산호침버섯속(Hericium)에 속하는 식용 버섯이다. 동아시아를 중심으로 한국, 일본, 중국 등지에서 분포하며, 가을철 활엽수의 고목이나 생목에서 발생한다. 버섯 주변에 하얀색 털이 나 있는 모습이 노루의 엉덩이와 비슷하다고 하여 노루궁뎅이 버섯이라고 불리며, 영명으로는 Lion's mane mushroom 또는 Monkey's head mushroom으로 불린다. 노루궁뎅이 버섯은 지름 5~20cm 정도의 흰색의 반구형으로, 윗면에는 짧은 털이 있고 옆면과 아랫면에는 길이 1∼5cm의 무수한 바늘이 늘어져 있다. 세로로 자른 모습은 다공질의 살덩어리로 이루어진 윗부분과 바늘 무리의 아랫부분으로 되어 있다. 처음에는 흰색이지만 성장하면서 노란색 또는 연한 황색으로 변하며, 조직은 백색이다(도 1). Roe deer beetle is a white woody fungus that is a edible mushroom belonging to the genus Corium mushrooms (Hericiaceae). It is distributed in Korea, Japan, and China, mainly in East Asia, and occurs in the trees and trees of hardwoods in autumn. The white hairs around the mushrooms are called roe deer mushrooms because they resemble the ass of a roe deer, and in English they are called Lion's mane mushrooms or Monkey's head mushrooms. Roe deer beetle is 5 ~ 20cm in diameter, white hemispherical, short hairs on the upper side and
한편, 뇌혈관장애, 뇌신경질환은 뇌신경세포의 기능저하 및 뇌신경세포사와 밀접한 관계가 있는 것으로 알려져 있다(한국등록특허 10-0935615호). 본 발명자들은 노루궁뎅이 버섯 유래의 생리활성물질에 대하여 연구하던 중 특정 화합물이 신경세포 생장 촉진 및 신경성장인자 증가 촉진 효능이 우수한 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.On the other hand, cerebrovascular disorders, neurological disease is known to have a close relationship with the deterioration of brain neurons function and neuronal cell death (Korea Patent No. 10-0935615). The inventors of the present invention, while studying the physiologically active substance derived from the locust beetle mushroom confirmed that the specific compound is excellent in promoting nerve cell growth and nerve growth factor increase promoting effect and completed the present invention.
본 발명의 목적은 신경성장인자 증가 촉진능 및 신경 세포 생장 촉진능을 갖는 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof having the ability to promote nerve growth factor growth and nerve cell growth.
또한 본 발명의 목적은 상기 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 신경질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물을 제공하는 것이다.It is also an object of the present invention to provide a composition for preventing, treating or ameliorating a neurological disease comprising the compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,The present invention to achieve the above object,
신경성장인자 증가 촉진능을 갖는 하기 화학식 15로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:It provides a compound represented by the following formula (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a nerve growth factor increase promoting ability:
이때, R은 -OR1이고, R1은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-10의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2-10의 아케닐기 또는 치환 또는 비치환된 C2-20의 알키닐기이다.Wherein R is -OR 1 , R 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-10 alkyl group, substituted or unsubstituted C 6-20 aryl group, substituted or unsubstituted C 2-10 arc Or a substituted or unsubstituted C 2-20 alkynyl group.
또한 본 발명은 상기 화학식 15로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 신경질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of neurological diseases comprising the compound represented by the formula (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
또한 본 발명은 상기 화학식 15로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 신경질환의 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a food composition for preventing and improving neurological diseases comprising the compound represented by Formula 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
또한 본 발명은 상기 화학식 15로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 신경질환의 예방 및 개선용 사료 조성물을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a feed composition for the prevention and improvement of neurological diseases comprising the compound represented by the formula (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
또한 본 발명은 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 신경질환의 예방 및 치료 방법을 제공한다. In another aspect, the present invention provides a method of preventing and treating neurological diseases comprising the step of administering the pharmaceutical composition to a subject.
또한 본 발명은 상기 식품 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 신경질환의 예방 및 개선 방법을 제공한다. In another aspect, the present invention provides a method for preventing and improving neurological diseases comprising administering the food composition to a subject.
또한 본 발명은 상기 사료 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 신경질환의 예방 및 개선 방법을 제공한다. In another aspect, the present invention provides a method for preventing and improving neurological diseases comprising administering the feed composition to the animal.
본 발명의 화학식 15로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 신경성장인자 증가 촉진능 및 신경 세포 생장 촉진능을 갖는다.Compound represented by the formula (15) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the ability to promote neuronal growth factor growth and nerve cell growth.
본 발명의 약학적 조성물은 신경질환의 예방 및 치료 효과를 갖는다.The pharmaceutical composition of the present invention has a prophylactic and therapeutic effect of neurological diseases.
본 발명의 식품 조성물 및 사료 조성물은 신경질환의 예방 및 개선 효과를 갖는다.The food composition and the feed composition of the present invention have the effect of preventing and improving neurological diseases.
도 1은 노루궁뎅이버섯의 사진이다.
도 2는 노루궁뎅이버섯 자실체 분말의 사진이다.
도 3은 노루궁뎅이버섯 유래 자실체 분말의 추출 및 분획을 보여준다.
도 4는 노루궁뎅이버섯 자실체 분말의 n-헥산 분획으로부터 화합물 4 내지 6의 분리 방법을 보여주는 모식도이다.
도 5는 노루궁뎅이버섯 자실체 분말의 n-헥산 분획으로부터 화합물 1 내지 3, 화합물 7 내지 14의 분리 방법을 보여주는 모식도이다.
도 6은 화합물 8의 1H-NMR 스펙트럼이다. (CD3OD, 500 MHz)
도 7은 화합물 8의 13C-NMR 스펙트럼이다. (CD3OD, 100 MHz)
도 8은 화합물 8의 HSQC 스펙트럼이다. (CD3OD, 100 MHz)
도 9는 화합물 8의 HMBC 스펙트럼이다. (CD3OD, 100 MHz)
도 10은 화합물 8의 Key HMBC correlations를 보여준다.
도 11은 화합물 8의 HRESI-TOF-MS 스펙트럼이다.
도 12는 화합물 10의 1H-NMR 스펙트럼이다. (CD3OD, 500 MHz)
도 13은 화합물 10의 13C-NMR 스펙트럼이다. (CD3OD, 100 MHz)
도 14는 화합물 10의 HSQC 스펙트럼이다. (CD3OD, 100 MHz)
도 15는 화합물 10의 HMBC 스펙트럼이다. (CD3OD, 100 MHz)
도 16은 화합물 10의 Key HMBC correlations를 보여준다.
도 17은 화합물 10의 HRESI-TOF-MS 스펙트럼이다.
도 18은 화합물 11의 1H-NMR 스펙트럼이다. (CD3OD, 500 MHz)
도 19는 화합물 11의 13C-NMR 스펙트럼이다. (CD3OD, 100 MHz)
도 20은 화합물 11의 HSQC 스펙트럼이다. (CD3OD, 100 MHz)
도 21은 화합물 11의 HMBC 스펙트럼이다. (CD3OD, 100 MHz)
도 22는 화합물 11의 Key HMBC correlations를 보여준다.
도 23은 화합물 11의 HRESI-TOF-MS 스펙트럼이다.
도 24는 화합물 12의 1H-NMR 스펙트럼이다. (CD3OD, 500 MHz)
도 25는 화합물 12의 13C-NMR 스펙트럼이다. (CD3OD, 100 MHz)
도 26은 화합물 12의 HSQC 스펙트럼이다. (CD3OD, 100 MHz)
도 27은 화합물 12의 HMBC 스펙트럼이다. (CD3OD, 100 MHz)
도 28은 화합물 12의 Key HMBC correlations를 보여준다.
도 29는 화합물 12의 HRESI-TOF-MS 스펙트럼이다.
도 30은 화합물 13의 1H-NMR 스펙트럼이다. (CD3OD, 500 MHz)
도 31은 화합물 13의 13C-NMR 스펙트럼이다. (CD3OD, 125 MHz)
도 32는 화합물 13의 HSQC 스펙트럼이다. (CD3OD, 125 MHz)
도 33은 화합물 13의 HMBC 스펙트럼이다. (CD3OD, 125 MHz)
도 34는 화합물 13의 Key HMBC correlations를 보여준다.
도 35는 화합물 13의 HRESI-TOF-MS 스펙트럼이다.
도 36은 화합물 14의 1H-NMR 스펙트럼이다. (CD3OD, 500 MHz)
도 37은 화합물 14의 13C-NMR 스펙트럼이다. (CD3OD, 125 MHz)
도 38은 화합물 14의 HSQC 스펙트럼이다. (CD3OD, 125 MHz)
도 39는 화합물 14의 HMBC 스펙트럼이다. (CD3OD, 125 MHz)
도 40은 화합물 14의 Key HMBC correlations를 보여준다.
도 41은 화합물 14의 HRESI-TOF-MS 스펙트럼이다.
도 42은 화합물 7, 화합물 8 및 양성대조군인 collarocin A의 NGF 생성능을 보여준다.
도 43은 화합물 7, 화합물 8 및 양성대조군인 collarocin A의 신경성장인자 단백질 생성능을 보여준다.1 is a photograph of the roe deer mushroom.
Figure 2 is a photograph of the roe deer fruiting body powder.
Figure 3 shows the extraction and fractionation of the fruiting powder derived from Roestock mushrooms.
Figure 4 is a schematic diagram showing a method for separating
Figure 5 is a schematic diagram showing a method for separating
6 is a 1 H-NMR spectrum of
7 is 13 C-NMR spectrum of
8 is an HSQC spectrum of
9 is the HMBC spectrum of
10 shows Key HMBC correlations of
11 is the HRESI-TOF-MS spectrum of
12 is the 1 H-NMR spectrum of
FIG. 13 is 13 C-NMR spectrum of
14 is an HSQC spectrum of
15 is the HMBC spectrum of
16 shows Key HMBC correlations of
17 is the HRESI-TOF-MS spectrum of
18 is a 1 H-NMR spectrum of Compound 11. FIG. (CD3OD, 500 MHz)
19 is 13 C-NMR spectrum of Compound 11. FIG. (CD3OD, 100 MHz)
20 is an HSQC spectrum of Compound 11. FIG. (CD3OD, 100 MHz)
21 is the HMBC spectrum of compound 11. (CD3OD, 100 MHz)
22 shows Key HMBC correlations of compound 11.
23 is the HRESI-TOF-MS spectrum of Compound 11.
24 is the 1 H-NMR spectrum of
FIG. 25 is 13 C-NMR spectrum of
26 is an HSQC spectrum of
27 is the HMBC spectrum of
28 shows Key HMBC correlations of
29 is the HRESI-TOF-MS spectrum of
FIG. 30 is the 1H-NMR spectrum of
FIG. 31 is the 13 C-NMR spectrum of
32 is an HSQC spectrum of
33 is the HMBC spectrum of
34 shows Key HMBC correlations of
35 is the HRESI-TOF-MS spectrum of
36 is the 1 H-NMR spectrum of Compound 14. (CD3OD, 500 MHz)
37 is 13 C-NMR spectrum of Compound 14. (CD3OD, 125 MHz)
38 is an HSQC spectrum of Compound 14. (CD3OD, 125 MHz)
39 is the HMBC spectrum of compound 14. (CD3OD, 125 MHz)
40 shows Key HMBC correlations of compound 14.
FIG. 41 is the HRESI-TOF-MS spectrum of Compound 14.
42 shows the NGF producing ability of
43 shows the nerve growth factor protein production capacity of
본 발명은,The present invention,
신경성장인자 증가 촉진능을 갖는 하기 화학식 15로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염에 대한 것이다.It relates to a compound represented by the following formula (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a nerve growth factor increase promoting ability.
<화학식 15><
이때, R은 -OR1이고, R1은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-10의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2-10의 아케닐기 또는 치환 또는 비치환된 C2-20의 알키닐기이다.Wherein R is -OR 1 , R 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-10 alkyl group, substituted or unsubstituted C 6-20 aryl group, substituted or unsubstituted C 2-10 arc Or a substituted or unsubstituted C 2-20 alkynyl group.
또한 본 발명은 상기 화학식 15로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 신경질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 대한 것이다.The present invention also relates to a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of neurological diseases comprising the compound represented by
또한 본 발명은 상기 화학식 15로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 신경질환의 예방 및 개선용 식품 조성물에 대한 것이다.In another aspect, the present invention relates to a food composition for preventing and improving neurological diseases comprising the compound represented by
또한 본 발명은 상기 화학식 15로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 신경질환의 예방 및 개선용 사료 조성물에 대한 것이다.In another aspect, the present invention relates to a feed composition for the prevention and improvement of neurological diseases comprising the compound represented by the formula (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
또한 본 발명은 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 신경질환의 예방 및 치료 방법에 대한 것이다.The present invention also relates to a method for preventing and treating neurological diseases, comprising administering the pharmaceutical composition to a subject.
또한 본 발명은 상기 식품 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 신경질환의 예방 및 개선 방법에 대한 것이다.In another aspect, the present invention relates to a method for preventing and ameliorating neurological diseases comprising administering the food composition to a subject.
또한 본 발명은 상기 사료 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 신경질환의 예방 및 개선 방법에 대한 것이다. In another aspect, the present invention relates to a method for preventing and ameliorating neurological diseases comprising administering the feed composition to an animal.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
화학식 15로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염Compound represented by the formula (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof
본 발명은 화학식 15로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염에 대한 것이다. The present invention relates to a compound represented by the formula (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<화학식 15><
이때, R은 -OR1이고, R1은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-10의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2-10의 아케닐기 또는 치환 또는 비치환된 C2-20의 알키닐기이다. 바람직하게는 상기 R1은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-10의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2-10의 아케닐기 또는 치환 또는 비치환된 C2-10의 알키닐기이다. 더욱 바람직하게는 상기 R1은 수소, 치촨 또는 비치환된 C1-10의 알킬기이다. 더욱 더 바람직하게는 상기 R1은 수소이다. Wherein R is -OR 1 , R 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-10 alkyl group, substituted or unsubstituted C 6-20 aryl group, substituted or unsubstituted C 2-10 arc Or a substituted or unsubstituted C 2-20 alkynyl group. Preferably, R 1 is hydrogen, a substituted or unsubstituted C 1-10 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, a substituted or unsubstituted C 2-10 akenyl group or substituted or unsubstituted It is a ring C 2-10 alkynyl group. More preferably, R 1 is hydrogen, Chichuan or an unsubstituted C 1-10 alkyl group. Even more preferably, R 1 is hydrogen.
상기 화합물은 신경성장인자 증가 촉진능 및/또는 신경 세포 생장 촉진능을 갖는다. 상기 화합물은 천연 유래일 수도 있고, 또는 화학적으로 합성될 수도 있다. 예컨대, 상기 화합물은 버섯 유래 화합물일 수 있고, 더욱 바람직하게는 노루궁뎅이버섯 유래 화합물일 수 있다.The compound has the ability to promote nerve growth factor increase and / or nerve cell growth. The compound may be of natural origin or may be chemically synthesized. For example, the compound may be a mushroom-derived compound, and more preferably, may be a compound derived from the locust mushroom.
신경질환Neurological diseases
본 발명은 신경질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물, 신경질환의 예방 및 개선용 식품 및/또는 사료 조성물에 대한 것이다. 상기 신경질환은 신경성장인자 활성 저하, 신경성장인자 감소, 신경세포사 또는 신경세포의 기능 저하와 관련되거나 이들 증상을 수반하는 신경질환이다. 예컨대, 상기 신경질환은 알츠하이머성 치매, 파킨슨병, 간질, 신경장애, 말초신경병, 중풍 및 허혈성뇌질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of neurological diseases, a food and / or feed composition for the prevention and improvement of neurological diseases. The neurological diseases are neurological diseases associated with or accompanied by neuronal growth factor activity reduction, neuronal growth factor reduction, neuronal cell death or neuronal function decline. For example, the neurological disease may be at least one selected from the group consisting of Alzheimer's dementia, Parkinson's disease, epilepsy, neuropathy, peripheral neuropathy, stroke and ischemic brain disease.
약학적 조성물Pharmaceutical composition
본 발명은 상기 화학식 15로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 신경질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 대한 것이다. 또한 본 발명의 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 신경질환의 예방 및 치료 방법에 대한 것이다. 상기 대상은 신경질환의 진단을 받거나 또는 신경질환의 발병 가능성이 있는, 인간을 포함하는 포유동물이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing and treating neurological diseases comprising the compound represented by
본 발명의 약학적 조성물은 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 0.01 내지 80 중량% 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.02 내지 65 중량% 포함할 수 있다. 그러나 이는 투약자의 필요에 따라 증감할 수 있으며, 대상의 연령, 식생활, 영양 상태, 병의 진행 정도 등 상황에 따라 적절히 증감할 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention may comprise 0.01 to 80% by weight of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably 0.02 to 65% by weight. However, this may be increased or decreased according to the needs of the dosers, and may be appropriately increased or decreased according to the situation such as the age, diet, nutritional status, and disease progression of the subject.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 바람직한 약제학적 제제는 정제, 경질 또는 연질 캅셀제, 액제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 제제가 있으며 이들 약제학적 제제는 약제학적으로 허용 가능한 통상의 담체, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 조제할 수 있다.The pharmaceutical compositions of the present invention can be administered orally or parenterally and can be used in the form of general pharmaceutical preparations. Preferred pharmaceutical preparations include oral preparations such as tablets, hard or soft capsules, solutions, suspensions and the like, which can be used in the form of excipients in conventional pharmaceutically acceptable carriers such as oral preparations, Binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, suspending agents, preservatives or extenders can be used.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있지만 일반적으로는 성인 1kg 당 0.1㎎ 내지 10g, 바람직하게는 10 mg 내지 5g의 용량으로 투여될 수 있다. 또, 단위 제형당 상기 약학적 조성물의 1일 용량 또는 이의 1/2, 1/3 또는 1/4의 용량이 함유되도록 하며, 하루 1 내지 6 회 투여될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.The dosage of a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be determined by a specialist depending on various factors such as the patient's condition, age, sex and complications, but generally per kg of adult. It may be administered at a dose of 0.1 mg to 10 g, preferably 10 mg to 5 g. In addition, it is intended to contain a daily dose of the pharmaceutical composition or a dose of 1/2, 1/3 or 1/4 thereof per unit dosage form, and may be administered 1 to 6 times a day. However, in the case of long-term intake for health and hygiene or health control, the amount may be below the above range, and the active ingredient may be used in an amount above the above range because there is no problem in terms of safety.
식품 조성물Food composition
본 발명은 상기 화학식 15로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 신경질환의 예방 및 개선용 식품 조성물에 대한 것이다. 또한 본 발명은 상기 식품 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 신경질환의 예방 및 개선 방법에 대한 것이다. 상기 대상은 신경질환의 진단을 받거나 또는 신경질환의 발병 가능성이 있는, 인간을 포함하는 포유동물이다.The present invention relates to a food composition for preventing and improving neurological diseases comprising the compound represented by
본 발명의 식품은 건강보조식품, 건강기능식품, 기능성 식품 등이 될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 천연식품, 가공식품, 일반적인 식자재 등에 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것도 포함된다. The food of the present invention may be a dietary supplement, a health functional food, a functional food, and the like, but is not limited thereto, and includes a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as a natural food, a processed food, a general food material, and the like. It also includes.
본 발명의 식품 조성물은, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 조성물과 함께 사용될 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 개선 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은, 식품 또는 음료의 제조 시에 식품 또는 음료의 원료 100 중량%에 대하여 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 2 내지 3 중량%로 첨가될 수 있다. 상기 본 발명의 혼합 조성물의 유효용량은 상기 약학적 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.The food composition of the present invention may be added as it is or the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or used together with other food or food compositions, and may be appropriately used according to conventional methods. The mixed amount of the active ingredient can be suitably determined according to the purpose of use (prevention, improvement or therapeutic treatment). In general, the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof are added at 0.1 to 5% by weight, preferably 2 to 3% by weight, based on 100% by weight of the food or beverage raw material in the manufacture of the food or beverage. Can be. The effective dose of the mixed composition of the present invention can be used in accordance with the effective dose of the pharmaceutical composition, but may be less than the above range in the case of long-term intake for the purpose of health and hygiene or health control, The active ingredient may be used in an amount above the above range because there is no problem in terms of safety.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 식품 조성물은 정제, 경질 또는 연질 캅셀제, 액제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 제제의 형태로 이용될 수 있으며, 이들 제제는 허용 가능한 통상의 담체, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 조제할 수 있다. There is no particular limitation on the kind of food. The food composition may be used in the form of oral preparations, such as tablets, hard or soft capsules, solutions, suspensions, etc., these preparations are acceptable carriers, for example, in the case of oral preparations, excipients, Binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, suspending agents, preservatives or extenders can be used.
상기 본 발명의 혼합 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제, 기타 영양제 등을 들 수 있으나 이들 종류의 식품으로 제한되는 것은 아니다.Examples of foods to which the mixed composition of the present invention may be added include meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionary, pizza, ramen, other noodles, gums, dairy products including ice cream, various soups, beverages, Teas, drinks, alcoholic beverages and vitamin complexes, and other nutritional supplements, but are not limited to these types of foods.
사료 조성물Feed composition
본 발명은 상기 화학식 15로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 신경질환의 예방 및 개선용 사료 조성물에 대한 것이다. 또한 본 발명은 상기 사료 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 신경질환의 예방 및 개선 방법에 대한 것이다. 상기 대상은 신경질환의 진단을 받거나 또는 신경질환의 발병 가능성이 있는 포유동물이다.The present invention relates to a feed composition for the prevention and improvement of neurological diseases comprising the compound represented by
본 발명의 사료 조성물은 건물 기준으로 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 0.01~5.00 중량% 포함하며, 바람직하게는 0.03~3.00 중량% 포함하고, 더욱 바람직하게는 0.05~0.10 중량% 포함한다. The feed composition of the present invention comprises 0.01 to 5.00% by weight of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably 0.03 to 3.00% by weight, more preferably 0.05 to 0.10% by weight on a dry basis.
본 발명의 사료 조성물은 소, 돼지 등 척추동물, 닭, 오리 등 가금류, 어류, 갑각류 등의 사료 조성물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 사료 조성물은 사료 조성물 내 배합비에 관계없이 이용 가능하다. 예컨대, 단백질 함량이 높은 사료라도 본 발명을 이용하는 데는 문제가 없다.The feed composition of the present invention may be a feed composition such as poultry, fish, crustaceans, such as vertebrates such as cattle, pigs, chickens, ducks, but is not limited thereto. The feed composition of the present invention can be used regardless of the blending ratio in the feed composition. For example, even a feed having a high protein content does not have a problem using the present invention.
약어Abbreviation
본 발명에서 사용한 약어는 하기의 의미를 갖는다.The abbreviation used in the present invention has the following meaning.
C.C.: Column ChromatographyC.C .: Column Chromatography
CD3OD: Methanol-d4CD3OD: Methanol-d4
CH2Cl2 : Methylene ChlorideCH2Cl2: Methylene Chloride
CH3CN: AcetonitrileCH3CN: Acetonitrile
DMSO: DimethylsulfoxideDMSO: Dimethylsulfoxide
ESI-MS: Electrospray Ionization Mass SpectroscopyESI-MS: Electrospray Ionization Mass Spectroscopy
EtOAc: EthylacetateEtOAc: Ethylacetate
ext. :Extractext. : Extract
Fr. : FractionFr. Fraction
HMBC: Heteronuclear Multiple Bond CorrelationHMBC: Heteronuclear Multiple Bond Correlation
HPLC: High Performance Liquid ChromatographyHPLC: High Performance Liquid Chromatography
HRESI-TOF-MS: High Resolution Electrospray Time-of-Flight Ionization Mass SpectroscopyHRESI-TOF-MS: High Resolution Electrospray Time-of-Flight Ionization Mass Spectroscopy
HSQC: Heteronuclear Single Quantum CorrelationHSQC: Heteronuclear Single Quantum Correlation
IR: Infrared SpectroscopyIR: Infrared Spectroscopy
m/z: Mass-to-charge Ratiom / z: Mass-to-charge Ratio
MeOH : MethanolMeOH: Methanol
MPLC: Medium Pressure Liquid ChromatographyMPLC: Medium Pressure Liquid Chromatography
NMR: Nuclear Magnetic Resonance SpectroscopyNMR: Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy
Prep. : PreparativePrep. Preparative
RP: Reverse PhaseRP: Reverse Phase
UV: Ultra Violet AbsorptionUV: Ultra Violet Absorption
λmax: Maximum Wavelengthλmax: Maximum Wavelength
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.Advantages and features of the present invention and methods for achieving them will be apparent with reference to the embodiments described below in detail. However, the present invention is not limited to the embodiments disclosed below, but may be implemented in various different forms, only the present embodiments to make the disclosure of the present invention complete, and common knowledge in the art to which the present invention pertains. It is provided to fully inform the person having the scope of the invention, which is defined only by the scope of the claims.
<재료><Material>
노루궁뎅이 버섯 (Hericium erinaceum) 시료는 세종특별자치시 연동면에서 재배된 것으로 씨앤지에서 제공받아 사용하였으며, 실험에 사용한 시료는 충북대학교 약학대학 표본실에 보관되어 있다. 본 실험에서는 노루궁뎅이 버섯 자실체의 분말을 사용하였다(도 2).The roe deer mushroom (Hericium erinaceum) sample was cultivated in the interlocking surface of Sejong Special Self-Governing City and was provided by C & G. The sample used in the experiment is stored in the sample room of Chungbuk National University Pharmacy. In this experiment, powder of the Roe deer mushroom fruiting body was used (FIG. 2).
본 실험에 사용한 기기 및 시약은 다음과 같다.The instruments and reagents used in this experiment are as follows.
이화학적 확인 및 분리 정제Physicochemical Identification and Separation Purification
기기device
Polarimeter : JASCO DIP-1000 polarimeter (Tokyo, Japan) Polarimeter: JASCO DIP-1000 polarimeter (Tokyo, Japan)
IR : JASCO FT-IR 4100 (Tokyo, Japan) IR: JASCO FT-IR 4100 (Tokyo, Japan)
UV : JASCO UV-550 (Tokyo, Japan) UV: JASCO UV-550 (Tokyo, Japan)
ESI-MS : LCQ Fleet (Thermo Scientific, USA) ESI-MS: LCQ Fleet (Thermo Scientific, USA)
HRESI-TOF-MS : High-Resolution Electrospray-ionization Time-of-flight mass spectrometry (maXis 4G 20207) HRESI-TOF-MS: High-Resolution Electrospray-ionization Time-of-flight mass spectrometry (maXis 4G 20207)
1D-NMR (1H-, 13C-NMR), 2D-NMR (HSQC, HMBC, COSY) 1D-NMR ( 1 H-, 13 C-NMR), 2D-NMR (HSQC, HMBC, COZY)
: BRUKER (AVANCE Ⅲ 400 MHz, AVANCE 500 MHz, Germany). : BRUKER (
: JEOL (400 MHz, Japan). : JEOL (400 MHz, Japan).
Rotary vacuum evaporator : IKA RV10 (IKA, Germany) Rotary vacuum evaporator: IKA RV10 (IKA, Germany)
Low Temp. Circulator : EYELA CA-1112 (Tokyo, Rikakikai Co., Ltd., Japan) Low Temp. Circulator: EYELA CA-1112 (Tokyo, Rikakikai Co., Ltd., Japan)
UV lamp detector (254 nm, 365 nm) UV lamp detector (254 nm, 365 nm)
: UVGL-25 (UVP. INC. San Gabriel, CA 91778, USA) UVGL-25 (UVP. INC. San Gabriel, CA 91778, USA)
Vacuum Dry Oven : VO-10X (JEIO TECH. Co., Ltd.)Vacuum Dry Oven: VO-10X (JEIO TECH. Co., Ltd.)
Vacuum Pump : GLD-050 (Sinku Kiko Co., Ltd.) Vacuum Pump: GLD-050 (Sinku Kiko Co., Ltd.)
Cold Trap Bath : CTD-10 (JEIO TECH. Co., Ltd, Korea) Cold Trap Bath: CTD-10 (JEIO TECH. Co., Ltd, Korea)
Speed Vac : Crist RVC 2-25 CD Plus, Germany Speed Vac: Crist RVC 2-25 CD Plus, Germany
Prep HPLC : Prep HPLC:
Waters HPLC system (USA) Waters HPLC system (USA)
515 HPLC Pumps 515 HPLC Pumps
Waters 996 Photodiode-array detector Waters 996 Photodiode-array detector
Column : Phenomenex Gemini-NX 5μ C18 110A (150×10 mm, USA) Column: Phenomenex Gemini-NX 5μ C18 110A (150 × 10 mm, USA)
: Phenomenex Gemini-NX 5μ C18 110A (150×21.2 mm, USA) : Phenomenex Gemini-NX 5μ C18 110A (150 × 21.2 mm, USA)
Software : Empower system Software: Empower system
Column ChromatographyColumn Chromatography
Silica gel (200-400 Mesh, Fisher Scientific) Silica gel (200-400 Mesh, Fisher Scientific)
Diaion HP-20P (Mitsubishi Kasie. Chemical Co., Japan) Diaion HP-20P (Mitsubishi Kasie.Chemical Co., Japan)
Sephadex LH-20 (25-100 mm, Pharmacia Fine Chemical Industries Co.) Sephadex LH-20 (25-100 mm, Pharmacia Fine Chemical Industries Co.)
Lichroprep RP-18 (75 mm, YMC, USA) Lichroprep RP-18 (75 mm, YMC, USA)
Kieselgel 60 F254 plate (0.25 mm, Merck, USA)
Spray reagent : 10% Vanilline-H2SO4 10% H2SO4 (in EtOH) Spray reagent: 10% Vanilline-
기타 본 실험의 시약 및 용매는 분석용 특급 또는 1급 시약을 사용하였고, HPLC용 용매는 HPLC grade를 사용하였다.Other reagents and solvents used in this experiment were analytical express or first grade reagents, and HPLC solvents were used for HPLC grade.
<실험예 1> Experimental Example 1
<1-1> 추출 및 용매분획<1-1> Extraction and Solvent Fraction
건조된 분말 형태의 노루궁뎅이 버섯 (3.8 kg)을 실온에서 100% 에틸아세테이트 (72 L)로 2회 반복 추출하였다. 추출액을 감압 여과기로 여과한 후 여과한 여액을 회전 감압 농축기로 농축하여 추출물 (180 g)을 얻었다. 이를 90% 메탄올: 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) (1:1 v/v)에 현탁한 후 n-hexane 분획을 진행하여 n-hexane 분획 (100.2 g), 90% 메탄올: 메틸렌 클로라이드 분획 (46.9 g)을 얻었다(도 3).Dried powder form of roe deer mushroom (3.8 kg) was extracted twice with 100% ethyl acetate (72 L) at room temperature. The extract was filtered with a vacuum filter, and the filtrate was concentrated with a rotary vacuum concentrator to obtain an extract (180 g). This was suspended in 90% methanol: methylene chloride (CH2Cl2) (1: 1 v / v) and then n-hexane fractionated to obtain n-hexane fraction (100.2 g), 90% methanol: methylene chloride fraction (46.9 g). Obtained (FIG. 3).
<1-2> 노루궁뎅이 버섯 n-hexane 분획으로부터 성분 분리<1-2> Component Separation from N-hexane Fraction
n-hexane 분획 (100.2 g) 층은 silica open C.C. (n-hexane : EtOAc = 100 : 0 → 0 : 100, EtOAc : CH3OH = 100 : 0 → 0 : 100 gradient)을 수행하여 총 14개의 분획 (H1 - H14)으로 구분하였다. H7 분획 (8.2 g)은 MPLC RP silica C.C. (CH3OH : H2O = 10 : 90 → 100 : 0, gradient)를 수행하여 총 10개의 소분획 (H7-1 - H7-10)으로 나누었다. 이중 H7-10 분획을 preparative HPLC (CH3CN 100%)를 수행하여 화합물 5 (4.7 mg), 6 (4.4 mg)을 분리하였다. H9 분획 (4.6 g)은 MPLC RP silica C.C. (CH3OH : H2O = 10 : 90 → 100 : 0, gradient)를 수행하여 총 15개의 소분획 (H9-1 - H9-15)으로 나누었으며, 이중 H9-14 분획을 preparative HPLC (CH3CN 100%)를 수행하여 화합물 4 (1.6 mg)를 분리하였다. H10 분획 (5.3 g)에서 재결정을 통해서 화합물 1 (13.0 mg) 얻었으며, MPLC RP silica C.C. (CH3OH : H2O = 10 : 90 → 100 : 0, gradient)를 수행하여 총 11개의 소분획 (H10-1 - H10-11)으로 나누었다. 이중 H10-4 분획을 preparative HPLC (CH3CN : H2O = 40 : 60)를 수행하여 화합물 11 (2.2 mg), 12 (32.0 mg), 13 (1.3 mg), 14 (1.0 mg)를 분리하였다. 또한 H10-5 분획을 preparative HPLC (CH3CN : H2O = 65 : 35)를 수행하여 화합물 9 (22.6 mg)를 얻었고, H10-7 분획을 preparative HPLC (CH3CN : H2O = 70 : 30)하여 화합물 7 (2.2 mg)과 화합물 3 (2.5 mg)을 분리하였으며, H10-8 분획에서 재결정을 통해 화합물 2 (23.9 mg)를 얻었다. H13 분획 (1.7 g)은 MPLC RP silica C.C. (CH3OH : H2O = 10 : 90 → 100 : 0, gradient)를 수행하여 총 11개의 소분획 (H13-1 - H13-11)으로 나누었다. 이중 H13-3 분획을 preparative HPLC (MeOH : H2O = 50 : 50)를 수행하여 화합물 8 (1.1 mg)을 분리하였다. 또한 H13-4 분획을 preparative HPLC (MeOH : H2O = 50 : 50)를 수행하여 화합물 10 (1.2 mg)을 얻었다(도 4 및 도 5).The n-hexane fraction (100.2 g) layer was prepared using silica open C.C. (n-hexane: EtOAc = 100: 0 → 0: 100, EtOAc:
<1-3> 물리화학적 성상 및 분광학적 data 분석<1-3> Physical and chemical properties and spectroscopic data analysis
Ergosterol (화합물 1)Ergosterol (Compound 1)
White amorphous powder; ESI-MS m/z 397 [M+Na]+; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz), 표 1 참조.White amorphous powder; ESI-MS m / z 397 [M + Na] + ; 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz), see Table 1.
Ergosterol peroxide (화합물 2)Ergosterol peroxide (Compound 2)
White amorphous powder; ESI-MS m/z 451 [M+Na]+; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), 표 1 참조.White amorphous powder; ESI-MS m / z 451 [M + Na] + ; 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz), see Table 1.
9,11-Dehydroergosterol peroxide (화합물 3)9,11-Dehydroergosterol peroxide (Compound 3)
Colorless needles; ESI-MS m/z 449 [M+Na]+; 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) and 13C-NMR (CD3OD, 125 MHz), 표 2 참조.Colorless needles; ESI-MS m / z 449 [M + Na] + ; 1 H-NMR (CD 3 OD, 500 MHz) and 13 C-NMR (CD3OD, 125 MHz), see Table 2.
(22E)-Ergosta-4,6,8,22-tetraen-3-one (화합물 4) (22E) -Ergosta-4,6,8,22-tetraen-3-one (Compound 4)
Yellow syrup; ESI-MS m/z 393 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) and 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz), 표 2 참조.Yellow syrup; ESI-MS m / z 393 [M + H] + ; 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) and 13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz), see Table 2.
Hericene D (화합물 5)Hericene D (Compound 5)
Light yellow amorphous powder; ESI-MS m/z 603 [M+Na]+; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) and 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz), 표 3 참조.Light yellow amorphous powder; ESI-MS m / z 603 [M + Na] + ; 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) and 13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz), see Table 3.
Hericene A (화합물 6)Hericene A (Compound 6)
Light yellow amorphous powder; ESI-MS m/z 557 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) and 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz), 표 3 참조.Light yellow amorphous powder; ESI-MS m / z 557 [M + H] + ; 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) and 13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz), see Table 3.
Hericerin (화합물 7)Hericerin (Compound 7)
yellow syrup; ESI-MS m/z 442 [M+Na]+; 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) and 13C-NMR (CD3OD, 100 MHz), 표 4 참조yellow syrup; ESI-MS m / z 442 [M + Na] + ; 1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) and 13 C-NMR (CD 3 OD, 100 MHz), see Table 4
Hericerinol A (화합물 8)Hericerinol A (Compound 8)
Light yellow syrup; 
Hericenone J (화합물 9)Hericenone J (Compound 9)
Light yellow amorphous powder; ESI-MS m/z 339 [M+Na]+; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz), 표 5 참조.Light yellow amorphous powder; ESI-MS m / z 339 [M + Na] + ; 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz), see Table 5.
Hericenol A (화합물 10)Hericenol A (Compound 10)
Yellow syrup; 
Hericenol B (화합물 11)Hericenol B (Compound 11)
Light brown syrup; 
Hericenol D (화합물 12)Hericenol D (Compound 12)
Yellow syrup; 
Hericenol C (화합물 13)Hericenol C (Compound 13)
Light brown syrup; 
Hericenol E (화합물 14)Hericenol E (Compound 14)
Yellow syrup; 
<결과><Result>
<실험예 2> 분리 정제된 화합물의 구조 동정Experimental Example 2 Structure Identification of Separated and Refined Compound
상기 실험예 1에서 분리 정제한 화합물들에 대하여 구조를 동정하였다.The structures of the compounds separated and purified in Experimental Example 1 were identified.
<2-1> Ergosterol (화합물 1) 및 Ergosterol peroxide (화합물 2)<2-1> Ergosterol (Compound 1) and Ergosterol peroxide (Compound 2)
화합물 1은 white amorphous powder로 분리, 정제되었고, ESI-MS spectrum에서 (m/z 397 [M+H]+) 분자이온 peak를 나타내었으며, 이로부터 분자식은 C28H44O임을 예상할 수 있었다. 1H-NMR spectrum에서 5개의 methine proton peak δH 3.66 (1H, m, H-3), δH 5.59 (1H, dd, J = 2.5, 5.5 Hz, H-6), δH 5.40 (1H, dd, J = 2.5, 5.5 Hz, H-7), δH 5.17 (1H, m, H-22), δH 5.27 (1H, m, H-23)와 6개의 methyl proton peak δH 0.66 (3H, s, H-18), δH 0.95 (3H, s, H-19), δH 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), δH 0.87 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-26), δδH 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), δH 0.95 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28)를 관찰 할 수 있었다. 이상의 1H-NMR spectrum data와 1. Huong, L.; Kiem, P.; Nghi, D.; Cuong, N.; Ha, T.; Minh, C. Chemical constituents of the fungus Hericium erinaceus SH1. Journal of chemistry. 2008, 46 (1), 96-101 을 참고하여, 화합물 1은 화학식 1의 구조를 가진 ergosterol로 구조 동정하였다.
화합물 2는 white amorphous powder로 분리, 정제되었으며, ESI-MS spectrum (m/z 451 [M+Na]+)을 통하여 분자량을 확인하였고, 이로부터 분자식은 C28H44O3임을 예상할 수 있었다. 화합물 2의 구조는 화합물 1의 구조와 매우 유사하였으며, 1H-NMR spectrum에서 δH 6.24 (1H, d, J = 10.5 Hz, H-6), δH 6.50 (1H, d, J = 10.5 Hz, H-7)의 chemical shift 차이를 확인해 peroxide group을 가지는 구조임을 예상하였다. 이상의 1H-NMR spectrum data와 1. Huong, L.; Kiem, P.; Nghi, D.; Cuong, N.; Ha, T.; Minh, C. Chemical constituents of the fungus Hericium erinaceus SH1. Journal of chemistry. 2008, 46 (1), 96-101 을 참고하여, 화합물 2는 화학식 2의 구조를 가진 ergosterol peroxide로 구조 동정하였다.
화합물 1 및 화합물 2의 1H-NMR 분광 데이터는 표 1과 같다.1 H-NMR spectral data of
a Recorded at 500 MHz in CD3OD.a Recorded at 500 MHz in CD3OD.
b Recorded at 400 MHz in CDCl3. b Recorded at 400 MHz in
<2-2> 9,11-Dehydroergosterol peroxide (화합물 3) 및 (22E)-Ergosta-4,6,8,22-tetraen-3-one (화합물 4)<2-2> 9,11-Dehydroergosterol peroxide (Compound 3) and (22E) -Ergosta-4,6,8,22-tetraen-3-one (Compound 4)
화합물 3은 colorless needles로 분리, 정제되었고, ESI-MS spectrum에서 (m/z 449 [M+Na]+) 분자이온 peak를 나타내었으며, 이로부터 분자식은 C28H42O3임을 예상할 수 있었다. 화합물 3의 구조는 화합물 2의 구조와 매우 유사하였으며, 1H-NMR spectrum에서 δH 5.48 (1H, d, J = 6.0 Hz, H-11)와 chemical shift 3C-NMR spectrum δC 144.3 (C-9), δC 120.8 (C-11)에서 차이를 확인해 dehydroergosterol peroxide의 구조를 예상하였다. 이상의 1H-NMR spectrum data와 Chen et al., Journal of agricultural and food chemistry. 2009, 57, 5713-5719을 참고하여, 화합물 3은 화학식 3의 구조를 갖는 9,11-dehydroergosterol peroxide로 구조 동정하였다.
화합물 4는 yellow syrup으로 분리, 정제되었으며, ESI-MS spectrum (m/z 393 [M+H]+)을 통하여 분자량을 확인하였고, 이로부터 분자식은 C28H40O임을 예상할 수 있었다. 화합물 4의 구조는 1H-NMR spectrum에서 3번 위치의 methine proton peak 가 존재하지 않음을 관찰하였고, 13C-NMR spectrum에서 δC 199.6 (C-3) carbonyl carbon을 확인하였다. 이상의 1H-NMR, 13C-NMR spectrum data와 Li, W. et al. Biochemical systematics and ecology. 2017, 70, 254-259을 참고하여, 화합물 4는 화학식 4의 구조를 갖는 (22E)-ergosta-4,6,8,22-tetraen-3-one로 구조 동정하였다.
화합물 3 및 화합물 4의 1H-NMR 및 13C-NMR 분광 데이터는 표 2와 같다.1 H-NMR and 13 C-NMR spectroscopic data of
a Recorded at 500 MHz in CD3OD.a Recorded at 500 MHz in CD3OD.
b Recorded at 500 MHz in CDCl3.b Recorded at 500 MHz in CDCl3.
<2-3> Hericene D (화합물 5) 및 Hericene A (화합물 6)<2-3> Hericene D (Compound 5) and Hericene A (Compound 6)
화합물 5는 light yellow amorphous powder로 분리, 정제되었고, ESI-MS spectrum에서 (m/z 603 [M+Na]+) 분자이온 peak를 나타내었으며, 이로부터 분자식은 C19H24O4임을 예상할 수 있었다. 1H-NMR spectrum에서 aromatic proton에 해당하는 δH 6.52 (1H, s, H-6)을 확인하였고, 1개의 methoxy group δH 3.91 (3H, s, OMe), 1개의 CHO group δH 10.10 (1H, s, H-8)을 확인하였다. 13C-NMR spectrum에서 1개의 carbonyl group δC 173.1 (C-1'')을 확인하였으며, aliphatic-chain에서 olefinic CH group에 해당하는 δC 127.9 (C-9''), δC 128.1 (C-10''), δC 130.0 (C-12''), δC 130.2 (C-13'') carbon peak를 관찰할 수 있었다. 이때의 proton peak는 δH 5.39-5.32 (1H, m, H-9'',10'',12'',13'')로 나타남을 확인하여 linoleic ester를 포함하는 화합물임을 입증하였다. 이상의 1H-NMR spectrum data와 Ma, B. et. Al., Journal of antibiotics. 2010, 63, 713-715을 참고하여, 화합물 5는 화학식 5의 구조를 가진 hericene D로 구조 동정하였다.
화합물 6은 light yellow amorphous powder로 분리, 정제되었으며, ESI-MS spectrum (m/z 557 [M+H]+)을 통하여 분자량을 확인하였고, 이로부터 분자식은 C35H56O5임을 예상할 수 있었다. 화합물 6의 구조는 화합물 5와 매우 유사하였으나, 13C-NMR spectrum의 carbonyl carbon δC 173.2 (C-1'')에 이어지는 긴 aliphatic-chain에서 이중결합을 가지지 않는 차이를 보였다. aliphatic-chain에서 14개의 methylene carbon과 1개의 methyl carbon을 확인하였으며, 1H-NMR spectrum에서 δH 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz, H-16'') 1개의 methyl proton을 관찰할 수 있었다. 이상의 1H-NMR spectrum data와 Miyazawa, M. et al., 1. 1. Tetrahedron. 2012, 68, 2007-2010을 참고하여, 화합물 6은 화학식 6의 구조를 가진 hericene A로 구조 동정하였다.
화합물 5 및 화합물 6의 1H-NMR 및 13C-NMR 분광 데이터는 표 3과 같다.1 H-NMR and 13 C-NMR spectroscopic data of
a Recorded at 500 MHz in CDCl3.a Recorded at 500 MHz in CDCl3.
b Recorded at 500 MHz in CDCl3. b Recorded at 500 MHz in CDCl3.
<2-4> Hericerin (화합물 7) 및 Hericenol A (화합물 8)<2-4> Hericerin (Compound 7) and Hericenol A (Compound 8)
화합물 7은 yellow syrup로 분리, 정제되었고, ESI-MS spectrum에서 (m/z 442 [M+Na]+) 분자이온 peak를 나타내었으며, 이로부터 분자식은 C27H33NO3임을 예상할 수 있었다. 1H-NMR spectrum의 aromatic proton 1개 δH 6.60 (1H, s, H-4), methoxy proton 1개 δH 3.84 (3H, s, OMe), methylene proton 1개 δH 4.23 (2H, s, H-3)의 peak를 통해 isoindolinone skeleton 구조를 예상하였다. 1H-NMR spectrum으로부터 side-chain에 존재하는 5개의 aromatic proton, 2개의 trisubstituted olefinic proton, 5개의 methylene group, 3개의 methyl group을 확인할 수 있었다. 13C-NMR spectrum으로부터 side-chain의 6개의 aromatic carbon δC 140.2 (C-3''), δC 129.9 (C-4''), δC 129.7 (C-5''), δC 129.9 (C-6''), δC 129.7 (C-7''), δC 129.9 (C-8'') 과 2개의 methylene group δC 44.7 (C-1''), δC 35.8 (C-2'')을 확인하여 2번 위치에 phenylethyl group이 치환되어 있음을 알 수 있었다. 2번 위치의 질소는 3번의 carbon값 δC 52.4 (C-3) 과 proton signal δH 4.23 (2H, s, H-3) 을 통해 예상하였고 ESI-MS spectrum로 질소를 가지고 있는 화합물임을 입증하였다. 이상의 1H-NMR, 13C-NMR spectrum data와 Li, W et al., Biochemical systematics and ecology. 2017, 70, 254-259을 참고하여, 화합물 7은 화학식 7의 구조를 가진 hericerin으로 구조 동정하였다.
화합물 8은 light yellow syrup으로 분리, 정제되었으며, HRESI-TOF-MS spectrum에서 m/z 350.1361 [M+Na]+ (calcd. for C19H21NNaO4 350.1368)를 통하여 분자량을 확인하였다(도 11). 화합물 8의 isoindolinone skeleton 구조는 화합물 7과 유사하였으며 1H-NMR spectrum에서 aromatic proton peak δH 6.88 (1H, s, H-7), methoxy group δH 3.85 (3H, s, OMe), methylene group δH 4.18 (2H, s, H-3) peak와 13C-NMR spectrum의 carbonyl group δC 171.1 (C-1)을 통해 예상할 수 있었다(도 6 및 도 7). Isoindolinone skeleton 구조는 HMBC spectrum에서 H-7/C-1, H-7/C-3a, H-7/C-5, H-3/C-3a, H-3/C-7a, H-3/C-4, H-3/C-1 correlation을 통해 확인하였다. Side-chain 부분에서 2개의 methylene proton δH 2.99 (2H, overlap, H-1'), δH 3.66 (2H, t, J = 7.0 Hz, H-2')와 methylene carbon δC 28.0 (C-1'), δC 62.5 (C-2')을 확인하였으며, C-2'의 카본 값을 통해 oxygenated carbon의 존재를 확인하여 2'번 위치의 hydroxy group 치환을 확인하였다(도 9). 이 때 HMBC spectrum에서 H-2'/C-1', H-2'/C-5, H-1'/C-6, H-1'/C-4, H-1'/C-5의 correlation을 통해 hydroxy group 치환 위치를 결정하였다(도 10). 화합물 7과 유사하게 2번 위치의 질소를 3번의 carbon값 δC 49.3 (C-3) 과 proton signal δH 4.18 (2H, s, H-3) 을 통해 예상하였고, 13C-NMR spectrum으로부터 side-chain의 6개의 aromatic carbon과 1H-NMR spectrum에서 5개의 aromatic proton을 확인할 수 있었다. HMBC spectrum의 H-1''/C-3, H-1''/C-1 correlation을 통해 2번 질소에 phenylethyl group이 치환되어 있음을 알 수 있었다. HSQC spectrum에서 δH 3.82 (2H, overlap, H-1'')와 δH 2.99 (2H, overlap, H-1')에서 하나의 proton에 overlap된 2개의 카본 peak를 확인하였다(도 8). 이상의 기기분석 결과와 Wang, X et al., Journal of asian natural products research. 2016, 1183653, 1028-6020 과의 비교를 토대로 화합물 8을 화학식 8의 구조로 동정하였으며, 이는 천연에서 처음으로 보고되는 화합물로 Hericerinol A (화합물 8)로 명명하였다.
화합물 7 및 화합물 8의 1H-NMR 및 13C-NMR 분광 데이터는 표 4와 같다.1 H-NMR and 13 C-NMR spectral data of
a Recorded at 500 MHz in CD3OD.a Recorded at 500 MHz in CD3OD.
b Recorded at 500 MHz in CD3OD.b Recorded at 500 MHz in CD3OD.
<2-5> Hericenone J (화합물 9) 및 Hericenol A (화합물 10)<2-5> Hericenone J (Compound 9) and Hericenol A (Compound 10)
화합물 9는 light yellow amorphous powder로 분리, 정제되었고, ESI-MS spectrum에서 (m/z 339 [M+Na]+) 분자이온 peak를 나타내었으며, 이로부터 분자식은 C19H24O4임을 예상할 수 있었다. 1H-NMR spectrum에서 aromatic proton에 해당하는 δH 6.49 (1H, s, H-4)을 확인하였고, δH 3.90 (3H, s, OMe)를 통해 1개의 methoxy group과 δH 5.23 (2H, s, H-3)에서 1개의 methylene group을 확인하였다. δH 5.18 (1H, t, J = 7.5 Hz, H-2'), δH 5.05 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-6')를 통해 side-chain에서 존재하는 2개의 trisubstituted olefinic proton을 확인하였으며 δH 3.35 (2H, d, J = 7.5 Hz, H-1'), δH 1.96 (2H, m, H-4'), δH 2.05 (2H, m, H-5')에서 3개의 methylene group, δH 1.64 (3H, s, H-8'), δH 1.77 (3H, s, H-9'), δH 1.57 (3H, s, H-10') 3개의 methyl group을 관찰 할 수 있었다. 이상의 1H-NMR spectrum data와 Li, W. et al., food chemistry. 2015, 170, 336-342을 참고하여, 화합물 9는 화학식 9의 구조를 갖는 Hericenone J로 구조 동정하였다.
화합물 10은 yellow syrup로 분리, 정제되었으며, HRESI-TOF-MS spectrum에서 m/z 373.1621 [M+Na]+ (calcd. for C19H26NaO6 373.1627)를 통하여 분자량을 확인하였고, IR spectrum에서 hydroxy group (3367 cm-1)에 해당하는 흡수파장을 확인하였다(도 17). 화합물 10의 1H-NMR spectrum에서 aromatic proton peak δH 6.70 (1H, s, H-4), methoxy group δH 3.90 (3H, s, OMe), methylene group δH 5.25 (2H, s, H-3)을 통해 화합물 9와 유사한 benzolactone 구조를 가지고 있음을 예상할 수 있었고(도 12), benzolactone 부분은 HMBC spectrum에서 H-4/C-6, H-4/C-7a, H-4/C-3, H-3/C-3a, H-3/C-1 correlation을 통해 확인할 수 있었다(도 16). Side-chain 부분에서 3개의 methylene proton δH 3.40 (2H, overlap, H-1'), δH 2.26/1.97 (2H, m, H-4'), δH 1.32 (2H, m, H-5'), 3개의 methyl group δH 1.13 (3H, s, H-8'), δH 1.78 (3H, s, H-9'), δH 1.09 (3H, s, H-10')을 확인하였다. 13C-NMR spectrum으로부터 carbonyl group δC 174.1 (C-1)을 관찰할 수 있었고, δC 148.9 (C-3a), δC 97.5 (C-4), δC 166.2 (C-5), δC 118.2 (C-6), δC 155.7 (C-7), δC 105.5 (C-7a) 6개의 aromatic carbon과 2개의 olefinic carbon δC 123.3 (C-2'), δC 136.3 (C-3')을 확인하였다. 또한 δC 79.0 (C-6'), δC 73.8 (C-7') carbon peak와 Hinkley S. et al., Journal of antibiotics. 1999, 52 (11), 988-997을 비교하여 side-chain 부분의 oxygenated carbon을 확인할 수 있었다(도 13). HSQC spectrum에서 δC 37.9 (C-4')의 proton peak가 δH 2.26/1.97 (2H, m, H-4') 각각 하나씩 2개로 관찰됨을 확인하였고(도 14), HMBC spectrum의 H-9'/C-4', H-5'/C-3', H-5'/C-10', H-6'/C-7', H-8'/C-6', H-10'/C-8' correlation을 확인함으로써 OH기가 치환되어 있는 6', 7'번의 위치를 확인하였다(도 15). 이상의 기기분석 결과를 토대로 화학식 10의 구조를 갖는 화합물 10을 구조 동정 하였으며, 이는 천연에서 처음으로 보고되는 화합물로 Hericenol A (10)로 명명하였다.
화합물 9 및 화합물 10의 1H-NMR 및 13C-NMR 분광 데이터는 표 5와 같다.1 H-NMR and 13 C-NMR spectroscopic data of
a Recorded at 500 MHz in CD3OD.a Recorded at 500 MHz in CD3OD.
b Recorded at 500 MHz in CD3OD.b Recorded at 500 MHz in CD3OD.
<2-6> Hericenol B (화합물 11)<2-6> Hericenol B (Compound 11)
화합물 11은 light brown syrup으로 분리, 정제되었으며 HRESI-TOF-MS spectrum에서 m/z 355.1514 [M+Na]+ (calcd. for C19H24NaO5 355.1521)를 통하여 분자량을 확인하였다(도 23). 화합물 11은 화합물 10과 매우 유사하였으며, 1H-NMR spectrum에서 aromatic proton peak δH 6.70 (1H, s, H-4), methoxy group δH 3.90 (3H, s, OMe), methylene group δH 5.25 (2H, s, H-3)을 통해 화합물 10와 유사한 benzolactone 구조를 가지고 있음을 예상할 수 있었다. 1H-NMR 과 13C-NMR spectrum으로부터 1개의 carbonyl group, 6개의 aromatic carbon, 1개의 methoxy group, 4개의 methylene group, 2개의 methyl group을 확인할 수 있었다. HMBC spectrum에서 methylene group에 해당하는 δH 1.96 (2H, m, H-4') proton peak는 H-4'/C-5', H-4'/C-2', H-4'/C-3'와 correlation을 보였으며 δH 1.57 (2H, m, H-5') peak의 H-5'/C-4', H-5'/C-6', H-5'/C-7' correlation을 통해 4', 5'번의 위치를 확인하였다. 또한 6'번의 proton peak δH 5.55 (1H, m, H-6')와 carbon값 δC 74.7 (C-6') 을 통해 hydroxy group의 존재를 예상할 수 있었다(도 18 및 도 19). HSQC spectrum에서 δC 110.1 (C-8') 하나의 카본에 2개의 proton peak를 확인하였으며, carbon값을 통해 exomethylene에 기인하는 peak임을 확인할 수 있었다(도 20). HMBC spectrum의 H-8'/C-6', H-8'/C-10', H-8'/C-7' correlation으로부터 exomethylene group의 치환 위치를, H-10'/C-8', H-10'/C-6'의 상관관계를 통하여 δH 1.66 (3H, s, H-10') methyl group의 위치를 확인하였다(도 21 및 도 22). 이상의 기기분석 결과와 Siedlecka, J. et al., Lipids. 2016, 51, 229-244과의 비교를 토대로 화학식 11의 구조를 갖는 화합물 11을 구조 동정 하였으며, 이는 천연에서 처음으로 보고되는 화합물로 Hericenol B (화합물 11)로 명명하였다.Compound 11 was isolated and purified by light brown syrup, and the molecular weight was confirmed by m / z 355.1514 [M + Na] + (calcd. For C19H24NaO5 355.1521) in the HRESI-TOF-MS spectrum (FIG. 23). Compound 11 was very similar to
화합물 11의 1H-NMR 및 13C-NMR 분광 데이터는 표 6과 같다.1 H-NMR and 13 C-NMR spectral data of Compound 11 are shown in Table 6.
a Recorded at 500 MHz in CD3OD.a Recorded at 500 MHz in CD3OD.
<2-7> Hericenol D (화합물 12) 및 Hericenol C (화합물 13)<2-7> Hericenol D (Compound 12) and Hericenol C (Compound 13)
화합물 12는 yellow syrup로 분리, 정제되었고, HRESI-TOF-MS spectrum에서 m/z 371.1465 [M+Na]+ (calcd. for C19H24NaO6 371.1471) 분자이온 peak를 나타내었으며, 이로부터 분자식은 C19H24O6임을 예측할 수 있었다(도 29). 1H-NMR spectrum의 aromatic proton 1개 δH 6.70 (1H, s, H-4), methoxy proton 1개 δH 3.90 (3H, s, OMe), methylene proton 1개 δH 5.25 (2H, s, H-3)의 특징적인 proton peak를 통해 화합물 10, 11에서 확인한 benzolactone 구조의 존재를 예상할 수 있었으며 (도 24) HSQC spectrum에서 이에 해당하는 탄소를 확인하였다(도 26). 1'의 proton peak δH 3.36 (2H, d, J = 7.5 Hz, H-1')는 HMBC spectrum에서 H-1'/C-5, H-1'/C-6, H-1'/C-7, H-1'/C-2' 와correlation을 보여 δC 21.2 (C-1')의 위치를 확인할 수 있었다(도 27). δH 5.25 (1H, t, J = 7.5 Hz, H-2'), δH 5.56 (1H, m, H-5'), δH 5.55 (1H, m, H-6')를 통해 side-chain에서 존재하는 3개의 trisubstituted olefinic proton을 확인하였으며, HMBC spectrum에서 H-2'/C-4', H-4'/C-5', H-4'/C-6', H-8'/C-6', H-8'/C-7' correlation을 통해 δC 42.3 (C-4'), δC 128.2 (C-5'), δC 135.4 (C-6'), δC 81.0 (C-7'), δC 23.5 (C-8')의 위치를 확인하였다(도 28). 13C-NMR spectrum에서 δC 81.0 (C-7')의 carbon peak, 분자식 C19H24O6, Siedlecka, J et al., Lipids. 2016, 51, 229-244을 참고하여 7'번의 hydroperoxyl group의 치환을 확인할 수 있었다(도 25). 또한 1H-NMR spectrum에서 δH 1.26 (3H, s, H-8'), δH 1.75 (3H, s, H-9'), δH 1.26 (3H, s, H-10') 3개의 methyl group을 관찰하였으며, HMBC spectrum을 통해 H-8'/C-10', H-10'/C-8', H-10'/C-7', H-9'/C-4', H-9'/C-2' correlation을 통해 methyl기의 위치를 확인하였다. 이상의 기기분석 결과를 토대로 화학식 12의 구조를 가진 화합물 12을 구조 동정 하였으며, 이는 천연에서 처음으로 보고되는 화합물로 Hericenol D (화학식 12)로 명명하였다.
화합물 13은 light brown syrup로 분리, 정제되었으며, HRESI-TOF-MS spectrum에서 m/z 355.1515 [M+Na]+ (calcd. for C19H24NaO5 355.1521)를 통하여 분자량을 확인하였고, IR spectrum에서 hydroxy group (3324 cm-1)에 해당하는 흡수파장을 확인하였다(도 35). 화합물 13의 1H NMR spectrum, 13C NMR spectrum, HSQC spectrum, 및 HMBC spectrum (각각 도 30, 도 31, 도 32, 도 33)은 화합물 12와 비슷하여 화합물 13의 구조는 화합물 12와 매우 유사함을 유추하였으며, 화합물 13의 13C-NMR spectrum에서 δC 71.4 (C-7')와 화합물 12의 δC 81.0 (C-7')의 carbon 값의 차이를 확인할 수 있었다. Carbon 값과 Siedlecka, J et al., Lipids. 2016, 51, 229-244과의 비교를 통하여 side-chain 부분의 oxygenated carbon의 존재를 확인하여 7'번 위치의 hydroxy group 치환을 예상할 수 있었다. HMBC spectrum의 H-8'/C-6', H-4'/C-6', H-9'/C-4', H-2'/C-4', H-1'/C-7 correlation을 통해 이중결합의 위치와 hydroxyl group의 위치를 확인하였다(도 34). 이상의 기기분석 결과를 토대로 화학식 13의 구조를 가진 화합물 13을 구조 동정 하였으며, 이는 천연에서 처음으로 보고되는 화합물로 Hericenol C (화학식 13)로 명명하였다.
화합물 12 및 화합물 13의 1H-NMR 및 13C-NMR 분광 데이터는 표 7과 같다.1 H-NMR and 13 C-NMR spectroscopic data of
a Recorded at 500 MHz in CD3OD.a Recorded at 500 MHz in CD3OD.
b Recorded at 500 MHz in CD3OD.b Recorded at 500 MHz in CD3OD.
<2-8> Hericenol E (화합물 14)<2-8> Hericenol E (Compound 14)
화합물 14는 yellow syrup로 분리, 정제되었고, HRESI-TOF-MS spectrum에서 m/z 387.1782 [M+Na]+ (calcd. for C19H24NaO7 387.1420) 분자이온 peak를 나타내었으며, 이로부터 분자식은 C19H24O7임을 예측할 수 있었다. 1H-NMR spectrum의 aromatic proton 1개 δH 6.70 (1H, s, H-4), methoxy proton 1개 δH 3.90 (3H, s, OMe), methylene proton 1개 δH 5.25 (2H, s, H-3)의 특징적인 proton peak와 13C-NMR spectrum의 carbonyl group δC 173.3 (C-1)을 통해 화합물 12에서 확인한 benzolactone 구조의 존재를 예상할 수 있었다. 화합물 14는 화합물 12의 구조와 매우 유사하였으나, 13C-NMR spectrum에서 δC 182.1 (C-5'), δC 75.6 (C-6')의 차이를 확인하였고 1번과 5'번에 carbonyl group이 있는 구조임을 확인할 수 있었다. HMBC spectrum에서 H-4'/C-5', H-6'/C-4', H-8'/C-7', H-10'/C-6' correlation을 통해 δC 36.9 (C-4'), δC 182.1 (C-5'), δC 75.6 (C-6'), δC 77.8 (C-7'), δC 20.5 (C-8'), δC 19.8 (C-10')의 위치를 확인하였다. 이상의 기기분석 결과와 Li, W. et al., Biochemical systematics and ecology. 2017, 70, 254-259과의 비교를 토대로 화학식 14의 구조를 갖는 화합물 14을 구조 동정 하였으며, 이는 천연에서 처음으로 보고되는 화합물로 Hericenol E (화합물 14)로 명명하였다.Compound 14 was isolated and purified by a yellow syrup, and showed an m / z 387.1782 [M + Na] + (calcd. For C19H24NaO7 387.1420) molecular ion peak in the HRESI-TOF-MS spectrum. From this, it can be predicted that the molecular formula is C19H24O7. there was. 1 aromatic proton of 1H-NMR spectrum δH 6.70 (1H, s, H-4), 1 methoxy proton δH 3.90 (3H, s, OMe), 1 methylene proton δH 5.25 (2H, s, H-3) The characteristic proton peak of and the carbonyl group δC 173.3 (C-1) of the 13C-NMR spectrum showed the presence of the benzolactone structure identified in
화합물 14의 1H-NMR 및 13C-NMR 분광 데이터는 표 8과 같다.1 H-NMR and 13 C-NMR spectral data of Compound 14 are shown in Table 8.
a Recorded at 500 MHz in CD3OD.a Recorded at 500 MHz in CD3OD.
<실험예 3> 신경 세포 생성 및 신경성장인자 증가 촉진능 평가Experimental Example 3 Evaluation of Neuronal Cell Growth and Neuronal Growth Factor Increasing Capacity
화합물 7(Hericerin), 화합물 8(Hericenol A)에 대하여 신경 세포 생성 및 신경성장인자 증가 촉진능을 평가하였다. 이때 양성 대조군으로는 Corallocin A를 사용하였다. NGF (신경성장인자, Nerve Growth Factor)) 생산 분석은 하기와 같이 수행하였다. 용해성 NGF C6 신경아 교종 세포의 농도를 측정하기 위하여 24 웰 플레이트에 1 x 105 세포 / 웰의 밀도로 접종하였다. 세포를 24 시간 동안 특정 농도의 샘플로 처리 한 다음 컨디셔닝된 배지를 수집하고 원심 분리했다. C6 신경교종(glioma) 배양 상등액에서 생산된 NGF는 제조업 자의 프로토콜에 따라 경쟁적 효소 면역분석법(competitive enzyme linked immunoassay) 키트 (R & D systems, Minneapolis, MN, USA)를 이용하여 측정하였다. 시료를 처리되지 않은 대조군 세포들이 부수적으로 유지되었다. Compound 7 (Hericerin), Compound 8 (Hericenol A) was evaluated for the ability to promote neuronal cell growth and nerve growth factor increase. Corallocin A was used as a positive control. NGF (Nerve Growth Factor) production analysis was performed as follows. To determine the concentration of soluble NGF C6 glioma cells, 24 well plates were seeded at a density of 1 × 10 5 cells / well. Cells were treated with samples of specific concentration for 24 hours, then conditioned media was collected and centrifuged. NGF produced in C6 glioma culture supernatants was measured using a competitive enzyme linked immunoassay kit (R & D systems, Minneapolis, MN, USA) according to the manufacturer's protocol. Untreated control cells were maintained incidentally.
한편, 신경돌기(neurite) 성장 분석은 하기와 같이 수행하였다. N2a의 경우 Poly-D-lysin (100μg / ml) 용액이 들어있는 24-well 플레이트의 웰을 1 차 코팅 한 후 밤새 배양하고 흡입(aspirate)하고 멸균 된 물로 씻어 내고 실온에서 1 시간 동안 배양하였다. 그런 다음 신경 세포를 10 % FBS가 보충 된 고 포도당 DMEM에 (15 내지 30 X 103 세포 /웰) 접종한 후 5 % CO2의 분위기에서 37 ℃에서 배양하고 세포를 하룻밤 동안 부착시켰다. 그런 다음 2 % 혈청이 없는 배지에서 여러 농도의 시료를 가한 후 신경 돌기 성장을 분석하였다. INCUCYTE ZOOM 살아있는 세포 분석 시스템에서 모니터링된 모든 웰과 24 시간 동안 매 2 시간마다 위상 대비 이미지가 캡처되었다.Meanwhile, neurite growth analysis was performed as follows. For N2a, wells of 24-well plates containing Poly-D-lysin (100 μg / ml) solution were first coated, then incubated overnight, aspirated, washed with sterile water and incubated for 1 hour at room temperature. The neurons were then inoculated in high glucose DMEM supplemented with 10% FBS (15-30 × 10 3 cells / well) and then incubated at 37 ° C. in an atmosphere of 5
웨스턴 블롯 분석은 하기와 같이 수행하였다. C6 세포들을 6-웰 플레이트에 1 x 105 세포/웰의 밀도로 접종하고 상이한 농도의 샘플로 12 시간 동안 처리 하였다. N2a 세포도 동일한 조건 하에서 접종 한 후, 12시간 후 이미 처리된 C6 신경교종 세포로부터 컨디션 배지가 M2a로 이동되고, 12시간 동안 배양되었다. 처리 후 세포들이 수집되고 적어도 2시간 동안 얼음에서 세포용해 버퍼에서 용해되었다. 단백질 함량은 Bradford 분석을 이용하여 평가되었다. 동일한 양의 단백질 (30 μg)이 SDS-PAGE를 이용하여 분리되었고 니트로셀룰로스 막으로 이동되었다. 막은 1 시간 동안 Tween-20 (TBST)을 함유 한 트리스 완충 식염수 중 5 % 탈지유로 ckeksehldjTrh rm 다음에 GAPDH, NGF, Pro-BDNF, Synaptophysin에 대한 1 차 항체로 12 시간 동안 배양한 후 서양고추냉이(horseradish) 과산화수소(peroxidase)-콘쥬게이트된 이차 항체들로 1 시간 동안 배양되었다. 블롯들은 ECL Western Blotting Detection Reagents을 이용하여 발달되었다. ?드들의 농도 분석은 ImageMaster™ 2D Elite 소프트웨어 (version 3.1, Amersham Pharmacia Biotech)를 이용하여 수행되었다.Western blot analysis was performed as follows. C6 cells were seeded in 6-well plates at a density of 1 × 10 5 cells / well and treated with samples of different concentrations for 12 hours. After inoculating N2a cells under the same conditions, condition medium was transferred to M2a from C6 glioma cells which had already been treated 12 hours later, and cultured for 12 hours. After treatment cells were collected and lysed in cytolysis buffer on ice for at least 2 hours. Protein content was assessed using the Bradford assay. Equal amounts of protein (30 μg) were separated using SDS-PAGE and transferred to nitrocellulose membrane. Membranes were incubated for 12 hours with ckeksehldjTrh rm followed by primary antibodies against GAPDH, NGF, Pro-BDNF, and Synaptophysin with 5% skim milk in Tris buffered saline containing Tween-20 (TBST) for 1 hour, followed by horseradish ( horseradish) were incubated with hydrogen peroxide-conjugated secondary antibodies for 1 hour. Blots were developed using ECL Western Blotting Detection Reagents. The concentration analysis of the nodes was performed using ImageMaster ™ 2D Elite software (version 3.1, Amersham Pharmacia Biotech).
그 결과, 노루궁뎅이버섯에서 분리된 화합물들은 성상 세포에서 NGF의 생성을 유도하였으며 특히 hericerinol A가 가장 높은 NGF의 생성을 유도하였다 (도 42). 또한 이들 화합물은 N2a 세포에서 신경 돌기의 수와 길이를 상당히 증가시켰고 고도로 분지된 신경돌기를 유도하였다. 이는 시냅스 형성에 이르는 시냅스 전 및 시냅스에서 시냅 토피 신 (Synaptophysin)의 중요한 전구체 인 신경 영양성 인자 (NGF 및 BDNF)의 방출을 증가시킴으로써 신경 생리 활성을 나타냈다 (도 43). 그러므로 노루궁뎅이 버섯에서 분리된 화합물들이 신경 퇴행성 질환에서 예방적 및 치료적 용도로 유용할 수 있는 NGF 모방체로 작용할 수 있다는 것이 확인되었다.As a result, the compounds isolated from the Roe beetle induced NGF production in astrocytes, in particular hericerinol A induced the highest NGF production (FIG. 42). These compounds also significantly increased the number and length of neurites in N2a cells and induced highly branched neurites. It showed neurophysiological activity by increasing the release of neurotrophic factors (NGF and BDNF), which are important precursors of synaptophysin at presynaptic and synaptic leading to synapse formation (FIG. 43). Therefore, it was confirmed that compounds isolated from the locust mushroom can act as NGF mimetics that may be useful for prophylactic and therapeutic use in neurodegenerative diseases.
Claims (10)
<화학식 15>
이때, R은 -OR1이고, R1은 수소이다.
Compound represented by the following formula (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an ability to promote nerve growth factor increase:
<Formula 15>
At this time, R is -OR 1 , R 1 is hydrogen.
상기 화합물은 신경 세포 생장 촉진능을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
The method of claim 1,
The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that the compound has the ability to promote neuronal growth.
상기 화합물은 버섯 유래의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
The method of claim 1,
The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that the compound is derived from mushrooms.
A pharmaceutical composition for preventing and treating neurological diseases, comprising the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 신경질환은 알츠하이머성 치매, 파킨슨병, 간질, 신경장애, 말초신경병, 중풍 및 허혈성뇌질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
The method of claim 6,
The neurological disease is a pharmaceutical composition, characterized in that selected from the group consisting of Alzheimer's dementia, Parkinson's disease, epilepsy, neuropathy, peripheral neuropathy, stroke and ischemic brain disease.
A food composition for preventing and improving neurological diseases, comprising the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 신경질환은 알츠하이머성 치매, 파킨슨병, 간질, 신경장애, 말초신경병, 중풍 및 허혈성뇌질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
The method of claim 8,
The neurological disease is a food composition, characterized in that selected from the group consisting of Alzheimer's dementia, Parkinson's disease, epilepsy, neuropathy, peripheral neuropathy, stroke and ischemic brain disease.
Feed composition for the prevention and improvement of neurological diseases comprising the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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| KR20210082003A (en) * | 2019-12-24 | 2021-07-02 | 씨엔지바이오 주식회사 | A compound having an ability to inhibit alpha-glucosidase and a composition for prevention, improvement and treatment of carbohydrate-mediated diseases |
| WO2022065825A1 (en) * | 2020-09-23 | 2022-03-31 | 씨엔지바이오 주식회사 | 6-methoxy-2-phenethyl isoindoline-1-one derivative and composition for treating neurological disorders, comprising same |
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