KR102005436B1 - Method for producing dicarboxylic acid using biotransformation - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 디카르복시산을 제조하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 생물전환법으로 지방산으로부터 디카르복시산을 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for preparing a dicarboxylic acid, and more particularly to a process for producing a dicarboxylic acid from a fatty acid by a bioconversion method.
C9의 디카르복시산인 아젤라익산은 폴리아미드, 폴리에스터, 폴리우레탄 등의 합성을 위한 단량체나 화학 소재, 화장료 소재, 식품 소재 등으로 광범위하게 이용되는 소재이다.Azelaic acid, a dicarboxylic acid of C9, is widely used as a monomer, a chemical material, a cosmetic material and a food material for synthesis of polyamide, polyester and polyurethane.
종래 올레익산으로부터 출발하는 C9의 디카르복시산인 아젤라익산의 제조 방법은 촉매로서 수성 과산화수소 및 메틸트라이옥틸-암모늄 테트라키스(옥소다이퍼옥소텅스토) 포스페이트의 존재 하의 알켄의 카복실산으로의 일단계 산화적 절단하는 방법이 알려져 있다. 이때 사용된 알켄 중 하나는 올레익산이다. 이에 따르면, 올레익산으로부터 펠라르곤산 및 아젤라익산이 각각 82% 및 79%의 수율로 수득된다. 올레산이 절단에서 오직 1몰당량의 아젤라익산을 생성하는 반면, 산화적 절단의 화학량론은 과산화수소 4몰당량을 요구하기 때문에, 산화적 절단에 기초한 과산화수소에 의한 올레익산으로부터의 아젤라익산의 생성은 산업적으로 유용하지 못하다. Conventional processes for the preparation of azelaic acid, a dicarboxylic acid of C9 starting from oleic acid, are a one-step oxidation of an alkene to a carboxylic acid in the presence of aqueous hydrogen peroxide and methyltrioctyl-ammonium tetrakis (oxodiperoxotungstophosphate) A method of cutting is known. One of the alkenes used here is oleic acid. According to this, pelargonic acid and azelaic acid were obtained from oleic acid in a yield of 82% and 79%, respectively. The production of azelaic acid from oleic acid by hydrogen peroxide on the basis of oxidative cleavage has been shown to be industrially advantageous because oleic acid produces only one molar equivalent of azelaic acid in the cleavage, whereas stoichiometry of the oxidative cleavage requires 4 molar equivalents of hydrogen peroxide. Is not useful.
이에 따라, 산업적으로 아젤라익산의 제조법으로 알려진 것은 현재 C9-디카르복실산은 지방산인 올레익산(oleic acid)을 화학촉매인 중금속(OsO4)과 다량의 오존을 이용해 화학적 합성으로 생산하고 있으므로 환경오염을 일으킬 뿐 아니라, 출발물질에 대한 목적 생성물에 존재하는 탄소 원자의 백분율인 탄소 효율도 50% 정도로 효율이 낮은 문제점이 있다.Accordingly, industrially is known in preparation of azelaic acid with a current C9- dicarboxylic acid is a fatty acid of oleic acid of heavy metals (oleic acid) a chemical catalyst (O s O 4) and a large amount of ozone because the production of chemically synthesized There is a problem that not only environmental pollution occurs but also the carbon efficiency, which is a percentage of the carbon atoms present in the target product to the starting material, is as low as about 50%.
본 발명의 목적은 종래 문제점을 해결하기 위한 것으로, 효모에 의한 생물전환을 이용함으로써 환경오염의 문제를 최소화하면서도 제조 수율을 향상시키고, 원유 분리시 부산물로 나오는 지방산을 원료로 이용하여 제조비용을 절감할 수 있는 아젤라익산과 같은 디카르복시산의 제조방법을 제공하는 데 있다.It is an object of the present invention to solve the problems of the prior art, and it is an object of the present invention to improve the production yield while minimizing the environmental pollution problem by using biotransformation by yeast and to reduce the manufacturing cost by using fatty acid as a by- And a method for producing dicarboxylic acid such as azelaic acid.
본 발명의 일 측면에 따르면,According to an aspect of the present invention,
배지에 효모를 접종하여 배양시키는 세포성장단계; 및A cell growth step in which a culture is inoculated with yeast in a medium; And
상기 세포성장단계를 거친 배지에 C7 내지 C10의 지방산 또는 그의 염을 기질로 첨가하여 생물전환에 의해 상기 지방산과 동일한 탄소수의 디카르복시산을 제조하는 생물전환단계;를 포함하는 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법이 제공된다.And a biodegradation step of producing a dicarboxylic acid having the same carbon number as the fatty acid by bioconversion by adding a C7 to C10 fatty acid or its salt as a substrate to the medium after the cell growth step, Is provided.
상기 배지는 YPD 배지 또는 YPDG 배지일 수 있다.The medium may be YPD medium or YPDG medium.
상기 지방산 또는 그의 염은 직쇄형 지방산 또는 그의 알킬염일 수 있다.The fatty acid or its salt may be a linear fatty acid or an alkyl salt thereof.
상기 지방산 또는 그의 염은 노나노익산, 메틸노나노에이트, 및 에틸노나노에이트 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.The fatty acid or its salt may be any one selected from nonanoic acid, methylnonanoate, and ethylnonanoate.
상기 디카르복시산은 아젤라익산일 수 있다.The dicarboxylic acid may be azelaic acid.
상기 효모는 캔디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 캔디다 유틸리스(Candida utilis), 캔디다 보이디니(Candida boidinii), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 클루이베로마이세스 락티스(Kluyveromyces lactis), 피키아 파스토리스(Pichia pastoris), 피키아 스티피티스(Pichia stipitis), 스키조카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha), 야로이야 리포폴리티카(Yarrowia lipolytica), 슈완니오마이세스 옥시덴탈리스(Schwanniomyces occidentalis) 및 아르술라 아데니니모란스(Arxula adeninivorans) 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.The yeast may be selected from the group consisting of Candida tropicalis, Candida utilis, Candida boidinii, Candida albicans, Kluyveromyces lactis, For example, Pichia pastoris, Pichia stipitis, Schizosaccharomyces pombe, Saccharomyces cerevisiae, Hansenula polymorpha, It may be any one selected from Yarrowia lipolytica, Schwanniomyces occidentalis and Arxula adeninivorans.
상기 세포성장단계의 배지는 pH가 5 내지 8 일 수 있다.The culture medium for the cell growth step may have a pH of 5 to 8.
상기 생물전환 단계 전에 상기 배지에 알칸(alkane)을 추가로 투입할 수 있다.Alkanes may be added to the medium before the biotransformation step.
상기 알칸은 C9 알칸 내지 C12 알칸 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.The alkane may be at least one selected from C9 alkane to C12 alkane.
상기 알칸은 직쇄형 알칸일 수 있다.The alkane may be a straight chain alkane.
상기 알칸은 생물전환 단계 50분 내지 200분 전에 추가 투입될 수 있다.The alkane may be added 50 to 200 minutes before the biological conversion step.
상기 알칸은 기질 100중량부에 대하여 10 내지 40중량부 만큼 추가 투입할 수 있다.The alkane may be added in an amount of 10 to 40 parts by weight based on 100 parts by weight of the substrate.
상기 기질은 배지에 0.1g/L 내지 0.8g/L의 농도로 투입할 수 있다.The substrate may be added to the medium at a concentration of 0.1 g / L to 0.8 g / L.
상기 생물전환단계에서 추가 탄소원을 추가 투입할 수 있다.Additional carbon sources may be added at the biotransformation step.
상기 추가 탄소원은 포도당, 과당, 갈락토오스, 맥아당 및 젖당 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.The additional carbon source may be at least one selected from glucose, fructose, galactose, maltose and lactose.
상기 추가 탄소원은 0.5 내지 3 g/L-h의 속도로 투입될 수 있다.The additional carbon source may be introduced at a rate of 0.5 to 3 g / L-h.
본 발명의 다른 하나의 측면에 따르면,According to another aspect of the present invention,
상기 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법을 포함하는 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.There is provided a method for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating a skin disease, which comprises a method for producing a dicarboxylic acid using the biotransformation method.
상기 피부질환은 여드름, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 땀띠, 진무름, 및 건선 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.The skin disease may be any one selected from acne, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, rash, erythema and psoriasis.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,According to another aspect of the present invention,
상기 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법을 포함하는 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물의 제조방법이 제공된다.There is provided a method for producing a cosmetic composition for prevention or improvement of a skin disease, which comprises a method for producing a dicarboxylic acid using the above biotransformation method.
상기 피부질환은 여드름, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 땀띠, 진무름, 및 건선 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.The skin disease may be any one selected from acne, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, rash, erythema and psoriasis.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,According to another aspect of the present invention,
상기 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법을 포함하는 피부질환 예방 또는 개선용 식품 조성물의 제조방법이 제공된다.There is provided a method for producing a food composition for preventing or improving a skin disease, which comprises a method for producing a dicarboxylic acid using the bioconversion method.
상기 피부질환은 여드름, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 땀띠, 진무름, 및 건선 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.The skin disease may be any one selected from acne, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, rash, erythema and psoriasis.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,According to another aspect of the present invention,
상기 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법을 포함하는 합성수지 단량체의 제조방법이 제공된다.There is provided a method for producing a synthetic resin monomer including a method for producing a dicarboxylic acid using the bioconversion method.
상기 합성수지는 폴리아미드, 폴리에스터, 및 폴리우레탄 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.The synthetic resin may be any one selected from polyamide, polyester, and polyurethane.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,According to another aspect of the present invention,
상기 합성수지 단량체의 제조방법을 포함하는 합성수지의 제조방법이 제공된다.There is provided a process for producing a synthetic resin comprising the above-mentioned method for producing a synthetic resin monomer.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,According to another aspect of the present invention,
상기 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법에 따라 제조된 디카르복시산을 포함하는 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.There is provided a pharmaceutical composition for preventing or treating skin diseases comprising dicarboxylic acid prepared by the method for producing dicarboxylic acid using the bioconversion method.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,According to another aspect of the present invention,
상기 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법에 따라 제조된 디카르복시산을 포함하는 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물이 제공된다.There is provided a cosmetic composition for preventing or improving skin diseases comprising dicarboxylic acid prepared by the above biochemical conversion method.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,According to another aspect of the present invention,
상기 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법에 따라 제조된 디카르복시산을 포함하는 피부질환 예방 또는 개선용 식품 조성물이 제공된다.There is provided a food composition for preventing or improving skin diseases comprising dicarboxylic acid prepared by the method for producing dicarboxylic acid using the above biotransformation method.
본 발명의 디카르복시산의 제조방법은 아젤라익산과 같은 디카르복실산의 제조에 효모에 의한 생물전환을 이용함으로써 환경오염의 문제를 최소화하면서도 제조 수율을 향상시키고, 원유 분리시 부산물로 나오는 지방산을 원료로 이용하여 제조비용을 절감할 수 있는 효과가 있다.The method of producing dicarboxylic acid of the present invention can improve the production yield while minimizing the environmental pollution problem by utilizing bioconversion by yeast in the production of dicarboxylic acid such as azelaic acid, So that the manufacturing cost can be reduced.
도 1은 실시예 1의 생물전환공정의 모식도이다.
도 2는 기질인 에틸노나노에이트로부터 아젤라익산 생산의 발효공정 그래프이다.
도 3a 내지 도 3d는 시험예 1의 첨가한 알칸 농도에 따른 생산물(노나노익산과 아젤라익산)의 농도를 나타낸 것이다.
도 4a 내지 도 4d는 시험예 1의 전배양 배지 pH에 따른 아젤라익산 생산을 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 5a 내지 도 5d는 시험예 2의 알칸 및 에틸노나노에이트에 따른 아젤라익산 생산량을 비교한 결과이다.
도 6a 내지 도 6d는 시험예 3의 알칸 탄소수에 따른 아젤라익산 생산량을 비교한 결과이다.
도 7a는 에틸노나노에이트의 농도에 따른 아젤라익산의 농도를 나타낸 것이다.
도 7b는 에틸노나노에이트 농도에 따른 아젤라익산 생산율을 나타낸 것이다.
도 8은 시험예 5의 2.5L 규모에서의 아젤라익산 생산 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 시험예 6의 포도당의 주입속도에 따른 아젤라익산 생산량을 나타낸 것이다.
도 10은 시험예 7의 다양한 기질을 이용한 아젤라익산 생산을 비교한 결과이다.
도 11은 시험예 8의 세포의 기질 독성 테스트의 결과이다.1 is a schematic diagram of the biological conversion process of Example 1. Fig.
2 is a graph showing the fermentation process of azelaic acid production from ethylnonanoate as a substrate.
Figs. 3A to 3D show the concentrations of products (nonanoic acid and azelaic acid) according to the concentration of alkane added in Test Example 1. Fig.
Figs. 4A to 4D show the results of comparing the production of azelaic acid with the pH of the pre-culture medium of Test Example 1. Fig.
FIGS. 5A to 5D show the results of comparing the production amounts of azelaic acid according to the alkane and ethyl nonanoate in Test Example 2. FIG.
6A to 6D show the results of comparing the amount of azelaic acid produced according to the alkane carbon number in Test Example 3. FIG.
Figure 7a shows the concentration of azelaic acid according to the concentration of ethylnonanoate.
7B shows the production rate of azelaic acid according to the concentration of ethylnonanoate.
Fig. 8 shows the results of production of azelaic acid at a 2.5-L scale in Test Example 5. Fig.
9 shows the amount of azelaic acid produced according to the feeding rate of glucose in Test Example 6. Fig.
Fig. 10 shows the results of comparing azelaic acid production using various substrates of Test Example 7. Fig.
11 is a result of a substrate toxicity test of the cell of Test Example 8. Fig.
이하에서, 본 발명의 여러 측면 및 다양한 구현예에 대해 더욱 구체적으로 설명한다.In the following, various aspects and various embodiments of the present invention will be described in more detail.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 상세히 설명하도록 한다. Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings so that those skilled in the art can easily carry out the present invention.
그러나, 이하의 설명은 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.However, the following description does not limit the present invention to specific embodiments. In the following description of the present invention, detailed description of related arts will be omitted if it is determined that the gist of the present invention may be blurred .
본원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
The terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to be limiting of the invention. The singular expressions include plural expressions unless the context clearly dictates otherwise. In the present application, the terms "comprises ",or" having ", and the like, specify that the presence of stated features, integers, steps, operations, elements, or combinations thereof, But do not preclude the presence or addition of one or more other features, integers, steps, operations, elements, or combinations thereof.
이하, 본 발명의 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법에 대해 설명하도록 한다.Hereinafter, a method for producing dicarboxylic acid using the biological conversion method of the present invention will be described.
본 발명의 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법은 배지에 효모를 접종하여 배양시키는 세포성장단계; 및 상기 세포성장단계를 거친 배지에 C7 내지 C10의 지방산 또는 그의 염을 기질로 첨가하여 생물전환에 의해 상기 지방산과 동일한 탄소수의 디카르복시산을 제조하는 생물전환단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다.A method for producing a dicarboxylic acid using the bioconversion method of the present invention comprises: a cell growth step in which a yeast is inoculated and cultured in a medium; And a biodegradation step of adding a C7 to C10 fatty acid or its salt as a substrate to the medium after the cell growth step to produce a dicarboxylic acid having the same carbon number as the fatty acid by bioconversion.
상기 배지는 YPD 배지 또는 YPDG 배지를 사용하는 것이 바람직하나 본 발명의 범위가 여기에 한정되지 않는다.The medium is preferably YPD medium or YPDG medium, but the scope of the present invention is not limited thereto.
상기 지방산 또는 그의 염은 직쇄형 지방산 또는 그의 알킬염인 것이 바람직하다. The fatty acid or its salt is preferably a linear fatty acid or an alkyl salt thereof.
또한, 상기 지방산 또는 그의 염은 C9인 노나노익산, 메틸노나노에이트, 및 에틸노나노에이트 중 선택된 어느 하나인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 에틸노나노에이트를 사용할 수 있다.The fatty acid or its salt is preferably selected from among C9 nonanoic acid, methylnonanoate, and ethylnonanoate, more preferably ethylnonanoate.
최종 생성물인 상기 디카르복시산은 아젤라익산 일 수 있다. The dicarboxylic acid as the final product may be azelaic acid.
상기 효모는 캔디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 캔디다 유틸리스(Candida utilis), 캔디다 보이디니(Candida boidinii), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 클루이베로마이세스 락티스(Kluyveromyces lactis), 피키아 파스토리스(Pichia pastoris), 피키아 스티피티스(Pichia stipitis), 스키조카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha), 야로이야 리포폴리티카(Yarrowia lipolytica), 슈완니오마이세스 옥시덴탈리스(Schwanniomyces occidentalis), 아르술라 아데니니모란스(Arxula adeninivorans) 등일 수 있으나, 본 발명의 범위가 여기에 한정되지 않는다.The yeast may be selected from the group consisting of Candida tropicalis, Candida utilis, Candida boidinii, Candida albicans, Kluyveromyces lactis, For example, Pichia pastoris, Pichia stipitis, Schizosaccharomyces pombe, Saccharomyces cerevisiae, Hansenula polymorpha, Yarrowia lipolytica, Schwanniomyces occidentalis, Arxula adeninivorans and the like, but the scope of the present invention is not limited thereto.
상기 세포성장단계의 배지의 pH는 5 내지 8인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 5 내지 7일 수 있다. The pH of the culture medium for the cell growth step is preferably 5 to 8, more preferably 5 to 7.
상기 생물전환 단계 전에 상기 배지에 알칸(alkane)을 추가로 투입하는 것이 바람직하고, 이에 따라 최종 생성물인 디카르복시산의 수율을 높이는 데 도움을 줄 수 있다.It is preferable to add an alkane to the culture medium before the biotransformation step, thereby improving the yield of the final product dicarboxylic acid.
상기 알칸은 C9 알칸 내지 C12 알칸 중에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하고, 상기 알칸은 직쇄형 알칸인 것이 바람직하다.The alkane is preferably at least one selected from the group consisting of C9 alkane and C12 alkane, and the alkane is preferably a straight chain alkane.
상기 알칸은 생물전환 단계 50분 내지 200분 전에 추가 투입되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 70 내지 180분 전, 더욱 더 바람직하게는 100분 내지 150분 전에 추가 투입될 수 있다.The alkane is preferably added 50 to 200 minutes before the bio-conversion step, more preferably 70 to 180 minutes before the bio-conversion step, and even more preferably 100 to 150 minutes before the bio-conversion step.
상기 알칸은 기질 100중량부에 대하여 10 내지 40중량부 만큼 추가 투입하는 것이 바람직하다.The alkane is preferably added in an amount of 10 to 40 parts by weight based on 100 parts by weight of the substrate.
상기 기질은 배지에 0.1g/L 내지 0.8g/L의 농도로 투입하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.1g/L 내지 0.7g/L의 농도, 더욱 더 바람직하게는 0.1g/L 내지 0.3g/L의 농도로 투입할 수 있다.The substrate is preferably added to the medium at a concentration of 0.1 g / L to 0.8 g / L, more preferably 0.1 g / L to 0.7 g / L, still more preferably 0.1 g / L to 0.3 g / L. < / RTI >
상기 기질이 상기 농도로 투입될 때, 상기 알칸은 0.1 내지 0.3g/의 농도로 생물전환단계 전에 투입되는 것이 바람직하다.When the substrate is introduced at the above concentration, the alkane is preferably added at a concentration of 0.1 to 0.3 g / L before the biotransformation step.
또한, 상기 생물전환단계 중에 추가 탄소원을 소정의 속도로 추가 투입할 수 있다.Further, additional carbon sources may be added at a predetermined rate during the biotransformation step.
상기 추가 탄소원은 포도당, 과당, 갈락토오스, 맥아당, 젖당 등의 당류일 수 있고, 더욱 바람직하게는 포도당, 과당, 갈락토오스와 같은 단당류일 수 있다.The additional carbon source may be a sugar such as glucose, fructose, galactose, maltose, and lactose, and more preferably a monosaccharide such as glucose, fructose, and galactose.
상기 추가 탄소원은 상술한 바와 같이 알칸과 기질이 투입되는 경우, 0.5 내지 3 g/L-h의 속도로 투입될 수 있고, 바람직하게는 0.8 내지 2 g/L-h의 속도로, 더욱 바람직하게는 1 내지 1.5 g/L-h의 속도로 투입하여 디카르복시산으로의 전환율을 더욱 향상시킬 수 있다.
The additional carbon source can be introduced at a rate of 0.5 to 3 g / Lh, preferably 0.8 to 2 g / Lh, more preferably 1 to 1.5 g / Lh when the alkane and the substrate are introduced as described above g / Lh to further improve the conversion to dicarboxylic acid.
또한, 본 발명은 상기 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법을 포함하는 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물의 제조방법을 제공한다.The present invention also provides a method for producing a cosmetic composition for prevention or improvement of skin diseases, which comprises a method for producing a dicarboxylic acid using the bioconversion method.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 따라 제조된 디카르복시산을 포함하는 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a cosmetic composition for preventing or improving skin diseases comprising dicarboxylic acid produced according to the above-mentioned production method.
상기 피부질환은 여드름, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 땀띠, 진무름, 건선 등일 수 있다.The skin diseases may be acne, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, rash, erythema, psoriasis and the like.
본 발명의 화장료 조성물에는 상기의 화장료 조성물과 더불어 필요에 따라 통상 화장료에 배합되는 다른 성분을 배합할 수 있으며, 이러한 배합 성분으로서는 물, 유분, 계면활성제, 보습제, 점증제, 방향제, 보존제, 중화제, 에몰리언트제, 피부보호제 및 피부컨디셔닝제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다.In the cosmetic composition of the present invention, other ingredients may be blended with the above-mentioned cosmetic composition, if necessary, usually in cosmetics. Examples of such ingredients include water, oil, surfactant, moisturizer, thickener, perfume, preservative, Emollients, skin protectants, and skin conditioners.
또한, 상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상 사용되는 유화 제형 및 가용화 제형의 형태로 제조될 수 있으며, 그 예로 스킨, 유액, 에센스, 앰플, 로션, 미용액, 바디로션, 바디젤, 바디에센스, 바디세정제, 클렌징폼, 클렌징크림, 클렌징 겔, 팩, 마사지크림, 마사지겔, 영양크림, 수면크림 및 수분크림으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 제형을 들 수 있다.
The cosmetic composition may be in the form of an emulsion or solubilized formulation commonly used in the art. Examples of the cosmetic composition include a skin, an emulsion, an essence, an ampoule, a lotion, a serum, a body lotion, a bar diesel, a body essence, , A cleansing foam, a cleansing cream, a cleansing gel, a pack, a massage cream, a massage gel, a nutritional cream, a sleep cream and a moisture cream.
또한, 본 발명은 상기 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법을 포함하는 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating skin diseases, which comprises a method for producing a dicarboxylic acid using the bioconversion method.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 따라 제조된 디카르복시산을 포함하는 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating skin diseases comprising dicarboxylic acid produced according to the above production method.
상기 피부질환은 여드름, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 땀띠, 진무름, 건선 등일 수 있다.The skin diseases may be acne, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, rash, erythema, psoriasis and the like.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약학으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may be prepared by using pharmaceutically acceptable and physiologically acceptable adjuvants in addition to the above-mentioned active ingredients. Examples of the adjuvants include excipients, disintegrants, sweeteners, binders, coating agents, swelling agents, lubricants, Or a flavoring agent may be used.
상기 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약학으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.The pharmaceutical composition may be formulated into a pharmaceutical composition containing at least one pharmaceutically acceptable carrier in addition to the above-described active ingredients for administration.
상기 약학 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약학으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.The pharmaceutical form of the pharmaceutical composition may be a granule, a powder, a tablet, a coated tablet, a capsule, a suppository, a liquid, a syrup, a juice, a suspension, an emulsion, a drip agent or an injectable liquid agent. For example, for formulation into tablets or capsules, the active ingredient may be combined with an oral, non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerol, water, and the like. Also, if desired or necessary, suitable binders, lubricants, disintegrants and coloring agents may also be included as a mixture. Suitable binders include, but are not limited to, natural sugars such as starch, gelatin, glucose or beta-lactose, natural and synthetic gums such as corn sweeteners, acacia, tracker candles or sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium Benzoate, sodium acetate, sodium chloride, and the like. Disintegrants include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약학 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.Acceptable pharmaceutical carriers for compositions that are formulated into a liquid solution include sterile water and sterile water suitable for the living body such as saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, albumin injection solution, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, And other conventional additives such as an antioxidant, a buffer, and a bacteriostatic agent may be added as needed. In addition, diluents, dispersants, surfactants, binders, and lubricants may be additionally added to formulate into injectable solutions, pills, capsules, granules or tablets such as aqueous solutions, suspensions, emulsions and the like.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally. In the case of parenteral administration, it can be administered by intravenous injection, subcutaneous injection, muscle injection, intraperitoneal injection, transdermal administration, etc., preferably oral administration.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 0.001-10 g/㎏이다.The appropriate dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on factors such as the formulation method, administration method, age, body weight, sex, pathological condition, food, administration time, route of administration, excretion rate and responsiveness of the patient, , A skilled physician can readily determine and prescribe dosages effective for the desired treatment or prophylaxis. According to a preferred embodiment of the present invention, the daily dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is 0.001-10 g / kg.
본 발명의 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may be prepared in a unit dose form by formulating it using a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient according to a method which can be easily carried out by a person having ordinary skill in the art to which the present invention belongs Into a multi-dose container. The formulations may be in the form of solutions, suspensions or emulsions in oils or aqueous media, or in the form of excipients, powders, granules, tablets or capsules, and may additionally contain dispersing or stabilizing agents.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 신체 부위에 따라 그 제형이 특별히 한정되지 않으며, 당업계의 공지기술을 참조하여 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있다. 예를 들어, 액제, 연고제, 크림제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 오일제, 왁스제, 유탁액제, 현탁액제, 겔제 또는 에어로졸제 등 형태로 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited in its formulation according to the desired body part, and may be prepared in any formulations conventionally prepared by referring to known techniques in the art. For example, it can be used in the form of liquid, ointment, cream, lotion, spray, patch, oil, wax, emulsion, suspension, gel or aerosol.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 통상적인 첨가제, 예를 들어 보존제, 의약 침투를 보조하는 용매, 연고 및 크림의 경우 연화제 등을 포함할 수 있으며, 에탄올 또는 올레일 알코올과 같은 통상적 담체를 함유할 수 있다
In the present invention, the composition may contain conventional additives such as preserving agents, solvents to aid drug penetration, emollients in the case of ointments and creams, and may contain conventional carriers such as ethanol or oleyl alcohol have
또한, 본 발명은 상기 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법을 포함하는 피부질환 예방 또는 개선용 식품 조성물의 제조방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing a food composition for preventing or improving skin diseases, which comprises a method for producing a dicarboxylic acid using the bioconversion method.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 따라 제조된 디카르복시산을 포함하는 피부질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a food composition for preventing or improving skin diseases, which comprises dicarboxylic acid produced according to the above production method.
상기 피부질환은 여드름, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 땀띠, 진무름, 및 건선 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.The skin disease may be any one selected from acne, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, rash, erythema and psoriasis.
본 발명에 따른 식품 조성물은 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 빵류 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.The food composition according to the present invention can be used as a functional food or added to various foods. Foods to which the composition of the present invention can be added include, for example, beverages, alcoholic beverages, confectionery, diet bars, dairy products, meats, chocolates, pizza, breads, noodles, gums, ice creams, And food.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 본 발명의 식품조성물뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 식품조성물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.The food composition of the present invention may contain not only the food composition of the present invention as an active ingredient, but also components that are ordinarily added in the course of food production, for example, proteins, carbohydrates, fats, nutrients, flavoring agents, . Examples of the above-mentioned carbohydrates are monosaccharides such as glucose, fructose, and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose, oligosaccharides and the like; And polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin and the like, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol. Natural flavorings such as tau martin and stevia extract (e.g., rebaudioside A and glycyrrhizin) and synthetic flavorings (saccharine, aspartame, etc.) can be used as flavorings. For example, when the food composition of the present invention is prepared from a drink and beverage, it may further include citric acid, liquid fructose, sugar, glucose, acetic acid, malic acid, juice, various plant extracts and the like in addition to the food composition of the present invention.
본 발명의 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 본 발명의 마늘 발효추출물을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 본 발명의 식품 조성물의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
A health functional food comprising the food composition of the present invention is provided. The health functional food refers to a food prepared by adding a food composition containing the fermented garlic extract of the present invention as an active ingredient to food materials such as beverage, tea, spices, gum and confectionery, or by encapsulation, powdering, This means that it takes a certain effect on health when consumed, but unlike general medicine, there is an advantage that there is no side effect that may occur when a drug is taken for a long time by using food as a raw material. The health functional food of the present invention thus obtained is very useful because it can be ingested routinely. The added amount of the food composition of the present invention in such a health functional food can not be uniformly determined depending on the kind of the health functional food to which it is added but may be added within a range that does not deteriorate the original taste of the food, Is usually in the range of 0.01 to 50% by weight, preferably 0.1 to 20% by weight. In the case of health functional foods in the form of pills, granules, tablets or capsules, they may be added usually in the range of 0.1 to 100% by weight, preferably 0.5 to 80% by weight. In one embodiment, the health functional food of the present invention may be in the form of a pill, tablet, capsule or beverage.
또한, 본 발명은 상기 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법을 포함하는 합성수지 단량체의 제조방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing a synthetic resin monomer including a method for producing a dicarboxylic acid using the bioconversion method.
상기 합성수지는 폴리아미드, 폴리에스터, 폴리우레탄 등일 수 있다.
The synthetic resin may be polyamide, polyester, polyurethane, or the like.
또한, 본 발명은 상기 합성수지 단량체의 제조방법을 포함하는 합성수지의 제조방법을 제공한다.
The present invention also provides a process for producing a synthetic resin comprising the process for producing the synthetic resin monomer.
이하에서는 본 발명에 따른 실시예를 들어 구체적으로 설명하도록 한다. Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail.
[실시예][Example]
실시예Example 1: One: 아젤라익산의Azela Iksan 제조 Produce
도 1은 실시예 1의 생물전환공정의 모식도이고 이를 참조하여 실시예 1을 설명하도록 한다. 전배양 시 10ml YPD 배지{1 % (w/v) Yeast extract, 2 % (w/v) Peptone, 2 % (w/v) Glucose}에 캔디다 트로피칼리스를 접종하고 30℃, 250 rpm에서 배양하였다. 이후 OD600nm=1에 맞춰 세포 성장 단계의 100ml YPD 20 배지 {1 % (w/v) Yeast extract, 2 % (w/v) Peptone, 2 % (w/v) Glucose}에 캔디다 트로피칼리스(Candida tropicalis)를 접종한 뒤 30℃, 250 rpm, 오버나이트 배양하였다. 생물전환 단계에서 1 g/L 에틸노나노에이트를 기질로 첨가하였고, 배지와 잘 섞이기 위해 0.01 % tween 80과 배지 내 과도한 거품생성을 억제하는 antifoam 204를 함께 첨가하였다. 또한 12.5 g/L glucose와 배지 pH=7.8로 하루에 한 번 적정하였다. 실시예 1에 따라 첨가된 기질(에틸노나노에이트)와 생산물(노나노익산, 아젤라익산)의 농도의 변화를 도 2에 나타내었으며, 최종 농도와 전환율을 아래의 표 1에 나타내었다.FIG. 1 is a schematic diagram of a biological conversion process of Example 1, and Example 1 will be described with reference to FIG. Candida tropicolius was inoculated into 10 ml of YPD medium (1% (w / v) yeast extract, 2% (w / v) Peptone, 2% (w / v) Glucose) and cultured at 30 ° C and 250 rpm . Since the cell growth phase according to OD 600nm = 1
[시험예][Test Example]
시험예Test Example 1: 세포성장 단계의 배양 조건 최적화 1: Optimization of culture conditions at cell growth stage
고농도의 캔디다 트로피칼리스로 에틸노나노에이트로부터 아젤라익산을 생산하기 위해 배지 pH에 따른 최대 흡광도 변화량을 측정한 결과, pH 7.5에서 가장 높았다. 따라서 세포배양단계의 배지 pH는 7.5로 진행하였다. 또한 지방산(fatty acid)에서 디카르복실산으로 전환되는데 관여하는 효소가 알칸(alkane)에서 지방산으로 전환 시 관여하는 효소와 동일한 점을 이용하였다. 생물전환단계 2시간 전에 C9-C12의 알칸들을 각각 농도별로 첨가해 관련 효소를 발현시키고자 하였다. 이후 과정은 실시예 1과 동일하게 진행하였다. In order to produce azelaic acid from ethylnonanoate with high concentration of Candida tropicallis, the maximum absorbance change according to the pH of the medium was measured, and it was the highest at pH 7.5. Therefore, the pH of the medium in the cell culture step was 7.5. In addition, the enzyme involved in the conversion from fatty acid to dicarboxylic acid was the same as the enzyme involved in the conversion of alkane to fatty acid. Two hours before the biotransformation step, the alkanes of C9-C12 were added to each concentration to express the related enzyme. The subsequent procedure was carried out in the same manner as in Example 1.
첨가한 알칸과 기질의 농도와 생산물(노나노익산과 아젤라익산)의 농도를 표 2 및 도 3a 내지 도 3d에 나타내었다. 도 3a는 C9-C12 알칸을 첨가하지 않은 경우, 도 3b는 0.5 g/L C9-C12 알칸을 첨가한 경우, 도 3c는 2.5 g/L C9-C12 알칸을 첨가한 경우, 도 4d는 아젤라익산 생산의 비교 그래프이다.The concentrations of the added alkane and substrate and the concentrations of the products (nonanoic acid and azelaic acid) are shown in Tables 2 and 3A to 3D. Figure 3 A is a C 9 -C 12 No addition of alkanes, Figure 3b is 0.5 g / LC 9 -C 12 The addition of alkanoic, Figure 3c, if the addition of 2.5 g / LC 9 -C 12 alkanes, Figure 4d is a comparison graph of azelaic acid production to be.
이에 따르면, 2.5 g/L C9-C12 알칸을 첨가한 경우 아젤라익산의 수율이 가장 높게 나타났다.According to this, when 2.5 g / LC 9 -C 12 alkane was added, the yield of azelaic acid was the highest.
한편, 고농도의 캔디다 트로피칼리스를 배양하기 위해 배지 pH에 따른 최대 흡광도 변화량을 측정한 결과 pH 7.5가 가장 높았지만, 동일한 조건에서 생물전환공정을 진행했을 경우 아젤라익산이 생산되지 않았다. 따라서 전배양 배지 pH를 각각 5.0, 6.0, 및 7.5로 진행하였다. 생물전환단계 2시간 전에 C9-C12 알칸들을 각각 0.5 g/L로 첨가하였다. 이후 과정은 실시예 1과 동일하게 진행하였다. 실험 결과는 아래의 표 3과 도 4a 내지 도 4d에 나타냈다. 여기서 도 4a는 pH５.0의 경우, 도 4b는 pH 6.0의 경우, 도 4c는 pH 7.5의 경우, 도 4d는 아젤라익산 생산의 비교 그래프이다.In order to cultivate Candida tropicallis at a high concentration, the maximum absorbance change according to the pH of the culture medium was measured to be the highest at pH 7.5, but when the bioconversion process was carried out under the same conditions, azelaic acid was not produced. Therefore, the pH of the preculture medium was proceeded to 5.0, 6.0, and 7.5, respectively. Before the
이에 따르면, pH 6.0에서 아젤라익산 수율이 가장 높은 것으로 나타났다.
According to this, the highest yield of azelaic acid was obtained at pH 6.0.
시험예Test Example 2: 2: 알칸Alkan 및 And 에틸노나노에이트에Ethyl nanoate 따른 Following 아젤라익산Azelaixan 생산량 비교 Comparison of production
본 시험예에서는 캔디다 트로피칼리스 내에서 알칸에서부터 카르복실산을 거쳐 디카르복실산까지 대사하기 때문에 C9-알칸만 첨가하였다. 또한, 최적의 알칸 농도를 확보하기 위해 기질 투입하여 생물전환하는 단계 2시간 전에 노난(nonane: C9-alkane)을 농도별로 첨가하였다. 이후 과정은 실시예 1과 동일하게 진행하여 그 결과를 아래의 표 4 및 도 5a 내지 도 5d에 나타내었다. 도 5a는 1 g/L 노난만을 첨가한 경우, 도 5b는 1 g/L 에틸노나노에이트만을 첨가한 경우, 도 5c는 0.2 g/L 노난 + 1 g/L 에틸노나노에이트를 첨가한 경우, 도 5d는 0.5 g/L 노난 + 1 g/L 에틸노나노에이트를 첨가한 경우이다.In this test example, only the C 9 -alkane was added because it metabolizes from alkane to carboxylic acid and dicarboxylic acid in Candida tropicris. To ensure optimal alkane concentration, nonane (C 9 -alkane) was added at a concentration of 2 hours before the addition of the substrate and bioconversion. The subsequent procedure was carried out in the same manner as in Example 1, and the results are shown in the following Table 4 and Figs. 5A to 5D. FIG. 5A shows the case where only 1 g / L ethylenonanoate is added. FIG. 5B shows the case where only 1 g / L ethylnonanoate is added. In FIG. 5D, 0.5 g / L nonane + 1 g / L ethylnonanoate was added.
시험예Test Example 3: 3: 알칸Alkan 탄소수에The number of carbon atoms 따른 Following 아젤라익산Azelaixan 생산량 비교 Comparison of production
탄소수가 다른 알칸을 각각 첨가했을 때 발현되는 효소가 다를 것이라고 예상하였다. 생물전환단계 2시간 전에 C9~C12의 서로 다른 탄소수를 갖는 알칸을 각각 0.2 g/L로 첨가하였고, 이후 과정은 실시예 1과 동일하게 진행하여 그 결과를 표 5와 도 6a 내지 도 6d에 나타내었다. 도 6a는 0.2 g/L 노난을 첨가한 경우, 도 6b는 0.2 g/L 데칸(decane: C10-alkane)을 첨가한 경우, 도 6c는 0.2 g/L 운데칸(undecane: C11-alkane)을 첨가한 경우, 도 6d는 0.2 g/L 도데칸(dodecane: C12-alkane)을 첨가한 경우이다. It was expected that the enzymes expressed when different alkanes with different carbon numbers were added would be different. Two hours before the biotransformation step, alkanes having C9 to C12 carbon atoms having different carbon numbers were added at 0.2 g / L, respectively. The subsequent procedure was carried out in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 5 and Figs. 6A to 6D . Figure 6a, if the addition of 0.2 g / L nonane, Figure 6b is 0.2 g / L decane: When the addition of (C 10 -alkane decane), Figure 6c is 0.2 g / L undecane (undecane: C 11 -alkane 6d shows the case where 0.2 g / L dodecane (C 12 -alkane) is added.
시험예Test Example 4: 기질 농도에 따른 4: Dependent on substrate concentration 노나노익산Nonanoic acid 축적과 Accumulation 아젤라익산Azelaixan 생산율 분석 Production rate analysis
기질인 에틸노나노에이트에서 노나노익산으로 축적되고, 축적된 노나노익산의 농도에 따라 아젤라익산의 생산이 결정된다. 생물전환단계에서 기질은 0.1 g/L에서 1.0 g/L의 농도로 첨가하였고, 10.0 g/L의 당을 첨가하고 배지의 pH는 7.8로 적정한 뒤 실험을 진행하였다. 이에 따른 실험결과를 아래의 표 6 및 도 7a, 도 7b에 나타내었으며, 도 7a는 에틸노나노에이트의 농도에 따른 아젤라익산의 농도, 도 7b는 에틸노나노에이트 농도에 따른 아젤라익산 생산율을 나타낸 것이다.The accumulation of nonanoic acid from the substrate ethylnonanoate and the concentration of accumulated nonanoic acid determines the production of azelaic acid. In the biotransformation step, the substrate was added at a concentration of 0.1 g / L to 1.0 g / L, 10.0 g / L of sugar was added and the pH of the medium was adjusted to 7.8. The results of the experiments are shown in the following Table 6 and FIGS. 7A and 7B, wherein FIG. 7A shows the concentration of azelaic acid according to the concentration of ethylnonanoate and FIG. 7B shows the rate of production of azelaic acid with respect to the concentration of ethylnonanoate will be.
시험예Test Example 5: 2.5L 규모에서의 5: At the 2.5L scale 아젤라익산Azelaixan 생산 production
위 발효공정을 적용해 2.5L 규모로 아젤라익산을 생산하였다. 세포성장단계는 30℃, 700rpm, 1vvm, pH 6.0의 조건으로 실험을 진행하였다. 생물전환단계에서 기질(에틸노나노에이트)은 0.2~0.8 g/L의 농도로 첨가하였고, 1.08 g/L-h의 당을 첨가하고, 30℃, 700rpm, 1vvm, pH 7.8의 조건으로 실험을 진행하였다. 실험 결과를 아래의 표 7과 도 8에 나타내었다.We used the above fermentation process to produce Azelaic acid in 2.5L scale. Cell growth was carried out at 30 ° C, 700 rpm, 1 vvm, pH 6.0. In the biotransformation step, the substrate (ethylnonanoate) was added at a concentration of 0.2 to 0.8 g / L, added with 1.08 g / Lh of sugar, and subjected to experiments at 30 ° C., 700 rpm, 1 vvm, pH 7.8 . The experimental results are shown in Table 7 and FIG. 8 below.
시험예Test Example 6: 포도당의 주입속도에 따른 6: Depending on the glucose infusion rate 아젤라익산Azelaixan 생산량 output
이전 공정에서 0.2 g/L의 노난을 첨가한 기질(에틸노나노에이트)의 생물전환단계에서 89%의 전환율을 확보한 결과를 이용하였다. 생물전환단계 2시간 전에 0.2 g/L의 노난을 첨가하였고, 포도당은 각각 1.08 g/L-h와 2.16 g/L-h의 속도로 첨가하였고, 30℃, 700rpm, 1vvm, pH 7.8의 조건으로 실험을 진행하였다. 이에 따른 실험결과를 아래의 표 8과 도 9에 나타내었으며, 도 9의 a는 1.08 g/L-h의 속도로 당을 첨가한 경우, b는 2.16 g/L-h의 속도로 당을 첨가한 경우이다.In the previous step, a conversion of 89% was obtained in the bioconversion step of the substrate (ethylnonanoate) to which 0.2 g / L of nonane was added. 2 hours before the biotransformation step, 0.2 g / L of nonane was added, glucose was added at a rate of 1.08 g / Lh and 2.16 g / Lh, respectively, and the experiment was carried out at 30 ° C., 700 rpm, 1 vvm, . The results of the experiment are shown in Table 8 and FIG. 9 below. In FIG. 9, a sugar was added at a rate of 1.08 g / L-h, and b was added at a rate of 2.16 g / L-h.
시험예Test Example 7: 7: 노난Nonan 첨가와 다양한 기질을 이용한 Addition and use of various substrates 아젤라익산Azelaixan 생산 production
시험예 6에서 1.08 g/L-h의 속도로 당을 첨가한 배양액에서 100%의 전환율을 확보하였기 때문에 당 첨가속도는 1.08 g/L-h로 고정하였다. 또한, 생물전환단계 2시간 전 0.2 g/L의 노난을 첨가한 후, 생물전환단계에서 기질인 에틸노나노에이트(ethyl nonanoate), 메틸노나노에이트(methyl nonanoate), 노나노익산을 각각 0.2~0.8 g/L의 농도로 첨가하였고, 30℃, 700rpm, 1vvm, pH 7.8의 조건으로 실험을 진행하였다. 이에 따른 실험결과는 아래의 표 9와 도 10에 나타내었고, 도 10에서 a는 에틸노나노에이트를 기질로 이용해 생산한 경우, b는 메틸노나노에이트를 기질로 이용해 생산한 경우, c는 노나노익산을 기질로 이용해 생산한 경우이다.In Test Example 6, the sugar addition rate was fixed at 1.08 g / L-h, since the conversion rate was 100% in the culture medium in which the sugar was added at a rate of 1.08 g / L-h. In addition, 0.2 g / L of nonane was added 2 hours before the biotransformation step, and ethylnanoate, methylnonanoate and nonanoic acid, which are substrates, 0.8 g / L, and the experiment was carried out at 30 ° C, 700 rpm, 1 vvm, and pH 7.8. The experimental results are shown in the following Table 9 and FIG. 10, wherein a in FIG. 10 shows the case where ethylnanoate was produced by using the substrate, b was produced by using methylnonanoate as a substrate, It is the case that nano acids are produced using the substrate.
(mM)Azelaixan
(mM)
시험예Test Example 8: 세포의 기질 독성 테스트( 8: Substrate toxicity test of cells ( SpotSpot assayassay ))
기질로 사용하는 물질 자체의 독성으로 인한 아젤라익산 생산이 저해되는지 확인해보고자 YPD 20 agar 배지 {1 % (w/v) Yeast extract, 2 % (w/v) Peptone, 2 % (w/v) Glucose, 2 % (w/v) Agar}에 기질로 사용한 에틸노나노에이트, 및 생물전환시 축적되는 모노카르복실산(monocarboxylic acid)인 노나노익산(nonanoic acid)를 각각 1, 2, 5 g/L 를 첨가해 제조하였다. 이후 연속적으로 희석한 캔디다 트로피칼리스를 일정량 분주해 30℃, 24시간 정치배양한 독성 테스트 결과를 도 11에 나타내었다.
(1% (w / v) yeast extract, 2% (w / v) Peptone, and 2% (w / v) Glucose) in the
이상, 본 발명의 실시예들에 대하여 설명하였으나, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서, 구성 요소의 부가, 변경, 삭제 또는 추가 등에 의해 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있을 것이며, 이 또한 본 발명의 권리범위 내에 포함된다고 할 것이다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, many modifications and changes may be made by those skilled in the art without departing from the spirit and scope of the invention as defined in the appended claims. The present invention can be variously modified and changed by those skilled in the art, and it is also within the scope of the present invention.
Claims (25)
상기 세포성장단계를 거친 배지에 지방산 또는 그의 염을 기질로 첨가하여 생물전환에 의해 상기 지방산과 동일한 탄소수의 디카르복시산을 제조하는 생물전환단계;를 포함하고,
상기 효모는 캔디다 트로피칼리스(Candida tropicalis)이고,
상기 지방산 또는 그의 염은 노나노익산, 메틸노나노에이트, 및 에틸노나노에이트 중에서 선택된 어느 하나이고,
상기 생물전환단계 50분 내지 200분 전에 상기 세포성장단계를 거친 배지에 노난(nonane) 또는 운데칸(undecane)을 추가로 투입하고,
상기 기질은 배지에 0.2g/L 내지 0.8g/L의 농도로 투입하고,
상기 디카르복시산은 아젤라익산인 것을 특징으로 하는, 디카르복시산의 제조방법.A cell growth step in which a culture is inoculated with yeast in a medium; And
And a bioconversion step of adding a fatty acid or a salt thereof as a substrate to the medium after the cell growth step to produce a dicarboxylic acid having the same carbon number as the fatty acid by bioconversion,
The yeast is Candida tropicalis,
The fatty acid or a salt thereof is any one selected from the group consisting of nonanoic acid, methylnonanoate, and ethylnonanoate,
Nonane or undecane is further added to the medium after the cell growth step 50 to 200 minutes before the biotransformation step,
The substrate is added to the medium at a concentration of 0.2 g / L to 0.8 g / L,
Wherein the dicarboxylic acid is azelaic acid.
상기 배지는 YPD 배지 또는 YPDG 배지인 것을 특징으로 하는 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법.The method according to claim 1,
Wherein the culture medium is a YPD medium or a YPDG medium.
상기 세포성장단계의 배지는 pH가 5 내지 8인 것을 특징으로 하는 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법. The method according to claim 1,
Wherein the medium for the cell growth step has a pH of 5 to 8. The method for producing dicarboxylic acid according to claim 1,
상기 알칸은 기질 100중량부에 대하여 10 내지 40중량부 만큼 추가 투입하는 것을 특징으로 하는 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법.The method according to claim 1,
Wherein the alkane is added in an amount of 10 to 40 parts by weight based on 100 parts by weight of the substrate.
상기 생물전환단계에서 추가 탄소원을 추가 투입하는 것을 특징으로 하는 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법.The method according to claim 1,
And further adding an additional carbon source in the biotransformation step. 2. The method for producing dicarboxylic acid according to claim 1,
상기 추가 탄소원은 포도당, 과당, 갈락토오스, 맥아당 및 젖당 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법.15. The method of claim 14,
Wherein the additional carbon source is at least one selected from glucose, fructose, galactose, maltose, and lactose.
상기 추가 탄소원은 0.5 내지 3 g/L-h의 속도로 투입되는 것을 특징으로 하는 생물전환법을 이용한 디카르복시산의 제조방법.15. The method of claim 14,
Wherein the additional carbon source is added at a rate of 0.5 to 3 g / Lh.
상기 피부질환은 여드름, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 땀띠, 진무름, 및 건선 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법.18. The method of claim 17,
Wherein the skin disease is any one selected from the group consisting of acne, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, rash, erythema and psoriasis.
피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 액제, 연고제, 크림제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 오일제, 왁스제, 유탁액제, 현탁액제, 겔제 및 에어로졸제 중에서 선택된 어느 하나의 제형인 것을 특징으로 하는 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법.18. The method of claim 17,
The pharmaceutical composition for prevention or treatment of skin diseases is any one selected from the group consisting of a liquid preparation, ointment, cream, lotion, spray, patch, oil, wax, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 피부질환은 여드름, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 땀띠, 진무름, 및 건선 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물의 제조방법.21. The method of claim 20,
Wherein the skin disease is any one selected from the group consisting of acne, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, rash, erythema and psoriasis.
상기 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물은 스킨, 유액, 에센스, 앰플, 로션, 미용액, 바디로션, 바디젤, 바디에센스, 바디세정제, 클렌징폼, 클렌징크림, 클렌징 겔, 팩, 마사지크림, 마사지겔, 영양크림, 수면크림 및 수분크림 중에서 선택된 어느 하나의 제형인 것을 특징으로 하는 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물의 제조방법.21. The method of claim 20,
The cosmetic composition for skin disease prevention or improvement may be at least one selected from the group consisting of skin, lotion, essence, ampoule, lotion, essence, body lotion, bar diesel, body essence, body cleanser, cleansing foam, cleansing cream, cleansing gel, pack, massage cream, , A nutritional cream, a sleep cream, and a water cream. The method for manufacturing a cosmetic composition for preventing or improving skin diseases according to claim 1,
상기 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물은 물, 유분, 계면활성제, 보습제, 점증제, 방향제, 보존제, 중화제, 에몰리언트제, 피부보호제 및 피부컨디셔닝제 중에서 선택된 1종 이상의 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물의 제조방법.23. The method of claim 22,
The cosmetic composition for prevention or improvement of skin diseases according to the present invention further comprises at least one component selected from the group consisting of water, oil, surfactants, moisturizing agents, thickeners, fragrances, preservatives, neutralizers, emollients, skin protectants and skin conditioners Of the total amount of the cosmetic composition.
A process for producing a synthetic resin monomer comprising the production process of any one of claims 1, 2, 7, 12, and 14 to 16.
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2018
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