KR101957420B1 - 암 표적용 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암 표적용 화합물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 상기 암 표적용 화합물을 포함하는 이중 방식 조영제, 암 진단용 조성물 및 암 모니터링을 위한 정보제공방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 암 표적용 화합물은 생체 내 기관 또는 조직에 처리할 경우, 암 조직에 섭취되어 방사선 영상과 형광영상을 동시에 취득할 수 있고, 이들은 각각 암 진단 및 병기 설정과 수술 가이드용 영상으로 제공될 수 있어, 분자 이미징 기법을 적용한 암 진단 및 치료에 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 암 표적용 화합물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 상기 암 표적용 화합물을 포함하는 이중 방식 조영제, 암 진단용 조성물 및 암 모니터링을 위한 정보제공방법에 관한 것이다.
분자 이미징 기법은 질병의 지역화 및 단계화가 늘어남에 따라, 질병의 치료와 진단에 사용되고 있다. 다양한 질병의 진단 및 치료를 위하여서는 다양한 분자 표적을 타겟팅 해야한다. 이에 따라 다양한 분자 표적을 타겟팅 할 수 있는 다양한 이미징 프로브가 개발되고 있다. 특히 방사성 동위원소로 표지된 펩타이드는 종양 수용체 이미징과 방사성 핵종 치료를 위한 귀중한 생물학적 도구로서 각광 받고 있다.
한편, 종양 침습(tumor invasion)은 종양 세포와 세포외 기질(extracellular matrix, ECM)의 상호작용을 수반한다. 더 구체적으로 종양 침습은 화학 주성 제제에 의한 수용체 매개인식(receptor-mediated recognition), 부착(attachment) 및 세포외 기질 분해 등을 통해 세포가 이동함으로서 발생한다. 이 때 몇몇의 효소는 엘라스틴의 분해를 유도하고, 엘라스틴 유래 펩타이드(elastin-derived peptides, EDPs) 생성을 유도한다. 상기 엘라스틴 유래 펩타이드의 기능은 정상세포 및 종양세포에 세포 증식, 세포 이동, 종양 진행, 내피세포 이동 및 혈관신생 등이 있다. 상기 엘라스틴 유래 펩타이드의 기능은 주로 엘라스틴 결합 단백질, 인테그린 avβ3 및 갈락틴-3 수용체에 의해 매개된다. 따라서, 엘라스틴 결합 단백질, 인테그린 avβ3 및 갈락틴-3 수용체에 특이적으로 결합하는 물질은 종양 세포의 분자 이미징을 위한 표적 분자로서 이용될 수 있다.
그러나 엘라스틴 결합 단백질, 인테그린 avβ3 및 갈락틴-3 수용체에 특이적으로 결합하는 물질이 확인되었음에도 불구하고, 이를 이용한 조영제에 관한 초기 연구가 없는 실정이다.
대부분의 암 표적용 화합물은 단일한 분자 이미징 기법에서만 사용할 수 있어 분자 이미징 기법에 내재된 한계점(민감도, 해상도, 투과율 등)을 극복하기 어렵다(Zanzonico P et al. (2012)).
이에 본 발명자들은 전술한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여, 방사성 동위원소 및 형광물질로 표지된 암 표적용 화합물을 개발함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 암을 특이적으로 검출할 수 있는 암 표적용 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 암표적용 화합물을 포함하는 이중 방식 조영제, 암 진단용 조성물과, 암 표적용 화합물을 이용한 암 모니터링을 위한 정보제공 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 형광물질, 방사성 동위원소와 결합하며 서열번호 2의 아미노산 서열로 표시되는 킬레이팅 리간드 및 서열번호 3의 아미노산 서열로 표시되는 암 표적 펩타이드를 포함하는 암 표적용 화합물을 제공한다.
또한 본 발명은 암 표적용 화합물을 포함하는 이중 방식 조영제 및 암 진단용 조성물을 제공한다.
또한 상기 암 표적용 화합물을 생물학적 시료에 처리하는 단계를 포함하는 암 모니터링을 위한 정보제공방법을 제공한다.
본 발명에 따른 암 표적용 화합물은 생체 내 기관 또는 조직에 처리할 경우, 암 조직에 섭취되어 방사선 영상과 형광영상을 동시에 취득할 수 있고, 이들은 각각 암 진단 및 병기 설정과 수술 가이드용 영상으로 제공될 수 있어, 분자 이미징 기법을 적용한 암 진단 및 치료에 활용될 수 있다.
도 1은 암 표적용 화합물 및 스크렘블드 펩타이드의 화학구조를 나타낸 것이다.
도 2는 암 표적용 화합물 및 스크렘블드 펩타이드의 암세포 결합 친화도 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 암 표적용 화합물 및 스크렘블드 펩타이드의 세포 흡수 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 4 및 5는 방사성 동위원소로 표지된 암 표적용 화합물 및 스크렘블드 펩타이드의 감마 카메라 이미징 결과 및 이를 그래프화한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 방사성 동위원소로 표지된 암 표적용 화합물 및 스크렘블드 펩타이드의 광학 이미징 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 암 표적용 화합물이 투여된 종양의 면역 조직 화학 염색 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 암 표적용 화합물 및 스크렘블드 펩타이드의 암세포 결합 친화도 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 암 표적용 화합물 및 스크렘블드 펩타이드의 세포 흡수 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 4 및 5는 방사성 동위원소로 표지된 암 표적용 화합물 및 스크렘블드 펩타이드의 감마 카메라 이미징 결과 및 이를 그래프화한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 방사성 동위원소로 표지된 암 표적용 화합물 및 스크렘블드 펩타이드의 광학 이미징 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 암 표적용 화합물이 투여된 종양의 면역 조직 화학 염색 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 형광물질, 방사성 동위원소와 결합하며 서열번호 2의 아미노산 서열로 표시되는 킬레이팅 리간드 및 서열번호 3의 아미노산 서열로 표시되는 암 표적 펩타이드를 포함하는 암 표적용 화합물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 암(cancer)은 악성 종양으로서 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자라난 덩어리를 의미한다. 포함한다. 상기 암의 예로서 전립선암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장결장암, 아교모세포종, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 신경아교종, 난소암, 췌장암, 위암, 갑상선암 및 자궁암 등이 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 상기 암으로서 결장 암을 표적하는 암 표적용 화합물을 제조하였다.
본 발명에 있어서, 형광물질은 특정 파장의 빛에 반응하여 발색되는 물질로서 그 종류를 제한하지 않는다. 형광물질로는 여기 상태(exited state)에서 발광하는 분자, 금속이온, 착화합물, 유기염료, 도체, 반도체, 부도체, 양자점 등이 있다.
상기 형광물질의 예로서, EGFP(enhanced green fluorescent protein), ECFP(enhanced cyan fluorescent protein), EBFP(enhanced blue fluorescent protein), EYFP(enhanced yellow fluorescent protein) 및 RFP(red fluorescent protein) 등의 형광단백질이 있다.
또한, 상기 형광물질의 예로서, 파이렌(Pyrene) 또는 이의 유도체, 시아닌(Cyanine, Cy) 시리즈, 알렉사플루오르(Alexa Fluor) 시리즈, 보디피(BODIPY) 시리즈, DY 시리즈, 로다민 (rhodamine) 또는 이의 유도체, 플루오레신(Fluorescein) 또는 이의 유도체, 쿠마린 (coumarin) 또는 이의 유도체, 아크리딘 호모다이머(Acridine homodimer) 또는 이의 유도체, 아크리딘 오렌지(Acridine Orange) 또는 이의 유도체, 7-아미노액티노마이신 D(7-aminoactinomycin D, 7-AAD) 또는 이의 유도체, 액티노마이신 D(Actinomycin D) 또는 이의 유도체, 에이씨엠에이(ACMA, 9-amino-6-chloro-2-methoxyacridine) 또는 이의 유도체, 디에이피아이(DAPI) 또는 이의 유도체, 디하이드로에티듐(Dihydroethidium) 또는 이의 유도체, 에티듐 브로마이드(Ethidium bromide) 또는 이의 유도체, 에티듐 호모다이머-1(EthD-1) 또는 이의 유도체, 에티듐 호모다이머-2(EthD-2) 또는 이의 유도체, 에티듐 모노아자이드(Ethidium monoazide) 또는 이의 유도체, 헥시디움 아이오다이드(Hexidium iodide) 또는 이의 유도체, 비스벤지마이드(bisbenzimide, Hoechst 33258) 또는 이의 유도체, 호에크스트 33342(Hoechst 33342) 또는 이의 유도체, 호에크스트 34580(Hoechst 34580) 또는 이의 유도체, 하이드로옥시스티바미딘(hydroxystilbamidine) 또는 이의 유도체, 엘디에스 751(LDS 751) 또는 이의 유도체, 프로피디움 아이오다이드(Propidium Iodide, PI) 또는 이의 유도체, 칼세인(Calcein) 또는 이의 유도체, 오레건 그린(Oregon Green) 또는 이의 유도체, 마그네슘 그린(Magnesium Green) 또는 이의 유도체, 칼슘 그린(Calcium Green) 또는 이의 유도체, JOE 또는 이의 유도체,, 테트라메틸로다민(Tetramethylrhodamine) 또는 이의 유도체, TRITC 또는 이의 유도체, 탐라 (N,N,N',N'-tetrametyl-6-carboxyrhodamine , TAMRA) 또는 이의 유도체, 피로닌 Y(Pyronin Y) 또는 이의 유도체, 리싸민(Lissamine) 또는 이의 유도체, ROX 또는 이의 유도체, 칼슘크림선(Calcium Crimson) 또는 이의 유도체, 텍사스 레드(Texas Red) 또는 이의 유도체, 나일 레드(Nile Red) 또는 이의 유도체, 티아디카복시아닌(Thiadicarbocyanine) 또는 이의 유도체, 단실아마이드(dansylamide) 또는 이의 유도체, 캐스캐이드 블루(cascade blue), DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole)일 수 있다.
상기 형광물질로서 양자점이 사용될 수 있는데, 양자점은 나노크기의 Ⅱ-Ⅳ 또는 Ⅲ-Ⅴ 반도체입자가 중심을 이루고 있는 입자로, 약 2∼10nm 크기의 중심(core)과 주로 ZnS 등으로 이루어진 껍질(shell)로 구성되며, 동일한 물질이라 하더라도 입자의 크기에 따라 형광파장이 달라져 다양한 파장대의 형광을 얻을 수 있다. 상기 양자점을 이루는 Ⅱ-Ⅵ 또는 Ⅲ-Ⅴ족 화합물은 CdSe, CdSe/ZnS, CdTe/CdS, CdTe/CdTe, ZnSe/ZnS, ZnTe/ZnSe, PbSe, PbS InAs, InP, InGaP, InGaP/ZnS 및 HgTe로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 단일 코어(core) 또는 코어(core)/쉘(shell) 형태일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 형광물질로서 TAMRA를 이용하였다.
본 발명에 있어서, 방사성 동위원소는 원자핵이 불안정하여 방사선을 방출하며 안정된 원자핵으로 전환하는 동위원소로서 그 종류를 제한하지 않는다. 상기 방사성 동위원소의 예로서, 테크테늄-99m(Technetium-99m, Tc-99m), 갈륨-67, 갈륨-68, 구리-64, 구리-67, 금-198, 납-210, 니켈-63, 디스프로슘-165, 레늄-186, 레늄-188, 루비듐-82, 루테늄-177, 망가니즈-177, 몰리브데넘-99, 플루오린-18, 비스무트-213, 사마륨-153, 산소-15, 세슘-137, 셀레늄-75, 소듐-24, 스트론튬-85, 스트론튬-89, 스트론튬-90, 아메리슘-241, 아연-65, 어븀-169, 염소-36, 아이오딘-123, 아이오딘-124, 아이오딘-125, 아이오딘-129, 아이오딘-131, 우라늄-234, 우라늄-235, 은-110m, 이리듐-192, 이터븀-169, 이터븀-177, 이트륨-90, 인-32, 인-33, 인듐-111, 저마늄-68, 제논-133, 질소-13, 철-55, 카드뮴-109, 칼슘-47, 캘리포늄-252, 코발트-57, 코발트-60, 쿼륨-244,크로뮴-51, 크립톤-81, 크립톤-85, 탄소-11, 탄소-14, 탈륨-201, 탈륨-204, 토리아 텅스텐, 토륨-229, 토륨-230, 트리튬, 팔라듐-103, 포타슘-42, 폴로늄-210, 프로메튬-147, 플루토늄-238, 홀뮴-166 및 황-35 등의 치료용 방사성 동위원소가 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 방사성 동위원소로서 테크테늄-99m(Technetium-99m, Tc-99m)을 이용하였다.
본 발명에 있어서, 킬레이팅 리간드는 서열번호 2의 아미노산 서열로 표시되는 것이 바람직하다. 상기 킬레이팅 리간드는 특히 방사성 동위원소 Tc-99m과 강력하고 안정한 킬레이션(chelation)을 보인다.
본 발명에 있어서, 펩타이드는 펩타이드 결합에 의해 아미노산 잔기들이 서로 결합되어 형성된 선형의 분자를 의미한다. 상기 펩타이드는 당업계에 공지된 화학적 합성방법에 따라 제조될 수 있으며, 바람직하게는 고체상 합성기술에 따라 제조될 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
상기 암 표적 펩타이드는 서열번호 3의 아미노산 서열로 표시되는 것이 바람직하다.
상기 암 표적 펩타이드(VAPG)는 엘라스틴 유래 펩타이드(EDP)에서 유래된 것으로, 표면 수용체(엘라스틴 결합 단백질, 인테그린 avβ3 및 갈락틴-3 수용체)에 직접 결합하는 특성이 있다. 이러한 특성으로 인하여, 암 표적 펩타이드(VAPG)가 암 조직에 축적된다는 것을 실시예를 통하여 확인하였다.
상기 암 표적용 화합물은 암 표적 펩타이드의 형광 교란을 감소시키기 위한 스페이서를 더 포함할 수 있다. 상세하게는 상기 스페이서는 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 것이 바람직하다. 또한 스페이서로서 펩타이드하이드라지노니코틴아미드(peptidehydrazinonicotinamide, HYNIC)의 접합체의 서열에 히스티딘이 삽입된 것이 사용 될 수 있다. 암 표적용 화합물에 전술한 바와 같은 스페이서를 삽입함으로써, 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo)에서 종양-표적화(tumor-targeting) 성능을 향상 시킬 수 있다. 또한 암 표적용 화합물의 암 표적 펩타이드와 형광물질의 교란을 감소시킬 수 있다.
상기 암 표적용 화합물은 하기 구조식 1의 형태로 배열되는 것이 바람직하다.
[구조식 1]
형광물질-스페이서-킬레이팅 리간드-표적 펩타이드
상기 암 표적용 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 것이 바람직하다.
[화학식 1]
다른 양태로서, 본 발명은 암 표적용 화합물을 포함하는 이중 방식 조영제를 제공한다.
본 발명 있어서, 조영제는 방사선 검사 시 영상의 대조도를 높이기 위하여 조직에 주입하는 물질로서, 이에 한정하지 않는다. 종래 조영제를 사용할 경우, 자기공명영상(MRI) 또는 컴퓨터 단층(CT) 촬영과 같은 방사선 영상만을 취득할 수 있었다. 그러나 본 발명에 따른 암 표적용 화합물을 포함하는 이중 방식 조영제를 사용할 경우 방사선 영상과 형광 영상을 동시에 취득할 수 있다.
상기 암 표적용 화합물을 포함하는 이중 방식 조영제는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 이중 방식 조영제는 개체에 비경구 방식으로 투여되는 것이 바람직하다. 비경구 투여를 하는 경우, 정맥내 주입, 근육내 주입, 관절내(intra-articular) 주입, 활액내(intra-synovial) 주입, 수망강내 주입, 간내(intrahepatic) 주입, 병변내(intralesional) 주입 또는 두 개강내(intracranial) 주입 등으로 투여할 수 있다. 상기 이중 방식 조영제의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
상기 이중 방식 조영제를 이용하여 방사선 영상과 형광 영상을 얻는 방법은 종래의 방법에 따라 실시할 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 암 표적용 화합물을 포함하는 암 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 진단은 의학적으로 병명·병인·병형·경중·병상의 양태, 및 예후를 판단하는 것으로서 이에 한정하지 않는다.
상기 암 진단용 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 암 표적용 화합물을 포함하는 암 진단용 조성물은 암 진단 키트로 활용될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 암 표적용 화합물을 생물학적 시료에 처리하는 단계를 포함하는 암 모니터링을 위한 정보제공방법을 제공한다.
상기 생물학적 시료는 다양한 생체 내 기관 또는 조직인 것이 바람직하다.
상기 암 모니터링을 위한 정보제공방법은 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro)에서 암에 대한 위치, 예후 및 치료과정 등의 모니터링에 필요한 객관적인 기초정보를 제공할 수 있으며, 의사의 임상적인 판단 또는 소견은 제외된다.
암 표적용 화합물이 처리된 시료는 종래 방법에 따라 감마 카메라 이미징 및 광학 이미징을 수행함으로써, 방사선 영상과 형광 영상을 동시에 취득할 수 있다. 취득 된 방사선 영상과 형광 영상을 통해 암의 위치, 예후 및 치료과정 등을 모니터링 할 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예 및 실험예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
1. 암 표적용 화합물의 합성 및 방사성 동위원소 표지
1-1 암 표적용 화합물의 합성 및 특성 분석
본 발명에 따른 신규한 암 표적용 화합물은 형광물질, 스페이서, 킬레이팅 리간드 및 암 표적 펩타이드를 포함하도록 제조하였다. 보다 구체적으로, 암 표적용 화합물의 수용성을 증가시키기 위하여, 형광물질은 TAMRA를 사용하였다. 상기 스페이서는 서열번호 1(GHEG)로 표시되며, 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo)에서 종양-표적화(tumor-targeting) 성능을 향상 시킬 수 있는 부위이다. 상기 킬레이팅 리간드는 방사성 동위원소를 킬레이션시키기 위한 것으로, 더 상세하게는 본 실시예에서 사용한 Tc-99m과 매우 안정한 킬레이션을 보이도록 서열번호 2(ECG)의 아미노산을 선택하였다. 또한 상기 암 표적 펩타이드는 서열번호 3(VAPG)으로 표시되며, 이 펩타이드로 인하여 암 표적용 조성물이 암 조직에 축적된다.
상기와 같이 설계된 암 표적용 화합물(TAMRA-GHEG-ECG-VAPG)은 순도 96%가 초과되도록 Peptron, Inc.(대전, 한국)에서 합성되었다. 구체적으로 상기 암 표적용 화합물은 ASP48S(Peptron,Inc.)를 갖는 Fmoc 고상 펩타이드 합성(Fomc solid-phase peptide synthesis, Fomc-SPPS)을 사용하여 합성되었다.
합성된 암 표적용 화합물을 정제하기 위하여, 펩티드 결합 수지에 TAMRA-숙신이미딜 에스테르(TAMRA-succinimidyl ester)와 다이이소프로필에틸아민(diisopropylethytlamine)을 처리하였다. 합성된 암 표적용 화합물을 Vydac Everest 컬럼(C28, 220 x 22 mm, 10 μm)을 장착한 역상 고성능 액체크로마토그래피(reverse phase high-performance liquid chromatography, RP-HPLC)로 정제하였다. 상기 RP-HPLC는 농도 기울기 형성을 위하여 0 내지 80 % 아세토니트릴(acetonitrile)을 포함하는 0.1 % 트리플루오르아세트산(Trifluoroacetic acid, TFA) 수용액을 사용하였다.
정제된 암 표적용 화합물의 분자량을 확인하기 위하여 액체 크로마토그래피/질량분석기(Liquid chromatography/mass spectrometry, LC/MS)를 사용하였다.
또한 대조군인 스크렘블드 펩타이드(TAMRA-GHEG-ECG-PGVA) 및 표적 펩타이드(VAPG)도 전술한 바와 같은 방법으로 합성 및 정제하였다.
암 표적용 화합물, 스크렘블드 펩타이드 및 표적 펩타이드의 합성 및 특성 확인 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 합성된 암 표적용 화합물은 화학식이 C65H82N15O20S1이며, 분자량은 1423.84인 것을 확인할 수 있다. 또한 스크렘블드 펩타이드의 화학식은 C65H82N15O20S1이며, 분자량은 1423.84임을 확인할 수 있다.
1-2 암 표적용 화합물의 방사성 동위원소 표지
상기 실시예 1-1에서 제조된 암 표적용 화합물(TAMRA-GHEG-ECG-VAPG)을 방사성 동위원소 Tc-99m으로 표지하였다.
구체적으로, 마이크로 튜브(microcentrifuge tube)에서 암 표적용 화합물(0.005 mg/ml in nitrogen purged water) 300μl 및 주석산 나트륨(sodium tartrate)(100 mg/ml in nitrogen purged water) 300 μl을 혼합하였다.
제조된 화합물-함유 주석산 염 용액을 Tc-99m 과테크니튬산(Tc-99m pertechnetate)(약 1,110 MBq) 1 ml 및 염화주석(SnCl2) (1 mg/ml in nitrogen-purged 0.01 M HCl)으로 보정하였다. 보정된 용액은 15분간 가열한 후 냉각시켰다.
방사성 동위원소로 표지된 암 표적용 화합물의 정제는 방사성-역상 고성능 액체크로마토그래피(Radio-reverse phase high-performance liquid chromatography, RP-HPLC)로 수행되었다. 상기 radio-RP-HPLC는 농도 기울기 형성을 위한 이동상(mobile phase)으로는 0 내지 80 % 아세토니트릴(acetonitrile)을 포함하는 0.1 % 트리플루오르아세트산(Trifluoroacetic acid, TFA) 수용액을 사용하였으며, 30분 동안 2 ml/min의 속도로 용출하였다. 또한 용출된 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물의 모니터링에는 자외선 검출기(220nm) 및 감마선 방사 탐지기(Gamma radiodetector)를 사용하였다.
또한 대조군인 스크렘블드 펩타이드(TAMRA-GHEG-ECG-PGVA)도 전술한 바와 같은 방법으로 방사성 동위원소를 표지하고 정제하였다.
방사성 동위원소 표지 및 정제 결과, 방사성 동위원소로 표지된 암 표적용 화합물(Tc-99m TAMRA-GHEG-ECG-VAPG) 및 스크렘블드 펩타이드(Tc-99m TAMRA-GHEG-ECG-PGVA)를 얻었다. 또한 radio-RP-HPLC 수행 시, 머무름 시간(Retention time)은 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물은 7.2분이었으며, 방사성 동위원소 표지된 스크렘블드 펩타이드는 7.0분이었다. 또한 상기 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물은 수율 96% 이상으로 제조되었으며, 식염수 및 혈청에서 높은 안정성을 보였다.
실험예
1. 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물의 암세포 결합 친화도(Tumor cell binding affinity) 측정
실시예 1-2에서 제조한 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물(Tc-99m TAMRA-GHEG-ECG-VAPG) 및 방사성 동위원소 표지된 스크렘블드 펩타이드(Tc-99m TAMRA-GHEG-ECG-PGVA)을 위해 암세포 결합 친화도 측정은 결장암 세포주인 SW620을 사용하였다. SW620 세포주는 5% CO2 및 온도 37℃ 조건에서 RPMI 1640 배지로 배양하였다. 상기 RPMI 1640 배지는 10% 소 태아혈청(FBS), 300 mg/l L-글루타민, 25 mM HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-iperazineethanesulfonic acid) 및 25mM 탄산수소나트륨(NaHCO3)을 포함한다.
방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물 및 방사성 동위원소 표지된 스크렘블드 펩타이드의 SW620 세포주에 대한 결합 친화도는 Wu, Chunying, et al.(2007)에 따른 포화 결합 실험방법으로 수행하였다.
구체적으로, 농도가 1 X 106 cells/ml인 SW620 세포를 플레이트에 균일한 세포 밀도로 도말한 후 하룻밤동안(overnight) 배양하였다. 배양된 SW620 세포를 25 mM HEPES 및 1 % 소 혈청알부민을 포함하는 차가운 결합 버퍼(Ice-cold binding buffer)로 5분 동안 각각 2회 세척하였다. 그 후 세척된 SW620 세포에방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물 및 방사성 동위원소 표지된 스크렘블드 펩타이드를 각각 처리하고(0 내지 500 μM), 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 그리고 SW620세포를 차가운 결합 버퍼로 3회 세척한 후 200μl의 용해 버퍼(lysis buffer)에 용해시켰다. 용해된 SW620 세포의 세포-관련 방사능(Cell-associated radioactivity)은 1480 Wizard 3 감마 카운터(PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Wallingford, CT, US)를 사용하여 측정하였다. 측정 결과는 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism, version 5.03, GraphPad Software, La Jolla, CA ,USA) 소프트웨어의 비선형 회귀 모델을 사용하여 결합 상수(Kd) 및 최대 결합 사이트 수(Bmax)를 결정하였다.
암세포 결합 친화도 측정 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이 표지된 암 표적용 화합물의 결합 상수(Kd)는 16.8 ± 3.6 nM(최대 결합 사이트 수(Bmax) = 94.1 ± 4.6, 도 2A)임을 확인하였다. 이와 대조적으로 표지된 스크렘블드 펩타이드의 결합 상수(Kd)는 표지된 암 표적용 화합물의 약 140 배인 2364 ± 1071 nM(Bmax = 2792 ± 1080, 도 2B)이었다(p<0.005). 이러한 결과는 표적 펩타이드(VAPG)를 포함하는 암 표적용 화합물이 SW620 세포주에 대하여 결합 친화력이 매우 높다는 것을 의미한다. 또한 표적 펩타이드(VAPG)의 존재 여부가 SW620 세포주에 대한 결합 친화력에 영향을 미친다는 것을 시사한다.
실험예
2. 암 표적용 화합물의 세포 흡수(Cellular uptake) 및 경쟁 효과
암 표적용 화합물(TAMRA-GHEG-ECG-VAPG) 및 스크렘블드 펩타이드(TAMRA-GHEG-ECG-PGVA)의 세포 흡수 측정을 위해, 공초점 현미경(Confocal microscopy)를 사용하였다.
먼저 SW620 세포(1 X 105 cells/well)를 커버 슬립 슬라이드에서 배양하였다(온도 37℃, 24시간). SW620 세포의 배지를 제거한 후 농도 200 μM인 암 표적용 화합물 및 스크렘블드 펩타이드를 각각 포함하는 무 혈청 배지 500 μl로 교체하여 배양하였다(37 ℃, 1시간). 배양된 SW620 세포를 인산완충식염수(phosphate-buffered saline, PBS)로 3회 세척하여 결합되지 않은 펩타이드를 제거하였다. 커버 슬립을 형광 결합 배지(Fluorescent mounting medium, Dako, Glostrup, Denmark)를 포함하는 슬라이드 상에 놓았다. 공초점 레이저 스캐닝 현미경은 100X 오일 침지 렌즈(Oil immersion lens) FV1200 공초점 현미경(Olympus, Pittsburgh, PA, USA)을 이용하였다. 상기 세포 흡수 측정 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이 암 표적용 화합물로 배양된 SW620 세포에서 강한 형광 활성을 확인하였다(도 3A). 이와 대조적으로, 스크렘블드 펩타이드로 배양된 SW620 세포는 약한 형광 활성을 보였다(도 3B). 또한 암 표적용 화합물의 TAMRA-DAPI 활성 비율은 0.66 ± 0.34으로, 스크렘블드 펩타이드의 TAMRA-DAPI 활성 비율인 0.04 ± 0.01 보다 유의하게 높았다(p<0.005).
실험예
3. 종양 보유 마우스 모델에서 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물의 생체 내(in vivo) 감마 카메라
이미징
(Gamma camera imaging) 및 표적
펩타이드(VAPG)의
경쟁효과 확인
마우스는 16 내지 18 g인 6주령의 암컷 흉선 누드마우스(BALB/c nu/nu)를 사용하였다. 상기 마우스에 현탁 된 SW620 세포(1 X 107cells/0.1 ml)를 배면의 흉부 좌측에 피하 접종하였다. 접종 후 약 14일 동안 사육하여 종양 보유 마우스를 제조하였다. 상기 종양 보유 마우스의 흉부 좌측에 형성된 종양의 수직 치수는 400 내지 550 mm3로 측정되었다.
상기 종양 보유 마우스를 사용하여, 상기 실시예 1-2에서 제조한 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물의 생체 내 감마 카메라 이미징 및 암 표적용 화합물에 포함된 표적 펩타이드(VAPG)의 경쟁효과를 확인하였다.
보다 구체적으로, 종양 보유 마우스에 55.5 MBq 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물을 정맥 주사한 후 감마카메라(Vertex; ADAC Laboratories, Milpitas, CA, USA)를 사용하여 종양 보유 마우스의 생체 내 이미징을 수행하였다. 감마 카메라 이미지는 주사 후 1, 2 및 3 시간 후 획득한 것이며, 획득시간(acquisition times)은 120초이다. 획득한 감마 카메라 이미지에서 관심 부위(regions of interest, ROIs, 15 X 15 pixels)는 흉벽의 종양 부위에 그렸다. 또한 정상 근육 흡수 측정(normal muscle uptake measurement)을 위한 관심 부위는 왼쪽 팔 근육에서 추출하였다. 결정된 관심 부위 내의 픽셀 당 평균 암세포수를 측정하였으며, 타겟(종양)-비타겟(정상근육) 흡수 비율을 계산하였다.
또한 전술한 바와 같은 방법으로, 방사성 동위원소 표지된 스크렘블드 펩타이드를 정맥 주사한 종양 보유 마우스와, 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물(0.5mM) 및 과량의 표적 펩타이드(10mM)를 정맥 주사한 종양 보유 마우스의 감마 카메라 이미징을 수행하였다.
방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물 및 방사성 동위원소 표지된 스크렘블드 펩타이드의 감마 카메라 이미징 및 표적 펩타이드(VAPG)의 경쟁효과 확인 결과는 표 1, 도 4 및 5에 나타내었다.
| 타겟(종양)-비타겟(정상근육) 흡수 비율 | |||
| 표지된 암 표적용 화합물 |
표지된 스크렘블드 펩타이드 |
표지된 암 표적용 화합물 + 과량의 표적펩타이드 |
|
| 1 시간 | 3.0 ± 0.5 | 1.6 ± 0.3 | 1.7 ± 0.6 |
| 2 시간 | 4.8 ± 0.4 | 1.8 ± 0.5 | 2.1 ± 0.6 |
| 3 시간 | 6.6 ± 0.6 | 2.1 ± 0.8 | 2.3 ± 0.7 |
표 1에 나타낸 바와 같이, 종양 보유 마우스에서 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물의 타겟(종양)-비타겟(정상근육) 흡수 비율은 시간에 따라 증가하였고, 대조군인 방사성 동위원소 표지된 스크렘블드 펩타이드보다 높은 것을 알 수 있다.
또한 표적 펩타이드의 경쟁효과 확인 결과, 과량의 표적 펩타이드와 암 표적용 화합물을 함께 주입하였을 때, 암 표적용 화합물의 타겟(종양)-비타겟(정상근육) 흡수 비율이 감소된 것을 알 수 있다.
또한, 도 4 및 5에 나타낸 바와 같이, 종양 보유 마우스의 신장에서 가장 강한 활성을 보임을 확인하였다. 이는 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물이 주로 신장을 통해 배설된다는 것을 의미한다. 종양 보유 마우스에서 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물은 종양(SW620)에 다량 축적된 것을 확인할 수 있으며(도 4A, 도 5), 방사성 동위원소 표지된 스크렘블드 펩타이드는 종양에 유의적으로 축적되지 않았다(도 4B, 도 5)(p<0.05).
또한 표적 펩타이드의 경쟁효과 확인결과, 과량의 표적 펩타이드와 암 표적용 화합물을 함께 주입함으로써, 암 표적용 화합물의 세포 흡수를 차단 할 수 있음을 확인하였다(도 5)(p<0.05).
실험예
4. 종양 보유 마우스 모델을 사용한 생체 외(
ex
vivo
) 광학
이미징
(Optical imaging) 및 사후(Postmortem) 연구
상기 실험예 2 및 3을 수행한 후 종양 보유 마우스로부터 종양(SW620) 및 장기를 절제하였다. 절제된 종양 및 장기는 TAMRA용 광학 카메라(FOBI-10BR, Neoscience, Suwon, Korea)를 사용하여 생체 외 광학 이미징 되었다. 상기 TAMRA의 피크 흡광도(Peak absorbance)는 565nm이고, 피크 발광 파장(peak emission)은 580nm이다. 또한 광학 이미징 수행 시 노출 시간은 이미지 당 2.5 초이며, 획득한 이미지는 전용 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
또한 사후 연구를 위하여, 생체 외 광학 이미징 후 종양 SW620은 두 부분으로 나누었다. 각 조각은 생체분포 연구 또는 공초점 현미경 분석에 무작위로 사용하였다. 상기 공초점 현미경 분석을 위한 조각은 최적 절삭 온도 임베딩 화합물(embedding compound)에서 즉시 동결시켜 준비하였다. 생체 외 광학 이미징 결과는 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이 TAMRA의 형광 활성은 건강한 장기인 간(Lv, Liver)과 신장(Kd, Kidney)에서 높았다. 종양 SW620에서 표지된 암 표적용 화합물의 형광 활성은 표지된 스크렘블드 펩타이드보다 유의하게 높았다.
실험예
5. 종양 보유 마우스 모델을 사용한 암 표적용 화합물의 생체분포(
Biodistribution
)
암 표적 화합물의 생체분포를 확인하기 위하여 상기 실험예 4의 장기를 사용하였다. 구체적으로, 상기 실험예 4의 장기는 투여 3시간 후 희생된 종양 보유 마우스의 것이다. 상기 실험예 4의 장기는 사전에 측정된 감마 카운터 튜브(Gamma counter tube)에 각각 담았다. 각 장기의 방사능은 감마 카운터(1480 Wizard 3, PerkinElmer Life and Analytical Sciences)로 측정하였다. 분당 카운트(counter per minute)는 붕괴 보정(Decay correction)하였고, 보정된 결과는 조직의 무게 당 투여량의 백분율(Percentage injected dose per gram of wet tissue ,%ID/g)로 나타내었다.
암 표적용 화합물의 생체 분포 값(% ID/g)을 표 2에 나타내었다.
| 장기 | 조직의 무게 당 투여량 (%ID/g) (SD) | |
| 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물 (Tc-99m TAMRA-GHEG-ECG-VAPG) |
방사성 동위원소 표지된 스크렘블드 펩타이드 (Tc-99m TAMRA-GHEG-ECG-PGVA ) |
|
| 폐 (Lung, Lu) | 1.12 (0.15) | 0.95 (0.06) |
| 심장 (Heart, Hr) | 0.31 (0.04) | 0.32 (0.08) |
| 혈액 (Blood) | 1.65 (0.11) | 1.59 (0.33) |
| 간 (Liver, Lv) | 1.45 (0.10) | 1.49 (0.36) |
| 위 (Stomach, St) | 0.53 (0.05) | 0.45 (0.20) |
| 대장 (Colon, Co) | 0.48 (0.04) | 0.54 (0.34) |
| 비장 (Spleen, Sp) | 0.77 (0.10) | 0.64 (0.21) |
| 신장 (Kidney, Kd) | 8.60 (2.44) | 10.59 (2.57) |
| 근육 (Muscle, Mu) | 0.22 (0.04) | 0.19 (0.04) |
| 종양 (Tomor, Tu) | 1.37 (0.15) | 0.34 (0.07) |
표 2에 나타낸 바와 같이, 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물 및 방사성 동위원소 표지된 스크렘블드 펩타이드 투여 시 신장의 생체분포 값이 가장 높았다. 다른 장기들은 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물 및 방사성 동위원소 표지된 스크렘블드 펩타이드의 생체 분포 값이 비슷한 양상을 보였다. 그러나 종양(SW620)의 생체 분포 값은 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물이 방사성 동위원소 표지된 스크렘블드 펩타이드보다 약 4배 높은 것을 알 수 있다.
실험예
6. 암 표적용 화합물이 투여된 종양의 면역 조직 화학 염색(
Immunohistochemistry
staining)
암 표적 화합물이 투여된 종양을 면역 조직 화학 염색하기 위하여 상기 실험예 4의 동결된 종양(SW620)을 사용하였다. 구체적으로 상기 실험예 4의 동결된 종양은 투여 3시간 후 희생된 종양 보유 마우스의 것이다. 동결된 종양 조직을 10μm 두께로 절삭하여 절편을 제조하였다. 제조된 절편을 완전히 건조시킨 후, 4% 포름알데하이드(in PBS)를 사용하여 슬라이드에 고정시켰다. 상기 슬라이드를 차가운 100% 메탄올과 함께 20℃에서 10분간 배양하였다. 그 후 슬라이드에 고정된 절편을 5% 염소 혈청(goat serum)으로 실온에서 30분간 블로킹(blocking)시켰다. 블로킹된 절편을 1차 항체(American hamster anti-integrin β3 antibody, 1:100; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA)를 처리하여 실온에서 1시간동안 배양하였다. 배양 후 PBS로 세척하였으며, 2차 항체(Alexa Fluor® 488-conjugated goat anti-Armenian hamster secondary antibody, 1:100; Jackson Immuno Research Inc., West Grove, PA, USA)와 항온배양 하였다. 2차 항체와 배양된 슬라이드를 DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole, Invitrogen, Calsbad, CA, USA)가 포함된 Prolong® Gold Antifade Reagent로 덮어 공초점 레이저 스캐닝 하였다. 상기 공초점 레이저 스캐닝은 60x 오일 침지렌즈가 장착된 FV1200 공초점 현미경(Olympus)으로 수행하였다. 획득한 모든 이미지는 동일한 노출시간으로 촬영하였으며, 밝기 및 대비 조정은 동일하게 적용하였다. 암 표적용 화합물이 투여된 종양의 면역 조직 화학 염색(Immunohistochemistry staining) 결과는 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타낸 바와 같이 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물을 처리한 종양 세포에서 강한 형광이 검출되었다. 검출된 형광은 β3의 형광 활성과 강한 상관관계가 있는 것으로 보이며, 방사성 동위원소 표지된 스크렘블드 펩타이드를 처리한 종양 세포에서는 낮은 형광이 검출되었다.
종합적으로 본 발명자들은 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물이 암 조직에 투여되었을 때 흡수 비율과 생체분포 값이 높다는 것을 확인하였다. 이는 방사성 동위원소 표지된 암 표적용 화합물 투여 시 방사선 영상과 형광 영상을 함께 얻을 수 있다는 것을 의미하는 바, 본 발명의 암 표적용 화합물은 암 진단 분야에서 다양하게 활용될 수 있다.
이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.
<110> Wonkwang University Center for Industry-Academy Cooperation
<120> Targeting compound of cancer and use thereof
<130> 1.97P
<160> 3
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer
<400> 1
Gly His Glu Gly
1
<210> 2
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chelating ligand
<400> 2
Glu Cys Gly
1
<210> 3
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cancer targeting ligand
<400> 3
Val Ala Pro Gly
1
Claims (10)
- 형광물질,
방사성 동위원소와 결합하며 서열번호 2의 아미노산 서열로 표시되는 킬레이팅 리간드 및
서열번호 3의 아미노산 서열로 표시되는 암 표적 펩타이드를 포함하는 암 표적용 화합물.
- 제1항에 있어서,
상기 형광물질은 발광 분자, 형광 단백질, 금속이온, 착화합물, 유기염료, 도체, 반도체, 부도체, 양자점 또는 양자선인 것을 특징으로 하는 암 표적용 화합물.
- 제1항에 있어서,
상기 암은 전립선암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장결장암, 아교모세포종, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 신경아교종, 난소암, 췌장암, 위암, 갑상선암 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 암 표적용 화합물.
- 제1항에 있어서,
상기 암 표적용 화합물은 표적 펩타이드의 형광 교란을 감소시키기 위한 스페이서를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 암 표적용 화합물.
- 제4항에 있어서,
상기 스페이서는 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 것을 특징으로 하는 암 표적용 화합물.
- 제4항에 있어서,
상기 암 표적용 화합물은 구조식 1의 형태로 배열되는 것을 특징으로 하는 암 표적용 화합물.
[구조식 1]
형광물질-스페이서-킬레이팅 리간드-표적 펩타이드
- 제4항에 있어서,
상기 암 표적용 화합물은 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 암 표적용 화합물
[화학식 1]
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 암 표적용 화합물을 포함하는 이중 방식(dual modality) 조영제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 암 표적용 화합물을 포함하는 암 진단용 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 암 표적용 화합물을 생체 외 생물학적 시료에 처리하는 단계를 포함하는 암 모니터링을 위한 정보제공방법.
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|---|---|---|---|
| KR1020170106874A KR101957420B1 (ko) | 2017-08-23 | 2017-08-23 | 암 표적용 화합물 및 이의 용도 |
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|---|---|---|---|---|
| KR101629362B1 (ko) * | 2014-05-15 | 2016-06-10 | 한국생명공학연구원 | 루신 지퍼 쌍을 이용한 암 진단 및 치료용 조성물 |
-
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