KR101924737B1 - Pharmaceutical composition comprising feruloyltyramine for preventing or treating STAT3 mediated disease and use thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 페루로일티라민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 상기 조성물을 이용한 STAT3 매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 페루로일티라민 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 의약외품 조성물, 사료 또는 사료첨가제에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a STAT3 mediated disease comprising a peryloylthyramine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method for treating STAT3 mediated diseases using the composition. The present invention also relates to a food composition, quasi-drug composition, feed or feed additive for preventing or ameliorating a STAT3 mediated disease comprising a peruroyl tyramine compound or a physiologically acceptable salt thereof.
Description
본 발명은 페루로일티라민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 상기 조성물을 이용한 STAT3 매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 페루로일티라민 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 의약외품 조성물, 및 사료 또는 사료첨가제에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a STAT3 mediated disease comprising a peryloylthyramine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method for treating STAT3 mediated diseases using the composition. The present invention also relates to a food composition, a quasi-drug composition, and a feed or feed additive for preventing or ameliorating a STAT3 mediated disease comprising a peruroyl tyramine compound or a physiologically acceptable salt thereof.
인터루킨-6(IL-6)는 B 세포 자극 인자 2(BSF2) 또는 인터페론-2(INF-2)로도 불리는 사이토카인(cytokine)으로, B 임파구의 활성화에 관여하는 분화인자로 발견되었다. 그 후, IL-6는 여러 가지 세포의 기능에 영향을 미치는 다기능 사이토카인이라는 것이 밝혀졌다. IL-6는 세포막 위에 두 종류의 단백질을 매개로 그 생물학적 활성을 전달한다. 그 중 하나는 IL-6가 결합하는 단백질인 IL-6 수용체(IL-6 receptor)로, 이 IL-6 수용체는 세포막을 관통하여 발현되어 있으며 약 80 kDa의 분자량을 가지는 막결합형 단백질(membrane-bound protein)이다. 다른 하나는, 비리간드 결합성의 시그날 전달에 속하는 약 130 kDa의 분자량을 가지는 막관통성 단백질(transmembrane protein) gp130이다. IL-6와 IL-6 수용체는 IL-6/IL-6 수용체 복합체를 형성하고, 이어서 gp130과 결합한다. 이러한 리간드와 수용체들의 결합 후, 세포 내에서는 JAK2(Janus Kinase 2)가 인산전이반응(transphosphorylation)에 의해 활성화된다. 활성화된 JAK2에 의해 수용체 세포질 도메인(cytoplasmic domains)의 여러 타이로신 잔기(tyrosine residues)가 인산화(phosphorylation)되고, 이것은 SH2나 다른 인산타이로신 결합 모티프(phosphotyrosine binding motif)를 가지고 있는 STAT3(signal transducers and activators of transcription 3)과 같은 세포질 내 단백질의 도킹 사이트(docking site) 역할을 하게 된다. 수용체의 세포질 도메인(cytoplasmic domain)에 결합한 STAT3는 JAK2에 의해 인산화가 된 후 수용체에서 떨어져 나오며, 이러한 활성화된 STAT3들은 세포질 내에 서로서로 결합하여 호모다이머(homodimer) 또는 헤테로다이머(heterodimer)를 이룬 후, 핵 내로 들어가 목적유전자의 인식 서열(recognition sequence)에 결합하여 전사를 증가시킨다.Interleukin-6 (IL-6), a cytokine, also called B-cell stimulating factor 2 (BSF2) or interferon-2 (INF-2), was found as a differentiator involved in the activation of B lymphocytes. Since then, it has been shown that IL-6 is a multifunctional cytokine that affects various cell functions. IL-6 carries its biological activity on the cell membrane through two types of proteins. One of them is the IL-6 receptor (IL-6 receptor), a protein bound to IL-6. The IL-6 receptor is expressed through the membrane and has a membrane-bound protein with a molecular weight of about 80 kDa -bound protein. The other is transmembrane protein gp130, which has a molecular weight of about 130 kDa, which belongs to signaling of non-ligand binding. IL-6 and IL-6 receptors form an IL-6 / IL-6 receptor complex, which in turn binds to gp130. After binding of these ligands and receptors, JAK2 (Janus Kinase 2) is activated in the cell by transphosphorylation. Activated JAK2 phosphorylates several tyrosine residues of the cytoplasmic domains and is responsible for signal transducers and activators of STAT3, which have SH2 or other phosphotyrosine binding motifs transcription 3) in the cytoplasm of the docking site. STAT3 bound to the cytoplasmic domain of the receptor is phosphorylated by JAK2 and then released from the receptor. These activated STAT3 bind to each other in the cytoplasm to form a homodimer or a heterodimer, Enters the nucleus and binds to the recognition sequence of the target gene to increase transcription.
이러한 IL-6에 의해 유도되는 신호전달체계와 염증성 질환, 자가면역질환 및 대사성 질환에 대한 관련성은 이미 알려져 있다. 염증성, 자가면역질환 등의 치료를 위해서 IL-6에 의해 유도되는 신호전달체계의 억제에 대하여 연구가 활발히 진행되고 있으며, 현재 IL-6의 신호전달체계의 억제에 대하여 항 IL-6 R 항체(anti-IL-6 receptor antibody)를 이용한 것이 가장 많이 알려져 있다. 상기 항 IL-6 R 항체를 이용한 류마티스성 관절병에 대한 활액 세포 성장 억제제(국제특허공개 제1996/011020호), 항 IL-6 R 항체를 이용한 형질구 증가증, 초면역 글로불린 혈증, 빈혈, 신염, 악액질, 류마티스성 관절염, 목축업자 질병 및 맥관 증식 신염과 같은 IL-6 산물에 기인하는 질병의 치료 등이 이미 알려진 바 있다(국제공개특허 제1996/012503호). 또한, 항 IL-6 R 항체는 다발성 경화증, 포도막염, 만성 갑상선염, 지연성 과민증 및 아토피성 피부염과 같은 민감성 T 세포 관련 질병(국제특허 공개공보 제1998/042377호), 전신성 에리테마토데스의 치료, 크론병의 치료(국제특허공개공보 제99/047170호), 췌장염의 치료(국제특허공개공보 제2000/010607호), 건선의 치료(국제특허공개공보 제2002/034292호) 및 연소성 만성 관절염의 치료(국제특허공개공보 제2002/080969호)에 적용될 수 있음이 보고되었다. Such IL-6-induced signaling pathways are already known for inflammatory diseases, autoimmune diseases and metabolic diseases. Inhibition of the IL-6-mediated signal transduction system has been actively studied for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases. Currently, IL-6R antibody anti-IL-6 receptor antibody). (WO 96/011020) for the treatment of rheumatoid arthritis with anti-IL-6R antibody (WO 96/011020), transglutathione, hyperimmunoglobulinemia, anemia, nephritis using anti-IL-6R antibody , And the treatment of diseases caused by IL-6 products such as cachexia, rheumatoid arthritis, cattle disease and vasculopathic nephritis have already been known (WO 96/012503). In addition, the anti-IL-6 R antibody is useful for the treatment of sensitive T-cell related diseases such as multiple sclerosis, uveitis, chronic thyroiditis, delayed hypersensitivity and atopic dermatitis (International Patent Publication No. 1998/042377), treatment of systemic erythematosus , Treatment of Crohn's disease (International Patent Publication No. 99/047170), treatment of pancreatitis (International Patent Publication No. 2000/010607), treatment of psoriasis (International Patent Publication No. 2002/034292), and inflammatory chronic arthritis (International Patent Publication No. 2002/080969).
그러나, 상기 항 IL-6 R 항체의 경우 개체 내에 도입되는 경우 외래 단백질로서 인지될 수 있는 부분인 에피토프를 가질 수 있으므로, 치료제로서 사용될 경우 여전히 면역원성일 수 있다. 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 면역체계에 인지되지 않는 단백질이 아닌 작은 분자 화합물(small molecule compound)을 이용하여 IL-6 및 STAT3에 의해 매개되는 질병의 치료제를 개발하기 위하여 많은 연구가 이루어지고 있다.However, in the case of the above-mentioned anti-IL-6R antibody, it may have an epitope which is a part which can be recognized as an exogenous protein when it is introduced into an individual, and therefore may still be immunogenic when used as a therapeutic agent. In order to solve the above problems, many studies have been conducted to develop a therapeutic agent for diseases mediated by IL-6 and STAT3 using a small molecule compound that is not a protein not recognized by the immune system .
한편, 인터루킨-11(IL-11)은 IL-6 패밀리에 속해 있는 염증성 사이토카인으로 IL-6와 거의 같은 신호전달체계를 갖는 것으로 알려져 있으며, 조혈, 면역반응, 염증 및 각종 암세포에서 그 발현이 증가된 것으로 알려져 있다. 최근 IL-11이 그 수용체인 IL-11R과 gp130에 결합하여 위암, 대장암 세포 증식 및 암 침윤을 촉진시키는 것이 보고되었고(Nakayama T 등 Int J Oncol, 2007, 30, 825-833, Yoshizaki A 등, Int J Oncol 2006, 29, 869-876), IL-11/STAT3 신호에 의해 smad7가 활성화되고 동시에 TGF-β의 시그널을 유도하는 smad 활성인자(smad activator)가 차단됨으로써 항세포사멸 유전자, 전혈관형성 유전자 또는 증식유전자가 관여하는 발암 프로그램(oncogenic program)이 활성화되어 염증관련 위종양이 유도될 수 있다(Ernst 등 J. Clin. Invest 2008, 118(5), 1728-1738). 또한, IL-11은 뼈세포의 증식 및 분화의 조절에 관여하고 있어, 골다공증에 있어 치료 표적이 될 수 있음이 알려져 있다(Sims NA el al., J Bone Miner Res. 2005 Jul;20(7):1093-102.). 이러한 사실들이 밝혀지면서 IL-11에 의한 gp130/JAK/STAT3 경로가 골다공증과 같은 다양한 질병의 치료에 있어서 새로운 표적으로 부각되고 있다.Interleukin-11 (IL-11) is an inflammatory cytokine belonging to the IL-6 family and is known to have almost the same signal transduction pathway as IL-6. Its expression in hematopoietic, immune, inflammatory and various cancer cells Respectively. Recently, it has been reported that IL-11 binds to its receptors IL-11R and gp130 and promotes gastric cancer, colon cancer cell proliferation and cancer invasion (Nakayama T et al., 2007, 30, 825-833, Yoshizaki A et al. , Int J Oncol 2006, 29, 869-876), smad7 is activated by IL-11 / STAT3 signal and smad activator which induces signal of TGF- An oncogenic program involving angiogenic or proliferative genes may be activated to induce inflammatory gastric tumors (Ernst et al., J. Clin. Invest 2008, 118 (5), 1728-1738). It is also known that IL-11 is involved in the regulation of proliferation and differentiation of bone cells and can be a therapeutic target in osteoporosis (Sims NA et al., J Bone Miner Res. 2005 Jul; 20 (7) : 1093-102.). As these facts are revealed, gp130 / JAK / STAT3 pathway by IL-11 is emerging as a new target in the treatment of various diseases such as osteoporosis.
이에 본 발명자들은 상기 IL-6 또는 IL-11에 의해 활성화되는 STAT3 경로를 표적으로 하는 제제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 페루로일티라민 화합물이 IL-6에 의해 활성화되는 염증, 자가면역질환 등에 관련된 전사인자인 STAT3의 전사활성의 인산화를 저해하며, DSS(dextran sulfate sodium)에 의해 유도되는 염증성 장질환 동물모델에서 염증성 장질환을 개선시키는 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.Accordingly, the inventors of the present invention have made intensive researches to develop a formulation targeting the STAT3 pathway activated by IL-6 or IL-11. As a result, it has been found that peryloyltylamine compounds are effective against inflammation, autoimmune diseases And confirming the effect of improving the inflammatory bowel disease in an animal model of inflammatory bowel disease induced by DSS (dextran sulfate sodium), thereby completing the present invention.
본 발명의 목적은 페루로일티라민(feruloyltyramine) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of STAT3 mediated diseases, comprising a feruloyltyramine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 STAT3 매개 질환이 의심되는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, STAT3 매개 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for treating STAT3 mediated diseases, comprising the step of administering the composition to a subject suspected of having STAT3 mediated diseases.
본 발명의 또 다른 목적은 페루로일티라민 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.Yet another object of the present invention is to provide a food composition for preventing or ameliorating STAT3 mediated diseases, comprising a peryloylthyramine compound or a physiologically acceptable salt thereof.
본 발명의 또 다른 목적은 페루로일티라민 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a quasi-drug composition for the prevention or amelioration of a STAT3 mediated disease, comprising a peruroyl tyramine compound or a physiologically acceptable salt thereof.
본 발명의 또 다른 목적은 페루로일티라민 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 사료 또는 사료첨가제를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a feed or feed additive for the prevention or amelioration of a STAT3 mediated disease comprising a peruroyl tyramine compound or a physiologically acceptable salt thereof.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1 내지 4로 이루어진 군으로부터 선택된 페루로일티라민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.In one aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating STAT3 mediated diseases, which comprises peruroyl tyramine compound selected from the group consisting of the following
[화학식 1][Chemical Formula 1]
[화학식 2](2)
[화학식 3](3)
[화학식 4][Chemical Formula 4]
본 발명의 "화학식 1 내지 4로 이루어진 군으로부터 선택된 페루로일티라민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염"은 본 기술분야의 당업자라면 공지된 합성 방법으로 합성하여 사용할 수도 있고, 식물에서 분리 정제하여 사용할 수도 있다.The perfluoro thyramine compound selected from the group consisting of the compounds represented by the formulas (1) to (4) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be synthesized by a synthetic method known to those skilled in the art, It can also be used.
본 발명 일 실시예에서는 마치현 추출물 (portulaca oleracea extrat)의 분획물에서 상기 화학식 1 내지 4의 페루로일티라민 화합물을 분리하였다.In one embodiment of the present invention, the peruroyl tyramine compounds of the above general formulas (1) to (4) were isolated from fractions of portulaca oleracea extrat.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"은 통상적으로 제조한 염을 의미하며, 당업자에게 공지되어 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도될 수 있고, 예를 들어 산 부가 염과 같이 당업계에서 통상적으로 사용되는 것을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. The term " pharmaceutically acceptable salt " as used herein refers to salts that are conventionally prepared and known to those skilled in the art. The pharmaceutically acceptable salts may be derived from pharmacologically or physiologically acceptable inorganic and organic acids and bases and include, but are not limited to, those commonly used in the art such as, for example, acid addition salts Do not.
구체적으로, 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 메탄술폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산을 들 수 있다.Specifically, pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, orthophosphoric acid or sulfuric acid; Or organic acids such as, for example, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, malic acid, succinic acid, salicylic acid, maleic acid, glycerophosphoric acid or acetylsalicylic acid.
또한, 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용 가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 약학적으로 허용 가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서, 특히 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염을 제조하는 것이 바람직하며, 이들 금속염을 적당한 염(예를 들어, 질산염)과 반응시킬 수 있다.In addition, a pharmaceutically acceptable metal salt can be obtained by a conventional method using a base. For example, a compound represented by the above general formulas (1) to (4) is dissolved in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, the non-soluble salt salt is filtered, and the filtrate is evaporated and dried to obtain a pharmaceutically acceptable metal salt have. At this time, it is preferable to prepare metal salts, in particular, sodium salts, potassium salts or calcium salts, and these metal salts can be reacted with a suitable salt (for example, nitrate).
본 발명의 조성물은 상기 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 입체이성체도 포함할 수 있다.The compositions of the present invention include both the pharmaceutically acceptable salts as well as possible solvates and hydrates thereof which may be prepared therefrom and may include all possible stereoisomers.
본 발명에서 용어, "STAT3 매개 질환"은 IL(interleukin)-6 또는 IL-11이 그의 수용체에 결합하여 STAT3의 인산화, 즉 STAT3의 활성화를 유도하고, 인산화된 STAT3가 핵 내로 이동하여 자가면역질환, 염증성 질환 또는 대사성 질환의 발병 또는 진행에 관여하는 그의 표적 유전자를 발현시킴으로써 발병되는 질환을 총칭하는 의미이다. 상기 STAT3 매개 질환은 특별히 이에 제한되지는 않으나, 자가면역질환, 염증성 질환 또는 대사성 질환일 수 있고, 구체적으로 염증성 장질환일 수 있다.The term " STAT3 mediated disease " in the present invention means that IL (interleukin) -6 or IL-11 binds to its receptor to induce phosphorylation of STAT3, i.e. activation of STAT3, , Inflammatory disease or metabolic disease, or a disease that is caused by expressing a target gene thereof involved in the progression or progression of a metabolic disease. The STAT3 mediated disease may be an autoimmune disease, an inflammatory disease or a metabolic disease, particularly, but not exclusively, an inflammatory bowel disease.
본 발명에서 용어, "자가면역질환"은 병적인 개체의 자체 항원에 대한 면역 반응이 직간접적 원인으로 나타나는 질환을 총칭하는 의미로서, 구체적으로 본 발명의 목적상 IL-6 또는 IL-11에 의해 활성화된 STAT3에 의하여 매개되는 자가면역질환일 수 있다. 상기 자가면역질환은 이에 제한되지는 않으나, 그 예로 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 천식, 이식편대 숙주질환, 면역결핍증, 전신 홍반성 루푸스 또는 다발성 경화증일 수 있다. 자가면역질환에서 활성화된 STAT3는 주요 전사인자로 작용하므로, IL-6에 의해 매개되는 STAT3의 활성화를 억제시키는 본 발명의 조성물은 자가면역질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.As used herein, the term " autoimmune disease " means a disease in which an immune response to a self-antigen of a pathologic individual is a direct or indirect cause. Specifically, for the purpose of the present invention, It may be an autoimmune disease mediated by activated STAT3. Such autoimmune diseases include, but are not limited to, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, psoriasis, asthma, graft versus host disease, immunodeficiency, systemic lupus erythematosis or multiple sclerosis. Since STAT3 activated in autoimmune diseases acts as a major transcription factor, the composition of the present invention for inhibiting the activation of STAT3 mediated by IL-6 can be useful for the treatment of autoimmune diseases.
본 발명에서 용어, "염증성 질환"은 염증을 주 병변으로 하는 질병을 총칭하는 의미로서, 구체적으로 본 발명의 목적상 상기 IL-6 또는 IL-11에 의해 활성화된 STAT3에 의하여 매개되는 염증성 질환일 수 있다. 상기 염증성 질환은 이에 제한되지는 않으나, 염증성 장질환, 형질구 증가증, 초면역 글로불린 혈증, 빈혈, 신염, 악액질, 목축업자 질병, 맥관증식신염, 포도막염, 만성 갑상선염, 지연과민증, 크론병, 췌장염, 연소성 특발성 위축증, 당뇨병 및 알츠하이머를 포함한다.In the present invention, the term " inflammatory disease " is used generically to denote inflammatory diseases. Specifically, for the purpose of the present invention, inflammatory diseases mediated by STAT3 activated by IL-6 or IL-11 . Such inflammatory diseases include, but are not limited to, inflammatory bowel disease, transglottial hyperplasia, hyperimmunoglobulinemia, anemia, nephritis, cachexia, cattle disease, vasculopathy nephritis, uveitis, chronic thyroiditis, delayed hypersensitivity, Crohn's disease, pancreatitis, Comorbid idiopathic atrophy, diabetes and Alzheimer's.
STAT3는 염증성 빈혈에서 활성화되어 대식세포의 철의 분비를 막는 헵시딘(Hepcidin)의 발현을 증가시키는 것으로 알려져 있고(Wrighting DM et al, Blood. 2006 Nov 1;108(9):3204-9), 사구체 신염(Arakawa T et al, Nephrol Dial Transplant. 2008 Nov;23(11):3418-26.), 악액질, 크론병(Lovato P et al., J Biol Chem. 2003 May 9;278(19):16777-81.), 만성 췌장염(Fukuda A et al, Cancer Cell. 2011 Apr 12;19(4):441-55)과 같은 염증성 질환에서 활성화되어 있으므로, 상기 페루로일티라민 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 상기 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.STAT3 is known to increase the expression of Hepcidin, which is activated in inflammatory anemia and prevents iron secretion of macrophages (Wrighting DM et al., 2006 Nov 1; 108 (9): 3204-9) Kidney disease, Crohn's disease (Lovato P et al., J Biol Chem. 2003 May 9; 278 (19): 16777-81), chronic pancreatitis (Fukuda A et al, Cancer Cell. 2011 Apr 12; 19 (4): 441-55) Can be usefully used for the prevention or treatment of the above inflammatory diseases.
또한, STAT3는 류마티스 관절염에 있어서 골흡수의 치료에 새로운 표적으로 여겨지고 있으며, 천식의 경우 기도(air way)의 상피에 존재하는 STAT3는 천식 등에 있어 알러지성 염증반응을 유도하는 것으로 보고되었으며(Simeone-Penney MC et al., J Immunol. 2007 May 15;178(10):6191-9.), 이식편대 숙주질환의 발생(Ma HH et al., Cell Immunol. 2011;268(1):37-46.), 다발성 경화증 환자 및 동맥경화가 발생된 ApopE-/- 마우스에서는 STAT3가 인산화되어 활성화되어 있음이 알려져 있다.In addition, STAT3 is considered to be a new target for the treatment of bone resorption in rheumatoid arthritis. STAT3, which is present in the airway epithelium in asthma, has been reported to induce an allergic inflammatory response in asthma (Simeone- (HH et al., Cell Immunol. 2011; 268 (1): 37-46). In this study, .), STAT3 is phosphorylated and activated in patients with multiple sclerosis and in atherosclerotic ApopE - / - mice.
본 발명의 일 실시예에서는 화학식 1 내지 4의 페루로일티라민 화합물이 IL-6에 의해 유도되는 STAT3 루시퍼라제 활성을 농도 의존적으로 저해시킴을 확인하였다(도 1).In one embodiment of the present invention, it was confirmed that the peruroyl tyramine compounds of
또한, 본 발명의 일 실시예에서는 화학식 2와 3의 페루로일티라민 화합물이 DSS에 의해 유도되는 염증성 장질환 마우스 모델에서 염증성 장질환의 치료 및 예방 효과를 가지는 것을 확인하였고(도 2 내지 4), 염증관련 사이토카인인 IL-6의 분비를 억제하는 것을 확인하였다(도 5). In addition, in one embodiment of the present invention, it has been confirmed that the peruroyl tyramine compounds of
상기와 같은 결과로부터 본 발명의 페루로일티라민 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 우수한 STAT3 억제 활성, 염증성 질환 개선효과, 염증성 사이토카인 분비 억제 활성을 나타냄을 알 수 있었으며, 이는 본 발명의 페루로일티라민 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 IL-6에 의해 유도되는 자가면역질환, 염증성 질환 및 대사성 질환의 예방 또는 치료에 있어 유용하게 사용될 수 있음을 나타내는 것이다.From the above results, it was found that the peruroyl tyramine compound of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt exhibits excellent STAT3 inhibitory activity, inflammatory disease improving effect, and inflammatory cytokine secretion inhibiting activity, A pharmaceutical composition comprising a roytilamine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be usefully used in the prevention or treatment of autoimmune diseases, inflammatory diseases and metabolic diseases induced by IL-6.
본 발명에서 용어, "예방"은 상기 조성물의 투여에 의해 STAT3 매개 질환을 억제하거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 조성물의 투여에 의해 STAT3 매개 질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.As used herein, the term " prevention " means any action that inhibits or delays the onset of STAT3 mediated disease by administration of the composition, and " treatment " It means all the actions that benefit and change.
본 발명의 페루로일티라민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 페루로일티라민 화합물의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 10 중량%로, 구체적으로는 0.001 내지 1 중량%를 포함하도록 제조될 수 있다.The pharmaceutical composition comprising the peruroyl tyramine compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may further comprise suitable carriers, excipients or diluents conventionally used in the preparation of pharmaceutical compositions. At this time, the content of the peruroyl tyramine compound contained in the composition is not particularly limited, but it may be 0.0001 to 10% by weight, specifically 0.001 to 1% by weight based on the total weight of the composition.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition may be in the form of tablets, pills, powders, granules, capsules, suspensions, solutions, emulsions, syrups, sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations and suppositories May have one formulation, and may be various forms of oral or parenteral administration. In the case of formulation, a diluent or excipient such as a filler, an extender, a binder, a wetting agent, a disintegrant, or a surfactant is usually used. Solid formulations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, which may contain one or more excipients, such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose lactose, gelatin and the like. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate, talc, and the like are also used. Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions, emulsions, syrups and the like. Various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives and the like may be included in addition to water and liquid paraffin, which are simple diluents commonly used. have. Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories. Examples of the non-aqueous solvent and the suspending agent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate. Examples of the suppository base include witepsol, macrogol, tween 61, cacao paper, laurin, glycerogelatin and the like.
상기 본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.The composition of the present invention may be administered in a pharmaceutically effective amount.
본 발명에서 용어, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. The term " pharmaceutically effective amount " as used herein means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and an effective dosage level will vary depending on the species and severity, age, sex, The type of drug, the activity of the drug, the sensitivity to the drug, the time of administration, the route of administration and the rate of release, the duration of the treatment, factors including co-administered drugs, and other factors well known in the medical arts.
본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 구체적으로는 0.001 내지 100 mg/kg으로 투여될 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다.The composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. And can be administered singly or multiply. It is important to take into account all of the above factors and to administer the amount in which the maximum effect can be obtained in a minimal amount without adverse effect, and can be easily determined by those skilled in the art. The preferred dosage of the composition of the present invention will vary depending on the condition and the weight of the patient, the severity of the disease, the type of drug, the route of administration and the period of time. For the desired effect, the composition of the present invention is administered at a dose of 0.0001 to 100 mg / Specifically, it can be administered at 0.001 to 100 mg / kg. The administration may be carried out once a day or several times.
상기 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 다양한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사 등의 다양한 방식이 고려될 수 있다.The compositions may be administered to a variety of mammals, including rats, livestock, humans, and the like, by a variety of routes. All modes of administration may be expected, for example, oral, rectal or intravenous, muscular, subcutaneous, intra-uterine, or intracerebroventricular injections.
상기 목적을 달성하기 위한 또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 STAT3 매개 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는, STAT3 매개 질환 치료 방법을 제공한다.In another aspect for achieving the above object, the present invention provides a method for treating a STAT3 mediated disease, comprising administering the composition to a suspected individual having STAT3 mediated diseases.
구체적으로, 본 발명의 치료 방법은 상기 약학적 조성물을 전술한 바와 같은 약제학적으로 유효한 양으로 STAT3 매개 질환 의심 개체 내에 투여하는 것을 포함한다. Specifically, the method of treatment of the present invention comprises administering the pharmaceutical composition in a STAT3-mediated disease susceptibility in a pharmaceutically effective amount as described above.
상기 개체는 개, 소, 말, 토끼, 마우스, 래트, 닭 또는 인간을 포함한 포유류 전체를 의미하나, 상기 예에 의해 본 발명의 포유류가 한정되는 것은 아니다. The term refers to whole mammals including dogs, cows, horses, rabbits, mice, rats, chickens or humans, but the mammal of the present invention is not limited by the above examples.
상기 약학적 조성물은 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 및 비강 내로 투여될 수 있고, 국부적 면역억제 치료를 위해, 필요하다면 병변 내 투여를 포함하는 적합한 방법에 의해 투여된다. 비 경구주입에는 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하투여가 포함될 수 있으며, 구체적으로 정맥 주사, 피하주사, 피내주사제, 근육주사 및 점적 주사를 이용할 수 있다. The pharmaceutical compositions may be administered parenterally, subcutaneously, intraperitoneally, intrapulmonary, and intranasally, and for localized immunosuppressive therapy, by a suitable method, including, if necessary, by intralesional administration. Non-oral injections may include intramuscular, intravenous, intraarterial, intraperitoneal or subcutaneous administration, and specific intravenous, subcutaneous, intradermal, intramuscular and intradermal injections may be used.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.The preferred dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the condition and body weight of the individual, the degree of disease, the type of drug, the route of administration and the period of time, but can be appropriately selected by those skilled in the art.
본 발명의 약학적 조성물을 STAT3 매개 질환 의심개체에 투여하여, STAT3 매개 질환의 발생 또는 진행을 막아 STAT3 매개 질환을 치료할 수 있다. 상기 STAT3 매개 질환에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.The pharmaceutical composition of the present invention may be administered to suspect individuals suffering from STAT3 mediated diseases to prevent the development or progression of STAT3 mediated diseases to treat STAT3 mediated diseases. The STAT3 mediated diseases are as described above.
상기 목적을 달성하기 위한 또 하나의 양태로서, 본 발명은 페루로일티라민 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 페루로일티라민 화합물에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.In another aspect for achieving the above object, the present invention provides a food composition for preventing or ameliorating a STAT3 mediated disease, which comprises a peruroyl tyramine compound or a physiologically acceptable salt thereof. The peryltylamine compound is as described above.
구체적으로, 본 발명의 식품 조성물은 STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선을 목적으로, 보다 구체적으로는 자가면역질환, 염증성 질환 또는 대사성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 한 식품 조성물일 수 있으며, 식품 첨가물로 사용될 수도 있다.Specifically, the food composition of the present invention may be a food composition for the purpose of preventing or improving STAT3-mediated diseases, more specifically, for the purpose of preventing or improving autoimmune diseases, inflammatory diseases or metabolic diseases, .
본 발명의 용어 "생리학적으로 허용 가능"은 생리학적으로 허용되고 생물체에게 투여될 때, 통상적으로 위장장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않으면서, 투여되는 화합물이 목적하는 효과를 발휘할 수 있는 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.The term " physiologically acceptable " of the present invention is physiologically acceptable and when administered to an organism, the compound to be administered, without causing an allergic reaction such as gastrointestinal disorder, dizziness, or the like, Quot; means < / RTI >
본 발명의 페루로일티라민 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 페루로일티라민 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.When the peruroyl tyramine compound of the present invention or a physiologically acceptable salt thereof is used as a food additive, the peruroyl tyramine compound or a physiologically acceptable salt thereof may be directly added or used together with other foods or ingredients , And can be appropriately used according to a conventional method. The amount of the active ingredient to be mixed can be appropriately determined depending on the purpose of use.
본 발명이 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 페루로일티라민 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함하는 낙농제품, 각종 스프, 음료, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 포함될 수 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있다.There is no particular limitation on the kind of food of the present invention. Examples of the food to which the peruroyl tyramine compound or its physiologically acceptable salt can be added include meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums and ice cream Dairy products, various soups, beverages, tea, drinks, alcoholic beverages, and vitamin complexes, and may include foods in a conventional sense.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.In addition to the above, the food composition of the present invention may contain various nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, colorants, pectic acid and salts thereof, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloid thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, , A carbonating agent used in carbonated drinks, and the like. In addition, it may contain flesh for the production of natural fruit juices, fruit juice drinks and vegetable drinks. These components may be used independently or in combination.
또한, 상기 식품은 공지의 제조방법에 따라 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환 등의 제형으로도 제조될 수 있다. The food may also be prepared in the form of tablets, granules, powders, capsules, solutions in liquid form, and the like according to known production methods.
또한, 통상의 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로서 포함할 수 있다.Further, various conventional flavors or natural carbohydrates may be included as an additional ingredient.
상기 목적을 달성하기 위한 또 하나의 양태로서, 본 발명은 페루로일티라민 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다. 페루로일티라민 화합물에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다. In another aspect of the present invention, there is provided a quasi-drug composition for preventing or ameliorating a STAT3 mediated disease, which comprises a peruroyl tyramine compound or a physiologically acceptable salt thereof. The peryltylamine compound is as described above.
구체적으로, 본 발명의 의약외품 조성물은 STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선을 목적으로, 보다 구체적으로는 자가면역질환, 염증성 질환 또는 대사성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 하는 의약외품 조성물일 수 있다.Specifically, the quasi-drug composition of the present invention may be a quasi-drug composition for the purpose of prevention or amelioration of a STAT3 mediated disease, more specifically, for the prevention or amelioration of an autoimmune disease, an inflammatory disease or a metabolic disease.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니하며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염형 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미한다. 또한 상기 의약외품은 피부외용제 및 개인위생용품을 포함할 수 있다.The term " quasi-drug " in the present invention means a fiber, a rubber product or the like used for the purpose of treating, alleviating, treating or preventing a disease of a human or an animal, Or products similar to those that are not machinery, preparations used for sterilization, insecticides and similar uses for the prevention of infectious diseases, for the purpose of diagnosing, treating, alleviating, treating, or preventing diseases of human beings or animals Means goods, machinery, or apparatus other than the apparatus, machinery or equipment of the commodity being used and used for the purpose of giving pharmacological effects to the structure and function of humans or animals. The quasi-drug may also include external preparations for skin and personal hygiene products.
또한, 본 발명의 페루로일티라민 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.When the peruroyl tyramine compound of the present invention or a physiologically acceptable salt thereof is used as a quasi-drug additive, it may be added as it is or may be used in combination with other quasi-drugs or quasi-drugs, and may be suitably used according to a conventional method . The amount of the active ingredient to be mixed can be appropriately determined depending on the purpose of use.
상기 피부외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 상기 개인위생용품에는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 비누, 화장품, 물티슈, 휴지, 샴푸, 피부 크림, 얼굴 크림, 치약, 립스틱, 향수, 메이크-업, 파운데이션, 볼터치, 마스카라, 아이섀도우, 선스크린 로션, 모발 손질 제품, 에어프레쉬너 겔 또는 세정 겔일 수 있다. The external preparation for skin is not particularly limited, but may be manufactured and used in the form of an ointment, a lotion, a spray, a patch, a cream, a powder, a suspension, a gel or a gel. Such personal care products include but are not limited to soap, cosmetics, wet tissues, tissue paper, shampoo, skin creams, facial creams, toothpastes, lipsticks, perfumes, make-ups, foundations, ball touches, mascaras, eye shadows, A sunscreen lotion, a hair care product, an air freshner gel, or a cleaning gel.
또한, 본 발명의 의약외품 조성물의 또 다른 예로 소독청결제, 샤워폼, 구강청결제, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제가 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.Further, other examples of the quasi-drug composition of the present invention include, but are not limited to, a disinfectant cleaner, a shower foam, an oral cleanser, a wet tissue, a detergent soap, a hand wash, a humidifier filler, a mask, an ointment agent or a filter filler.
상기 목적을 달성하기 위한 또 하나의 양태로서, 본 발명은 페루로일티라민 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 사료 또는 사료첨가제를 제공한다. 페루로일티라민 화합물에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다. In another aspect of the present invention, the present invention provides a feed or feed additive for preventing or ameliorating a STAT3 mediated disease, which comprises a peruroyl tyramine compound or a physiologically acceptable salt thereof. The peryltylamine compound is as described above.
구체적으로, 본 발명의 사료 또는 사료첨가제는 STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선을 목적으로, 보다 구체적으로는 자가면역질환, 염증성 질환 또는 대사성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 하는 사료 또는 사료첨가제일 수 있다.Specifically, the feed or feed additive of the present invention may be a feed or feed additive for the purpose of preventing or improving STAT3-mediated diseases, more specifically, for the prevention or improvement of autoimmune diseases, inflammatory diseases or metabolic diseases .
본 발명의 상기 사료 첨가제는 페루로일티라민 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 사료 첨가제 형태로 따로 제조하여 사료에 혼합시키는 방식으로 사용하거나, 상기 화합물을 포함하는 조성물을 사료 제조 시 직접 첨가하는 방식으로 사용할 수 있다.The feed additive of the present invention may be prepared by separately preparing a composition containing a peruroyl tyramine compound or a physiologically acceptable salt thereof in the form of a feed additive and mixing the feed composition with the feed, It can be used by direct addition.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.The kind of the feed is not particularly limited, and feeds conventionally used in the art can be used. Non-limiting examples of such feeds include vegetable feeds such as cereals, muscle roots, food processing busines logistics, algae, fibers, pharmaceutical buses, oils, fats, pastes or grain by-products; Animal feed such as proteins, inorganic materials, oils, mineral products, unicellular proteins, animal plankton, or food. These may be used alone or in combination of two or more.
상기 사료 첨가제는 액상 또는 건조 상태일 수 있으며, 구체적으로는 건조된 분말 형태일 수 있다. 본 발명의 상기 사료 첨가제를 건조된 분말 형태로 제조하기 위한 건조 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법을 사용할 수 있다. 상기 건조 방법의 비제한적인 예로는, 통풍 건조, 자연 건조, 분무 건조, 동결 건조 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 가지 이상의 방법을 함께 이용하는 방식으로 수행될 수 있다.The feed additive may be in a liquid or dry state, and in particular may be in the form of a dried powder. The drying method for preparing the feed additive of the present invention in the form of a dried powder is not particularly limited and a method commonly used in the art can be used. Non-limiting examples of the drying method include air drying, natural drying, spray drying, and freeze drying. These may be used alone or in a manner that uses two or more methods together.
상기 사료 또는 사료 첨가제는 필요에 따라 기타 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 사용 가능한 첨가제의 비제한적인 예로는, 사료 또는 사료첨가제의 품질 저하를 방지하기 위하여 첨가하는 결착제, 유화제, 보존제 등; 사료 또는 사료첨가제의 효용 증대를 위하여 첨가하는 아미노산제, 비타민제, 효소제, 생균제, 향미제, 비단백질태질소화합물(非蛋白質態窒素化合物), 규산염제, 완충제, 착색제, 추출제 또는 올리고당 등이 있으며, 그 외에 사료 혼합제 등을 추가로 포함할 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상이 함께 첨가될 수 있다.The feed or feed additive may further comprise other additives as required. Non-limiting examples of the above-mentioned usable additives include binders, emulsifiers, preservatives and the like to be added in order to prevent the deterioration of quality of the feed or feed additive; Flavoring agents, nonproteinaceous nitrogen compounds (non-protein nitrogenous compounds), silicates, buffers, coloring agents, extracting agents, or oligosaccharides, which are added for the purpose of increasing the efficiency of the feed or feed additive , A feed mixture, and the like. These may be used alone or two or more of them may be added together.
본 발명의 페루로일티라민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 IL-6에 유도되는 STAT3 루시퍼라제 활성을 농도 의존적으로 저해시키며, DSS에 의해 유도되는 마우스 모델에서 염증성 장질환을 개선하고 염증성 사이토카인들의 분비를 억제하므로, STAT3 매개성 질환, 예컨대 염증성 질환, 자가면역질환 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 있어서 유용하게 이용될 수 있다.The peruroyl tyramine compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits IL-6-induced STAT3 luciferase activity in a concentration-dependent manner and improves inflammatory bowel disease in a mouse model induced by DSS, Inhibit the secretion of cynes and thus can be usefully used in the prevention or treatment of STAT3 mediated diseases such as inflammatory diseases, autoimmune diseases or metabolic diseases.
도 1은 각 페루로일티라민 화합물 1 내지 4의 IL-6에 의해 유도되는 STAT3 루시퍼라제의 발현 저해 활성을 나타낸 것이다.
도 2는 DSS에 의해 유도되는 염증성 장질환 마우스 모델에 페루로일티라민 화합물 2와 3을 투여한 경우의 마우스 몸무게 변화를 나타낸 것이다.
도 3은 DSS에 의해 유도되는 염증성 장질환 마우스 모델에 페루로일티라민 화합물 3을 투여한 경우의 장 길이 변화를 나타낸 것이다.
도 4는 DSS에 의해 유도되는 염증성 장질환 마우스 모델에 페루로일티라민 화합물 3을 투여한 경우의 장사진을 나타낸 것이다.
도 5는 DSS에 의해 유도되는 염증성 장질환 마우스 모델에 페루로일티라민 화합물 2와 3을 투여한 경우의 혈중 염증성 사이토카인의 분비 억제효과를 나타낸 것이다.Fig. 1 shows the expression inhibition activity of STAT3 luciferase induced by IL-6 of each of
FIG. 2 shows mouse weight changes when
Fig. 3 shows the change in the length of field when the
FIG. 4 shows the results of a study on the induction of DSS-induced inflammatory bowel disease in a mouse model of
FIG. 5 shows the effect of inhibiting the secretion of inflammatory cytokines in the blood when the
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, the following examples are illustrative of the present invention, and the present invention is not limited by the following examples.
실시예 1: 마치현 (Example 1: Portulaca oleraceaPortulaca oleracea L.)의 에틸아세테이트 분획물의 제조 L.) Preparation of the Ethyl Acetate Fraction
마치현 (Portulaca oleracea L.)은 2013년 5월 서울 경동시장에서 구입한 건조 후 분말화된 시료를 구입하여 사용하였다. 분말화된 마치현 시료 15 ㎏을 95% 에탄올 35ℓ에 넣고 실온에 7일간 3회 냉침 추출한 후, 여지(와트만사, 미국)로 감압 여과한 다음, 여과 추출물을 진공회전농축기로 40℃에서 에탄올 용매를 제거하고, 추출된 잔사로서 마치현 조추출물 612 g을 수득하였다. Portulaca oleracea L. was purchased and used in May 2013 from the Kyungdong market. 15 kg of powdered mash samples were added to 35 liters of 95% ethanol, followed by cooling and extracting three times at room temperature for 7 days. The mixture was filtered under reduced pressure through a filter paper (Wattmann, USA), and the filtrate was concentrated in an ethanol solvent , And 612 g of ash crude extract was obtained as the extracted residue.
상기 조추출물에서 활성 분획물을 분리하기 위하여, 수가용성 분획물 4 ℓ 에 에틸아세테이트를 가하여 혼합하여 분획하고, 이 과정을 3회 반복하여 수가용성 분획물 4ℓ 및 에틸아세테이트 가용성 분획물 12ℓ를 얻은 후, 에틸아세테이트 가용성 분획물을 감압농축하여 에틸아세테이트 가용 추출물 381 g을 수득하였고, 남은 수가용성 분획물을 감압농축하여 201 g을 수득하였으며, 이를 물 분획물로 사용하였다.To separate the active fractions from the crude extract, ethyl acetate was added to and mixed with 4 L of the water-soluble fraction, and this procedure was repeated three times to obtain 4 L of the water-soluble fraction and 12 L of the ethyl acetate soluble fraction, The fractions were concentrated under reduced pressure to obtain 381 g of an ethyl acetate soluble extract. The remaining water-soluble fraction was concentrated under reduced pressure to obtain 201 g, which was used as a water fraction.
실시예 2: 마치현 분획물에서의 활성 화합물의 분리 및 정제Example 2: Isolation and purification of active compounds in march fraction
상기에서 수득한 에틸아세테이트 가용추출물 381 g을 헥산, 에틸아세테이트, 메탄올 및 혼합용매 100:0 내지 0:100(v/v)와 에틸아세테이트와 메탄올 100:0 내지 0:100(v/v)를 이동상으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 12개의 소분획물(1 ~ 12)로 분리하였고, 이를 감압농축하여 에틸아세테이트 층 1차 컬럼 크로마토그래피 분획으로 사용하였다.381 g of the ethyl acetate-soluble extract obtained above was dissolved in hexane, ethyl acetate, methanol and a mixed solvent of 100: 0 to 0: 100 (v / v), ethyl acetate and methanol 100: 0 to 0: 100 (v / The fractions were separated into 12 small fractions (1-12) by silica gel column chromatography using mobile phase. The fractions were concentrated under reduced pressure and used as a primary column chromatography fraction of ethyl acetate layer.
아홉 번째 분획물(9, 12 g)은 메탄올 100 ㎖에 녹인 후 동량의 헥산과 액액 분배를 실시하고, 메탄올 가용성 분획물 100 ㎖을 진공회전농축기로 40℃에서 메탄올 용매를 제거하고, 분획물 9-1(8.6 g)을 수득하였다. 분획물 9-1은 물과 메탄올 혼합용매 9:1(v/v)부터 0:1(v/v)을 이동상으로 C18 MPLC 크로마토그래피를 실시하여 6개의 소분획물(9-1-1 ~ 9-1-6)로 분리하였다. 그 중 분획물 9-1-2 (2.7 g)은 다시 물과 메탄올 혼합용매 9:1(v/v)부터 1:1(v/v)을 이동상으로 C18 MPLC 크로마토그래피를 실시하여 7개의 소분획물 (9-1-2-1 ~ 9-1-2-7)로 분리하였다. 이중 9-1-2-2번 분획물 (230 mg)을 20% 아세토나이트릴 용매를 이동상으로 semi-preparative HPLC (Phenomeneex Luna 5 μ C18, 150 X 21.20 mm i.d., 6 mL/min, UV 210 nm)를 실시하여 화합물 3 (38.7 mg) 및 4 (4.2 mg)를 각각 65.4 분 및 51.2 분에 분취하였다. 또한 9-1-2-4번 분획물 (320 mg)을 19% 아세토나이트릴 용매를 이동상으로 semi-preparative HPLC (Phenomeneex Luna 5 μ C18, 150 X 21.20 mm i.d., 6 mL/min, UV 210 nm)를 실시하여 화합물 1 (3.8 mg) 및 2 (26.2 mg)을 각각 49.3 분 및 78.2 분에 분취하였다.The ninth fraction (9, 12 g) was dissolved in 100 ml of methanol, and the same amount of hexane and liquid were distributed. 100 ml of the methanol-soluble fraction was removed with methanol in a vacuum rotary evaporator at 40 ° C, and fraction 9-1 8.6 g). Fraction 9-1 was subjected to C18 MPLC chromatography on a mobile phase from a mixed solvent of water and methanol 9: 1 (v / v) to 0: 1 (v / v) to obtain six small fractions 9-1-1 to 9- 1-6). Among them, fraction 9-1-2 (2.7 g) was further subjected to C18 MPLC chromatography with a mobile phase of 1: 1 (v / v) from water and methanol mixed solvent 9: 1 (v / v) (9-1-2-1 to 9-1-2-7). The fraction 9-1-2-2 (230 mg) was purified by semi-preparative HPLC (Phenomeneex Luna 5 μC18, 150 × 21.20 mm id, 6 mL / min, UV 210 nm) using a 20% acetonitrile solvent as mobile phase. the embodiment of the compound 3 (38.7 mg) and 4 (4.2 mg) were each separated in 65.4 minutes and 51.2 minutes. The fraction 9-1-2-4 (320 mg) was further purified by semi-preparative HPLC (Phenomeneex Luna 5 μC18, 150 × 21.20 mm id, 6 mL / min, UV 210 nm) using a 19% acetonitrile solvent as mobile phase. To give compound 1 (3.8 mg) and 2 (26.2 mg) at 49.3 minutes and 78.2 minutes, respectively.
실시예 3: 활성 화합물의 구조 분석Example 3: Structural analysis of active compounds
상기 실시예 2에서 수득한 화합물 1 내지 4의 분자량을 ESI/MS ((JMS-700 (JEOL))를 사용하여 positive와 nagative-ion 모드로 분석하였다. 또한, 핵자기공명 (NMR) 분석 (JEOL Ltd., JNM-EX400, JNM-ECA600)을 통하여 1H-NMR 과 13C-NMR 분광학 자료를 이용하여 분자구조를 결정하였다.The molecular weights of the
상기 기기분석결과를 기존의 문헌과 비교 분석한 결과, 화합물 2 (Chen et al., Planta Med. 2006, 72, 935-938.; Fang et al., J. Asian Nat. Prod. Res. 2007, 9, 511-515.) 및 화합물 3 (King and Calhoun., Phytochemistry 2005, 66, 2468-2473.; DellaGreca et al., Tetrahedron 2006, 62, 2877-2882.)은 각각 trans-hibiscusamide (2) 및 trans-N-feruloyl octopamine (3)으로 구조를 확인하였다. The results of the above device analysis were compared with those of the existing literature and it was found that Compound 2 (Chen et al., Planta Med. 2006, 72, 935-938 .; Fang et al., J. Asian Nat. Prod. 9, 511-515.) and (King and Calhoun.
상기 실시예 2에서 수득한 화합물 1 및 4는 분자량을 HRESI-MS (Bruker-Daltonics maXis 4G (Bruker-Daltonics, Bremen, Germany))를 사용하여 positive와 nagative-ion 모드로 분석하였다. 또한, 핵자기공명 (NMR) 분석(JEOL Ltd., JNM-ECA600)을 통하여 1H-NMR, 13C-NMR 그리고 1H-1H COSY, HMBC, HMQC, 분광학 자료를 이용하였으며, IR 분석은 Nicolet 6700 FT-IR (Thermo Scientific, Waltham, MA, USA) 및 Spectrum GX (Perkin Elmer, Boston, MA, USA), UV는 Spectramax M2e (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)로 분석하였으며, 광학 분광도는 Jasco P-2000 (Jasco, Tokyo, Japan)을 통하여 분석하였다. 상기 기기분석결과를 토대로 화합물 1과 4는 각각 N-cis-hibiscusamide (1)와 (7′S)-N-cis-feruloyl normetanephrine (4)의 신규물질로 구조 동정 하였다.
3-1. 화합물 1: N-cis-hibiscusamide3-1. Compound 1: N-cis-hibiscusamide
[화학식 1][Chemical Formula 1]
1) 물성: 어두운 갈색 오일1) Properties: dark brown oil
2) 분자량: 3732) Molecular weight: 373
3) 분자식: C20H23NO6 3) Molecular formula: C 20 H 23 NO 6
4) 1H-NMR data in CD3OD (600 MHz): δH 7.34 (1H, d, J = 2.0, H-2), 6.69 (1H, d, J = 8.0, H-5), 6.90 (1H, dd, J = 8.0, 2.0, H-6), 6.57 (1H, d, J = 13.2, H-7), 6.45 (2H, s, H-2′and H-6′), 5.78 (1H, d, J = 13.2, H-8), 3.79 (3H, s, H-5′-OCH 3), 3.75 (6H, s, H-3-OCH 3 and H-3′-OCH 3), 3.42 (2H, t, J = 7.2, H-8′), 2.70 (1H, t, J = 7.2, H-7′). 13C-NMR data in CD3OD (150 MHz): δC 170.6 (C-9), 149.8 (C-4), 149.3 (C-3), 149.3 (C-3′), 149.0 (C-5′), 138.6 (C-7), 135.2 (C-4′), 131.3 (C-1′), 128.0 (C-1), 125.2 (C-6), 121.2 (C-8), 116.2 (C-2), 114.0 (C-5), 107.1 (C-2′), 107.0 (C-6′), 56.8 (C-3-OCH3), 56.8 (C-3′-OCH3), 56.4 (C-5′-OCH3), 42.4 (C-8′), 36.6 (C-7′). 4) 1 H-NMR data in
3-2. 화합물 2: N-trans-hibiscusamide3-2. Compound 2: N-trans-hibiscusamide
[화학식 2] (2)
1) 물성: 어두운 갈색 오일1) Properties: dark brown oil
2) 분자량: 3732) Molecular weight: 373
3) 분자식: C20H23NO6 3) Molecular formula: C 20 H 23 NO 6
4) 1H-NMR data in CD3OD (600 MHz): δH 7.41 (1H, d, J = 15.6, H-7), 7.07 (1H, d, J = 2.0, H-2), 6.98 (1H, dd, J = 8.0, 2.0, H-6), 6.74 (1H, d, J = 8.0, H-5), 6.50 (2H, s, H-2′and H-6′), 6.36 (1H, d, J = 15.6, H-8), 3.85 (3H, s, H-5′-OCH 3), 3.80 (3H, s, H-3-OCH 3 and H-3′-OCH 3), 3.47 (2H, t, J = 7.2, H-8′), 2.75 (1H, t, J = 7.2, H-7′). 13C-NMR data in CD3OD (150 MHz): δC 169.5 (C-9), 151.5 (C-3′), 149.9 (C-5′), 149.4 (C-3), 149.4 (C-4), 142.4 (C-7), 135.2 (C-4′), 131.4 (C-1′), 127.6 (C-1), 123.6 (C-6), 118.3 (C-8), 117.0 (C-5), 111.6 (C-2), 107.2 (C-6′), 106.9 (C-2′), 56.9 (C-3-OCH3), 56.9 (C-3′-OCH3), 56.5 (C-5′-OCH3), 42.6 (C-8′), 36.8 (C-7′).4) 1 H-NMR data in CD 3 OD (600 MHz):? H 7.41 (1H, d, J = 15.6, H-7), 7.07 (2H, s, H-2 'and H-6'), 6.36 (1H, d, J = 8.0, 2.0, H-6), 6.74 , d, J = 15.6, H -8), 3.85 (3H, s, H-5'-OC H 3), 3.80 (3H, s, H-3-
3-3. 화합물 3: (7′S)-N-trans-feruloyloctopamine3-3. Compound 3: (7'S) -N-trans-feruloyloctopamine
[화학식 3](3)
1) 물성: 노란색 오일1) Properties: yellow oil
2) 분자량: 3292) Molecular weight: 329
3) 분자식: C18H19NO5 3) Molecular formula: C 18 H 19 NO 5
4) 1H-NMR data in CD3OD (600 MHz): δH 7.44 (1H, d, J = 15.6, H-7), 7.22 (2H, d, J = 8.4, H-2′and H-6′), 7.11 (1H, d, J = 1.8, H-5), 7.01 (1H, dd, J = 8.4, 1.8, H-6), 6.79 (1H, d, J = 8.4, H-2), 6.77 (2H, d, J = 8.4, H-3′and H-5′), 6.46 (1H, d, J = 15.6, H-8), 4.73 (1H, dd, J = 7.8, 4.8, H-7′), 3.86 (3H, s, H-3-OCH 3) 3.54 (1H, dd, J = 13.2, 4.6, H-8′β), 3.45 (1H, dd, J = 13.8, 7.8, H-8′α). 13C-NMR data in CD3OD (150 MHz): δC 169.8 (C-9), 158.3 (C-4), 150.1 (C-4′), 149.5 (C-3), 142.5 (C-7), 135.0 (C-1), 128.7 (C-2′and C-6′), 128.5 (C-1′), 123.5 (C-8), 118.9 (C-6), 116.7 (C-5), 116.3 (C-3′and C-5′), 111.8 (C-2), 73.6 (C-7′), 56.5 (C-3-OCH3), 50.0 (C-8′).4) 1 H-NMR data in CD 3 OD (600 MHz): δ H 7.44 (1H, d, J = 15.6, H-7), 7.22 D, J = 8.4, 1.8, H-6), 6.79 (1H, d, J = 8.4, H-2) , 6.77 (2H, d, J = 8.4, H-3 'and H-5'), 6.46 (1H, d, J = 15.6, H- -7 '), 3.86 (3H, s, H-3-OC H 3) 3.54 (1H, dd, J = 13.2, 4.6, H-8'β), 3.45 (1H, dd, J = 13.8, 7.8, H-8 '). 13 C-NMR data in CD 3 OD (150 MHz):? C 169.8 (C-9), 158.3 (C-4), 150.1 ), 135.0 (C-1), 128.7 (C-2'and C-6 '), 128.5 (C-1'), 123.5 , 116.3 (C-3'and C- 5 '), 111.8 (C-2), 73.6 (C-7'), 56.5 (C-3-O C H 3), 50.0 (C-8 ').
3-4. 화합물 4: (7′S)-N-cis-feruloylnormetanephrine3-4. Compound 4: (7'S) -N-cis-feruloylnormetanephrine
[화학식 4][Chemical Formula 4]
1) 물성: 노란색 오일1) Properties: yellow oil
2) 분자량: 3592) Molecular weight: 359
3) 분자식: C19H21NO6 3) Molecular formula: C 19 H 21 NO 6
4) 1H-NMR data in CD3OD (600 MHz): δH 7.38 (1H, d, J = 1.8, H-2), 6.93 (1H, d, J = 1.8, H-2′), 6.91 (1H, dd, J = 8.4, 1.8, H-6), 6.76 (1H, dd, J = 8.4, 1.8, H-6′), 6.72 (1H, d, J = 8.4, H-5), 6.69 (1H, d, J = 8.4, H-5′), 6.59 (1H, d, J = 12.6, H-7), 5.79 (1H, d, J = 12.6, H-8), 4.66 (1H, dd, J = 7.8, 4.8, H-7′), 3.80 (3H, s, H-3′-OCH 3), 3.79 (3H, s, H-3-OCH 3), 3.46 (1H, dd, J = 13.2, 7.8, H-8′β), 3.39 (1H, dd, J = 13.8, 5.4, H-8′α). 13C-NMR data in CD3OD (150 MHz): δC 169.2 (C-9), 148.2 (C-4), 147.6 (C-3′), 147.4 (C-3), 145.9 (C-4′), 137.7 (C-7), 133.9 (C-1′), 126.6 (C-1), 123.8 (C-6), 118.6 (C-6′), 118.6 (C-8), 115.9 (C-5), 114.4 (C-5′), 112.7 (C-2), 109.4 (C-2′), 72.2 (C-7′), 55.0 (C-3′-OCH3), 55.0 (C-3-OCH3), 46.8 (C-8′).4) 1 H-NMR data in CD 3 OD (600 MHz): 隆H 7.38 (1H, d, J = 1.8, H-2), 6.93 (1H, dd, J = 8.4, 1.8, H-6), 6.76 (1H, dd, J = 8.4, 1.8, H- (1H, d, J = 8.4, H-5 '), 6.59 (1H, d, J = 12.6, H-7) , J = 7.8, 4.8, H -7 '), 3.80 (3H, s, H-3'-OC H 3), 3.79 (3H, s, H-3-OC H 3), 3.46 (1H, dd, J = 13.2, 7.8, H-8 '), 3.39 (1H, dd, J = 13.8, 5.4, H-8 ' 13 C-NMR data in CD 3 OD (150 MHz): δ C 169.2 (C-9), 148.2 (C-4), 147.6 (C-3 '), 147.4 (C-3), 145.9 (C-4 ), 137.7 (C-7), 133.9 (C-1 '), 126.6 (C-1), 123.8 -5), 114.4 (C-5 '), 112.7 (C-2), 109.4 (C-2'), 72.2 (C-7 '), 55.0 (C-3'-O C H 3), 55.0 ( C-3-O C H 3 ), 46.8 (C-8 ').
실시예 4: 페루로일티라민 화합물의 IL-6에 의해 유도되는 STAT3의 전사활성 억제 효과 분석Example 4: Inhibitory effect of peryloylthyramine compound on IL-6-induced STAT3 transcriptional activity
4-1. 루시퍼라제(luciferase)가 도입된 형질전환체의 제조4-1. Preparation of transformants into which luciferase was introduced
인간 간암세포주인 Hep3B 세포(ATCC HB-8064)에 STAT3 리포터 유전자를 포함하는 pStat3-Luc와 pcDNA3.1(+)(Clontech laboratories, Palo Alto, CA)를 리포펙타민 플러스(lipofectamine plus, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 이용하여 형질감염(transfection)시켰다. 형질감염 이틀 후, 하이그로마이신(hygromycin)을 상기 형질감염시킨 세포에 100 ㎍/㎖의 농도로 처리하여 루시퍼라제(luciferase)가 안정하게 발현되는 클론(clone)을 얻었다. 이 클론에서 루시퍼라제가 안정하게 발현되는지 여부는 루시퍼라제 어세이를 통하여 확인하였다.PStat3-Luc and pcDNA3.1 (+) (Clontech laboratories, Palo Alto, Calif.) Containing the STAT3 reporter gene were transfected into human liver cancer cell line Hep3B cells (ATCC HB-8064) with lipofectamine plus (Invitrogen, Carlsbad , ≪ / RTI > CA, USA). Two days after the transfection, hygromycin was treated with the transfected cells at a concentration of 100 μg / ml to obtain a clone in which luciferase was stably expressed. Whether or not luciferase was stably expressed in this clone was confirmed through Luciferase assay.
4-2. IL-6 반응성 STAT3 루시퍼라제 검사4-2. IL-6 reactive STAT3 luciferase assay
상기 형질감염된 세포를 DMEM(GIBCO 119950965) 배지로 무혈청 배양(serum starvation)하고 시료를 하기와 같이 1시간 처리한 후, 10 ng/㎖ IL-6(R&D system, USA)를 첨가하여 12시간 동안 배양하였다.The transfected cells were serum-starvated with DMEM (GIBCO 119950965) medium, treated with 1 ng / ml IL-6 (R & D system, USA) for 12 hours Lt; / RTI >
1: 음성대조군(비처리군);1: negative control group (untreated group);
2: IL-6 처리군 (10 ng/㎖); 2: IL-6 treated group (10 ng / ml);
3: 화합물 1 - 4 (0.1, 0.3, 0.6, 1, 3, 10, 30, 60 μM) 및3: Compound 1 - 4 (0.1, 0.3, 0.6, 1, 3, 10, 30, 60 μM) and
4: 올레아놀산 아세테이트(Oleanolic acid acetate, OAA) 처리군 (0.1, 0.3, 0.6, 1, 3, 10 μM, 양성대조군)4: Oleanolic acid acetate (OAA) treated group (0.1, 0.3, 0.6, 1, 3, 10 μM, positive control group)
상기 반응한 세포를 PBS로 세척한 다음, 50 ㎕ 용해 완충용액(luciferase assay system, promega, USA)을 넣고 20분간 교반한 다음, 30 내지 100 ㎕의 루시퍼라제 기질(luciferase assay system, promega, USA)을 넣고 발색 정도를 루미노미터(luminometer; EG&G BERTHOLD, USA)를 이용하여 5분 안에 측정하였다. The cells were washed with PBS and then lysed in a luciferase assay system (Promega, USA) with 30 to 100 μl of a luciferase assay system (Promega, USA) And the degree of color development was measured within 5 minutes using a luminometer (EG & G BERTHOLD, USA).
상기 측정 결과를 바탕으로, 본 발명에 따른 페루로일티라민 화합물 1 내지 4가 IL-6만을 처리한 군을 기준으로 하여 IL-6에 의해 유도되는 STAT3 루시퍼라아제 활성을 50% 저해하는 농도를 계산하여 IC50 값으로 나타내었으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.Based on the above measurement results, it was confirmed that the
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 페루로일티라민 화합물 1 내지 4의 IC50 값은 각각 6.7, 0.2, 2.6 및 28.6 μM로 측정되었으며, 이를 통해 STAT3 저해 활성이 우수함을 확인하였다. As shown in FIG. 1, the IC 50 values of the
실시예 5: Dextran sodium sulfate (DSS)에 의해 유도되는 염증성 대장염 억제 효과Example 5: Inhibition of inflammatory colitis induced by Dextran sodium sulfate (DSS)
5-1: DSS 유도 염증성 대장염 동물모델5-1: DSS Induced Inflammatory Colitis Animal Model
동물 모델에서 마치현으로부터 분리한 신규 화합물의 효능을 확인하기 위해서, 가장 널리 사용되고 있는 덱스트란 황산 나트륨 (Dextran sodium sulfate, DSS) 유도성 염증성대장염 모델을 확립하였다(Okayasu S., Gastroenterology, 1990). DSS는 직접적으로 basal crypts의 장 상피세포에 독성을 가지며, 점막 배리어에 손상을 주어 염증성 대장염을 유도하고, DSS 유도성 염증성 대장염 모델은 사람의 염증성 대장염의 치료제 개발에 적용하기에 적당한 모델로 알려져 있다(Melgar S., Int. Immunopharmacol., 2008).Dextran sodium sulfate (DSS) -induced inflammatory colitis model has been established (Okayasu S., Gastroenterology, 1990) to confirm the efficacy of novel compounds isolated from hatchings in animal models. DSS is directly toxic to the epithelial cells of basal crypts, damages the mucosal barrier, induces inflammatory colitis, and the DSS-induced inflammatory colitis model is known to be a suitable model for the development of therapeutic agents for inflammatory colitis in humans (Melgar S., Int. Immunopharmacol., 2008).
본 발명에 사용한 4주령의 ICR male 마우스 (오리엔트 바이오 구입)는 12시간 동안 dark-light cycle에 적응을 시키고, 실험 시작 전 7일간의 적응기를 가졌다. 마우스는 정상 대조군 (Control), 3% DSS 장 염증 유발군, 염증성 대장염 치료제로 사용되고 있는 술파살라진 (sulfasalazine) 투여군 (SS), 페루로일티라민 화합물 투여군으로 나누고, 술파살라진 투여군과 페루로일티라민 화합물 투여군은 3% DSS 음수 2일 전부터 DSS 음수 시작 후 14일 동안 술파살라진 50 mg/kg, 페루로일티라민 화합물 그룹은 3 mg/kg의 용량으로 1일 1회 경구 투여로 투여하였다. Four-week-old ICR male mice (purchased from Orient Bio) used in the present invention were adapted to a dark-light cycle for 12 hours and had a 7-day adaptation period before the start of the experiment. The mice were divided into two groups: normal control (control), 3% DSS intestinal inflammation group, sulfasalazine group (SS) used as an inflammatory colitis treatment group, and peruroyl tyramine compound administered group. The thiamine compound administration group was administered with oral doses of
치료시험 기간 중에 체중 측정, 변의 형태, 혈변의 정도를 나타내는 질환 활성 지표 (disease activity index, DAI) 기준, 정상변 0, 무른변 1, 무른 변과 잠혈 2, 설사와 잠혈 3, 설사와 직장 주위에 출혈과 짓무름이 있는 경우는 4로 하여 평가하였고, 시험 종료 후에는 장 길이, 혈중 사이토카인 측정, 결장의 병리 조직학적 관찰을 실시하였다.During the course of the study, we measured body weight, type of stool, and disease activity index (DAI), indicating the extent of stool, normal stool,
5-2: DSS 유도 염증성 대장염 억제 효능 검사5-2: DSS Induced Inflammatory Colitis Inhibitory Efficacy Test
시험기간 동안 체중변화를 관찰한 결과를 도 2에 나타내었다. The results of observation of weight change during the test period are shown in Fig.
3% DSS 투여군에서는 급격한 체중저하 및 폐사를 보였으나, 술파살라진 투여군 (SS)과 화합물 2 및 화합물 3 투여군에서는 완화된 것을 확인할 수 있었다. 또한, 3% DSS 투여군에서는 설사 및 혈변, 항문의 임상증상이 나타났으나, 술파살라진 투여군 및 화합물 투여군에서는 호전되었음을 알 수 있었다.In the 3% DSS-treated group, there was a rapid decrease in body weight and mortality. In the sulfasalazine-treated group (SS),
마우스 희생 후 결장을 적출하여 길이를 측정한 결과를 도 3 및 4에 나타내었다.After the mice were sacrificed, the length of the colon was measured and the results are shown in FIGS. 3 and 4.
도 3 및 4에 나타난 바와 같이, 대장염 유발군의 장 길이는 정상군에 비해 현저하게 줄어들었으나, 술파살라진 투여군 및 본 발명의 화합물 3 투여군에서는 장 길이가 회복되었으며, 이러한 결과로부터 본 발명의 페루로일티라민 화합물은 DSS 처리에 의해 유도되는 염증성 대장염에 대한 치료효과가 우수함을 확인하였다. As shown in FIGS. 3 and 4, the intestinal length of the colitis-induced group was significantly reduced compared with the normal group, but the length of the intestine was restored in the sulfasalazine group and the
5-3. DSS 유도 염증성 대장염 시 분비되는 염증성 사이토카인 억제 효능 검사5-3. Inflammatory cytokine inhibitory efficacy assay in DSS induced inflammatory colitis
본 발명에 따른 페루로일티란민 화합물의 DSS 유도 염증성 대장염으로 인해 분비되는 염증성 사이토카인의 억제 효능을 검사하기 위한 실험을 수행하였다.Experiments were conducted to examine the inhibitory effect of the inflammatory cytokines secreted by the DSS-induced inflammatory colitis of the peruroyltlaminic compounds according to the present invention.
염증성 대장염의 이펙터 사이토카인 (effector cytokines)인 IL-6를 측정하기 위해 혈액에서 혈청을 분리하여 사용하였고, 이를 마우스 ELISA 키트 (R&D system, Minneapolis, MN, USA)를 이용하여 분석하였다. ELISA 발색정도는 450 nm 파장에서 VarioskanTM LUX 멀티모드 마이크로플레이트 리더 (Thermofisher, Sunnyvale, CA, USA)를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.Serum was isolated from the blood for the measurement of IL-6, an effector cytokine of inflammatory colitis, and analyzed using a mouse ELISA kit (R & D system, Minneapolis, MN, USA). ELISA color development was measured using a Varioskan TM LUX multimode microplate reader (Thermofisher, Sunnyvale, Calif., USA) at a wavelength of 450 nm. The results are shown in Fig.
도 5에 나타난 바와 같이, 염증성 대장염의 이펙터 사이토카인인 IL-6의 혈중 농도는 3% DSS로 유발한 염증성 대장염 유발군 (PBS)에서 증가되었다가 술파살라진 치료제 투여군 (SS) 및 화합물 투여군 (화합물 2 및 3)에서 현저하게 감소함을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 마치현으로부터 분리된 본 발명의 페루로일티라민 화합물이 IL-6에 의한 STAT3 활성을 효과적으로 억제하여 IL-6 매개성 질환의 예방 또는 치료에 효과적으로 이용될 수 있음을 시사하는 것이다.As shown in FIG. 5, the blood level of IL-6, an effector cytokine of inflammatory colitis, was increased in the inflammatory colitis induced group (PBS) induced by 3% DSS and the sulfasalazine treatment group (SS) Compounds 2 and 3). ≪ tb > < TABLE > These results suggest that the peryloylthyramine compound of the present invention isolated from Marchiae effectively inhibits STAT3 activity by IL-6 and can be effectively used for the prevention or treatment of IL-6 mediated diseases.
상기와 같은 결과들로부터 본 발명의 페루로일티라민 화합물은 우수한 STAT3 억제 활성, 장 길이 회복 효과 및 염증성 사이토카인 억제 활성을 나타내는바, 페루로일티라민 화합물을 염증성 질환, 자가면역질환 및 대사성 질환과 같은 다양한 STAT3 매개 질환의 치료에 이용할 수 있음을 알 수 있다. From the above results, the peryloylthyramine compound of the present invention exhibits excellent STAT3 inhibitory activity, long length recovery effect and inflammatory cytokine inhibitory activity, and thus peryloyltylamine compound can be used for inflammatory diseases, autoimmune diseases and metabolic diseases Lt; RTI ID = 0.0 > STAT3 < / RTI > mediated diseases.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.From the above description, it will be understood by those skilled in the art that the present invention may be embodied in other specific forms without departing from the spirit or essential characteristics thereof. In this regard, it should be understood that the above-described embodiments are to be considered in all respects as illustrative and not restrictive. The scope of the present invention should be construed as being included in the scope of the present invention without departing from the scope of the present invention as defined by the appended claims.
Claims (8)
상기 STAT3 매개 질환은 염증성 대장염인 것인
STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
1. A pharmaceutical composition for preventing or treating STAT3 mediated diseases, comprising a peruroyl thiamine compound selected from the group consisting of the following formulas (1) to (4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
Wherein said STAT3 mediated disease is inflammatory colitis
Pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of STAT3 mediated diseases:
[Chemical Formula 1]
(2)
(3)
[Chemical Formula 4]
A method of preventing or treating a STAT3 mediated disease, comprising administering the composition of claim 1 to a subject other than a human, suspected of having STAT3 mediated disease, wherein said STAT3 mediated disease is inflammatory colitis Or treatment method.
A food composition for preventing or ameliorating a STAT3 mediated disease comprising a peruroyl tyramine compound selected from the group consisting of the compounds represented by formulas (1) to (4) according to claim 1, or a physiologically acceptable salt thereof, Lt; RTI ID = 0.0 > STAT3 < / RTI > mediated disease.
A quasi-drug composition for preventing or ameliorating a STAT3 mediated disease, comprising a peruroyl tyramine compound selected from the group consisting of the compounds represented by formulas (1) to (4) according to claim 1 or a physiologically acceptable salt thereof, Wherein the composition is a colitis.
A feed or feed additive for preventing or ameliorating a STAT3 mediated disease comprising a peryloylthyramine compound selected from the group consisting of the compounds represented by formulas 1 to 4 according to claim 1 or a physiologically acceptable salt thereof, Is an inflammatory < RTI ID = 0.0 > colitis. ≪ / RTI >
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2017
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