KR101897765B1 - 신규의 1-데옥시노지리마이신 유도체 및 이의 혈당강하제로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 기존에 존재하는 DNJ(1-deoxynojirimycin) 화합물에 당을 전이하여 새롭게 만든 G1-DNJ 화합물 및 이의 혈당강하제로서의 용도에 관한 것으로, 본 발명에서 개발된 G1-DNJ는 기존의 DNJ에 비하여 알파글루코시데이즈의 가수분해능을 더욱 저해하는 반면, 알파아밀레이즈는 저해하지 않는 바, 당뇨병치료제로 적극 사용될 수 있다.

Description

신규의 1-데옥시노지리마이신 유도체 및 이의 혈당강하제로서의 용도 {Novel 1-deoxynojirimycin derivative and its usage as hypoglycemic agent}
본 발명은 신규의 1-데옥시노지리마이신 유도체 및 이의 혈당강하제로서의 용도에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 기존에 존재하는 1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin, DNJ) 화합물에 당을 전이하여 새롭게 만든 G1-DNJ 화합물 및 이의 혈당강하제로서의 용도에 관한 것이다.
1-데옥시노지리마이신 (1-deoxynojirimycin, DNJ)은 단당류와 유사한 구조를 지니고 있는 아자-슈가(aza-sugar)이나 일반적인 단당류와 달리 산소원자가 질소원자로 치환되어 있는 분자이다.
DNJ는 장내 알파아밀레이즈(α-amylase)와 알파글루코시데이즈(α-glucosidase)의 활성을 저해하여 체내의 혈당을 감소시키는 것으로 보고되어 있다 (Narita, Y., & Inouye, K. (2009). Kinetic analysis and mechanism on the inhibition of chlorogenic acid and its components against porcine pancreas alpha-amylase isozymes I and II. J. Agric . Food Chem ., 57(19), 9218-9225).
상기 두 효소 중 알파글루코시데이즈는 소당류의 알파 1,4 결합을 가수분해하여 비환원성 말단으로부터 글루코오스를 생산하는 최종단계의 효소이므로 알파글루코시데이즈의 저해는 혈당의 급격한 증가에 매우 중요한 역할을 한다 (Yao, Y., Cheng, X., & Ren, G. (2014). α-Glucosidase inhibitory activity of protein-rich extracts from extruded adzuki bean in diabetic KK-Ay mice. Food Funct ., 5(5), 966-971). 따라서, DNJ는 급격한 혈당의 증가가 지양되어야 하는 당뇨병 환자들에게 유의적절하게 사용될 수 있다. 하지만, DNJ의 알파아밀레이즈에 대한 저해능은 체내에 흡수된 전분의 소화 작용을 방해할 수 있어, 오히려 부정적 효과를 불러일으킬 수 있다.
이렇듯 DNJ는 당뇨병 환자에게 혈당의 급격한 증가를 방지할 수 있는 긍정적 효과와 전분의 소화 작용을 방해할 수 있는 부정적 효과를 모두 갖고 있다. 따라서, 알파아밀레이즈는 저해하지 않고 알파글루코시데이즈만 저해할 수 있는 DNJ 유사체의 개발 필요성이 있는 것이다.
대한민국 특허공개번호 제10-2014-0047992호 (공개일자 2014년 04월 23일)에는, 1-데옥시노지리마이신 (DNJ)을 생산하는 Bacillus amyloliquefaciens 335N (KCCM11285P) 균주 및 이를 이용하여 1-데옥시노지리마이신을 포함하는 항당뇨, 항암 및 항바이러스 효과가 있는 기능성 식품이 기재되어 있다. 대한민국 특허공개번호 제10-2004-0071953호 (공개일자 2004년 08월 16일)에는, 혈당강하 및 항바이러스 활성을 갖는 1-데옥시노지리마이신(1-Deoxynojirimycin)을 생산하는 신규한 미생물 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것으로서, 알파-글리코시데이즈(α-glycosidase)를 유의성 있게 저해하여 당뇨병 질환의 예방 치료에 유용하게 사용될 수 있는 기술이 기재되어 있다. 대한민국 특허공개번호 제10-2002-0071334호 (공개일자 2002년 09월 12일)에는, 누에분말을 에탄올로 추출한 후 여과하고, 계속하여 일련의 이온 교환 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 혈당강하 작용이 탁월한 물질인 1-디옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin)을 분리하는 기술 및 이의 혈당강하 활성에 대해 기재되어 있다.
Narita, Y., & Inouye, K. (2009). Kinetic analysis and mechanism on the inhibition of chlorogenic acid and its components against porcine pancreas alpha-amylase isozymes I and II. J. Agric. Food Chem., 57(19), 9218-9225.
본 발명에서는 알파아밀레이즈를 저해하지 않고 알파글루코시데이즈만 저해할 수 있는 DNJ 유사체를 개발하여 제공하고자 한다.
본 발명은 1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin)에 포도당이 하나 결합되어 형성된 화합물 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 혈당강하제를 제공한다.
본 발명의 혈당강하제에 있어서, 상기 1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin)에 포도당이 하나 결합되어 형성된 화합물은, 바람직하게 포도당의 1번 위치 탄소와 1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin)의 4번 탄소가 에테르(ether) 결합되어 형성된 것일 수 있다.
본 발명의 혈당강하제에 있어서, 상기 1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin)에 포도당이 하나 결합되어 형성된 화합물은, 바람직하게 알파글루코시데이즈에 대한 저해능이 있고, 알파아밀레이즈에 대한 저해능은 없는 것일 수 있다.
본 발명은 1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin)에 포도당이 하나 결합되어 형성된 화합물 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학조성물에 있어서, 상기 1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin)에 포도당이 하나 결합되어 형성된 화합물은, 바람직하게 포도당의 1번 위치 탄소와 1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin)의 4번 탄소가 에테르(ether) 결합되어 형성된 것일 수 있다.
본 발명의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학조성물에 있어서, 상기 1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin)에 포도당이 하나 결합되어 형성된 화합물은, 알파글루코시데이즈에 대한 저해능이 있는 것고, 알파아밀레이즈에 대한 저해능은 없는 것일 수 있다.
본 발명에서는 기존에 존재하는 DNJ(1-deoxynojirimycin) 화합물에 당을 전이하여, G1-DNJ 화합물을 새롭게 만들었는데, 키네틱(Kinetic) 연구를 통하여 저해능을 살펴본 결과, 본 발명에서 개발된 G1-DNJ는 기존의 DNJ에 비하여 알파글루코시데이즈의 가수분해능을 더욱 저해하는 반면, 알파아밀레이즈는 저해하지 않는 것으로 확인하였다. 이러한 특성은 G1-DNJ가 기존 DNJ의 부작용(알파아밀레이즈 저해)을 감소시키고 당뇨병치료제로써 적극 사용될 수 있는 것을 의미한다.
도 1은 HPAEC를 이용한 당전이 화합물의 분석 결과이다.
도 2는 MALDI-TOF를 이용한 당전이 화합물의 분석 결과이다.
도 3은 Lineweaver-Burk plot을 이용한 알파글루코시데이즈에 대한 DNJ와 G1-DNJ의 저해능 비교 실험 결과이다.
도 4는 Linewiever Burk plot을 변형하여 Dixon plot으로 재구성하고 이를 통해 기질의 저해 정도를 확인한 결과이다.
도 5는 Lineweaver-Burk plot을 이용한 알파아밀레이즈 대한 DNJ와 G1-DNJ의 저해능 비교 결과이다.
도 6은 Dixon plot을 이용한 알파아밀레이즈에 대한 저해능 비교 결과이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 구조식을 갖는 1-데옥시노지리마이신 (1-deoxynojirimycin)에, 포도당이 하나 결합되어 형성된 화합물 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 혈당강하제 또는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017059159146-pat00001
본 발명에서는 기존에 혈당강하 효과가 있는 것으로 알려진 1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin) 화합물에 포도당을 하나 결합시킴으로써, 알파글루코시데이즈(α-glucosidase)에 대한 활성을 유지하면서도, 알파아밀레이즈(α-amylase)에 대한 활성이 제거됨을 확인하고 본 발명을 완성한 것이다.
1-데옥시노지리마이신은 알파글루코시데이즈에 대한 저해능이 있어, 혈당의 급격한 증가를 방지할 수 있으나, 알파아밀레이즈에 대한 저해 활성도 보유하고 있어, 전분의 소화 작용을 방해할 수 있는 부정적 측면도 있다.
하지만, 본 발명에서 개발한 '포도당이 1개 결합된 1-데옥시노지리마이신(G1-DNJ)'은, 알파아밀레이즈를 저해하지 않고 알파글루코시데이즈만 저해할 수 있어 상기와 같은 1-데옥시노지리마이신의 부정적 문제를 극복할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 '1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin)에 포도당이 하나 결합되어 형성된 화합물'은, 바람직하게 포도당의 1번 위치 탄소와 1-데옥시노지리마이신 (1-deoxynojirimycin)의 4번 탄소가 에테르(ether) 결합되어 형성된 것 (소위 'α-1,4 결합'이라고도 함)일 수 있는데, 하기 화학식 2에 표시된 구조식을 가질 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112017059159146-pat00002
본 발명의 '1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin)에 포도당이 하나 결합되어 형성된 화합물'은 염 형태의 화합물도 포함하는데, 상기 염은 일 예로 나트륨 염일 수 있다.
한편, 본 발명은 1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin)에 포도당이 하나 결합되어 형성된 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물에 있어서, 상기 '1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin)에 포도당이 하나 결합되어 형성된 화합물'은 바람직하게 전체 조성물 대비 0.0001~99 중량% 포함될 수 있다.
본 발명의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더욱 포함할 수 있다. 사용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자이리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유가 있으며, 이중 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다. 또한, 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물이 약제인 경우 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 중 선택되는 하나 이상을 추가적으로 포함할 수도 있다.
한편, 본 발명의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제형은 사용방법에 따라 바람직한 형태일 수 있으며, 특히 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 채택하여 제형화 하는 것이 좋다. 구체적인 제형의 예로는 경고제(PLASTERS), 과립제(GRANULES), 로션제 (LOTIONS), 리니멘트제(LINIMENTS), 리모나데제(LEMONADES), 방향수제(AROMATIC WATERS), 산제(POWDERS), 시럽제(SYRUPS), 안연고제(OPHTHALMIC OINTMENTS), 액제(LIQUIDS AND SOLUTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 엑스제(EXTRACTS), 엘릭실제(ELIXIRS), 연고제(OINTMENTS), 유동엑스제(FLUIDEXTRACTS), 유제(EMULSIONS), 현탁제(SUSPENSIONS), 전제(DECOCTIONS), 침제(INFUSIONS), 점안제(OPHTHALMIC SOLUTIONS), 정제(TABLETS), 좌제(SUPPOSITORIES), 주사제(INJECTIONS), 주정제(SPIRITS), 카타플라스마제(CATAPLSMA), 캅셀제(CAPSULES), 크림제(CREAMS), 트로키제(TROCHES), 틴크제(TINCTURES), 파스타제(PASTES), 환제(PILLS), 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀 중 선택되는 어느 하나일 수 있다.
한편, 본 발명의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 체중, 및 질환의 중증도 등을 고려하여 결정하는 것이 좋다. 일 예로, 본 발명의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물은 유효성분을 기준으로 하였을 때, 1일 0.00001 내지 100 ㎎/㎏(체중)으로 1회 이상 투여 가능하다. 그러나 상기의 투여량은 예시하기 위한 일 예에 불과하며, 복용자의 상태에 따라 의사의 처방에 의해 변화될 수 있다.
이하, 본 발명의 내용을 하기 실시예를 통해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에만 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
[ 실시예 1: 신규 DNJ 당전이 화합물의 생산 및 정제]
당전이 반응 수행을 위하여 기질인 1.5% (w/v) DNJ 와 1% (w/v) 전분을 pH 6.0, 50 mM 소디움 아세테이트 완충용액에 반응용액 1 mL 당 1 U의 알파글루카노트랜스퍼레이즈 효소를 넣고 55℃에서 7시간 동안 반응하였다. 이후 반응액을 10분간 끓여 효소반응을 정시시켰다.
DNJ 당전이화합물은 Triart-C18 컬럼에 (250 ×20 mm, YMC Korea) UV 검출기(ultraviolet detector, 200 and 210 nm)와 결합한 분취용 고성능액체크로마토그래피 (preparative HPLC, YMC Korea, Sungnam, Korea)를 이용하여 정제하였다. 매 실험당 샘플의 주입량은 1 mL로 하였고, 0.1% 암모니움(ammonium)이 포함된 탈이온수 (deionized water)를 이동상으로 사용하였고, 유속을 12.0 mL/min으로 하여 상온에서 분리하였다.
[ 실시예 2: 신규 DNJ 당전이 화합물의 분석]
상기 실시예 1에서 생산된 당전이 화합물의 정제 여부와 순도를 확인하기 위하여 고성능이온교환크로마토그래피 (High-performance anion exchange chromatography, HPAEC) 분석법을 사용하였다.
HPAEC는 CarboPacTM PA1 컬럼 (4 ×250 mm; Dionex, Sunnyvale, CA, USA)에 pulsed aerometric detector (ED40; Dionex) 검출기를 장착한 기기를 사용하였다. 20 μ의 시료를 분석에 사용하였고, 150 mM 농도의 수산화나트륨 용액 이동상에 소디움아세테이트의 농도구배를 통하여 반응산물을 분석하였다.
소디움아세테이트 농도구배는 다음과 같았다. 0-2% for 0-20 min, 2-40% for 20-58 min, 40-100% for 58-68 min, 100% for 68-70 min, 100-0% for 70-78 min. 이동상의 유속은 1.0 mL/min으로 설정하였다.
또한, 말디토프 분석법 (Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time-of-Flight, MALDI-TOF)을 이용하여 정제된 당전이 산물의 분자량을 확인하였다. 메탄올에 녹인 화합물을 매트릭스와 1:1 비율로 혼합한 후 상온에서 말디토프 분석을 수행하였다. 매트릭스는 α-cyano-4-hydroxycinnamic acid (CHCA)를 사용하였으며, 가속전압 (accelerating voltage)은 20,000 볼트로 설정하였다.
도 1은 HPAEC를 이용한 당전이 화합물의 분석 결과이고, 도 2는 MALDI-TOF를 이용한 당전이 화합물의 분석 결과이다. 생성된 당전이 화합물은 종래 DNJ 화합물에 포도당이 1개 더 붙어 있는 화합물인 것으로 확인되었고, 상기 화학식 2에 기재된 구조식을 갖는 것으로 확인되었다.
새롭게 생성된 당전이 화합물을 G1-DNJ로 명명하고, 하기의 효소 저해 실험을 수행하였다.
[ 실시예 3: 알파글루코시데이즈와 알파아밀레이즈의 저해효과 확인]
DNJ 및 G1-DNJ의 효소역가 저해 정도를 확인하기 위하여 'inhibition kinetics'를 수행하였다. 알파글루코시데이즈의 실험에서는 인조기질인 pNPG (p-nitrophenyl-α-D-glucopyranoside)를 기질로 사용하였고, 알파아밀레이즈의 저해도 측정을 확인하기 위해서는 pNPG2 (p-nitrophenyl-α-D-maltoside)를 사용하였다. 각 기질이 가수분해되어 발생하는 pNP는 ELISA plate reader를 이용하여 405 nm 파장에서 그 양을 측정하였다.
기질 저해정도를 확인하는 지표인 Ki value를 확인하고자, 다양한 농도 (0.1-1 μmol)의 저해제를 사용하여 효소 반응을 수행하였고 Dixon-plot을 사용하여 그 값을 계산하였다.
도 3은 Lineweaver-Burk plot을 이용한 알파글루코시데이즈에대한 DNJ와 G1-DNJ의 저해능 비교 실험 결과이다. 도 3에서 보는 바와 같이, DNJ와 G1-DNJ 모두 알파글루코시데이즈에 대하여 저해작용을 지니고 있는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 그 패턴으로 보아 이 물질들이 경쟁적저해 (competitive inhibition)를 하고 있음을 확인하였다. 참고적으로, 두 그래프 모두 좌측 한 점에 모임을 알 수 있었는데, 이는 다양한 농도의 저해제를 사용하더라도 궁극적으로는 동일한 Km value를 지님을 의미하며, 기질과 유사하게 생긴 저해제가 '마치 기질인 듯' 기질과 경쟁해서 효소의 활성을 저해하는 '경쟁적저해제'임을 뜻한다. 일반적으로 많은 제약용 물질들이 특정 단백질에 대하여 이렇듯 경쟁적저해제로 작용한다.
한편, 두 물질 (DNJ와 G1-DNJ) 중 어느 물질이 더욱 효과적인 저해제인지를 확인하기 위하여 Dixon plot을 구성하고, 저해상수 (Ki value)를 계산하였다. 도 4는 Linewiever Burk plot을 변형하여 Dixon plot으로 재구성하고, 이를 통해 기질의 저해 정도를 확인한 결과이다. DNJ와 G1-DNJ의 Ki value는 각각 1.1과 0.48임을 알 수 있었다. 이는 G1-DNJ가 DNJ보다 효과적인 저해제임을 뜻한다. 참고적으로로 Ki value가 낮을수록 저해 효율성 (inhibition efficiency)가 높음을 의미한다.
상기의 kinetic study를 통하여 DNJ와 G1-DNJ는 모두 알파글루코시데이즈에 대하여 저해제로 작용하며, G1-DNJ가 더욱 효과적인 알파글루코시데이즈의 저해제임을 알 수 있었다.
한편, 상기와 같은 동일한 방법으로 알파아밀레이즈에 대한 kinetic study를 실시하였고, 그 결과는 도 5와 같았다. 도 5는 Lineweaver-Burk plot을 이용한 알파아밀레이즈 대한 DNJ와 G1-DNJ의 저해능 비교 결과이다. 도 5에서 보는 바와 같이, DNJ는 농도가 증가함에 따라 그래프의 기울기가 높아지는 것 (반응속도가 저해되는 것)을 확인할 수 있었으나, G1-DNJ는 저해제의 농도를 증가시켰음에도 불구하고 그래프의 패턴에 변화가 거의 없었다. 이는 G1-DNJ가 알파아밀레이즈에 대하여 특별한 저해능이 없음을 의미한다.
더욱 명확한 증명을 위하여 Dixon-plot으로 변형하였으며 그 결과는 도 6과 같았다. 도 6은 Dixon plot을 이용한 알파아밀레이즈에 대한 저해능 비교 결과이다. 도 6에서 보는 바와 같이 DNJ는 알파아밀레이즈에 대한 저해능이 있으며 Ki 값의 계산이 가능하나, G1-DNJ는 저해능이 없으므로 Ki 값 또한 구할 수 없음을 알 수 있었다. 이는 G1-DNJ가 알파아밀레이즈에 대한 저해능이 없음을 의미한다.
이상에서 살펴본 알파글루코시데이즈와 알파아밀레이즈에 대한 DNJ와 G1-DNJ의 저해능 비교 결과를 하기 표 1에 일목 요연하게 정리해 제공한다.
inhibitor Target enzyme Ki inhibition type
DNJ
α-glucosidase 1.1 competitive
α-amylase 4.4 competitive
G1-DNJ
α-glucosidae 0.48 competitive
α-amylase - No inhibition

Claims (6)

  1. 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 이용하여, 인간을 제외한 동물에서 알파아밀레이즈 (α-amylase)의 활성은 저해하지 않고, 알파글루코시데이즈 (α-glucosidase)의 활성만을 특이적으로 저해하는 것을 특징으로 하는 알파글루코시데이즈 활성 저해방법.
    [화학식 2]
    Figure 112018063531854-pat00009

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Title
Carbohydrate Research 258, 255-266, 1994.
Chem. Pharm. Bull., 37(1), 106-109, 1989.*

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