KR101891046B1 - 생분해성 중합체 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 (a) 폴리올 및 폴리카르복실레이트 중 적어도 하나는 3 개 이상의 관능기를 가지는, 폴리올 및 폴리카르복실레이트를 포함하는 반응성 종 사이의 반응에 의하여 형성된 생분해성 폴리에스테르 네트워크, 및 (b) 생분해성 열가소성 중합체를 포함하는 조성물에 관련한 것이다. 본 개시내용은 추가적으로 그러한 조성물을 사용하는 방법 및 그러한 조성물을 포함하는 의료 장치에 관련한 것이다.

Description

생분해성 중합체 조성물{BIOERODIBLE POLYMER COMPOSITIONS}
<관련 출원의 선언>
본 출원은 2014년 12월 16일에 출원된 "생분해성 중합체 조성물"라는 제목의 U.S. 가출원 일련 번호 62/092,416의 이익을 주장하며, 이는 본 명세서에 참조로 인용된다.
본 개시내용은, 다양한 실시양태에서, 생분해성 탄성중합체 조성물인, 생분해성 중합체 조성물에 관한 것이다. 생분해성 중합체 조성물은, 예를 들어, 다양한 의료적 응용, 예컨대 제약 및 의료 장치 응용에 유용하다.
특정 양태에 따르면, 본 개시내용은 (a) 폴리올 및 폴리카르복실레이트 중 적어도 하나는 3 개 이상의 관능기를 가지는, 폴리올 및 폴리카르복실레이트를 포함하는 반응성 종 사이의 반응에 의하여 형성된 생분해성 폴리에스테르 네트워크, 및 (b) 생분해성 열가소성 중합체를 포함하는 조성물에 관련한 것이다.
특정한 실시양태에서, (a) 폴리올은 비중합체성 디올, 중합체성 디올, 비중합체성 트리올 및 중합체성 트리올에서 선택될 수 있거나, (b) 폴리카르복실레이트는 비중합체성 디카르복실레이트, 중합체성 디카르복실레이트, 비중합체성 트리카르복실레이트, 및 중합체성 트리카르복실레이트에서 선택될 수 있거나, 또는 (c) (a) 및 (b) 모두이다. 특정한 실시양태에서, 폴리올은 트리올을 포함할 수 있거나, 상기 폴리카르복실레이트는 트리카르복실레이트를 포함할 수 있거나, 또는 그 모두일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 폴리올은 폴리에스테르 폴리올 (예컨대, 폴리카프로락톤 디올, 폴리카프로락톤 트리올, 그들의 조합 등)을 포함할 수 있고 폴리카르복실레이트는 비중합체성 트리카르복실레이트 (예컨대, 시트르산 등)를 포함할 수 있다.
상기 양태 및 실시양태 중 어느 하나에서, 생분해성 열가소성 중합체는 체온 초과의 녹는점을 가질 수 있거나, 생분해성 열가소성 중합체는 실온 미만의 유리 전이 온도를 가질 수 있거나, 또는 생분해성 열가소성 중합체는 체온 초과의 녹는점 및 실온 미만의 유리 전이 온도 모두를 가질 수도 있다.
상기 양태 및 실시양태 중 어느 하나에서, 생분해성 열가소성 중합체는 생분해성 열가소성 폴리에스테르일 수 있다.
상기 양태 및 실시양태 중 어느 하나에서, 조성물은 고체 조성물일 수 있거나 또는 조성물은 액체 조성물일 수 있다.
조성물이 고체 조성물인 경우, 생분해성 폴리에스테르 네트워크는 생분해성 열가소성 중합체에 공유결합으로 연결될 수 있거나 또는 생분해성 폴리에스테르 네트워크는 생분해성 열가소성 중합체에 공유결합으로 연결되지 않을 수 있다. 어느 경우이든, 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 그 자신과 공유결합으로 연결될 수 있거나, 또는 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 그 자신과 공유결합으로 연결되지 않을 수 있다. 생성되는 가교결합 때문에, 그들이 생분해성 열가소성 중합체가 반응물인 반응에 의해 생성됨에도 불구하고, 여기서 형성된 고체 조성물은 열가소성 조성물이 아닐 수 있다,
조성물이 액체 조성물인 경우, 생분해성 폴리에스테르 네트워크는 부분적으로 가교결합된 생분해성 폴리에스테르 네트워크 (즉, 반응하지 않은 카르복시산기 및 알콜기가 차후의 추가적 가교결합을 위해 남아있는 것)일 수 있다. 이들 실시양태의 일부에서, 액체 조성물은 부분적으로 가교결합된 생분해성 폴리에스테르 네트워크 및 생분해성 열가소성 중합체가 용해 또는 분산된 용매를 더 포함할 수 있다. 부분적 가교결합은, 예를 들어, 생분해성 폴리에스테르 네트워크가 용매에 용해 또는 분산되는 것을 가능하게 한다. 또한 부분적 가교결합은 차후 단계에서 추가적 가교결합을 가능하게 하고 여기서 고체 조성물, 예를 들어, 더 이상 용매에 용해 또는 분산되지 않는 고체 조성물이 형성된다. 이러한 특정 및 다른 실시양태에서, 생분해성 열가소성 중합체는 불포화 기로 말단 캡핑될 수 있고 액체 조성물은 유리 라디칼 개시제를 더 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 상기 양태 및 실시양태 중 어느 하나에 따른 고체 조성물을 포함하는 의료 장치에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 의료 장치는 전적으로 그러한 고체 조성물로 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 의료 장치는 기재 및 적어도 기재의 일부에 배치된 코팅을 포함할 수 있고, 여기서 기재, 코팅, 또는 이들 모두는 그러한 고체 조성물을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 부분적으로 가교결합된 생분해성 폴리에스테르 네트워크를 더 가교결합 시키기 위해 상기 양태 및 실시양태 중 어느 것에 따른 액체 조성물을 가열하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 그러한 액체 조성물은 기재에 도입될 수 있고, 이 경우에 기재는, 예를 들어, 액체 조성물이 도입되는 주형 또는 그러한 액체 조성물이 코팅 또는 피복으로 도입될 수 있는 의료 장치 기재일 수 있다. 이들 및 다른 양태 및 실시양태에서, 열가소성 중합체는 불포화 기를 포함할 수 있고 액체 조성물은 유리 라디칼 개시제를 더 포함할 수 있으며, 이 경우 불포화 기는 가열의 결과로 가교결합될 수 있거나 불포화 기는 자외선의 적용에 의해 가교결합될 수 있다.
본 개시내용은 특정한 실시양태에서 탄성중합체성 및 생분해성을 모두 가진 조성물을 제공할 수 있다는 점에서 이점이 있다. 스텐트의 특별한 경우, 피복 물질이 탄성중합체성이라는 사실은 이식 동안 갈라짐을 방지하며, 스텐트의 물리적 회복을 돕고 (자체팽창하는 경우), 및/또는 스텐트가 생체 내에서 최대 팽창에 도달하는데 걸리는 시간을 감소시킨다.
본 개시내용의 이들 및 다른 양태, 실시양태 및 장점은 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 다음의 상세한 설명 및 청구범위를 검토하면 즉시 명백해질 것이다.
도 1은 본 개시내용의 실시양태에 따른, 식도 스텐트의 개략적 도해이고;
도 2는 본 개시내용의 실시양태에 따른, 식도 스텐트의 코팅된 지주의 개략적 단면 도해이고; 및
도 3은 본 개시내용의 실시양태에 따른, 준상호침입 중합체 네트워크의 개략적 도해이다.
본 개시내용은 (a) 생분해성 폴리에스테르 네트워크 및 (b) 생분해성 중합체 네트워크 또는 그 자신과 공유결합으로 연결될 수 있는 또는 연결되지 않을 수 있는 생분해성 열가소성 중합체를 포함하는 조성물에 관련한 것이다. 생분해성 폴리에스테르 네트워크는, 예를 들어, 폴리올 및 폴리카르복실레이트를 포함하는 반응성 종 사이의 반응에 의하여 형성될 수 있고, 여기서 폴리올 및 폴리카르복실레이트 중 적어도 하나는 3 개 이상의 관능기를 가진다.
이와 관련하여, "3 개 이상의 관능기"는 폴리카르복실레이트에서 3 개 이상의 카르복시기 및 폴리올에서 3 개 이상의 알콜기를 의미한다. 본 명세서에 사용되는, 용어 "카르복실레이트"는 카르복시산, 카르복시산 염, 카르복시산 염화물 및 카르복시산 무수물을 포함한다.
본 개시내용의 조성물 내 생분해성 폴리에스테르 네트워크 및 생분해성 열가소성 중합체는 조성이 상이하고, 예를 들어, 생분해성 열가소성 중합체에서 발견되지 않는 구성 단위(즉, 단량체)가 생분해성 폴리에스테르 네트워크에서 발견되는 점, 생분해성 폴리에스테르 네트워크에서 발견되지 않는 구성 단위(즉, 단량체)가 생분해성 열가소성 중합체에서 발견되는 점, 또는 이들 모두의 조합인 점에서 다르다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "생분해성"은 생물학적 환경의 작용에 의하여 분해, 용해, 흡수 및/또는 그렇지 않으면 해체되거나 소화될 수 있는 것을 의미한다. 이식형 의료 장치의 경우 생물학적 환경은 의료 장치가 배치되어 이식된 체내 위치이다. 예를 들어, 내시경 스텐트, 예를 들면, 식도, 십이지장, 담관 및 결장 스텐트의 경우, 환경은 각각 식도, 십이지장, 담관 및 결장이고; 혈관 스텐트의 경우, 환경은 혈관이고; 기타 등등이다. 본 명세서에 사용된 "열가소성 중합체"는 실온 초과의, 일반적으로 체온 초과의 녹는점을 갖는 중합체이다. 본 명세서에 사용된 탄성중합체 시료는 항복 없이 신장으로부터 완벽히 복원되면서 실온에서 상당한 신장을 견딜 수 있는 것이다.
본 명세서에 기재된 조성물은 제약뿐만 아니라 매우 다양한 의료 장치, 예컨대 전체 의료 장치 및 의료 장치의 일부, 예컨대 의료 장치 코팅 및 피복과 함께 유용하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 생분해성 폴리에스테르 네트워크, 생분해성 열가소성 중합체 및 용매를 포함하는 액체 조성물이다. 이들 실시양태에서, 생분해성 폴리에스테르 네트워크는 가교결합되지만, 단지 생분해성 열가소성 중합체와 함께, 적절한 용매에 용해 또는 분산될 수 있을 정도까지만이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 생분해성 폴리에스테르 네트워크 및 생분해성 열가소성 중합체를 포함하는 고체 생분해성 중합체 조성물일 수 있다. 그러한 고체 조성물은 본 명세서에 설명된 액체 조성물보다 더 많은 정도로 가교결합 되어있다. 그러한 고체 조성물은 다양한 실시양태에서 생분해성 탄성중합체 조성물이다.
특정한 실시양태에서, 생분해성 열가소성 중합체는 생분해성 폴리에스테르 네트워크 또는 그 자신에 공유결합으로 결합되어 있지 않다. 생분해성 열가소성 중합체가 생분해성 폴리에스테르 네트워크를 분자 스케일에서 관통하는 경우, 결과적 조성물을 때때로 준상호침입 네트워크라고 일컫는다. 도 3은 그러한 준상호침입 네트워크의 개략도이며, 여기서 어두운 회색 선(330)은 중합체성 폴리카르복실레이트 종을 나타내고 밝은 회색 선(310)은 가교결합된 폴리에스테르 네트워크를 형성하는 중합체성 폴리올을 나타낸다. 점(340)은 카르복시기 및 히드록시기 사이의 반응에 의해 형성된 폴리에스테르 가교결합을 나타낸다. 중간 회색 색조의 선(320)은 매트릭스 내에서 가교결합 되어있지는 않지만 가교결합된 폴리에스테르 네트워크에 뒤얽혀있는 열가소성 중합체를 나타낸다.
본 명세서에서 기재된 조성물의 특정 실시양태에서, 생분해성 열가소성 중합체는 생분해성 폴리에스테르 네트워크에 공유결합으로 결합되어 있지 않지만, 그 자신과 가교결합 되어 있어서 이에 따라 별개의 열가소성 중합체 네트워크를 형성하고 이 경우 두 네트워크는 서로 공유결합으로 결합되어 있지는 않지만 적어도 부분적으로 분자 스케일에서 얽혀있을 수 있다. 폴리에스테르 및 열가소성 중합체 네트워크가 화학 결합이 끊어지지 않는 한 분리될 수 없는, 그러한 조성물을 때때로 상호침입 네트워크라고 일컫는다.
본 개시내용의 다양한 실시양태에서 다양한 정도로 가교결합된, 생분해성 폴리에스테르 네트워크는 폴리카르복실레이트 및 폴리올로부터 형성될 수 있다.
본 개시내용에서 사용하기 위한 폴리카르복실레이트 (폴리카르복시산 및 폴리카르복시화 종이라고도 일컬음)의 예시로는 비중합체성 및 중합체성 폴리카르복실레이트을 포함한다.
비중합체성 폴리카르복실레이트의 예시로는 비중합체성 디카르복실레이트 및 트리카르복실레이트를 포함하고, 예를 들어, C2-C20 디카르복실레이트 및 C3-C20 트리카르복실레이트이다. 비중합체성 디카르복실레이트 및 트리카르복실레이트의 더 구체적인 예시로는 다음을 포함한다: 옥살산, 말론산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 글루타르산, 글루타콘산, 아디프산, 피멜산, 시클로헥센-1,2-이산, (o, m, 또는 p)-프탈산, 세바스산, 수베르산, 히드록시프탈산, 시트르산, 트리멜리트산, 트리메스산, 아코니트산, 트리카르발리산, 에탄트리카르복시산.
중합체성 폴리카르복실레이트의 예시로는 디카르복시화 및 트리카르복시화 생분해성 중합체를 포함하고, 이는 본 명세서의 다른 곳에서 기재된 생분해성 중합체의 디카르복시화 및 트리카르복시화 형태에서 선택될 수 있다 (예컨대, 기재를 형성하는데 사용하는 생분해성 중합체와 함께로서). 일반적으로, 디카르복시화 및 트리카르복시화 생분해성 중합체는 상대적으로 작은 분자량을 가질 것인데, 예를 들어, 수평균 분자량이 500 달톤 이하이다.
폴리올 (폴리알콜, 폴리히드록시화 종, 및 폴리히드록실레이트라고도 일컬음)의 예시로는 비중합체성 및 중합체성 폴리올을 포함한다.
비중합체성 폴리올의 예시로는, 비중합체성 디올 및 트리올을 포함하고, 예를 들어, C2-C20 디올 (예컨대, α-ω, C2-C20) 및 C3-C20 트리올이다. 비중합체성 디올의 더 구체적인 예시로는, 무엇보다도, 1,2 에탄 디올, 1,4-부탄 디올, 1,6-헥산 디올, 1,8-옥탄 디올, 1,10-데칸 디올, 및 1,12-도데칸 디올을 포함한다. 비중합체성 트리올의 더 구체적인 예시로는, 무엇보다도, 글리세롤, 트리메틸올에탄, 트리메틸올프로판, 및 트리메틸올부탄을 포함한다.
중합체성 폴리올의 예시로는 디히드록시화 및 트리히드록시화 생분해성 중합체를 포함하고, 본 명세서의 다른 곳에서 기재된 생분해성 중합체의 디히드록시화 및 트리히드록시화 형태에서 선택될 수 있다. 일반적으로, 디히드록시화 및 트리히드록시화 생분해성 중합체는 상대적으로 작은 분자량을 가질 것인데, 예를 들어, 수평균 분자량이 2000 달톤 이하이다. 중합체성 폴리올의 더 구체적인 예시로는, 무엇보다도, 폴리카프로락톤 디올, 폴리카프로락톤 트리올, 폴리(에틸렌 옥시드) 디올, 및 폴리(에틸렌 옥시드) 트리올을 포함한다. 예를 들어, 폴리카프로락톤의 2 개의 히드록시-말단 사슬 (즉, 폴리카프로락톤 디올)은 디올 (예컨대, 에틸렌 글리콜)을 개시제로 사용하여 카프로락톤으로부터 형성할 수 있다. 유사하게, 폴리카프로락톤의 3 개의 히드록시-말단 사슬 (즉, 폴리카프로락톤 트리올)은 트리올 (예컨대, 글리세롤)을 개시제로 사용하여 카프로락톤으로부터 형성할 수 있다. 또한, 폴리에틸렌 옥시드의 2 개의 히드록시-말단 사슬 (즉, 폴리에틸렌 옥시드 디올)은 디올 (예컨대, 에틸렌 글리콜)을 개시제로 사용하여 에틸렌 옥시드로부터 형성할 수 있다. 유사하게, 폴리에틸렌 옥시드의 3 개의 히드록시-말단 사슬 (즉, 폴리에틸렌 옥시드 트리올)은 트리올 (예컨대, 글리세롤)을 개시제로 사용하여 에틸렌 옥시드로부터 형성할 수 있다.
특정 유리한 실시양태에서, 적어도 부분적으로 가교결합된 생분해성 폴리에스테르 네트워크는 세 개의 관능기를 갖는 비중합체성 폴리카르복실레이트 및 두 개의 관능기를 갖는 중합체성 폴리올, 세 개의 관능기를 갖는 중합체성 폴리올, 또는 두 개의 관능기를 갖는 중합체성 폴리올 및 세 개의 관능기를 중합체성 폴리올 모두에서 선택된 중합체성 폴리올을 포함하는 반응물로부터 형성할 수 있다. 예를 들어, 적어도 부분적으로 가교결합된 생분해성 폴리에스테르 네트워크는 시트르산 및 폴리카프로락톤 폴리올, 예를 들면 폴리카프로락톤 디올, 폴리카프로락톤 디올, 또는 그 모두를 포함하는 반응물로부터 형성할 수 있다.
반응성 카르복실레이트기 및 반응성 알콜기의 화학양론은 조성물 별로 다를 수 있다. 예를 들어, 반응성 카르복실레이트기 및 반응성 알콜기의 화학양론은 대략적으로 동일할 수 있고 (즉, 1 몰의 반응성 알콜기 당 0.9 내지 0.95 내지 1 내지 1.05 내지 1.1 몰 범위 (즉, 앞선 값 중 어느 두 개의 사이의 범위)의 반응성 카르복실레이트기), 반응성 카르복실레이트기에 상대적으로 반응성 알콜기가 화학양론적으로 과량일 수 있고 (예컨대, 1 몰의 반응성 알콜기당 0.2 내지 0.3 내지 0.4 내지 0.5 내지 0.6 내지 0.7 내지 0.8 내지 0.9 몰 범위의 반응성 카르복실레이트기), 또는 반응성 알콜기에 상대적으로 반응성 카르복실레이트기가 화학양론적으로 과량일 수 있다 (예컨대, 1 몰의 반응성 알콜기당 1.1 내지 1.2 내지 1.4 내지 1.7 내지 2 내지 2.5 내지 3.5 내지 5 또는 더 많은 몰 범위의 반응성 카르복실레이트기).
앞서 언급한 대로, 폴리올 및 폴리카르복실레이트로부터 형성된 적어도 부분적으로 가교결합된 생분해성 폴리에스테르 네트워크 외에, 본 개시내용의 조성물은 생분해성 열가소성 중합체 또한 포함한다.
선택된 생분해성 열가소성 중합체는 실온(25 ℃) 초과, 일반적으로 체온(37 ℃) 초과, 더 일반적으로 40 ℃ 내지 200 ℃ 사이, 더욱 더 일반적으로 50 ℃ 내지 150 ℃ 사이인 녹는점을 갖는다. 특정 유리한 실시양태에서, 생분해성 열가소성 중합체는 체온 미만, 일반적으로 실온 미만, 더 일반적으로 -150 ℃ 내지 20 ℃ 사이, 더 일반적으로 -100 ℃ 내지 0 ℃ 사이인 유리 전이온도를 가질 것이다. 중합체의 유리 전이 온도는 일반적으로 열 대 온도 전이의 중간점을 Tg 값으로 사용하여 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 측정된다. DSC 측정의 일반적인 가열 속도는 20 ℃/분 이다.
본 명세서에 기재된 조성물에 생분해성 열가소성 중합체를 첨가하는 것은 조성물의 특성을 당면한 특정 용도에 맞출 수 있다는 점에서 유리하다. 그것은 또한 본 명세서에 기재된 다양한 유체 조성물의 용액 점도를 증가시키는 데 이용될 수 있다.
생분해성 열가소성 중합체의 예시는 다양한 종류의 폴리에스테르 및 폴리에테르 단독중합체 및 공중합체, 예를 들어, 무엇보다도, 다음 단량체의 하나 이상을 포함하는 폴리에스테르 단독중합체 및 공중합체를 포함한다: 글리콜산(글리콜리드), D-락트산 (D-락티드), L-락트산 (L-락티드), D,L-락트산 (D,L-락티드), 에틸렌 옥시드 (에틸렌 글리콜), 카프로락톤, 발레로락톤, p-디옥사논, 부틸렌 숙시네이트, 및 히드록시부티레이트. 구체적인 예시는, 예를 들어, 폴리에틸렌 옥시드 (폴리에틸렌 글리콜이라고도 일컬음), 폴리카프로락톤, 폴리(p-디옥사논), 폴리(부틸렌 숙시네이트), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 및 폴리(락트산-코-글리콜산)을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 열가소성 중합체는 폴리에스테르 네트워크에 공유결합으로 연결되도록 개조되고, 이 경우 열가소성 중합체는 바람직하게는 하나 이상의 히드록시기, 하나 이상의 카르복시기, 또는 이들의 조합을 함유한다.
특정한 실시양태에서, 열가소성 중합체는 폴리에스테르 네트워크 또는 그 자신에 공유결합으로 연결되지 않도록 개조되고, 이 경우 열가소성 중합체에는 카르복실레이트기, 히드록시기 또는 그들 자신과 반응하지 않는 말단 기가 제공될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 열가소성 중합체는 폴리에스테르 네트워크와는 공유결합으로 연결되지 않도록 개조되는 반면 그 자신과는 가교결합 되도록 또한 개조되고, 이 경우 열가소성 중합체는 서로 서로 반응하지만 히드록시기 또는 카르복실레이트기와는 반응하지 않는 2개 이상의 기를 포함한다. 그러한 기의 예시로는 불포화 기를 포함하고, 예를 들어, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트와 관련한 것과 같은 비닐기이다. 그러한 실시양태에서, 또한 그 조성물에는 비닐기와 같은 복수개의 불포화 기를 갖는 추가적 종, 예를 들어, 무엇보다도, 비중합체성 디아크릴레이트 또는 트리아크릴레이트 또는 저 분자량의 (즉, 3000 달톤 미만의 분자량을 갖는 것) 중합체성 폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴레이트, 예를 들면 중합체성 디아크릴레이트, 중합체성 트리아크릴레이트, 중합체성 디메타크릴레이트, 또는 중합체성 트리메타크릴레이트가 임의적으로 제공될 수 있다.
불포화 기를 유리 라디칼 중합을 통해 서로와 반응시킬 수 있다. 이러한 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 조성물은 유리 라디칼 개시제를 포함할 수 있고, 그 예시로는 열(즉, 열 개시제, 예를 들면 과산화물 개시제, 아조 개시제, 등) 및/또는 빛 (즉, 광개시제, 예를 들면 리보플라빈, 2-히드록시-1-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-메틸-1-프로파논 (광개시제 2959), 벤조인 에테르, 아릴 케톤, 아실 포스핀 옥시드 등)의 적용에 의해 활성 또는 가속될 수 있는 유리-라디칼 생성 종을 포함할 수 있다.
상기 기재된 다양한 종 외에도, 본 개시내용의 조성물은 다양한 보충적 제제, 예컨대 치료제 및 영상 조영제를 함유할 수 있다. 치료제 및 영상 조영제의 예시는 아래에 더 자세히 기재되어 있다. 조성물은, 예를 들어, 0.1 중량% 이하 내지 25 중량% 이상의 치료제, 예를 들어, 0.1 내지 0.25 내지 0.5 내지 1 내지 2.5 내지 5 내지 10 내지 25 중량% 범위의 치료제를 포함할 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 0.1 중량% 이하 내지 25 중량% 이상의 영상 조영제, 예를 들어, 0.1 내지 0.25 내지 0.5 내지 1 내지 2.5 내지 5 내지 10 내지 25 중량% 범위의 영상 조영제를 포함할 수 있다.
치료제는 유전적 치료제, 비유전적 치료제 및 세포를 포함한다. 치료제는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 비이온성일 수 있거나 그들은 본래 음이온성 및/또는 양이온성일 수 있다.
본 개시내용과 관련하여 사용되는 치료제의 예시는: (a) 항종양성/항증식성/항세포분열성 제제, 예를 들면 파클리탁셀(paclitaxel), 에포 D(Epo D), 5-플루오로우라실, 시스플라틴(cisplatin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 에포틸론(epothilones), 엔도스타틴(endostatin), 안지오스타틴(angiostatin), 안지오펩틴(angiopeptin), 평활근 세포 증식을 막을 수 있는 단일클론 항체, 및 티미딘 키나제(thymidine kinase) 억제제; (b) 항혈전 제제/항응고제, 예를 들면 헤파린(heparin), 헤파린 유도체, 우로키나제(urokinase), 피팩(Ppack(덱스트로페닐알라닌 프랄린 아르기닌 클로로메틸케톤)), D-Phe-Pro-Arg 클로로메틸 케톤, RGD 펩티드-함유 화합물, 히루딘(hirudin), 항트롬빈 화합물, 혈소판 수용체 길항제, 항트롬빈 항체, 항혈소판 수용체 항체, 아스피린(aspirin), 실로스타졸(cilostazole), 티에노피리딘(thienopyridine)(티클로피딘(ticlopidine), 클로피도그렐(clopidogrel)), GP IIb/IIIa 억제제, 예를 들면 압식시맙(abciximab), 에피티피바티드(epitifibatide) 및 티로피반(tirofiban), 프로스타글란딘(prostaglandin) 억제제, 혈소판 억제제 및 진드기 항혈소판 펩티드; (c) 또 다른 종에 공유결합으로 또는 비공유결합으로 결합할 수 있는, 방사성동위원소 (예컨대, 90Y, 32P, 18F, 140La, 153Sm, 165Dy, 166Ho, 169Er, 169Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 103Pd, 198Au, 192Ir, 90Sr, 111In 또는 67Ga); (d) 소염제, 예를 들면 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 코르티코스테론(corticosterone), 부데소니드(budesonide), 에스트로겐(estrogen), 설파살라진(sulfasalazine) 및 메살라민(mesalamine); (e) 마취제, 예를 들면 리도카인(lidocaine), 부피바카인(bupivacaine) 및 로피바카인(ropivacaine); (f) 혈관 세포 성장 촉진제, 예를 들면 성장 인자, 전사 활성제, 및 번역 촉진제; (g) 혈관 세포 성장 억제제, 예를 들면 성장 인자 억제제, 성장 인자 수용체 길항제, 전사 억제인자, 번역 억제인자, 복제 억제제, 억제 항체, 성장 인자에 대한 항체, 성장 인자 및 세포독소를 함유하는 이작용기 분자, 항체 및 세포독소를 함유하는 이작용기 분자; (h) 단백질 키나제 및 티로신 키나제 억제제 (예컨대, 티르포스틴(tyrphostins), 제니스테인(genistein), 퀴녹살린); (i) 프로스타사이클린 유사체; (j) 콜레스테롤-저하 제제; (k) 안지오포이에틴(angiopoietins); (l) 항미생물제, 예를 들면 트리클로산, 세팔로스포린, 아미노글리코시드 및 니트로푸란토인; (m) 세포독성제, 세포정지제 및 세포 증식 어펙터(affectors); (n) 혈관확장제; (o) 내인성 혈관작용 매커니즘을 간섭하는 제제; (p) 백혈구 동원 억제제, 예를 들면 단일클론 항체; (q) 시토카인; (r) 호르몬; (s) HSP 90 단백질 억제제 (즉, 분자적 샤페론(molecular chaperone) 또는 하우스키핑 단백질(housekeeping protein)이며 세포의 성장 및 생존에 관여하는 다른 클라이언트 단백질(client protein)/신호 전달 단백질의 안정성 및 기능을 위해 필요한, 히트 쇼크 단백질(Heat Shock protein)), 예컨대 겔다나마이신(geldanamycin); (t) 기질 침착/조직화 경로 억제제, 예를 들면 할로푸지논(halofuginone) 또는 기타 퀴나졸리논 유도체 및 트라닐라스트(tranilast); (u) 진통제, 예컨대 아편유사 진통제, 예를 들면 코데인(codeine), 펜타닐(fentanyl), 메페리딘(meperidine), 메타돈(methadone), 모르핀(morphine), 펜타조신(pentazocine), 및 트라마돌(tramadol), 및 비아편유사 진통제, 예를 들면 에토돌락(etodolac), 페노프로펜(fenoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 메페남산, 파라세타몰(paracetamol), 및 피록시캄(piroxicam), 뿐만 아니라, 비스테로이드성 항염증 의약품, 예를 들면 아스피린, 디클로페낙(diclofenac), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 및 나프록센(naproxen); (w) 진경성/항콜린 제제, 예컨대 옥시부티닌(oxybutynin) (예컨대, 옥시부티닌 클로라이드), 히오시아민(hyoscyamine) (예컨대, 히오시아민 설페이트) 및 플라복세이트(flavoxate) (예컨대, 플라복세이트 HCl); (v) 국부 마취제, 예컨대 아미노 아미드, 예를 들면 리도카인, 메피바카인(mepivacaine), 프릴로카인(prilocaine), 부피바카인, 에티도카인(etidocaine), 및 디부카인(dibucaine), 및 아미노 에스테르, 예를 들면 테트라카인(tetracaine), 프로카인(procaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카인(cocaine), 및 벤조카인(benzocaine); 및 (w) 전술한 것들의 추가적 염뿐만 아니라 전술한 것들의 조합을 포함한다.
비침습적 영상법은 본 명세서에 설명된 조성물과 함께 사용될 수 있는 가치있는 기술이다. 예를 들어, 내부적 또는 외부적인, 이미징 가이던스(imaging guidance)는, 조성물의 위치를 결정하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용과 관련하여 사용되는 조성물은 하나 이상의 영상 조영제 (즉, 의료 진단 장비에 의해 생성된 이미지를 향상시킬 수 있는 물질)의 효과적인 양을 임의적으로 포함할 수 있다. 현재 이용 가능한 조영제는 자기 공명 영상(MRI) 조영제, 초음파 영상 조영제, 엑스레이 형광투시법 조영제, 핵 의학 조영제 등을 포함한다.
예를 들어, x-선 기반 형광투시법은 환자 내부 움직임의 실시간 환자 모니터링을 가능하게 하는 진단적 영상 기술이다. 형광투시적으로 보이기 위해서, 조성물은 일반적으로 주변 조직보다 x-선의 흡수성이 더 높게 만들어진다 (예컨대, 방사선비투과성 물질). 개시내용의 다양한 실시양태에서, 이는 조영제의 사용으로 성취된다. x-선 형광투시법과 관련하여 사용할 수 있는 조영제의 예시로는, 무엇보다도, 금속, 금속 염 및 산화물 (특히 비스무스 염 및 산화물), 및 아이오딘화 화합물을 포함한다. 그러한 조영제의 더 구체적인 예시로는, 무엇보다도, 텅스텐, 백금, 탄탈럼, 이리듐, 금, 또는 기타 밀도 높은 금속, 바륨 설페이트, 비스무스 서브카르보네이트, 비스무스 트리옥시드, 비스무스 옥시클로라이드, 메트리자마이드, 아이오파미돌, 아이오탈라메이트 나트륨, 아이오도미드 나트륨, 및 메글루민을 포함한다.
초음파는 살아있는 조직의 영상을 만들기 위하여 높은 주파수의 음파를 사용한다. 소리 신호가 송출되고, 반사된 초음파 에너지, 또는 "에코(echoes)", 가 영상을 만드는데 사용된다. 초음파 영상 조영제는 초음파 장치에 의해 생성되는 영상을 향상시키는 물질이다. 초음파 영상 조영제는, 예를 들어, 반향적 (즉, 반사된 초음파 에너지의 증가를 초래하는 물질) 또는 무반향적 (즉, 반사된 초음파 에너지의 감소를 초래하는 물질)일 수 있다. 본 개시내용과 관련하여 사용하는 적절한 초음파 영상 조영제는 최대 치수(예컨대, 구형의 입자가 사용되는 경우에는, 직경)가 약 0.01 내지 50 마이크로미터, 더 일반적으로는 약 0.5 내지 20 마이크로미터 범위인 고체 입자를 포함한다. 무기 및 유기 입자 모두가 사용될 수 있다. 예시로는, 무엇보다도, 칼슘 카르보네이트, 히드록시아파타이트, 실리카, 폴리(락트산), 및 폴리(글리콜산)의 미소입자/미소구체를 포함한다. 미소기포 또한 영상 기술분야에서 알려진 바와 같이 초음파 영상 조영제로 사용될 수 있다.
자기 공명 영상 (MRI)은 영상화되는 신체 부위에서 검출가능한 자기 종을 구별하여 영상을 제작한다. 1H MRI의 경우, 검출가능 종은 양성자 (수소 핵)이다. 관심 영역의 검출가능 종을 주변 환경의 그것으로부터 구별함을 향상시키기 위하여, 영상 조영제가 흔히 사용된다. 이들 제제는 관심 영역의 검출가능 양성자의 자기 환경을 주변 환경의 양성자의 그것에 비하여 바꾸어서 이에 따라 관심 영역의 향상된 대조 및 더 나은 이미지를 가능하게 한다. 조영-증강 MRI의 경우, 조영제는 상대적으로 긴 전자 완화 시간에 더불어, 큰 자기 모멘트를 갖는 것이 바람직하다. 이런 기준에 기초하여, Gd(III), Mn(II) 및 Fe(III)와 같은 조영제가 사용되어 왔다. 가돌리늄(III)은 이들 셋 중에서 가장 큰 자기 모멘트를 가지므로, MRI에서 대조를 향상시키기 위해 널리-사용되는 상자성 종이다. 상자성 이온의 킬레이트, 예를 들면 Gd-DTPA (디에틸렌트리아민펜타아세트산 리간드와 킬레이트된 가돌리늄 이온)를 MRI 조영제로 사용해 왔다. 가돌리늄 또는 다른 상자성 이온의 킬레이트화는 그것을 더 생체적합하게 만듦으로써 상자성 금속의 독성을 줄이고, 관심 영역에 조영제 분포를 국한시키는 것을 도울 수 있다고 믿어진다.
본 개시내용에 따른 조성물을 형성하는 방법이 지금부터 설명될 것이다.
앞서 나타난 대로, 본 개시내용에 따른 조성물은 유체 조성물을 포함하고, 이는 부분적으로 가교결합된 생분해성 폴리에스테르 네트워크 (예컨대, 폴리올 및 폴리카르복실레이트 사이의 부분적 반응에 의해 형성됨) 및 열가소성 중합체를 포함할 수 있으며, 각각이 용매에 용해 또는 분산되어 있다. 용매 제거와 동시에 또는 이후에, 조성물을 가열하여 조성물 내 나머지 카르복시산기 및 알콜기를 반응시키고, 이에 따라 조성물을 더욱 가교결합시키고 (예컨대, 조성물이 더 이상 용매에 용해 또는 분산되지 않을 때까지), 이에 따라 일부 실시양태에서 고체 생분해성 탄성중합체 조성물일 수 있는 고체 생분해성 중합체 조성물을 형성할 수 있다.
특정 실시양태에서, 액체 조성물은 다음이 서로 반응하는 폴리에스테르 합성 공정을 사용하여 형성된다: (a) 상기한 것들로부터 선택될 수 있는, 비중합체성 및/또는 중합체성 폴리카르복실레이트, 및 (b) 상기한 것들로부터 선택될 수 있는, 중합체성 및/또는 비중합체성 폴리올. 예를 들어, 폴리카르복실레이트 종 및 폴리올 종을 적절한 교반 메커니즘 (예컨대, 교반 막대)을 구비한 적절한 반응 용기(예컨대, 플라스크)에서 합할 수 있고 폴리카르복실레이트 종 및 폴리올 종을 녹이고 폴리카르복실레이트 종 및 폴리올 종 사이의 축합 반응을 촉진하기에 충분한 승온이 된다. 반응 중에, 혼합물은 반응으로부터 생성된 물을 빨아들이는 진공으로, 진공 하에서 격렬하게 교반될 수 있다. 적절한 반응 시간 및 온도는 선택된 반응물에 따라 달라질 것이다.
다양한 실시양태에서, 혼합물을 완전히 가교결합되지 않은 폴리에스테르 네트워크가 형성되는 지점까지 (예컨대, 조성물이 다양한 분지형 중합체를 포함하는 지점까지) 반응시켜서 그것은 여전히 유체이므로 그것은 적절한 용매에 용해 또는 분산될 수 있다. 일단 이 조성물 (예비중합체 조성물이라고도 일컬음)이 만들어지고 조성물에 적절한 용매에 용해 또는 분산되면, 선택된 열가소성 중합체 또한 용액 또는 분산물에 첨가된다. 일단 열가소성 중합체가 첨가되면, 전체 혼합물은 유체 조성물 (예컨대, 용액 또는 분산물)이 만들어질 때까지 교반된다.
최종적으로 선택된 용매는 하나 이상의 용매 종을 함유할 것이고, 이는 건조 속도, 표면 장력 등을 비롯한 다른 잠재적 요인 외에, 부분적으로 가교결합된 폴리에스테르 및 열가소성 중합체를 용해 또는 분산시킬 수 있는 그들의 능력에 기초하여 일반적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 또한 보충적 제제를 (만약에 있다면) 용해 또는 분산시키는 그것의 능력에 기초하여 선택된다. 따라서, 임의적 보충적 제제, 예를 들면 치료제 또는 이미지 조영제는, 유체 조성물에 용해 또는 분산될 수 있다. 용매의 예시로는 무엇보다도 다음의 용매 종 중 하나 이상으로부터 형성된 용매를 포함한다: 에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜 및 자일렌.
앞서 나타난 대로, 본 명세서에 설명된 유체 조성물에 열가소성 중합체를 첨가하는 것의 한 장점은 그것이, 예를 들어, 일부 실시양태에서 가공성을 개선하기 위해 점도를 증가시키는, 점도 조정제로 작용할 수 있다는 것이다. 예를 들어, 점도를 증가시킴으로써, 조성물은 더 쉽게 코팅하고 기재와 접촉한 채로 남을 수 있다. 제공된 관능기에 따라, 최종 생성물의 기계적 성질을 변형시키는 어느 경우이든, 열가소성 중합체는 또한 가교결합된 네트워크와 반응하거나 얽히게 될 것이다. 예를 들어, 열가소성 중합체는 최종 생성물의 탄성을 증가키거나 생분해성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 폴리카프로락톤과 같이 보다 소수성인 열가소성 중합체는 보다 긴 생분해 시간을 촉진할 수 있는 반면 폴리에틸렌 옥시드와 같이 보다 친수성인 열가소성 중합체는, 예를 들어, 수분 침투를 위한 도관으로 작용하여, 생분해 시간을 감소시킬 수 있다.
제약 제형물, 의료 장치 및 그들의 일부는 본 명세서에 기재된 유체 조성물 (치료제, 영상 조영제 등과 같은 보충적 제제 또한 포함할 수 있음)로부터 형성될 수 있다. 이와 관련하여, 용매 제거와 동시에 또는 이후에, 조성물을 가열하여 조성물 내 나머지 카르복시산 기 및 알콜기를 반응시키고, 이에 따라 조성물을 더욱 가교결합시켜 (예컨대, 조성물이 더 이상 용매에 용해 또는 분산되지 않을 때까지) 고체 생분해성 중합체 조성물을 형성한다.
일부 실시양태에서, 유체 조성물은 고체 생분해성 중합체 조성물을 형성하기 위하여 기재에 적용될 수 있다. 예를 들어, 기재는, 예를 들어, 분무, 침지, 압출 등에 의해 유체 조성물이 도포되는 이식형 또는 삽입형 의료 장치의 전체 또는 부분에 해당할 수 있다. 또한 기재는, 예를 들어, 주형과 같은 형판일 수 있고, 이로부터 생분해성 중합체 조성물이 응고 후 제거된다. 다른 실시양태, 예를 들어, 압출 및 공압출 기술에서, 하나 이상의 고체 생분해성 중합체 조성물은 기재의 도움 없이 생산된다. 유익한 기술은, 예를 들어, 성형 기술, 용매 캐스팅 기술, 스핀(spin) 코팅 기술, 웹(web) 코팅 기술, 분무 기술, 침지 기술, 에어 서스펜션(air suspension)을 비롯하여 기계적 서스펜션을 통한 코팅을 수반하는 기술, 잉크 제트(ink jet) 기술, 정전식 기술, 및 이들 공정의 조합을 포함한다.
앞서 언급한 대로, 본 명세서에 설명된 생분해성 중합체 조성물은 의료 장치와 함께 사용될 수 있고, 예를 들어, 생분해성 중합체 조성물은 의료 장치 전체 또는 그것의 부분, 예를 들면, 의료 장치의 코팅, 피복 또는 구성요소를 형성하는 데 사용될 수 있다.
의료 장치 또는 본 개시내용의 실시의 구체적인 예시는 이식형 또는 삽입형 의료 장치를 포함하고, 예를 들어, 스텐트 (식도 스텐트, 위장관 스텐트, 심장 혈관 스텐트, 말초 혈관 스텐트, 뇌 스텐트, 요도 스텐트, 요관 스텐트, 담관 스텐트, 및 기관 스텐트를 비롯), 스텐트 피복, 스텐트 이식편, 혈관 이식편, 밸브, 예컨대 심장 밸브 및 혈관 밸브, 복부대동맥류(AAA) 장치 (예컨대, AAA 스텐트, AAA 이식편, 등), 혈관 액세스 포트(access ports), 투석 포트, 색전술 장치, 예컨대 뇌동맥류 필러 코일(filler coils) (예컨대 구그릴미(Guglilmi) 탈착가능 코일 및 금속 코일), 색전제, 조직 확장 장치, 카테터 (예컨대, 신장 또는 혈관 카테터, 예를 들면 풍선 카테터 및 다양한 중심 정맥 카테터), 가이드 와이어(guide wires), 풍선, 필터 (예컨대, 원위부 보호 기구(distil protection devices)용 대정맥 필터 및 메쉬 필터), 중격 결손 폐쇄 장치, 심근 마개, 패치(patches), 심실 보조 장치, 예컨대 좌심실 보조 심장 및 펌프, 토탈 인공 심장, 션트(shunts), 문합 클립 및 링, 밴드 결찰장치, 위 밴드, 이식형 전기 자극 시스템, 예컨대 신경자극 시스템, 예를 들면, 무엇보다도, 척수 자극법 (SCS) 시스템, 뇌 심부 자극술 (DBS) 시스템, 말초 신경 자극술 (PNS) 시스템, 위 신경 자극 시스템, 달팽이관 이식 시스템, 및 신장 이식 시스템, 심장 시스템, 예컨대 이식형 심박조율기 시스템, 이식형 제세동기 (ICD's), 및 심장 재동기화 및 제세동 (CRDT) 장치, 예컨대 리드(leads)용 중합체성 구성요소, 예컨대 생분해성 리드 코팅, 및 연골, 뼈, 피부 및 기타 생체 내 조직 재생용 (예컨대, 조직 통합용 다공성 스캐폴드, 전기방사 필름, 및 막) 조직 공학 스캐폴드(scaffold), 요도 슬링(slings), 탈장 "메쉬", 인공 인대, 정형외과 의족, 한 이식편, 척추 디스크, 치아 임플란트, 조직검사 장치, 뿐만 아니라 신체 내에 이식 또는 삽입되는 모든 코팅된 기재 (예를 들어, 금속, 중합체, 세라믹 및 그들의 조합을 포함할 수 있음)이다.
의료 장치 기재를 형성하기 위한 물질은 매우 다양하고 따라서 다양한 유기 물질(즉, 하나 이상의 유형 또는 유기 종을 함유하는 물질), 예를 들면 중합체 및 다양한 무기 물질 (즉, 하나 이상의 무기 종을 함유하는 물질), 예를 들면 금속성 물질 (예컨대, 금속 및 금속 합급) 및 비금속 물질 (예컨대, 무엇보다도, 다양한 금속 및 비금속 산화물, 다양한 금속 및 비금속 질화물, 다양한 금속 및 비금속 탄화물, 다양한 금속 및 비금속 붕소화물, 다양한 금속 및 비금속 인산염, 및 다양한 금속 및 비금속 황화물을 함유하는, 탄소, 반도체, 유리, 및 세라믹)을 포함한다.
비금속 무기 물질의 구체적인 예시로는, 예를 들어, 다음을 하나 이상 함유하는 물질로부터 선택될 수 있다: 다른 많은 것보다도, 금속계 세라믹, 예컨대 알루미늄 산화물 및 전이 금속 산화물 (예컨대, 티타늄, 지르코늄, 하프늄, 탄탈럼, 몰리브데넘, 텅스텐, 레늄, 및 이리듐의 산화물); 반금속계 세라믹, 예를 들면 규소, 규소 산화물 (때때로 유리 세라믹이라고 일컬음), 게르마늄 산화물, 규소 및 게르마늄 질화물, 규소 및 게르마늄 탄화물, 칼슘 인산염 세라믹 (예컨대, 히드록시아파타이트)을 함유하는 것들; 및 탄소 및 탄소계, 세라믹유사 물질, 예를 들면 탄소 질화물.
금속성 무기 물질의 구체적인 예시는, 예를 들어, 실질적으로 순수한 금속 (예컨대, 생체안정성 금속, 예를 들면 금, 백금, 팔라듐, 이리듐, 오스뮴, 로듐, 티타늄, 탄탈럼, 텅스텐, 및 루테늄, 및 생분해성 금속, 예를 들면 마그네슘, 아연 및 철), 철 및 크로뮴을 포함하는 금속 합금 (예컨대, 스테인레스 강, 예컨대 백금-풍부 방사선비투과성 스테인레스 강), 니켈 및 티타늄을 포함하는 합금 (예컨대, 니티놀(Nitinol)), 코발트 및 크로뮴을 포함하는 합금, 예컨대 코발트, 크로뮴 및 철을 포함하는 합금 (예컨대, 엘질로이(elgiloy) 합금), 니켈, 코발트 및 크로뮴을 포함하는 합금 (예컨대, MP 35N) 및 코발트, 크로뮴, 텅스텐 및 니켈을 포함하는 합금 (예컨대, L605), 니켈 및 크로뮴을 포함하는 합금 (예컨대, 인코넬(Inconel) 합금), 및 마그네슘 및/또는 철을 포함하는 합금으로부터 선택될 수 있다. 금속성 기재 물질의 추가적 예시는 실질적으로 순수한 생분해성 금속 및 생분해성 금속 합금을 포함하고 이의 주요 구성성분은 알칼리 금속, 알칼리성 토류 금속, 철, 및 아연으로부터 선택되며, 예를 들어, 마그네슘, 철 또는 아연을 주요 구성성분으로 및 다음에서 선택된 하나 이상의 임의적 추가 구성성분을 함유하는 금속 및 금속 합금이다: 알칼리 금속, 예를 들면 Li, 알칼리성-토류 금속, 예를 들면 Ca 및 Mg, 전이 금속, 예를 들면 Mn, Co, Ni, Cr, Cu, Cd, Zr, Ag, Au, Pd, Pt, Re, Fe 및 Zn, IIIa 족 금속, 예를 들면 Al, 및 IVa 족 원소, 예를 들면 C, Si, Sn 및 Pb.
중합체성 기재 물질의 예시는 다양한 생체안정성 및 생분해성 중합체를 포함한다. 기재로 사용되는 생분해성 중합체의 예시는 다른 많은 것보다도, 다음의 적절한 구성원에서 선택될 수 있다: (a) 폴리에스테르 단독중합체 및 공중합체, 예를 들면, 무엇보다도, 폴리글리콜리드 (PGA), 폴리락티드 (PLA), 예컨대 폴리-L-락티드, 폴리-D-락티드 및 폴리-D,L-락티드, 폴리(베타-히드록시부티레이트), 폴리-D-글루코네이트, 폴리-L-글루코네이트, 폴리-D,L-글루코네이트, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(델타-발레로락톤), 폴리(p-디옥사논), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA), 폴리(락티드-코-델타-발레로락톤), 폴리(락티드-코-엡실론-카프로락톤), 폴리(락티드-코-베타-말산), 폴리(락티드-코-트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(글리콜리드-코-트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(베타-히드록시부티레이트-코-베타-히드록시발레레이트), 폴리[1,3-비스(p-카르복시페녹시)프로판-코-세바스산], 및 폴리(세바스산-코-푸마르산), (b) 폴리(오쏘 에스테르), 예를 들면, 무엇보다도, 다양한 디케텐 아세탈 및 디올의 공중합에 의해 합성된 것들, (c) 폴리산무수물, 예를 들면, 무엇보다도, 폴리(아디프산 무수물), 폴리(수베르산 무수물), 폴리(세바스산 무수물), 폴리(도데칸이산 무수물), 폴리(말레산 무수물), 폴리[1,3-비스(p-카르복시페녹시)메탄 무수물], 및 폴리[알파,오메가-비스(p-카르복시페녹시)알칸 무수물], 예를 들면, 폴리[1,3-비스(p-카르복시페녹시)프로판 무수물] 및 폴리[1,3-비스(p-카르복시페녹시)헥산 무수물]; 및 (d) 아미노산계 중합체, 예컨대 티로신계 폴리아릴레이트 (예컨대, 디페놀 및 이산이 에스테르 결합으로 연결된 공중합체이며, 디페놀은, 예를 들어, 데사미노티로실-티로신의 에틸, 부틸, 헥실, 옥틸 및 벤질 에스테르에서 선택되고, 이산은, 예를 들어, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산 및 세바스산에서 선택됨), 티로신계 폴리카르보네이트 (예컨대, 포스젠 및, 예를 들어, 데사미노티로실-티로신의 에틸, 부틸, 헥실, 옥틸 및 벤질 에스테르에서 선택된 디페놀의 축합 중합에 의해 형성된 공중합체), 및 티로신계, 루신계 및 리신계 폴리에스테르-아미드; 티로신계 중합체의 구체적인 예시는 데사미노티로실 티로신 헥실 에스테르, 데사미노티로실 티로신, 및 다양한 이산, 예를 들어, 무엇보다도, 숙신산 및 아디프산의 조합을 포함하는 중합체를 포함한다.
도 1에 나타난 구체적인 실시양태에서, 내시경 스텐트, 구체적으로, 식도 스텐트(100)가 도시되어 있다. 스텐트(100)는 하나 이상의 와이어 또는 필라멘트 형태인 스텐트 기재(110)를 포함하고, 이는 예시적인 실시양태에서 생분해성 물질, 예를 들면, 생분해성 중합체 (예컨대, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 또는 생분해성 금속 (예컨대, 마그네슘, 철, 아연, 마그네슘 합금, 철 합금, 아연 합금, 등)으로부터 형성될 수 있다. 또한 도시된 스텐트(100)는 본 개시내용에 따른, 생분해성 중합체 조성물, 바람직하게는 생분해성 탄성중합체의 조성물로부터 형성될 수 있는 피복 물질(120)을 포함한다. 이러한 유형의 완전 생분해성 스텐트은 내시경술 분야에서 유용할 수 있는데, 그들은 양성 종양 또는 예방적 징후의 경우에 스텐트를 결과적으로 제거할 필요 없이 의료 제공자가 스텐트를 배치할 수 있게 하기 때문이다. 그러한 스텐트 상의 피복 물질은 예정된 시간 동안 의학적 질환과 관련한 내성장에 저항하는데 유용하고, 이후 피복 물질 및 내부 스텐트 기재가 이식 부위로부터 생분해된다. 피복 물질이 탄성중합체성이라는 사실은 이식 동안 갈라짐을 방지하며, 자체팽창 스텐트의 물리적 회복을 돕고, 스텐트가 생체 내에서 최대 팽창에 도달하는데 걸리는 시간을 감소시킨다.
다른 실시양태에서, 생분해성 중합체 조성물은 도 2의 단면도에 도시된 대로 스텐트 기재(110) 상의 코팅(130)의 형태일 수 있고, 이는 스텐트 구조적 물질(110)을 구성하는 하나 이상의 와이어 또는 필라멘트 사이에 개구부를 남긴다.
다양한 실시양태가 본 명세서에 구체적으로 설명되고 기술되었지만, 상기 교시가 본 개시내용의 수정 및 변형을 포함하고 발명의 사상 및 의도된 범위를 벗어나지 않고 첨부된 청구범위의 범위 내에 있음이 이해될 것이다.

Claims (15)

  1. (a) 폴리올 및 폴리카르복실레이트 중 적어도 하나는 3 개 이상의 관능기를 가지는, 폴리올 및 폴리카르복실레이트를 포함하는 반응성 종 사이의 반응에 의하여 형성된 생분해성 폴리에스테르 네트워크, 및 (b) 체온 초과의 녹는점을 갖는 생분해성 열가소성 중합체를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 폴리올은 비중합체성 디올, 중합체성 디올, 비중합체성 트리올 및 중합체성 트리올에서 선택되고, 폴리카르복실레이트는 비중합체성 디카르복실레이트, 중합체성 디카르복실레이트, 비중합체성 트리카르복실레이트, 및 중합체성 트리카르복실레이트에서 선택된 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 반응성 종은 트리올, 트리카르복실레이트, 또는 이들 모두를 포함하는 것인, 또는 반응성 종은 비중합체성 트리카르복실레이트 및 중합체성 폴리올을 포함하는 것인, 또는 반응성 종은 비중합체성 트리카르복실레이트 및 폴리에스테르 폴리올을 포함하는 것인, 또는 반응성 종은 시트르산 및 폴리카프로락톤 디올, 폴리카프로락톤 트리올, 및 폴리카프로락톤 디올 및 폴리카프로락톤 트리올의 조합에서 선택된 폴리올을 포함하는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 생분해성 열가소성 중합체는 실온 미만의 유리 전이 온도를 갖는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 생분해성 열가소성 중합체는 생분해성 열가소성 폴리에스테르인 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 고체 조성물인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, (a) 생분해성 폴리에스테르 네트워크는 생분해성 열가소성 중합체에 공유결합으로 연결되어있지 않고 (b) 생분해성 열가소성 중합체는 그 자신과 공유결합적으로 연결되어 있지 않거나 생분해성 열가소성 중합체는 그 자신과 공유결합적으로 연결되어 있는 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 상기 생분해성 폴리에스테르 네트워크 및 생분해성 열가소성 중합체가 용해되어있거나 분산되어있는 용매를 더 포함하는 액체 조성물이고, 생분해성 폴리에스테르 네트워크는 부분적으로 가교결합된 생분해성 폴리에스테르 네트워크인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 생분해성 열가소성 중합체는 불포화 기로 말단 캡핑된 것이고, 조성물은 유리 라디칼 개시제를 더 포함하는 것인 조성물.
  10. 제6항의 고체 조성물을 포함하는 의료 장치이며, 여기서 고체 조성물은 치료제 및 영상 조영제 중 하나 이상을 포함하거나 포함하지 않는 것인 의료 장치.
  11. 제10항에 있어서, 의료 장치는 기재 및 적어도 기재의 일부에 배치된 코팅을 포함하고, 기재, 코팅, 또는 이들 모두는 고체 조성물을 포함하는 것인 의료 장치.
  12. 제10항에 있어서, 의료 장치는 식도 스텐트인 의료 장치.
  13. (a) 제8항의 액체 조성물을 기재에 적용하는 단계, (b) 부분적으로 가교결합된 생분해성 폴리에스테르 네트워크를 더 가교결합 시키기 위해 액체 조성물을 가열하는 단계 및 (c) 액체 조성물을 가열하기 전 또는 후에 용매를 제거함으로써 고체 조성물을 형성하는 단계를 포함하는, 기재를 코팅하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 기재는 의료 장치 기재이고 액체 조성물은 코팅 또는 피복으로 적용되는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 생분해성 열가소성 중합체는 불포화 기를 포함하고 액체 조성물은 가열 결과 불포화 기를 가교결합 시키거나 자외선 처리시 불포화 기를 가교결합 시키는 유리 라디칼 개시제를 포함하는 것인 방법.
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