KR101877780B1 - 유럽종 포도 추출물의 분석방법 - Google Patents

유럽종 포도 추출물의 분석방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 갈릭산(gallic acid), 프로시아니딘-B2(procyanidin-B2), 카테킨(catechin) 및 에피카테킨(epicatechin)을 지표물질로 이용하여 유럽종 포도(Vitis vinifera) 추출물의 생물학적 동등성을 분석하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 분석방법에 따르면 우수한 감도, 분석시간의 단축, 간편성 및 경제성을 동시에 얻을 수 있다.

Description

유럽종 포도 추출물의 분석방법 {Method for analyzing Vitis vinifera extract}
본 발명은 유럽종 포도 추출물의 분석방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 갈릭산(gallic acid), 프로시아니딘-B2(procyanidin-B2), 카테킨(catechin) 및 에피카테킨(epicatechin)을 지표물질로 이용하여 유럽종 포도(Vitis vinifera) 추출물의 생물학적 동등성을 분석하는 방법에 관한 것이다.
포도속(Vitis) 식물은 갈매나무목(Rhamnales), 포도과(Vitaceae)에 속하는 덩굴성 식물로 적도부근 및 위도 50°이상 지역을 제외한 지구상 전역에서 자생 혹은 재배되고 있다. 포도과에는 11속 700 여종이 알려져 있으며, 유럽종 포도(Vitis vinifera), 미국종 포도(Vitis labrusca), 강변 포도(Vitis riparia), 사막 포도(Vitis rupestris), 겨울 포도(Vitis berladieri), 머루(Vitis coignetiae), 왕머루(Vitis amurensis) 등이 주로 과실을 이용하기 위하여 재배되고 있다.
이 중, 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨로부터 얻어지는 추출물은 (-)에피카테킨, 프로안토시아니딘 B1 및 B2, (+)카테킨, 및 이들의 중합 유도체들의 혼합물들을 포함하며, 이들은 프로시아니돌 또는 플라보놀 올리고머로서 알려져 있다 (GB-A-1541469 및 FR-A-2092743).
상기 추출물은 주로 결합조직, 혈관, 림프, 관절 등의 글리코스아미노글리칸(glycosaminoglycan)에 선택적으로 작용하여 콜라겐, 엘라스틴, 피브로넥틴 등의 결합능에 관련하는 섬유들의 합성을 촉진하고 분해를 억제하여, 증가된 모세혈관 투과성을 억제하고 정맥의 신축성을 빠르게 회복시켜 주는 것으로 보고되고 있다[Arteres et veines Vol.5(5), 397∼401(1986); Sem-dex Hopitaux 48/47, 2009∼2013(1981)]. 또한, 포도씨 추출물은 당뇨병 환자의 모세혈관 취약증, 고혈압에 관련된 망막증, 망막분리후의 잔여 망막부종에 대한 치료효과를 갖는 것이 보고된 바 있으며[Gazette Mde France Vol.88, No.14, 2035∼2038(1981)], 망막의 여러 구조를 보호함으로써 시각색소의 재생속도를 빠르게 하며, 임상시험에서 섬광에 노출된 후에 망막을 회복시키는데도 효과가 있는 것으로 보고된 바 있다[Bull. Soc. Opth. France Vol.88(2), 173-4, 177-9(1988)].
현재, 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물를 함유한 경구용 정제(엔테론, 한림제약(주), 한국)는 정맥 림프기능부전과 관련된 증상개선, 유방암치료로 인한 림프부종의 보조요법제, 망막 맥락막 순환과 관련된 장애치료 보조제로서 상용화되고 있다.
한편, 생물학적 동등성(bioequivalence, BE)이란 비슷한 조건 아래에서 같은 용량을 투여했을 경우 각 제제의 흡수의 양과 속도가 유의성 있는 차이를 보이지 않는 경우를 말하는 것이다. 따라서 생물학적으로 동등하다는 것은 같은 정도의 약효를 나타낸다는 뜻은 아니지만 그 전제조건은 된다고 할 수 있다.
그러므로 생물학적 동등성 시험(bioequivalence test: BE Test)은 제제학적으로 동등한 두 제제 또는 제제학적으로 대체가능한 제제가 생물학적 이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해 실시하는 생체내 실험을 의미한다. 즉, 생물학적 동등성 시험(생동성 시험)이란 제약업체들이 복제약 판매 허가를 받기 전에 실제 사람에게 투여하여 오리지널 약(대조약)과 동일한 성분으로 만들어진 복제 약물(시험약)이 동등한 약효를 나타내는지 여부를 통계학적 방법으로 증명하는 것이다.
그런데, 천연추출물을 원료로 한 의약은 대사체의 종류가 많고 복잡할 뿐만 아니라, 내인성 물질과 간섭하거나 농도가 낮아 정량이 어려운 문제 등으로 인하여 생물학적 동등성 시험을 수행하기 어려운 문제점이 있었다. 특히, 엔테론의 경우 원료물질인 유럽종 포도 추출물이 다당류로서 체내에 투여된 후 다양한 형태의 구조를 가진 여러가지 플라보노이드 대사체들로 분해되고, 대사체들을 정량하기 어려운 문제가 있었다.
본 발명자들은 유럽종 포도 추출물의 생물학적 동등성 분석방법을 개발하고자 예의 연구 검토한 결과, 갈릭산, 프로시아니딘-B2, 카테킨 및 에피카테킨을 지표물질로 이용하여 유럽종 포도 추출물의 생물학적 동등성을 간단하고 용이하게 분석할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 갈릭산, 프로시아니딘-B2, 카테킨 및 에피카테킨을 지표물질로 이용하여 유럽종 포도 추출물의 생물학적 동등성을 분석하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 갈릭산(gallic acid), 프로시아니딘-B2(procyanidin-B2), 카테킨(catechin) 및 에피카테킨(epicatechin)을 지표물질로 이용하여 유럽종 포도(Vitis vinifera) 추출물을 포함하는 시험약의 생물학적 동등성을 분석하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양으로, 본 발명은 유럽종 포도(Vitis vinifera) 추출물을 포함하는 시험약의 생물학적 동등성을 분석하는 방법으로서,
(i) 상기 시험약을 투여한 피험자로부터 채취한 혈장에 산을 가하고 혼합하는 단계;
(ii) 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 액체-액체 추출법에 의해 추출하여 유기층을 수득하는 단계;
(iii) 수득한 유기층을 증발 건조하여 분석 시료를 수득하는 단계; 및
(iv) 상기 분석 시료로부터 갈릭산(gallic acid), 프로시아니딘-B2(procyanidin-B2), 카테킨(catechin) 및 에피카테킨(epicatechin)을 액체 크로마토그래피(LC)-질량분석기(MS/MS)로 분석하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
상기 단계 (i)에서 산으로는 염산, 황산아연, 과염소산(perchloric acid), 옥살산 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 단계 (i)에서 산을 부가함으로써 단계 (ii)에서의 추출 효율을 증가시켜 지표물질의 정량을 용이하게 할 수 있다.
상기 단계 (ii)에서는 생성된 혼합물에 에틸아세테이트를 가하고 진탕한 후, 원심분리하여 유기층을 수득할 수 있다.
상기 단계 (iv)에서는 분석 시료를 바람직하게는 메탄올에 용해시킨 다음, 일정량, 예를 들어 5-10 ul를 취하여 LC-MS/MS에 주입하고 갈릭산, 프로시아니딘-B2, 카테킨 및 에피카테킨의 농도를 분석한다. 이때 액체 크로마토그래피는 역상 컬럼을 사용하고, 0.1% 포름산을 함유한 물과 0.1% 포름산을 함유한 메탄올을 이용한 경사 용리(gradient elution) 방식에 의해 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 질량분석은 전구 이온(precursor ion)과 생성 이온(product ion)을 동시에 측정하는 다중 반응 모니터링(multiple reaction monitoring: MRM) 방식으로 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 분석방법에 따르면, 시험약을 피험자에 투여한 후 일정 시간 간격으로 채취한 혈장에 대해 상기한 (i) 내지 (iv)의 단계를 반복 수행함으로써, 지표물질들의 시간에 따른 혈중 농도를 측정할 수 있다. 그리고 이를 대조약인 엔테론과 비교하여 생물학적 동등성을 확인할 수 있다.
본 발명의 분석방법에 따르면, 갈릭산, 프로시아니딘-B2, 카테킨 및 에피카테킨을 동시에 분석할 수 있으며, 내인성 물질이나 다른 대사체와의 간섭 없이 용이하게 정량할 수 있다.
따라서, 이들을 지표물질로 사용하여 시험약을 피험자에 투여한 후 시간에 따른 혈중 농도를 분석함으로써, 유럽종 포도 추출물을 포함하는 시험약의 생물학적 동등성을 확인할 수 있다.
특히, 본 발명의 분석방법에 따르면 우수한 감도, 분석시간의 단축, 간편성 및 경제성을 동시에 얻을 수 있다.
도 1은 시험약을 피험자에 투여한 후 시간에 따른 갈릭산의 혈중 농도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 시험약을 피험자에 투여한 후 시간에 따른 프로시아니딘-B2의 혈중 농도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 시험약을 피험자에 투여한 후 시간에 따른 카테킨의 혈중 농도를 나타낸 그래프이다.
도 4는 시험약을 피험자에 투여한 후 시간에 따른 에피카테킨의 혈중 농도를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 분석 시료의 제조
엔테론 300 mg을 피험자에 경구투여하고, 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 6, 8 및 10시간 후에 각각 혈액을 채취하여 혈장을 수득하였다.
수득한 혈장 500 ul에 0.5 M HCl을 100 ul 첨가하고 30초간 혼합하였다. 혼합물에 에틸아세테이트 5.0 mL를 가하고 15분간 진탕한 후, 4000 rpm에서 5분간 원심분리하였다. 그 후 상등액을 튜브에 옮기고 40 ℃로 맞춰진 질소 농축기에서 증발 건조시켜 분석 시료를 제조하였다.
실시예 2: 지표물질의 정량
실시예 1에서 수득한 분석 시료를 50% 메탄올 100 ul에 용해시킨 다음, 10 ul를 취하여 LC-MS/MS에 주입하고, 하기와 같은 분석 조건하에서 갈릭산, 프로시아니딘-B2, 카테킨 및 에피카테킨의 농도를 분석하였다.
분석 조건
컬럼: Gemini C18 (2.0 X 150 mm, 5 um, Phenomenex)
이동상 용매: 증류수(0.1% 포름산)와 메탄올(0.1% 포름산)의 혼합 비율을 90: 10에서 10:90으로 시간대별로 조절하는 경사 프로그램(gradient program)
유속: 200 ul/min
시료 주입량: 10 ul
LC 펌프: Nanospace SI-23201 (Shiseido, Japan)
오토샘플러(autosampler): Nanospace SI-23133 (Shiseido, Japan)
검출기: API 5000TM (Sciex Division of MDS Inc., Canada)
분무가스(nebulizing gas; GS1)와 가열가스(heated gas; GS2)의 플로우: 각각 50 psi
커튼가스(curtain gas)의 플로우: 20 psi
소스(source) 온도: 500 ℃
이온 분무(IS) 전압: -4,500 V (negative mode)와 4,500 V (positive mode)
갈릭산, 프로시아니딘-B2, 카테킨 및 에피카테킨의 정량을 위해 전구 이온(precursor ion)과 생성 이온(product ion)을 동시에 측정하는 다중 반응 모니터링(multiple reaction monitoring: MRM)을 수행하였으며, 갈릭산의 [M-H]- 이온 질량 전이(mass transition)는 169.0 → 125.0이고, 카테킨과 에피카테킨의 질량 전이는 289.0 → 109.1로 동일하였고, 프로시아니딘-B2의 질량 전이는 577.1 → 289.2 이었다.
상기한 분석방법으로 측정한 갈릭산, 프로시아니딘-B2, 카테킨 및 에피카테킨의 시간에 따른 혈중 농도를 각각 도 1 내지 도 4에 나타내었다.
최고 혈중 농도가 나타나는 Tmax는 갈릭산, 카테킨 및 에피카테킨의 경우에는 3 시간에 나타났으며, 프로시아니딘-B2(Pro-B2)의 경우에는 3.5 시간에 나타났다. 최고 혈중 농도는 갈릭산은 6.68 ± 0.8 ng/mL, 프로시아니딘-B2(Pro-B2)는 10.32 ± 1.20 ng/mL, 카테킨은 11.12 ± 1.19 ng/mL, 에피카테킨은 5.21 ± 0.6 ng/mL으로 나타났다.
따라서, 본 발명의 분석방법에 따라 갈릭산, 프로시아니딘-B2, 카테킨 및 에피카테킨의 농도를 분석함으로써, 유럽종 포도 추출물의 생물학적 동등성을 확인할 수 있음을 알 수 있다.

Claims (7)

  1. 갈릭산(gallic acid), 프로시아니딘-B2(procyanidin-B2), 카테킨(catechin) 및 에피카테킨(epicatechin)을 지표물질로 이용하여 유럽종 포도(Vitis vinifera) 추출물을 포함하는 시험약의 생물학적 동등성을 분석하는 방법으로서,
    (i) 상기 시험약을 투여한 피험자로부터 채취한 혈장에 산을 가하고 혼합하는 단계;
    (ii) 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 액체-액체 추출법에 의해 추출하여 유기층을 수득하는 단계;
    (iii) 수득한 유기층을 증발 건조하여 분석 시료를 수득하는 단계; 및
    (iv) 상기 분석 시료로부터 갈릭산(gallic acid), 프로시아니딘-B2(procyanidin-B2), 카테킨(catechin) 및 에피카테킨(epicatechin)을 액체 크로마토그래피(LC)-질량분석기(MS/MS)로 분석하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 단계 (i)에서 산이 염산인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (ii)에서, 생성된 혼합물에 에틸아세테이트를 가하고 진탕한 후, 원심분리하여 유기층을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (iv)에서 분석 시료를 메탄올에 용해시킨 다음, 일정량을 취하여 LC-MS/MS에 주입하고 갈릭산, 프로시아니딘-B2, 카테킨 및 에피카테킨의 농도를 분석하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (iv)에서 액체 크로마토그래피가 역상 컬럼을 사용하고, 0.1% 포름산을 함유한 물과 0.1% 포름산을 함유한 메탄올을 이용한 경사 용리(gradient elution) 방식에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 (iv)에서 질량분석이 전구 이온(precursor ion)과 생성 이온(product ion)을 동시에 측정하는 다중 반응 모니터링(multiple reaction monitoring: MRM) 방식으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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