KR101849843B1 - 키토산을 주성분으로 하는 흡수성 지혈제 패드 및, 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 따른 흡수성 지혈제 패드는 수술 부위에 적용된 경우 혈액과 분비물을 빠른 속도로 흡수하면서도 1.5배 정도만 팽창되고, 조직 점착력이 우수하며, 빠른 속도로 겔화되고, 인체 내에서 자연스럽게 분해되어 제거된다는 특징을 갖는다.

Description

키토산을 주성분으로 하는 흡수성 지혈제 패드 및, 그 제조방법{Absorbable hemostat pad having chitosan and, manufacturing methods for the same}
본 발명은 흡수성 지혈제 패드에 대한 것으로서, 더욱 구체적으로는 출혈 부위에 적용된 경우 혈액과 분비물을 빠른 속도로 효과적으로 흡수하면서도 1.3~1.7배 정도만 팽창되므로 안전하고, 조직 점착력이 우수하며, 빠른 속도로 겔화되고, 인체 내에서 자연스럽게 분해되어 제거되는 흡수성 지혈제 패드에 대한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 흡수성 지혈제 패드를 제조하는 방법에 대한 것이기도 하다.
일반적으로, 외과적인 수술들을 포함하는 신체적 외상들에 의해 혈관이 다치면 출혈이 발생한다. 손상 정도에 따라 출혈은 개체의 정상적인 신체기능에 영향을 줄 수 있는 정도의 혈액 손실을 가져올 수 있고 또한 뼈의 비확장성 강(腔)에서 출혈이 일어나는 경우에는 혈관 밖으로 흘러나오는 혈액이 축적되어 연질 조직에 압력 증가에 기인한 피해를 줄 수도 있다. 만약, 출혈이 방치될 경우 혈관, 혈소판 및 혈장 인자들간의 복합적인 연쇄작용으로 특징지어지는 생리학적 과정에 의해 출혈이 멈추게 된다. 이러한 과정을 생리학적 지혈이라고 한다. 가벼운 표면 출혈의 경우, 이러한 생리학적 지혈은 출혈을 멈추게 하는데 충분하다.
그러나, 출혈이 보다 심각한 부상으로부터 생겨난 경우, 특히 이러한 부상들이 대형 동맥과 연관이 있거나 더 큰 점막 표면으로부터 혈액 유출이 일어나는 경우, 또는 배출구가 없는 강(腔)에서 일어나는 경우에는 외과적 및/또는 내과적 지혈 수단이 요구된다. 외과적 출혈 억제는 파열된 혈관의 결찰 또는 봉합, 강(腔)의 경우 면구를 이용한 충전, 가열된 기구, 부식제의 응용 또는 가열된 공기에 의한 파열된 혈관이 노출된 조직 표면의 응혈을 들 수 있다.
적절한 크기의 블록, 판 및 필름으로 된 생물학적으로 흡수되는 지혈 스펀지들을 이용하여 상처부위에 도포하여 외과적 지혈을 보조할 수도 있다.
이러한 지혈 스펀지는 큰 복부 장기들(간, 지라 또는 소장들)의 수술, 폐 수술, 뇌 또는 신경 조직에서의 압력에 의한 피해를 막기 위한 신경외과적 수술, 다른 수단으로 억지하기가 어렵고 자주 발생하는 광범위한 출혈이 있는 정형 외과적 수술, 봉합자리에서 스며나오는 출혈을 막기 위한 혈관 수술, 발치와 같은 구강 또는 치과수술 등과 같은 외과적 수술 또는 다른 부상들의 몇몇 경우에서 출혈의 억지를 증진하는데 유용하다.
기존의 젤라틴 스펀지는 출혈 부위에 부착시 그 자체 무게의 약 45배를 흡수하고, 이에 따라 스펀지 용적이 불가피하게 많이 증가하게 된다. 그러나, 스펀지가 규정에 따라 사용되지 않은 경우에는 상기 팽창으로 인해 신경을 손상시키는 등 부작용을 일으킬 수도 있다.
이에 따라, 충분한 지혈 효과를 유지하면서 기존의 지혈 스펀지에 비해 작은 범위로 팽창되는 지혈 스펀지가 요구되고 있다.
한편, 키토산은 지혈 효과가 있는 생체 적합성 물질로서, 수술시 지혈제로서 사용되고 있다. US 4,394,373호는 키토산을 액체 또는 분말 형태로 사용하여 혈액을 응집시키는 구성을 개시하고 있고, US 4,452,785호는 키토산을 혈관에 직접 주입하여 혈관을 치료적으로 폐색시키는 방법을 개시하고 있으며, US 4,532,134호는 지혈, 섬유조직 형성 및 조직 상처를 키토산 용액 또는 수용성 키토산에 접촉시켜 조직 재생을 촉진하는 구성을 개시하고 있다.
그러나, 지혈제는 수술 부위에 적용된 경우 혈액과 분비물을 빠른 속도로 효과적으로 흡수할 수 있고, 조직 점착력이 우수하며, 빠른 속도로 겔화되고, 인체 내에서 자연스럽게 분해되어 제거될 수 있어야 하는데, 이러한 물성을 모두 갖춘 지혈제는 없는 실정이다.
본 발명은 상기 문제점들을 해결하기 위해 제안된 것으로서, 출혈 부위에 적용된 경우 혈액과 분비물을 빠른 속도로 효과적으로 흡수하면서도 1.3~1.7배 정도만 팽창되는 흡수성 지혈제 패드 및, 그 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 조직 점착력이 우수하며, 빠른 속도로 겔화되고, 인체 내에서 자연스럽게 분해되어 제거되는 흡수성 지혈제 패드 및, 그 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기 문제점을 해결하기 위해서 본 발명에 따른 흡수성 지혈제 패드의 제조 방법은, (a) 용매 100 중량부 당 키토산 0.5 내지 1.5 중량부 및 탄소수 1 내지 10의 유기산 0.2 내지 0.8 중량부를 혼합하고 교반하여 겔(gel) 상태로 만드는 단계; (b) 상기 혼합물을 교반하여 혼합물 속에 포함된 기체를 제거하는 단계; (c) 상기 겔 상태의 혼합물을 -8℃ 내지 -3℃에서 7시간 내지 13시간 냉동시키는 단계; (d) 냉동된 상기 혼합물을 동결 건조시키는 단계; 및, (e) 동결 건조된 다공성 패드(혼합물)을 가열하여 열처리하는 단계;를 포함한다.
상기 (a) 단계에서 유기산의 중량은 키토산 중량의 30% 내지 60%이고, 상기 (d) 단계는 (c) 단계의 냉동된 혼합물을 7℃ 내지 13℃까지 12 시간 내지 16 시간에 걸쳐서 승온시킨다. 이 때, 동결건조를 시작할 때는 챔버 내부가 대기압 상태이고 동결건조의 마지막 단계에서는 챔버 내부가 대략 18~20mTorr가 된다.
그리고, 상기 (e) 단계는 110℃ 내지 130℃에서 3분 내지 10분 동안 가열한다. 상기 가열 시간이 3분 미만인 경우에는 수분 흡수력이 떨어지고, 가열 시간이 10분을 초과하는 경우에는 겔화 속도가 느려지기 때문에 바람직하지 않다.
상기 과정을 거쳐서 제조된 흡수성 지혈제 패드는 수술 부위의 혈관이나 절개부에서 새어 나온 혈액 또는 삼출물을 흡수하고 지혈막(hemostatic barrier)을 형성하며, 수술 부위에 적용된 후 5분 이내에 겔로 변하고, 혈액 또는 삼출물 흡수에 의해서 1.3배 내지 1.7배 팽창된다.
상기 (d) 단계의 동결 건조는 계단식으로 온도를 상승시키면서 이루어질 수 있다. 구체적으로, 상기 (d) 단계는, (d1) 혼합물의 온도를 제1 시간(△m1) 동안 일정하게 유지하는 단계; (d2) 상기 (d1) 단계 이후에, 제2 시간(△m2) 동안 혼합물의 온도를 △T만큼 상승시키는 단계; 및, (d3) 상기 (d2) 단계 이후에, 혼합물의 온도가 7℃ 내지 13℃가 될 때까지 상기 (d1) 및 (d2) 단계를 반복하는 단계;를 포함할 수 있다. 상기 동결 건조를 시작할 때는 챔버 내부의 압력이 대기압인데, 수분이 증발함에 따라 계속 압력이 감소하여 최종 건조시(동결 건조의 마지막 단계)에는 18~20mTorr를 유지한다.
상기 용매는 증류수 또는 초순수 또는 탈이온수인 것이 바람직하고, 유기산은 글리콜산으로서 0.5 중량부이며 키토산은 1중량부인 것이 바람직하다. 기존의 일반적인 스폰지는 아세트산을 사용하였음에 비해, 본 발명에서는 글리콜산을 사용함으로써 특유의 역한 냄새를 방지할 수 있다.
본 발명에 따른 흡수성 지혈제 패드는 상기 열처리 후 0.013 g/cm3 내지 0.02 g/cm3의 밀도를 갖고 동결-건조 및 열처리된 구조를 포함하는 스펀지 형태의 지혈제 패드이다. 그리고, 키토산 100 중량부 당 탄소수 1 내지 10의 유기산 0.5 내지 1.5 중량부, 물 0.05 내지 0.5 중량부의 조성비를 가진다.
본 발명에 따른 흡수성 지혈제 패드는 다음과 같은 효과를 가진다.
첫째, 출혈 부위에 적용된 경우 혈액과 분비물을 빠른 속도로 효과적으로 흡수하면서도 1.3~1.7배 정도만 팽창된다.
둘째, 조직 점착력이 우수하며, 빠른 속도로 겔화되고, 인체 내에서 자연스럽게 분해되어 제거된다.
도 1은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 흡수성 지혈제 패드를 보여주는 사진.
도 2는 도 1의 흡수성 지혈제 패드를 제조하기 위한 방법을 보여주는 플로우 차트.
도 3은 도 2의 제조 공정 중에서 동결 건조시 온도와 시간의 관계를 보여주는 그래프.
이하, 첨부된 도면들을 참조로 본 발명에 대해서 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시예와 도면에 도시된 구성은 본 발명의 실시예들에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형 예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
도 1은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 흡수성 지혈제 패드를 보여주는 사진이고, 도 2는 상기 흡수성 지혈제 패드를 제조하기 위한 방법을 보여주는 플로우 차트이다.
도면에 나타난 바와 같이, 흡수성 지혈제 패드의 제조방법은, 키토산과 탄소수 1 내지 10의 유기산 및 용매를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계(S1), 상기 혼합물에 포함된 기포를 제거하는 단계(S2), 혼합물을 안정화시키는 단계(S3), 혼합물을 동결 건조시키는 단계(S4), 동결 건조된 다공성 패드(혼합물)를 열처리하는 단계(S5) 및, 소독 및 진공 건조시키는 단계(S6)를 포함한다. 아래에서는 상기 각 단계를 설명하기로 한다.
먼저, 용매에 탄소수 1 내지 10의 유기산을 첨가한다.
상기 용매는 극성 용매일 수 있으며, 일부 실시예들에 있어서, 상기 용매는 수계 용매(aqueous solvent)일 수 있다. 예를 들면, 상기 용매는 탈이온수, 증류수, 초순수 등이 바람직하지만, 반드시 여기에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 용매는 탄소수 1 내지 10의 극성 유기 용매일 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 용매는 탄소수 1 내지 10의 알코올계 용매일 수 있다.
상기 탄소수 1 내지 10의 유기산은 카르복시기(carboxylic group, -COOH)를 포함하는 유기산일 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 탄소수 1 내지 10의 유기산은 카르복시기 및 히드록시기(-OH)를 모두 포함하는 유기산일 수 있다. 예를 들면, 상기 탄소수 1 내지 10의 유기산은 HO-R-COOH 또는 HOOC-R-COOH의 일반식을 갖는 유기산일 수 있다. 여기서 R은 탄소수 1 내지 8의 직쇄형의 또는 분지된 알킬렌기(alkylenyl group)일 수 있다. 예를 들면, 상기 탄소수 1 내지 10의 유기산은 글리콜산, 락트산, 초산, 젖산, 개미산, 아크릴산, 프로핀산, 석신산, 수산, 호박산, 아스콜빈산, 글루콘산, 주석산, 말레인산, 구연산, 및 글루타민산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 그러나, 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.
한편, 상기 유기산은 키토산이 용매에 대하여 갖는 용해도를 향상시키기 위하여 첨가된다. 특히, 상기 유기산으로서 글리콜산을 이용하면, 다른 산에 비해 최종 제품(지혈제 패드)에서 냄새가 나지 않는다는 장점을 가진다.
이어서, 키토산을 첨가하고 교반하여 겔(gel) 상태의 혼합물을 만든다(S1).
구체적으로, 용매 100 중량부 당 키토산 0.5 내지 1.5 중량부 및 탄소수 1 내지 10의 유기산 0.2 내지 0.8 중량부를 혼합하고 교반하여 겔(gel) 상태의 혼합물을 만든다. 상기 혼합물에서 유기산의 중량은 키토산 중량의 30% 내지 60%이고, 바람직하게는 유기산의 중량이 키토산 중량의 50%이다. 더욱 바람직하게, 상기 혼합물은 증류수 100 중량부 당 키토산 1 중량부, 글리콜산 0.5 중량부를 갖는다.
혼합물의 조성비가 상기 하한치 보다 작거나 상기 상한치 보다 크면 원하는 물성(조직 점착도, 지혈 효과 등)을 가진 지혈제를 만들 수가 어렵다.
상기 교반은, 예를 들면, 실온에서 이루어지고, 850 ~ 1000 R.P.M.에서 1시간 동안 이루어진다. 그리고, 키토산, 탄소수 1 내지 10의 유기산 등에 포함된 회분(ash content)은 1% 미만인 것이 바람직하다.
혼합물 준비가 완료되면, 혼합물을 원심분리기에 넣어서 회전시키거나 교반함으로써 혼합물에 포함된 기포(bubble)를 제거한다(S2). 이 과정은 진공에서 이루어질 수도 있다. 이 과정은 제품(지혈제 패드) 내부에 불필요한 기포가 포함되는 것을 방지하기 위한 것이다.
이어서, 혼합물을 소정 크기의 트레이에 담은 후 냉동시킨다(S3, pre-freezing 공정). 구체적으로, 겔 상태의 혼합물을 -8℃ 내지 -3℃ 사이의 온도 바람직하게는 -5℃에서, 7시간 내지 13시간 바람직하게는 10 시간 동안 냉동시킨다. 상기 냉동은 대기압 상태에서 이루어진다.
상기 냉동 공정(S3)은 키토산 입자가 혼합물 내에 균일하게 분포되도록 한다. 만약, 상기 혼합물 내부에서 키토산 입자가 균일하게 분포되지 않으면 제품(지혈제 패드)에 층(layer)이 생기게 되어 바람직하지 않다.
상기 냉동 온도가 -3℃ 보다 높은 경우에는 키토산 입자가 혼합물의 상부에 많이 분포하고 하부에는 상대적으로 작게 분포하게 되며 동결에 시간이 너무 많이 걸리고 포어 사이즈가 너무 커서 패드 형태를 유지하기 어려우므로 바람직하지 않다.
그리고, 상기 냉동 온도가 -8℃ 보다 낮은 경우에는 포어(pore) 사이즈가 작게 되어 수분 흡수력이 현저히 낮아져 바람직하지 않다.
이에 비해, -8℃ 내지 -3℃ 사이의 온도로 냉동시키면 포어 사이즈가 적당하여 수분 흡수력이 높으며 겔화 속도가 빨라지게 되어 바람직하다.
그리고, 상기 냉동 시간이 7시간 보다 작으면 키토산 입자가 혼합물 내부에서 균일하게 확산될 시간이 부족하고 동결 상태가 불량할 수 있으며 상기 냉동 시간이 13시간을 초과하는 경우에는 투입된 시간에 비해 확산 효과가 미비하거나 없기 때문에 바람직하지 않다.
상기 냉동 공정(S3)이 완료되면, 혼합물을 동결 건조시킨다(S4). 동결 건조는 재료를 동결시킨 다음, 진공장치 내에서 액체 상태를 거치지 않고 기체 상태의 증기로 승화시켜 건조하는 방법으로서, 일반 건조방법보다 훨씬 고품질의 제품을 얻을 수 있고, 동결 건조된 상태에서 수분이 제거되므로 건조된 제품은 가벼운 스폰지 형태를 가진다. 본 명세서에서 '스폰지'는 다공성 구조를 의미하는 것으로 망상 형태이며, 그 외부 표면보다 내부 표면이 훨씬 넓은 구조, 다시 말하면, 상기 망상 구조 내부에 속이 빈 공간을 포함하고 있으며 액체를 자체 무게의 수 배 흡수할 수 있다는 특징을 갖는다.
상기 동결 건조는 냉동된 혼합물의 온도를 올려가면서 이루어진다.
구체적으로, 본 발명의 동결 건조단계는 냉동 단계(S3)를 거친 혼합물을 12 시간 내지 16 시간, 바람직하게는 14시간 동안에 단계적으로 승온시켜서 7℃ 내지 13℃, 바람직하게는 10℃가 되도록 한다. 상기 온도 상승은 계단식으로 이루어질 수 있는데, 이 점에 대해서는 아래에서 설명된다.
본 출원인은, 오랜 연구와 경험을 통해서, 지혈제를 동결 건조시키는 동안에 그 온도를 서서히 상승시키면 지혈제가 기존과는 다른 물성 즉, 혈액을 흡수하면 짧은 시간(대략 5분 이내)에 겔(gel) 상태로 변하고, 혈액과 닿는 바닥 부분부터 점성이 높은 겔로 변하면서 조직에 강하게 점착되고 상부는 계속해서 겔로 변하게 되는 물성을 가진다는 것을 알게 되었다.
도 3은 동결 건조 공정에서 혼합물의 온도를 상승시키는 일 예를 보여준다. 도면에 나타난 바와 같이, 냉동 단계(S3)를 거친 혼합물(-5℃)을 제1 시간(△m1) 동안 온도를 일정하게 유지하고, 이어서 제2 시간(△m2) 동안 △T℃만큼 온도를 상승시키는 것을 대략 14시간 동안 반복함으로써 10℃까지 온도를 상승시킨다. 아래의 표 1은 이러한 온도 상승을 나타낸 것이다.
1 냉동된 혼합물을 -5℃로 1.4시간(△m1) 동안 유지 ※ 동결건조 챔버 내부의 압력은 동결건조 시작시 대기압 상태이고, 수분이 증발함에 따라 계속 압력이 감소하여 최종 건조시 18~20mTorr를 유지함.
2 0.6시간(△m2) 동안 -2.5℃(△T℃)까지 상승시킴
3 -2.5℃를 1.4시간(△m1) 동안 유지한 후, 0.6시간(△m2)에 걸쳐서 0℃(△T℃)까지 상승시킴
4 위와 같은 계단식 온도 상승을 10℃까지 총 14시간에 걸쳐서 실시함.
한편, 상기 제1 시간(△m1)과 제2 시간(△m2)은 60분 내지 120분이 바람직하고, △T는 2℃ 내지 5℃가 바람직하다. 그리고, 상기 제1,2 시간(△m1)(△m2) 및 △T는 이러한 범위를 만족하는 한도에서 각 계단에서 동일하지 않고 가변적일 수 있다. 즉, 제1 시간(△m1)은 각 계단에서 동일하지 않고 서로 다를 수 있고, 제2 시간(△m2)도 각 계단에서 서로 다를 수 있으며, △T도 각 계단에서 서로 다를 수 있다.
이와 같은 계단식 온도 상승은 혼합물이 제1 시간(△m1) 동안 안정화될 수 있는 시간을 갖기 때문에 지혈제의 물성이 더 균일해지는 효과가 있다.
동결 건조 공정(S4)이 완료되면, 다공성 패드(혼합물)를 오븐에서 가열(열처리)한다(S5). 열처리된 패드는 0.013g/cm3 ~ 0.02g/cm3의 밀도를 갖게 된다.
한편, 본 출원인은, 다년간의 연구와 경험을 통해서, 상기 열처리 온도와 시간이 지혈제 패드의 겔화 속도, 수분 흡수력 및 팽창률과 관련이 있다는 것을 알게 되었고 열처리의 적절한 온도와 시간을 알아내기 위해 노력한 결과, 동결건조된 혼합물을 110℃ 내지 130℃에서 3분 내지 10분 동안 가열하는 것이 가장 바람직하다는 것을 알게 되었다. 이러한 열처리 과정을 거친 지혈제 패드는 혈액을 잘 흡수하고, 수술 부위에 적용시 5분 이내에 겔화되며 팽창률이 1.3 ~ 1.7배 정도이다. 이에 비해, 열처리 시간이 10분을 초과하면 겔화 속도가 느려지고, 열처리 시간이 3분 미만이면 수분 흡수력이 떨어지는 문제점이 생긴다.
상기 열처리 공정(S5)이 완료되면 지혈제 패드를 소독하고 진공 건조시킨다(S6). 구체적으로, 지혈제 패드를 70% 에탄올에 담가둠으로써 중화(neutralization) 및 소독(sterilization)한 후, 상기 에탄올 제거를 위해서 80℃의 온도에서 진공 건조시킨다.
상기 공정(S6)이 완료되면, 패드를 포장한다.
이와 같이 제조된 지혈제 패드는 키토산 100 중량부 당 탄소수 1 내지 10의 유기산 0.5 내지 1.5 중량부, 물 0.05 내지 0.5 중량부의 조성비를 갖고, 0.013g/cm3 내지 0.02g/cm3의 밀도를 갖게 된다.
지혈제 패드의 조성비가 상기 하한치 보다 낮거나 상기 상한치 보다 높으면 지혈 효과, 수술 부위와의 점착력, 겔로 변하는 시간, 팽창률 등에 있어서 바람직하지 않다.
그리고, 더욱 바람직한 효과는 키토산 함량이 98.5wt% 내지 99.5wt%이고 유기산이 글리콜산(1wt%)인 경우에 발생된다.
한편, 본 발명에 따른 지혈제 패드는 출혈 부위(수술 부위)에 적용되면 혈관이나 절개부에서 새어나온 혈액이나 삼출물을 지속적으로 흡수하고 지혈막(hemostatic barrier)을 형성하면서 패드 전체가 겔로 변하게 된다. 그리고, 양전하를 갖는 키토산과 음전하인 적혈구 사이의 이온간 인력으로 점착력이 우수하다. 출혈이 많은 경우에는 겔화 속도가 빨라지고 막의 형성 속도도 가속된다. 이에 비해, 혈액이나 삼출물 등의 양이 작은 경우에는 패드 주변에 폼(foam) 형태로 남는 부분이 존재하지만 5분 이내에 점차로 겔화되어 지혈막을 형성한다. 만약, 일정 시간 이후에도 폼(foam)으로 남는 부분이 존재하는 경우에는 식염수(saline) 등을 이용해서 수분을 공급하면 겔로 변하게 된다.
겔로 변한 패드는 인체 내에서 가수분해를 거쳐 안전하게 분해 및 흡수되므로 별도로 제거할 필요가 없다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래의 실시예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1
(실시예 1-1)
증류수 100 중량부 당 키토산 1.0 중량부 및 글리콜산 0.5 중량부를 혼합하고 교반하여 겔(gel) 상태의 혼합물을 만들고, 상기 혼합물에 포함된 기포를 제거하고 -5℃로 10시간 동안 냉동시킨 후, 동결 건조를 도 3 및 표 1과 같은 계단식 온도 변화과정 및 압력변화 과정을 통하여 실시하고, 이어서 동결건조된 혼합물을 120℃의 온도에서 약 4분 동안 열처리하여 0.017g/cm3의 다공성 스펀지를 제조하였다.
(비교예 1-1)
증류수 100 중량부 당 키토산 0.3 중량부 및 글리콜산 0.15 중량부를 혼합하였다는 것을 제외하고는 실시예 1-1과 동일한 방법으로 지혈제 패드를 제조하였다.
(비교예 1-2)
비교예 1-2의 지혈제는 시중에 판매되는 젤라틴 스펀지(Surgifoam®)이다.
지혈제 패드의 지혈 시험은 다음과 같은 방법으로 이루어졌다. 돼지는 혈액량이 많고 지라의 혈관이 잘 발달하여 지혈효과를 여러 번 비교할 수 있으므로 돼지를 선택하였다.
돼지의 복부 중간선을 절개하여 지라를 노출시키고 길이 1.0cm, 깊이 2mm의 절개부를 지라에 만들었다. 실시예 1-1, 비교예 1-1, 1-2의 지혈제 패드와 식염수로 적신 거즈(음성 대조구)를 각각의 절개부에 2분간 손으로 눌러서 부착하여 지혈시간을 측정하였다. 출혈이 5분 이내에 멈추지 않은 경우 및/또는 스펀지가 출혈을 감소시키지 않고 포화된 경우에는 시험을 중단하였다. 아래의 표 2는 상기 지혈 시간을 보여준다.
패드 지혈시간(분) 비고
실시예 1-1 4 절개부에 적용된 후 패드가 겔화되어 4분 이내에 지혈이 됨.
비교예 1-1 > 6 스펀지가 포화되고 출혈 감소가 관찰되지 않아서 시험을 중단함.
비교예 1-2(젤라틴 스펀지) > 7 스펀지가 포화되고 출혈 감소가 관찰되지 않아서 시험을 중단함.
음성 대조구 > 12 지혈에 12분 이상이 소요됨
위 표 2에 나타난 바와 같이, 지혈제 패드의 조성비가 실시예 1-1과 같은 경우에는 5분 이내에 지혈이 되었지만 조성비가 비교예 1-1과 같은 경우에는 지혈이 잘 이루어지지 않았다.
한편, 키토산 함량이 너무 높으면(키토산 함량이 용매 100 중량부당 1.5를 초과하는 경우) 혼합물의 점성이 커져서 교반이 어렵기 때문에 그 제조가 어렵게 된다는 문제점이 있다. 따라서, 지혈제 패드의 조성비는 용매 100 중량부 당 키토산 0.5 내지 1.5 중량부 및 글리콜산 0.2 내지 0.8 중량부이고, 글리콜산의 중량은 키토산 중량의 30% 내지 60%인 것이 바람직하다.
실시예 2
(실시예 2-1)
실시예 1-1과 동일한 방법으로 지혈제 패드를 제조하였다.
(비교예 2-1)
상기 혼합물의 냉동이 -10℃에서 10시간 동안 이루어진 것을 제외하면 실시예 1-1과 동일하게 하였다.
(비교예 2-2)
상기 혼합물의 냉동이 -2℃에서 10시간 동안 이루어진 것을 제외하면 실시예 1-1과 동일하게 하였다.
(비교예 2-3)
비교예 2-3의 지혈제는 시중에 판매되는 젤라틴 스펀지(Surgifoam®)이다.
지혈제 패드의 시험은 다음과 같은 방법으로 이루어졌다.
실시예 2-1, 비교예 2-1 ~ 2-3의 지혈제 패드를 각각 4cm(가로)×6cm(세로)×0.4cm(두께)로 절단한 후 생리 식염수로 완전히 적셔서 겔화되는 시간을 측정하였다.
그리고, 실시예 2-1, 비교예 2-1 ~ 2-3의 지혈제 패드를 칼로 잘라 그 단면을 현미경으로 관찰하여 포어 사이즈의 상대적인 크기를 측정하고 키토산 입자가 단면 상,하부에 상대적으로 균일하게 분포되었는지를 관찰하였다.
패드 겔화 시간
(분)		 포어 사이즈의 상대적인 크기 키토산 입자 분포의 균일성 완전 동결에 걸리는 시간
실시예 2-1 < 5 중 균일 9~10시간
비교예 2-1 ≒ 20 소 균일 6~7시간
비교예 2-2 < 5 대 불균일 34~37시간
비교예 2-3 > 20 소 균일 -
표 3에 나타난 바와 같이, 혼합물의 냉동이 -5℃에서 이루어진 경우는, 낮은 온도(-10℃)에서 이루어진 경우(비교예 2-1)에 비해, 포어(pore) 사이즈가 크기 때문에 수분 흡수 속도가 빠르므로 겔화 속도가 빠르다. 그리고, 패드 상,하부에 키토산이 균일하게 분포되어 있음을 알 수 있다.
한편, 비교예 2-2와 같이, 상기 혼합물의 냉동이 -2℃에서 이루어진 경우에는 동결에 너무 많은 시간이 걸리고, 포어 사이즈가 너무 커서 패드 형태 유지가 어렵게 되며, 패드 상부와 하부의 키토산 함량이 차이가 나기 때문에 바람직하지 않다. 따라서, 혼합물의 냉동은 -8℃ ~ -3℃에서 이루어지는 것이 바람직하다.
실시예 3
(실시예 3-1)
실시예 1-1과 동일한 방법으로 지혈제 패드를 제조하였다.
(비교예 3-1)
냉동된 혼합물을 -5℃의 일정한 온도에서 14시간 동안 동결건조한 것을 제외하면 실시예 1-1과 동일하게 하였다.
상기 지혈제 패드의 겔화 시험은 아래와 같이 이루어졌다.
돼지의 복부 중간선을 절개하여 지라를 노출시키고 길이 1.0cm, 깊이 2mm의 절개부를 지라에 만들었다. 실시예 3-1, 비교예 3-1의 지혈제 패드를 각각의 절개부에 2분간 손으로 눌러서 부착하여 지혈시간과 겔화 시간을 측정하였다. 아래의 표 4는 상기 시험 결과를 보여준다.
패드 겔화 시간(분) 지혈시간(분)
실시예 3-1 < 5 < 5
비교예 3-1 > 20 -
표 4에 나타난 바와 같이, 실시예 3-1의 지혈제 패드는 절개 부위에 부착되면 절개부위로부터 배출되는 혈액과 삼출물에 의해 바닥 부분부터 겔화되어 강하게 부착되면서 그 상부도 점차로 겔로 변하기 시작함에 비해, 비교예 3-1의 지혈제 패드는 겔화되는데 많은 시간이 걸린다(대략 20분 이상). 이는 동결 건조 온도가 -5℃의 일정한 온도에서 이루어졌기 때문인 것으로 보인다.
실시예 4
(실시예 4-1)
실시예 1-1과 동일한 방법으로 지혈제 패드를 제조하였다.
(비교예 4-1)
동결건조된 혼합물을 120℃의 온도에서 2분 동안 열처리하여 0.017g/cm3의 다공성 스펀지를 만든 것을 제외하면 실시예 1-1과 동일하게 하였다.
(비교예 4-2)
동결건조된 혼합물을 120℃의 온도에서 11분 동안 열처리하여 0.018g/cm3의 다공성 스펀지를 만든 것을 제외하면 실시예 1-1과 동일하게 하였다.
실시예 4-1 및 비교예 4-1, 4-2의 지혈제 패드를 이용하여 겔화시험 및 수분 흡수시험을 아래와 같이 실시하였다.
겔화시험은, 돼지의 복부 중간선을 절개하여 지라를 노출시키고 길이 1.0cm, 깊이 2mm의 절개부를 지라에 만든 후, 실시예 4-1, 비교예 4-1, 4-2의 지혈제 패드를 각각의 절개부에 2분간 손으로 눌러서 부착하여 겔화 시간을 측정하였다.
그리고, 수분 흡수시험은 지혈제 패드를 각각 10mg씩 절단하여 생리 식염수로 완전히 적셔지도록 한 후, 그 무게를 측정하였다. 아래의 표 5는 상기 시험결과를 보여준다.
패드 겔화 시간(분) 수분 흡수량(g/g)
실시예 4-1 < 5 27.2
비교예 4-1 < 5 15.4
비교예 4-2 > 10 26.0
표 5에 나타난 바와 같이, 실시예 4-1의 지혈제 패드는 겔화시간이 5분 이내이고 수분 흡수량이 27.2g/g임에 비해, 비교예 4-1의 지혈제 패드는 수분 흡수량이 작기 때문에 바람직하지 못하고, 비교예 4-2의 지혈제 패드는 겔화시간이 10분 이상 소요되기 때문에 바람직하지 못하다.
따라서, 열처리는 110℃ 내지 130℃에서 3분 내지 10분 동안 이루어지는 것이 바람직하다.
△m1 : 제1 시간 △m2 : 제2 시간
△T : 제2 시간(△m2) 동안 상승되는 온도

Claims (7)

  1. (a) 용매 100 중량부 당 키토산 0.5 내지 1.5 중량부 및 탄소수 1 내지 10의 유기산 0.2 내지 0.8 중량부를 혼합하고 교반하여 겔(gel) 상태로 만드는 단계;
    (b) 상기 혼합물을 교반하여 혼합물 속에 포함된 기체를 제거하는 단계;
    (c) 상기 겔 상태의 혼합물을 -8℃ 내지 -3℃에서 7시간 내지 13시간 냉동시키는 단계;
    (d) 냉동된 상기 혼합물을 동결 건조시키는 단계; 및,
    (e) 동결 건조된 다공성 패드를 가열하는 단계;를 포함하고,
    상기 (a) 단계에서 유기산의 중량은 키토산 중량의 30% 내지 60%이며,
    상기 (d) 단계는 (c) 단계에서 냉동된 혼합물을 진공 상태에서 7℃ 내지 13℃까지 12 시간 내지 16 시간에 걸쳐서 승온시키고,
    상기 (e) 단계는 110℃ 내지 130℃에서 3분 내지 10분 동안 가열하며,
    수술 부위의 혈관이나 절개부에서 새어 나온 혈액 또는 삼출물을 흡수하고 지혈막(hemostatic barrier)을 형성하며, 수술 부위에 적용된 후 5분 이내에 겔로 변하고, 혈액 또는 삼출물 흡수에 의해서 1.3배 내지 1.7배 팽창되고,
    상기 (d) 단계는,
    (d1) 혼합물의 온도를 제1 시간(△m1) 동안 일정하게 유지하는 단계;
    (d2) 상기 (d1) 단계 이후에, 제2 시간(△m2) 동안 혼합물의 온도를 △T만큼 상승시키는 단계; 및,
    (d3) 상기 (d2) 단계 이후에, 혼합물의 온도가 7℃ 내지 13℃가 될 때까지 상기 (d1) 및 (d2) 단계를 반복하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는, 흡수성 지혈제 패드의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    제1 시간(△m1)과 제2 시간(△m2)은 60분 내지 120분이고, △T는 2℃ 내지 5℃인 것을 특징으로 하는, 흡수성 지혈제 패드의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 유기산 중량은 키토산 중량의 50%인 것을 특징으로 하는, 흡수성 지혈제 패드의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 용매는 증류수 또는 초순수 또는 탈이온수이고,
    유기산은 글리콜산으로서 0.5 중량부이고 키토산은 1중량부이며,
    상기 (e) 단계 후에 소독 및 진공건조 단계를 더 거치며, 최종 제품은 0.013g/cm3 내지 0.02g/cm3의 밀도를 갖는 것을 특징으로 하는, 흡수성 지혈제 패드의 제조방법.
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