KR101841902B1 - Transparent eye drops comprising fluorometholone acetate as an active agent - Google Patents

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cyclodextrin
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고대웅
조재민
이재영
김배영
천근
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Abstract

The present invention relates to a transparent eye drop containing fluorometholone acetate as an active ingredient. More specifically, the transparent eye drop of the present invention comprises an additive for enhancing a solubility of fluorometholone acetate insoluble in water. By selecting hydroxypropyl gamma cyclodextrin, gamma cyclodextrin, or a mixture thereof as the additive for enhancing the solubility, fluorometholone acetate is contained as the active ingredient and the transparent eye drop is provided. Therefore, the transparent eye drop of the present invention is apparently transparent and has no foreign body sensation and irritation, thus can be usefully used.

Description

플루오로메톨론 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 투명 점안제{Transparent eye drops comprising fluorometholone acetate as an active agent}BACKGROUND ART [0002] Transparent eyedrops containing fluorometholone acetate as an active ingredient (transparent eye drops containing fluorometholone acetate as an active agent)

본 발명은 외관상 투명하고 이물감 및 자극이 없어 유용하게 사용할 수 있는, 플루오로메톨론 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 투명 점안제에 관한 것이다. The present invention relates to a transparent eyedropper containing fluorometholone acetate as an active ingredient, which is apparently transparent and free from foreign objects and irritation, which can be usefully used.

플루오로메톨론 아세테이트(Fluorometholone acetate)의 화합물명은 [(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-17-아세틸-9-플루오로-11-하이드록시-6,10,13-트리메틸-3-옥소-6,7,8,11,12,14,15,16-옥타하이드로사이클로펜타[a]Said compound of difluoromethoxy Tolon acetate (Fluorometholone acetate) [(6 S , 8 S, 9 R, 10 S, 11 S, 13 S, 14 S, 17 R) -17- -acetyl-11-hydroxy-9-a Roxy-6,10,13-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta [ a ]

페난트렌-17-일]아세테이트([(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-17-Acetyl-9-fluoro-11-hydroxy-6,10,13-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate)이고, 다음의 화학구조식을 갖는다:Phenanthrene-17-yl] acetate ([(6 S, 8 S , 9 R, 10 S, 11 S, 13 S, 14 S, 17 R) -17-Acetyl-9-fluoro-11-hydroxy-6, Trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta [ a ] phenanthren-17-yl] acetate) and has the following chemical structure:

Figure 112016092031174-pat00001
Figure 112016092031174-pat00001

분자량은 약 418.6 이고, 분자식은 C24H31FO5 이다. The molecular weight is about 418.6 and the molecular formula is C 24 H 31 FO 5 .

플루오로메톨론 아세테이트는 코르티코 스테로이드로서, 세포질 글루코코르티코이드 수용체와의 상호작용을 시작으로 글루코코르티코이드 수용체 매개 유전자 발현을 활성화시킨다. 다형핵 백혈구의 유주를 억제하여 면역억제 및 증가된 모세혈관 투과성을 감소시켜 혈관축소로 항염증작용을 하며, 안검 및 안구의 결막, 각막 및 안구 전방의 스테로이드 감수성의 염증성 질환을 대상으로 사용된다. Fluorometholone acetate is a corticosteroid that activates glucocorticoid receptor mediated gene expression, beginning with its interaction with cytoplasmic glucocorticoid receptors. It is used to treat inflammatory diseases of conjunctiva of the eyelid and eye, steroid sensitive eye on the cornea and front of the eye, by inhibiting immobility of polymorphonuclear leukocytes, decreasing immunosuppression and increased capillary permeability,

플루오로메톨론 아세테이트는 난수용성의 특징을 가지므로, 상업적으로 시판되어 있는 제품, 예컨대 FLAREX (상표) 및 TOBRASONE (상표)는 모두 현탁 점안제로 제공되고 있다. Since fluorometholone acetate has the property of being water-insoluble, commercially available products such as FLAREX (trademark) and TOBRASONE (trademark) are all provided as suspending eyedrops.

그러나, 점안제로 사용하기 위해서는 투명한 수용액상으로 제공하는 것이 바람직한바, 점안액은 제조시 전수검사를 하는 무균제제이나 현탁액의 경우 전수검사시 어려움이 있으며, 더욱이 현탁액은 시야 혼탁, 이물감 및 불쾌감을 초래하는 단점이 있기 때문이다. However, it is preferable to provide a transparent aqueous liquid for use as an eye drop. In case of an aseptic preparation or a suspension in which the whole eye drops are tested at the time of manufacturing, it is difficult to thoroughly inspect the eye drops. Further, the suspension may cause visual acuity, This is because there are disadvantages.

이에, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 플루오로메톨론 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 투명 점안제를 제공하는데 있다. Accordingly, an object of the present invention is to provide a transparent eyedrops containing fluorometholone acetate as an active ingredient.

보다 구체적으로, 물에 불용성인 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도를 개선하기 위한 첨가제를 포함하며, 상기 용해도 개선을 위한 첨가제로서 히드록시프로필감마시클로덱스트린, 감마시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물을 선택함으로써, 플루오로메톨론 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 투명 점안제를 제공한다. More specifically, the present invention includes an additive for improving the solubility of fluorometholone acetate insoluble in water, and by selecting hydroxypropyl gamma cyclodextrin, gamma cyclodextrin, or a mixture thereof as an additive for improving the solubility, A transparent eye drop containing as an active ingredient, tolton acetate is provided.

상술한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 플루오로메톨론 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 투명 점안제를 제공한다. In order to solve the above-mentioned problems, the present invention provides a transparent eyedrops containing fluorometholone acetate as an active ingredient.

보다 구체적으로, 플루오로메톨론 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 점안제로서,More specifically, as an eye drop containing fluorometholone acetate as an active ingredient,

플루오로메톨론 아세테이트의 용해도 개선을 위한 첨가제가 포함되며, An additive for improving the solubility of fluorometholone acetate is included,

상기 용해도 개선을 위한 첨가제로서 히드록시프로필감마시클로덱스트린, 감마시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물이 선택되는 것을 특징으로 하는, 투명 점안제를 제공한다. Characterized in that hydroxypropyl gamma cyclodextrin, gamma cyclodextrin or a mixture thereof is selected as an additive for improving the solubility.

본 발명에 따른 투명 점안제는 플루오로메톨론 아세테이트를 유효성분으로 포함한다. The transparent eye drop according to the present invention contains fluorometholone acetate as an active ingredient.

본 발명의 명세서에서 용어 "유효성분으로 포함된다"는 의미는 본 발명에 따른 점안제로부터 플루오로메톨론 아세테이트의 약리 활성을 나타낼 수 있는 정도로, 플루오로메톨론 아세테이트가 첨가되는 것을 의미하고, 타겟으로의 전달 및 안정화 등을 위하여 다양한 성분을 부성분으로 첨가하여 다양한 형태로 제형화(formulation) 가능함을 포함하는 의미이다.The term "comprising as an active ingredient" in the context of the present invention means that fluorometholone acetate is added to the extent that it can exhibit the pharmacological activity of fluorometholone acetate from the eye drops according to the present invention, And stabilization, it is meant that various components can be formulated into various forms by adding them as a subcomponent.

플루오로메톨론 아세테이트는 본 발명의 목적을 저해하지 않는 이상, 그 제조방법과 유래와는 관계없이 사용할 수 있다. 예컨대, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적 개질에 의해 제조하거나, 통상의 기술자가 공지의 합성방법에 의해 용이하게 화학적으로 합성하여 제조할 수 있으며, 또는 상업적으로 제조되어 유통되는 상품을 구입하여 사용할 수도 있다. Fluorometholone acetate can be used irrespective of its production method and its origin, so long as it does not impair the object of the present invention. For example, they may be prepared from a natural source by chemical modification, or they may be prepared by chemical synthesis easily by a known method, or may be purchased and used commercially.

본 발명에 있어서, 플루오로메톨론 아세테이트의 농도는 전체 점안제 대비 0.5mg/ml 이상 3.5mg/ml 이하, 보다 바람직하게, 1mg/ml 이상 2mg/ml 이하로 포함될 수 있다. 0.5mg/ml 미만의 농도에서는 플루오로메톨론 아세테이트의 충분한 약리학적 효과 발휘가 어렵고, 3.5mg/ml 초과의 농도에서는 약리학적 효과가 포화될 수 있다.In the present invention, the concentration of fluorometholone acetate may be 0.5 mg / ml or more to 3.5 mg / ml or less, more preferably 1 mg / ml or more to 2 mg / ml or less based on the total eye drops. At concentrations below 0.5 mg / ml, sufficient pharmacological effects of fluorometholone acetate are difficult to exert, and concentrations above 3.5 mg / ml can saturate pharmacological effects.

본 발명에 따른 점안제에는, 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도 개선을 위한 첨가제가 포함된다. The eye drops according to the present invention include additives for improving the solubility of the fluorometholone acetate.

본 발명의 명세서에서의 용어 "용해도 개선을 위한 첨가제"는 가용화제로 칭할 수도 있다. The term "additive for improving solubility" in the specification of the present invention may also be referred to as a solubilizing agent.

본 발명의 명세서에서의 용어 "용해도 개선"에는 플루오로메톨론 아세테이트의 용매에 대한 용해도 증가 내지 용매에 대한 난용성 상태의 경감을 포함한다. 상기 용매는 물을 칭하며, 상기 물에는 상수를 증류하거나 이온교환수지를 통하여 정제한 정제수, 증류수, 멸균정제수, 주사용수, 상수 등이 포함되며, 바람직하게는 멸균정제수, 주사용수가 사용된다. 본 발명에 따른 점안제에서의 플루오로메톨론 아세테이트는, 100ug/ml 이상, 500ug/ml 이상, 700ug/ml 이상, 1000ug/ml 이상, 2000ug/ml 이상, 3000ug/ml 이상, 5000ug/ml 이상, 7000ug/ml 이상의 개선된 용해도를 가질 수 있다. The term "solubility improvement" in the specification of the present invention includes reduction of the solubility of fluorometholone acetate in the solvent to the poor solubility of the solvent. The solvent refers to water. The water includes purified water, distilled water, sterile purified water, sterilized water, constant water and the like, preferably sterilized purified water, water for injection, distilled water or purified through an ion exchange resin. The fluorometholone acetate in the eye drops according to the present invention may be used in an amount of at least 100 μg / ml, at least 500 μg / ml, at least 700 μg / ml, at least 1000 μg / ml, at least 2,000 μg / ml < / RTI >

본 발명에서, 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도 개선을 위한 첨가제로 히드록시프로필감마시클로덱스트린, 감마시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물이 선택된다. In the present invention, hydroxypropyl gamma cyclodextrin, gamma cyclodextrin or a mixture thereof is selected as an additive for improving the solubility of the fluorometholone acetate.

본 발명에 따른 점안제에 있어서, 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도 개선을 위한 첨가제는 히드록시프로필감마시클로덱스트린, 감마시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물 외에는 실질적으로 포함하지 않는다. In the eye drops according to the present invention, the additive for improving the solubility of the fluorometholone acetate is substantially free from other than hydroxypropyl gamma cyclodextrin, gamma cyclodextrin or a mixture thereof.

예컨대, 히드록시프로필감마시클로덱스트린 및 감마시클로덱스트린 외에 다른 시클로덱스트린류, 예컨대, 알파시클로덱스트린, 베타시클로덱스트린, 및 이들의 유도체는, 실질적으로 포함되지 않는다. For example, other cyclodextrins other than hydroxypropyl gamma cyclodextrin and gamma cyclodextrin such as alpha cyclodextrin, betacyclodextrin, and derivatives thereof are substantially not included.

본 발명의 명세서에서의 용어 "실질적으로 포함되지 않는다"는 점안제의 총 중량 대비 1 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 0.1 중량% 이하, 0.05 중량% 이하, 0.0005 중량% 이하, 또는 더욱 바람직하게 0.00001 중량% 이하, 가장 바람직하게 0 중량%인 것을 의미한다. The term "substantially not included" in the context of the present invention is used in an amount of 1 wt% or less, 0.5 wt% or less, 0.1 wt% or less, 0.05 wt% or less, 0.0005 wt% or less, or more preferably 0.00001 By weight, most preferably 0% by weight.

본 발명에 따른 점안제에 있어서, 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도 개선을 위한 첨가제, 즉, 히드록시프로필감마시클로덱스트린, 감마시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물의 농도가 1% (wt/v) 이상 10% (wt/v) 이하일때, 플루오로메톨론 아세테이트는 500ug/ml 이상 10,000ug/ml 이하의 용해도를 가질 수 있다. In the eye drops according to the present invention, the concentration of the additive for improving the solubility of the fluorometholone acetate, that is, the concentration of hydroxypropyl gamma cyclodextrin, gamma cyclodextrin or a mixture thereof is 1% (wt / v) / v), the fluorometholone acetate may have a solubility of 500 ug / ml or more and 10,000 ug / ml or less.

히드록시프로필감마시클로덱스트린(Hydroxypropyl Gamma Cyclodextrin)은 시클로덱스트린의 히드록실 그룹이 프로필기로 치환된 감마-시클로덱스트린을 의미한다. Hydroxypropyl Gamma Cyclodextrin refers to gamma-cyclodextrin in which the hydroxyl group of the cyclodextrin is replaced by a propyl group.

본 발명에 있어서, 상기 히드록시프로필감마시클로덱스트린은 본 발명의 목적을 해하지 않는 이상, 히드록시프로필감마시클로덱스트린의 용매화물, 수화물, 결정형 등을 포함하여 해석될 수 있다. In the present invention, the hydroxypropyl gamma cyclodextrin can be interpreted as including a solvate, hydrate, crystal form and the like of the hydroxypropyl gamma cyclodextrin unless the purpose of the present invention is obviated.

상기 히드록시프로필감마시클로덱스트린은, 본 발명의 목적을 저해하지 않는 이상, 그 제조방법과 유래와는 관계없이 사용할 수 있다. 예컨대, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적 개질에 의해 제조하거나, 통상의 기술자가 공지의 합성방법에 의해 용이하게 화학적으로 합성하여 제조할 수 있으며, 또는 상업적으로 제조되어 유통되는 상품을 구입하여 사용할 수도 있다. The hydroxypropyl gamma cyclodextrin can be used irrespective of its production method and its origin, so long as it does not impair the purpose of the present invention. For example, they may be prepared from a natural source by chemical modification, or they may be prepared by chemical synthesis easily by a known method, or may be purchased and used commercially.

본 발명에 따른 점안제에 있어서, 상기 히드록시프로필감마시클로덱스트린의 농도는 0.3% (wt/v) 이상이며, 더욱 바람직하게 1% (wt/v) 이상, 더더욱 바람직하게 4% (wt/v) 이상일 수 있으며, 10% (wt/v) 이하일 수 있다. 상기 농도 범위에서 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도를 효과적으로 개선시킬 수 있다. In the eye drops according to the present invention, the concentration of the hydroxypropyl gamma cyclodextrin is at least 0.3% (wt / v), more preferably at least 1% (wt / v), even more preferably at least 4% And may be less than 10% (wt / v). It is possible to effectively improve the solubility of the fluorometholone acetate in the concentration range.

본 발명에 따른 점안제에 있어서, 상기 히드록시프로필감마시클로덱스트린의 농도 0.3% (wt/v) 이상 일때, 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도는 200 ug/ml 이상이며, 히드록시프로필감마시클로덱스트린의 농도 1% (wt/v) 이상 일때, 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도는 500 ug/ml 이상이며, 히드록시프로필감마시클로덱스트린의 농도 4% (wt/v) 이상 일때, 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도는 2500 ug/ml 이상이며, 히드록시프로필감마시클로덱스트린의 농도 5% (wt/v) 이상 일때, 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도는 3000 ug/ml 이상일 수 있다. In the eye drops according to the present invention, when the concentration of the hydroxypropyl gamma cyclodextrin is 0.3% (wt / v) or more, the solubility of the fluorometholone acetate is 200 ug / ml or more, the concentration of the hydroxypropyl gamma cyclodextrin is 1 the solubility of fluorometholone acetate is more than 500 ug / ml, and when the concentration of hydroxypropyl gamma cyclodextrin is not less than 4% (wt / v), the solubility of fluorometholone acetate is more than 2500 ug / / ml, and when the concentration of hydroxypropyl gamma cyclodextrin is 5% (wt / v) or more, the solubility of fluorometholone acetate may be 3000 ug / ml or more.

감마시클로덱스트린(Gamma Cyclodextrin)은 8개 글루코스 분자로 이루어진 고리분자로서 각각의 포도당이 α-1,4 글리코시드결합을 한 고리모양의 올리고당이며, 시클로덱스트린의 히드록실 그룹이 치환되지 않은 감마-시클로덱스트린을 의미한다. 분자식은 (C6H10O5)8이고, 물에 대한 용해도는 약 23.2g/100ml이며, 분자량은 약 1297.12 이다. Gamma Cyclodextrin is a cyclic molecule composed of 8 glucose molecules, each of which is a cyclic oligosaccharide having? -1,4 glycoside bonds, and the hydroxyl group of the cyclodextrin is substituted with gamma-cyclo ≪ / RTI > The molecular formula is (C 6 H 10 O 5 ) 8 , the solubility in water is about 23.2 g / 100 ml, and the molecular weight is about 1297.12.

본 발명에 있어서, 상기 감마시클로덱스트린은 본 발명의 목적을 해하지 않는 이상, 감마시클로덱스트린의 용매화물, 수화물, 결정형 등을 포함하여 해석될 수 있다. In the present invention, the gamma cyclodextrin can be interpreted as including a solvate, hydrate, crystal form, etc. of gamma cyclodextrin, so long as the object of the present invention is not impaired.

상기 감마시클로덱스트린은, 본 발명의 목적을 저해하지 않는 이상, 그 제조방법과 유래와는 관계없이 사용할 수 있다. 예컨대, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적 개질에 의해 제조하거나, 통상의 기술자가 공지의 합성방법에 의해 용이하게 화학적으로 합성하여 제조할 수 있으며, 또는 상업적으로 제조되어 유통되는 상품을 구입하여 사용할 수도 있다. The gamma cyclodextrin can be used regardless of its production method and its origin, so long as it does not hinder the object of the present invention. For example, they may be prepared from a natural source by chemical modification, or they may be prepared by chemical synthesis easily by a known method, or may be purchased and used commercially.

본 발명에 따른 점안제에 있어서, 상기 감마시클로덱스트린의 농도는 0.1% (wt/v) 이상 1.2% (wt/v) 이하이며, 더욱 바람직하게, 1% (wt/v) 이상 1.2% (wt/v) 이하이다. 상기 농도 범위에서 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도를 가장 효과적으로 개선시킬 수 있다. 0.1% (wt/v) 미만의 농도에서는 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도 개선 효과가 미미하고, 1.2% (wt/v) 초과의 농도에서는 첨가하는 감마시클로덱스트린의 농도 대비 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도 개선 효과가 나타나지 않으며 오히려 저해효과도 있다. In the eye drop according to the present invention, the concentration of the gamma cyclodextrin is 0.1% (wt / v) to 1.2% (wt / v), more preferably 1% v). The solubility of the fluorometholone acetate can be most effectively improved in the concentration range. At a concentration lower than 0.1% (wt / v), the effect of improving the solubility of fluorometholone acetate is insignificant. When the concentration exceeds 1.2% (wt / v), the solubility of fluorometholone acetate relative to the concentration of gamma cyclodextrin But it has an inhibitory effect.

본 발명에 따른 점안제에 있어서, 상기 감마시클로덱스트린의 농도 0.1% (wt/v) 이상 일때, 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도는 100 ug/ml 이상이며, 감마시클로덱스트린의 농도 0.5% (wt/v) 이상 일때, 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도는 500 ug/ml 이상이며마시클로덱스트린의 농도 1% (wt/v) 이상 일때, 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도는 1000 ug/ml 이상일 수 있고, 감마시클로덱스트린의 농도 1.2% (wt/v) 일때, 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도는 1500 ug/ml 이상 일 수 있다. In the eye drops according to the present invention, the solubility of fluorometholone acetate is not less than 100 μg / ml, the concentration of gamma cyclodextrin is not more than 0.5% (wt / v) when the concentration of gamma cyclodextrin is not less than 0.1% , The solubility of the fluorometholone acetate may be more than 1000 ug / ml when the solubility of the fluorometholone acetate is 500 ug / ml or more and the concentration of the mash clodextrin is 1% (wt / v) or more and the solubility of the gamma cyclodextrin When the concentration is 1.2% (wt / v), the solubility of the fluorometholone acetate may be higher than 1500 ug / ml.

본 발명에 따른 점안제에는, 계면활성제는 실질적으로 포함되지 않는다. In the eyedropper according to the present invention, the surfactant is substantially not included.

상기 계면활성제에는 예컨대, 비이온성, 음이온성 (예컨대, 비누, 술포네이트), 양이온성 (예컨대, CTAB), 쯔위터이온성, 중합체성, 양쪽성 계면활성제가 포함될 수 있으며, 다양한 종류의 계면활성제를 포함하는 계면활성제의 조합이 포함될 수 있다. The surfactant may include, for example, nonionic, anionic (e.g., soap, sulfonate), cationic (e.g., CTAB), tritiated, polymeric, amphoteric surfactants, and various types of surfactants A combination of surfactants may be included.

상기 계면활성제는 일부 변형에 의해 제제 내에서 용매 또는 가용화제의 역할을 하는 것일 수 있다. The surfactant may be one which acts as a solvent or solubilizer in the formulation by some modification.

본 발명의 명세서에서의 용어 "실질적으로 포함되지 않는다"는 점안제의 총 중량 대비 1 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 0.1 중량% 이하, 0.05 중량% 이하, 0.0005 중량% 이하, 또는 더욱 바람직하게 0.00001 중량% 이하, 가장 바람직하게 0 중량%인 것을 의미한다. The term "substantially not included" in the context of the present invention is used in an amount of 1 wt% or less, 0.5 wt% or less, 0.1 wt% or less, 0.05 wt% or less, 0.0005 wt% or less, or more preferably 0.00001 By weight, most preferably 0% by weight.

본 발명의 구체적 실시예에서는, 본 발명에 따른 점안제에, 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도 개선을 위한 첨가제 외에 계면활성제(예컨대, Cremophor ELP 또는 Polyoxyl 40 Stearate)를 함께 첨가하여, 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도 평가를 실시하였고, 그 결과, 계면활성제 첨가 없이 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도 개선을 위한 첨가제만을 첨가한 경우에 비해, 계면활성제를 동시 첨가한 경우, 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도가 오히려 저하되는 효과가 있음을 확인할 수 있었다. In a specific embodiment of the present invention, a surfactant (for example, Cremophor ELP or Polyoxyl 40 Stearate) is added to the eye drops according to the present invention in addition to the additives for improving the solubility of the fluorometholone acetate to evaluate the solubility of the fluorometholone acetate As a result, it was found that the solubility of the fluorometholone acetate was lowered when the surfactant was added simultaneously, as compared with the case where only the additive for improving the solubility of the fluorometholone acetate was added without addition of the surfactant I could confirm.

본 발명에 따른 점안제에는 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도 개선을 위한 첨가제 외에도, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제 등과 같은 첨가제가 포함될 수 있으며, 첨가제에서 고려해야 할 특성에는 플루오로메톨론 아세테이트와의 상용성, 생체친화성, 가공온도 등이 포함되며, 이에 제한되지 않는다. In addition to the additives for improving the solubility of the fluorometholone acetate, the eye drops according to the present invention may contain additives such as pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent, and properties to be considered in the additive include compatibility with fluorometholone acetate , Biocompatibility, processing temperature, and the like, but are not limited thereto.

첨가제에는, 예컨대 등장화제, 완충제, 안정화제, pH 조절제, 점도조절제, 방부제, 킬레이트제, 가용화제 및 용매 등이 포함될 수 있다. 완충제는 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 아세테이트 완충제 (예컨대, 아세트산 나트륨) 트로메타민 및 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나 그에 한정되지 않는다. 등장화제는 소르비톨, 글루코스 에리스리톨 및 만니톨과 같은 당류, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 다가 알콜, 및 염화나트륨과 같은 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 의해 한정되지 않는다. 바람직하게, 염화나트륨을 사용할 수 있다. 방부제는 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 메틸 파라옥시벤조에이트 및 에틸 파라옥시벤조에이트와 같은 알킬 파라옥시벤조에이트, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 소르브산 및 그의 염, 티메로살, 폴리콰테르늄, 브롬화 벤조도데시늄, 옥시클로로복합체 및 클로로부탄올로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 안정화제는 폴리(비닐피롤리돈)와 같은 수용성 중합체, 및 폴리소르베이트 80 (트윈 80®), 폴리소르베이트 20, 티록사폴과 같은 계면활성제로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게, 폴리비닐피롤리돈을 사용할 수 있다. 점도조절제는 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐알코올, 카보머, 포비돈, 폴록사머, 폴리카르보필 및 그의 염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게, 폴리비닐알코올을 사용할 수 있다. pH 조절제는 트로메타민, 염산, 아세트산, 인산, 황산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 모노에탄올아민, 암모니아수 및 수산화암모늄으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게, 염산 또는/및 트로메타민을 사용할 수 있다. 킬레이팅제는 소듐 에데테이트, 시트르산나트륨 및 응축 인산나트륨으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. Additives may include, for example, isotonic agents, buffers, stabilizers, pH adjusting agents, viscosity adjusting agents, preservatives, chelating agents, solubilizing agents, solvents and the like. The buffer may be selected from the group consisting of phosphate buffers, borate buffers, citrate buffers, tartrate buffers, acetate buffers (e.g., sodium acetate), tromethamine and amino acids, but is not limited thereto. Isotonic agents may be selected from the group consisting of sugars such as sorbitol, glucose erythritol and mannitol, polyhydric alcohols such as glycerin, polyethylene glycol and polypropylene glycol, and salts such as sodium chloride, but are not limited thereto. Preferably, sodium chloride can be used. Preservatives include, but are not limited to, alkyl paraoxybenzoates such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, methyl para-oxybenzoate and ethyl para-oxybenzoate, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, sorbic acid and its salts, thimerosal, polyquaternium , Benzododecinium bromide, oxychloro complex and chlorobutanol, but are not limited thereto. The stabilizer may be selected from the group consisting of water soluble polymers such as poly (vinylpyrrolidone), and surfactants such as polysorbate 80 (Tween 80), polysorbate 20, and thixocapole, Do not. Preferably, polyvinyl pyrrolidone can be used. The viscosity modifier may be selected from the group consisting of hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol, carbomer, povidone, poloxamer, polycarbophil and salts thereof But is not limited thereto. Preferably, polyvinyl alcohol can be used. The pH adjusting agent may be selected from the group consisting of tromethamine, hydrochloric acid, acetic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, monoethanolamine, ammonia water and ammonium hydroxide. Preferably, hydrochloric acid and / or tromethamine are used. The chelating agent may be selected from the group consisting of sodium edetate, sodium citrate and condensed sodium phosphate, but is not limited thereto.

구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 점안제는 점안제의 총 중량 기준으로 플루오로메톨론아세테이트 0.005 내지 0.035 중량%, 플루오로메톨론아세테이트의 용해도 개선을 위한 첨가제 0.5 내지 10중량%, 점도조절제 0.0 내지 5중량%, 안정화제 0.0 내지 5중량%, 등장화제 0.0 내지 5중량%, 및/또는 pH 조절제 0.0 내지 5중량%를 포함할 수 있다. According to a specific embodiment, the eye drops of the present invention comprise 0.005 to 0.035% by weight of fluorometholone acetate, 0.5 to 10% by weight of an additive for improving the solubility of fluorometholone acetate, 0.0 to 5% by weight of a viscosity modifier, 0.0 to 5% by weight of a stabilizer, 0.0 to 5% by weight of an isotonizing agent, and / or 0.0 to 5% by weight of a pH adjusting agent.

또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명은 점안제의 총 중량 기준으로 플루오로메톨론아세테이트 0.005 내지 0.035 중량%, 플루오로메톨론아세테이트의 용해도 개선을 위한 첨가제 0.5 내지 10 중량%, 점도조절제 0.0 내지 5중량%, 안정화제 0.0 내지 5중량%, 등장화제 0.0 내지 5중량%, 및/또는 pH 조절제 0.0 내지 5중량% 및 잔량의 물로 이루어질 수 있다. According to another specific embodiment, the present invention provides a composition comprising 0.005 to 0.035% by weight of fluorometholone acetate, 0.5 to 10% by weight of an additive for improving the solubility of fluorometholone acetate, 0.0 to 5% by weight of a viscosity modifier, 0.0 to 5% by weight of a stabilizer, 0.0 to 5% by weight of an isotonizing agent, and / or 0.0 to 5% by weight of a pH adjusting agent and a balance of water.

본 발명에 따른 점안제는 pH는 4~9, 삼투압은 141~1411mOsmol/kg일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. The ointment according to the present invention may have a pH of 4 to 9 and an osmotic pressure of 141 to 1411 mOsmol / kg, but is not limited thereto.

본 발명에 따른 점안제의 투여량은 의료업 종사자나 관련 통상의 기술자에 의해 통상적으로 결정될 수 있을 것이며, 의료업 종사자나 관련 통상의 기술자는 치료할 환자의 나이, 무게, 성별 및 반응뿐만 아니라, 치료될 상황 등에 따라 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 수 있다. The dosage of the eye drops according to the present invention may be routinely determined by the medical practitioner or related artisan, and the medical practitioner or related artisan should be aware of the age, weight, sex and response of the patient to be treated, To determine the most appropriate actual dosage.

본 발명에 따른 점안제는 멸균용기 내 충진하여 제공할 수 있으며, 이의 사용에 관한 지시문을 포함하여 제공될 수 있으며, 상기 지시문은 상기 점안제가 충진된 용기 또는 상기 용기를 포장한 제2의 용기에 물리적으로 부착하거나 또는 제2의 용기 내부에 함께 포장될 수 있다. The eyedrops according to the present invention may be provided by filling in a sterilized container, and may be provided with instructions on use thereof. The instructions may be provided to the container filled with the eyedrops or the physical Or they may be packed together in a second container.

본 발명에 따르면, 플루오로메톨론 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 투명 점안제를 제공하는바, 외관상 투명하고 이물감 및 자극이 없어 유용하게 사용할 수 있다. INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, transparent eye drops containing fluorometholacetate as an active ingredient are provided, so that they can be used effectively because they are transparent in appearance and free from foreign objects and irritation.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail to facilitate understanding of the present invention. However, the embodiments according to the present invention can be modified into various other forms, and the scope of the present invention should not be construed as being limited to the following embodiments. Embodiments of the invention are provided to more fully describe the present invention to those skilled in the art.

실시예Example 1. 용해도 평가 방법 1. Solubility assessment method

각 용해도 평가 용액에 과량의 플루오로메톨론 아세테이트를 첨가하고 2시간동안 Voltex 믹서를 사용하여 교반한 후 항온진탕기로 25 100rpm으로 일주일간 보관하여 평형에 도달하게 하였다. An excess amount of fluorometholone acetate was added to each of the solubility evaluation solutions, and the mixture was stirred for 2 hours using a Voltex mixer and then kept at 25 100 rpm for one week on a constant-temperature shaker to reach equilibrium.

이후, 평형에 도달한 시험액을 원심분리(Centrifuge)하여 여분의 플루오로메톨론 아세테이트를 침강시키고, 상등액을 0.2um 필터한 후, 적절하게 희석하여 시험액으로 하여 HPLC로 분석하였다. Thereafter, the test liquid which reached equilibrium was centrifuged to precipitate extra fluorometholone acetate, and the supernatant was 0.2um filtered and appropriately diluted, and analyzed by HPLC as a test solution.

별도로, 플루오로메톨론아세테이트 표준품을 적절하게 희석하여 HPLC로 분석하여 검량선을 작성하고, 검액의 농도를 계산하였다. Separately, the fluorometholone acetate standard was appropriately diluted and analyzed by HPLC to prepare calibration curves, and the concentration of the test solution was calculated.

비교예Comparative Example 1.  One. 정제수Purified water 용해도 평가 Solubility assessment

정제수에 플루오로메톨론아세테이트(FMLa)의 용해도(ug/ml)를 측정하였다.The solubility (ug / ml) of fluorometholone acetate (FMLa) was measured in purified water.

그 결과, 물에 거의 녹지 않음(1:10000이하)을 확인하였다. As a result, it was confirmed that it was hardly soluble in water (1: 10000 or less).

실시예Example 1.  One. 시클로덱스트린류의Cyclodextrin 차이에 따른 용해도 평가 Evaluation of solubility by difference

하기 표와 같이, 시클로덱스트린 1% (wt/v) 액을 조제하고, 이것이 플루오로메톨론아세테이트의 용해도에 미치는 영향을 측정하였다. 점안제에 첨가될 수 있는 시클로덱스트린의 농도를 최대한으로 상정하여 10% (wt/v) 로 설정하고 이때, 플루오로메톨론아세테이트를 1000ug/ml 이상 용해시키는 시클로덱스트린을 조사하였다. As shown in the following table, a 1% (wt / v) solution of cyclodextrin was prepared, and the effect of this on the solubility of the fluorometholone acetate was measured. The concentration of cyclodextrin that can be added to the eye drops was set at a maximum of 10% (wt / v), and cyclodextrins were dissolved at a concentration of at least 1000 ug / ml of fluorometholone acetate.

Figure 112016092031174-pat00002
Figure 112016092031174-pat00002

그 결과, 감마-시클로덱스트린(γ-cyclodextrin), 메틸-베타-시클로덱스트린(methyl-β-cyclodextrin) 및 하이드록시 프로필-감마-시클로덱스트린(hydroxy propyl-γ-cyclodextrin)가 플루오로메톨론아세테이트 용해도 개선에 우수한 효과를 나타냄을 확인하였다. 특히, 하이드록시 프로필-감마-시클로덱스트린 사용시 용해도 개선이 월등히 향상되었다. 메틸-베타-시클로덱스트린도 용해도 개선에는 효과적이었으나, 자극성이 있는 화합물로 인체 사용에 적합하지 않아 이후 실험에서는 제외하였다.As a result, gamma-cyclodextrin, methyl-beta-cyclodextrin and hydroxypropyl-gamma-cyclodextrin have improved solubility of fluorometholone acetate And it was confirmed that the effect was excellent. In particular, the improvement in solubility was significantly improved when hydroxypropyl-gamma-cyclodextrin was used. Methyl-beta-cyclodextrin was also effective in improving solubility, but it was excluded from the following experiments because it is irritating and not suitable for human use.

실시예Example 2.  2. 감마시클로덱스트린Gamma cyclodextrin 농도 차이에 따른 용해도 평가 Evaluation of solubility according to concentration difference

감마시클로덱스트린 농도의 증가에 따라 플루오로메톨론아세테이트 용해도에 미치는 영향을 확인하기 위한 실험을 진행하였다. Experiments were conducted to confirm the effect of increasing the concentration of gamma cyclodextrin on the solubility of fluorometholone acetate.

Figure 112016092031174-pat00003
Figure 112016092031174-pat00003

그 결과, 상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 감마시클로덱스트린 농도를 1.2% (wt/v)까지 증가시키면, 플루오로메톨론아세테이트 용해도가 직선성 있게 증가하는 것으로 나타났고, 1.3% (wt/v) 이상의 감마시클로덱스트린 농도에서는 오히려 플루오로메톨론아세테이트 용해도가 감소함을 알 수 있었다. As a result, as can be seen from the above table, when the concentration of gamma cyclodextrin was increased to 1.2% (wt / v), the solubility of fluorometholone acetate was found to increase linearly, and 1.3% (wt / v) It was found that the solubility of fluorometholone acetate was decreased rather than the concentration of gamma-cyclodextrin.

실시예Example 3.  3. 히드록시프로필감마시클로덱스트린Hydroxypropyl gamma cyclodextrin 농도 차이에 따른 용해도 평가 Evaluation of solubility according to concentration difference

히드록시프로필감마시클로덱스트린 농도의 증가에 따라 플루오로메톨론아세테이트 용해도에 미치는 영향을 확인하기 위한 실험을 진행하였다. Experiments were conducted to confirm the effect of increasing the concentration of hydroxypropyl gamma cyclodextrin on the solubility of fluorometholone acetate.

Figure 112016092031174-pat00004
Figure 112016092031174-pat00004

그 결과, 상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 히드록시프로필감마시클로덱스트린 전체 농도에서 플루오로메톨론아세테이트 용해도가 직선성 있게 증가하는 것으로 나타났다. As a result, as can be seen from the above table, the solubility of fluorometholone acetate was found to increase linearly at the total concentration of hydroxypropyl gamma cyclodextrin.

실시예Example 4.  4. 히드록시프로필감마시클로덱스트린Hydroxypropyl gamma cyclodextrin 4% (wt/v) 과  4% (wt / v) and 감마시클로덱스트린Gamma cyclodextrin 혼합물에서  In the mixture 감마시클로덱스트린의Of gamma cyclodextrin 농도 차이에 따른 용해도 평가  Evaluation of solubility according to concentration difference

히드록시프로필감마시클로덱스트린의 농도는 4% (wt/v)로 고정하고 감마시클로덱스트린의 농도만 변화시켜, 플루오로메톨론아세테이트 용해도 변화를 측정하였다. The concentration of hydroxypropyl gamma cyclodextrin was fixed at 4% (wt / v) and only the concentration of gamma cyclodextrin was changed to measure the change in solubility of fluorometholone acetate.

Figure 112016092031174-pat00005
Figure 112016092031174-pat00005

그 결과, 히드록시프로필감마시클로덱스트린과 감마시클로덱스트린 간의 상가 작용이 나타남이 확인되었으며, 감마시클로덱스트린 단독 1.2% (wt/v)이상에서 나타난 용해도 저하 효과도 감마시클로덱스트린 2.0% (wt/v)에서 동일하게 나타났다. As a result, it was confirmed that the adduct effect between hydroxypropyl gamma cyclodextrin and gamma cyclodextrin was shown, and the solubility lowering effect at 1.2% (wt / v) or more of gamma cyclodextrin alone was also confirmed to be 2.0% (wt / v) .

실시예Example 5.  5. 감마시클로덱스트린Gamma cyclodextrin 1% (wt/v) 와  1% (wt / v) and 히드록시프로필감마시클로덱스트린Hydroxypropyl gamma cyclodextrin 농도별  By concentration 플루오로메톨론아세테이트Fluorometholone acetate 용해도 Solubility

감마시클로덱스트린의 농도는 1% (wt/v)로 고정하고 히드록시프로필감마시클로덱스트린의 농도만 변화시켜, 플루오로메톨론아세테이트 용해도 변화를 측정하였다. The concentration of gamma cyclodextrin was fixed at 1% (wt / v), and the concentration of the hydroxypropyl gamma cyclodextrin was changed to measure the solubility of the fluorometholone acetate.

Figure 112016092031174-pat00006
Figure 112016092031174-pat00006

그 결과, 히드록시프로필감마시클로덱스트린과 감마시클로덱스트린 간의 상가 작용이 나타남이 확인하였다. As a result, it was confirmed that the adducts between hydroxypropyl gamma cyclodextrin and gamma cyclodextrin appeared.

실시예Example 6.  6. 감마시클로덱스트린과Gamma cyclodextrin and 히드록시프로필감마시클로덱스트린Hydroxypropyl gamma cyclodextrin 농도 차이에 따른 이론 용해도( Theoretical solubility by concentration difference ( 검량선식Calibration curve ) 대비 실제 ) Actual 플루오로메톨론아세테이트Fluorometholone acetate 용해도 평가 Solubility assessment

감마시클로덱스트린과 히드록시프로필감마시클로덱스트린의 사용에 의해 플루오로메톨론아세테이트의 예상 용해도가 약 3000ug/ml이 되도록 검량선식 계산으로 감마시클로덱스트린과 히드록시프로필감마시클로덱스트린의 농도를 산정하였다. Concentrations of gamma cyclodextrin and hydroxypropyl gamma cyclodextrin were calculated by a calibration curve so that the expected solubility of fluorometholone acetate was about 3000 ug / ml by the use of gamma cyclodextrin and hydroxypropyl gamma cyclodextrin.

그리고, 동일한 농도의 감마시클로덱스트린과 히드록시프로필감마시클로덱스트린을 사용하여 실제 측정되는 플루오로메톨론아세테이트의 용해도를 측정하였다. Then, the solubility of fluorometholone acetate actually measured was measured using gamma cyclodextrin and hydroxypropyl gamma cyclodextrin at the same concentrations.

Figure 112018008936818-pat00007
Figure 112018008936818-pat00007

그 결과, 두 시클로덱스트린의 상가 효과가 증명되었다. 또한, 감마시클로덱스트린 단독에서 나타난, 감마시클로덱스트린 1.2% (wt/v) 이상 농도에서의 직선성 없어짐 현상은 두 시클로덱스트린의 조합에서도 동일하게 나타났다.As a result, the adduct effect of the two cyclodextrins was proved. In addition, the linearity disappearance at the concentration of 1.2% (wt / v) or more of gamma cyclodextrin in the case of the gamma cyclodextrin alone was the same in the combination of the two cyclodextrins.

실시예Example 7. 계면활성제 첨가에 따른 용해도 테스트 7. Solubility test with surfactant addition

시클로덱스트린류와 계면활성제의 동시 사용시 용해도 개선에 어떠한 영향을 미치는지 확인하기 위한 실험을 진행하였다. Experiments were conducted to determine the effect of the cyclodextrin and the surfactant on the solubility improvement at the same time.

Figure 112016092031174-pat00008
Figure 112016092031174-pat00008

그 결과, 계면활성제 사용시, 시클로덱스트린류에 포접되어있던 플루오로메톨론아세테이트가 유출되어, 오히려 용해도가 저해됨을 확인할 수 있었다. As a result, it was confirmed that when the surfactant was used, the fluorometholone acetate contained in the cyclodextrin flowed out, and rather the solubility was inhibited.

실시예Example 8. 점안제의 제조 8. Manufacture of eye drops

Figure 112016092031174-pat00009
Figure 112016092031174-pat00009

상기 표 8과 같이 점안액을 제조하였다. An eye drop was prepared as shown in Table 8 above.

pH는 트로메타민과 염산을 사용하여 7.0±1.0으로 조절하였으며, 삼투압은 염화나트륨양을 조절하여 300±20 mOsmol/L로 조절하였다.The pH was adjusted to 7.0 ± 1.0 using tromethamine and hydrochloric acid, and the osmotic pressure was adjusted to 300 ± 20 mOsmol / L by adjusting the amount of sodium chloride.

실험예Experimental Example 1. 안정성 시험 실시 1. Conduct stability test

성상은 무색 또는 미황색의 투명한 맑은액이 무색투명한 용기에 담긴 액을 기준으로 하였다. The properties were based on the clear, clear, clear, clear, colorless or pale transparent container.

Figure 112016092031174-pat00010
Figure 112016092031174-pat00010

함량은 시험 전 함량의 90 ~ 105% 을 기준으로 하였다. The content was based on 90 ~ 105% of the content before the test.

Figure 112016092031174-pat00011
Figure 112016092031174-pat00011

3개월간 각 50℃, 25℃ 및 5℃의 온도조건에서 안정성 시험을 실시한 결과 모두 안정하였다.Stability tests were carried out at temperatures of 50 캜, 25 캜 and 5 캜 for 3 months, and all were stable.

5℃ 조건에서도 모두 안정하였으나, 특히 폴리머를 함유한 군에서 더욱 안정하였으며, 폴리비닐피롤리돈 2.0% (wt/v)보다는 폴리비닐알콜 1.4% (wt/v)에서 조금 더 안정하였다.5 ℃, but it was more stable especially in the polymer containing group. It was more stable at polyvinyl alcohol 1.4% (wt / v) than 2.0% (wt / v) polyvinylpyrrolidone.

Claims (9)

플루오로메톨론 아세테이트 0.5 mg/ml 내지 3.5 mg/ml를 유효성분으로 포함하는 투명 점안제로서,
플루오로메톨론 아세테이트의 용해도 개선을 위한 첨가제가 0 초과 내지 5% (wt/v) 이하로 포함되며,
상기 용해도 개선을 위한 첨가제로서 히드록시프로필감마시클로덱스트린, 감마시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물이 선택되는 것을 특징으로 하는, 투명 점안제. As a transparent eye drop containing 0.5 mg / ml to 3.5 mg / ml of fluorometholone acetate as an active ingredient,
The additive for improving the solubility of the fluorometholone acetate is contained in an amount of more than 0 to 5% (wt / v)
Characterized in that hydroxypropyl gamma cyclodextrin, gamma cyclodextrin or a mixture thereof is selected as an additive for improving the solubility. 삭제delete 제1항에 있어서, 상기 점안제의 총 부피 대비 상기 감마시클로덱스트린 1% (wt/v)를 포함하였을 때, 플루오로메톨론 아세테이트는 1000ug/ml 이상의 용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 투명 점안제.The transparent eyedrops according to claim 1, wherein the fluorometholone acetate has a solubility of 1000 ug / ml or more when the gamma-cyclodextrin is contained in 1% (wt / v) of the total volume of the eyedrops. 제1항에 있어서, 상기 용해도 개선을 위한 첨가제로서 감마시클로덱스트린이 선택되는 경우, 상기 감마시클로덱스트린의 농도는 0.1% (wt/v) 이상 1.2% (wt/v) 이하인 것을 특징으로 하는 투명 점안제. The method according to claim 1, wherein, when gamma cyclodextrin is selected as an additive for improving the solubility, the concentration of the gamma cyclodextrin is not less than 0.1% (wt / v) and not more than 1.2% (wt / v) . 제1항에 있어서,　상기 용해도 개선을 위한 첨가제로서 히드록시프로필감마시클로덱스트린이 선택되는 경우, 상기 히드록시프로필감마시클로덱스트린의 농도는 0.3% (wt/v) 이상인 것을 특징으로 하는 투명 점안제. The transparent ophthalmic solution according to claim 1, wherein, when hydroxypropyl gamma cyclodextrin is selected as an additive for improving the solubility, the concentration of the hydroxypropyl gamma cyclodextrin is not less than 0.3% (wt / v). 제1항에 있어서, 상기 점안제는 계면활성제를 상기 점안제의 총 중량 대비 0.1 중량% 이하로 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 투명 점안제. The transparent eyedrops of claim 1, wherein the eyedrops further comprise a surfactant in an amount of 0.1 wt% or less based on the total weight of the eyedrops. 제1항에 있어서, 상기 플루오로메톨론 아세테이트의 농도는 1 mg/ml 이상 3.5 mg/ml 이하로 포함된 것을 특징으로 하는, 투명 점안제.The transparent eye drop according to claim 1, wherein the concentration of the fluorometholone acetate is from 1 mg / ml to 3.5 mg / ml or less. 제1항에 있어서, 상기 점안제는 점도조절제 또는 안정화제를 추가로 포함하며, 상기 점도조절제 또는 안정화제로서 폴리비닐알코올 또는 폴리비닐피롤리돈이 선택되는 것을 특징으로 하는, 투명 점안제. The transparent eye drop of claim 1, wherein the eyedrops further comprise a viscosity modifier or stabilizer, wherein the viscosity modifier or stabilizer is selected from polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone. 제1항에 있어서, 상기 점안제의 pH는 4~9, 삼투압은 141~1411mOsmol/kg인 것을 특징으로 하는, 투명 점안제.The transparent ophthalmic solution according to claim 1, wherein the pH of the eyedrop is 4 to 9 and the osmotic pressure is 141 to 1411 mOsmol / kg.
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