KR101822809B1 - 바실러스 균종 특이적 용균 활성을 갖는 신규한 항균 단백질 ｂｐｓ13 - Google Patents
바실러스 균종 특이적 용균 활성을 갖는 신규한 항균 단백질 ｂｐｓ13 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 바실러스 (Bacillus) 균종에 대하여 특이적인 용균능을 갖는 항균 단백질 BPS13에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 인간을 포함한 동물에 감염하여 질환을 일으킬 수 있는 바실러스 균을 특이적으로 용균시킬 수 있는 능력을 갖는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 바실러스 균종에 특이적인 용균 단백질 BPS13, 및 상기 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13을 유효성분으로 포함하는 바실러스 균에 의해 유발되는 감염 처치용 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 바실러스 (Bacillus) 균종에 대하여 특이적인 용균 활성을 갖는 항균 단백질 BPS13에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 인간을 포함한 동물에 감염하여 질환을 일으킬 수 있는 바실러스 균을 특이적으로 용균시킬 수 있는 능력을 갖는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 바실러스 균종에 특이적인 용균 단백질 BPS13, 및 상기 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13을 유효성분으로 포함하는 바실러스 균에 의해 유발되는 감염 처치용 약학적 조성물에 관한 것이다.
바실러스 (Bacillus) 균은 그람 양성 아포형성 간균으로 대부분이 운동성이 있으며, 260종 이상의 다양한 종류들이 포함되어 있다. 바실러스 서브틸리스 (Bacillus subtilis)나 바실러스 라에볼락티쿠스 (Bacillus laevolacticus) 같이 실생활에 있어 생균제 (probiotics)로까지 활용되어지고 있는 유익한 바실러스 균들도 있지만, 임상적으로 균혈증, 패혈증, 뇌수막염 등의 여러 가지 감염성 질병을 일으키는 유해한 바실러스 균들도 있다. 대표적인 유해한 바실러스 균종으로는 바실러스 세레우스 (Bacillus cereus), 바실러스 리체니포르미스 (Bacillus licheniformis), 바실러스 시르쿠란스 (Bacillus circulans), 바실러스 푸미루스 (Bacillus pumilus) 등을 제시할 수 있다. 바실러스 세레우스의 경우에는 대장균, 살모넬라, 황색포도상구균과 더불어 대표적인 식중독 원인균으로 알려져 있으며, 또한 바실러스 세레우스와 바실러스 리체니포르미스는 젖소유방염의 원인균으로도 잘 알려져 있다.
이러한 유해한 바실러스 균의 감염 치료에는 항생제가 널리 이용되었는데, 최근에는 바실러스 균들에 있어 항생제에 대한 내성 획득이 계속 심해져 그 결과로 항생제에 의한 치료의 효과가 심각하게 낮아지는 문제가 초래되고 있다. 이러한 기존 항생제들에 대하여 내성을 획득한 바실러스 균 감염에 효과적으로 대처하기 위해서는 새로운 항생/항균 물질의 개발이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 바실러스 균을 선택적으로 용균시킬 수 있는 항균 단백질 및 이를 제조할 수 있는 방법을 제공하고, 더 나아가 용균 단백질을 이용한 바실러스 균 감염 처치용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
따라서 본 발명의 목적은 인간을 포함한 동물의 감염성 질환의 원인균인 바실러스 균을 특이적으로 용균시킬 수 있는 항균 단백질 BPS13을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 바실러스 균을 특이적으로 용균시킬 수 있는 항균 단백질 BPS13을 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 바실러스 균을 특이적으로 용균시킬 수 있는 항균 단백질 BPS13을 유효성분으로 포함하는 바실러스 균 감염 처치용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 본 발명의 상기 목적들을 달성하고자 공지되어 있는 다양한 유전자 및 단백질 정보를 활용하여 여러 단백질 후보들을 재조합 단백질 형태로 제조한 후에 이들의 바실러스 균에 대한 용균 활성을 조사하여 기대 수준의 용균 활성을 갖는 단백질을 선발하고, 이를 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 개발하고, 마지막으로 이를 유효성분으로 하는 바실러스 균 감염 처치 목적으로 활용될 수 있는 약학적 조성물을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 바실러스 균을 특이적으로 용균시킬 수 있는 항균 단백질 BPS13의 아미노산 서열을 제공한다. 구체적으로는 서열번호 1의 아미노산 서열이 해당한다. 이 바실러스 균을 특이적으로 용균시킬 수 있는 항균 단백질 BPS13은 277개의 아미노산으로 구성되며, 분자량은 약 31 kDa이다.
이 아미노산 서열은 당업자에 의해 공지의 기술을 이용하여 일부 변형될 수 있음은 자명하다. 이러한 변형에는 아미노산 서열의 일부 치환, 아미노산 서열의 일부 첨가, 및 아미노산 서열의 일부 결실을 포함한다. 그렇지만 본 발명에서 개시하고 있는 서열번호 1의 아미노산 서열을 준용하는 것이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 항균 단백질 BPS13의 생산에 이용될 수 있는 균주 Escherichia coli BL21-pBAD-BPS13을 제공한다. 이 Escherichia coli BL21-pBAD-BPS13은 본 발명자들에 의해 개발 제작되어 2015년 9월 3일자로 한국생명공학연구원 생물자원센터에 기탁되었다 (수탁번호 KCTC 12892BP).
또한, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열로 특징지어지고 바실러스 균에 대하여 특이적 용균능을 갖는 항균 단백질 BPS13을 유효성분으로 포함하는 바실러스 균 감염 처치에 효과적으로 활용될 수 있는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는, 본 발명의 서열번호 1의 아미노산 서열로 특징지어지는 바실러스 균에 대하여 특이적 용균능을 갖는 항균 단백질 BPS13은 상술한 바와 같이 바실러스 균을 특이적으로 용균시키므로, 바실러스 균에 의해 유발되는 다양한 질환의 처치에 있어 효과를 나타낸다. 따라서 본 발명의 약학적 조성물은 바실러스 균에 의해 유발되는 동물의 질병 및 사람의 질병 처치에 활용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 '처치'라는 용어는 (ⅰ) 바실러스 균에 의해 유발된 감염의 억제; 및 (ⅱ) 바실러스 균에 의해 유발된 감염의 경감을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여를 통해 투여될 수도 있으며 비경구 투여의 경우 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여 또는 국부 투여를 이용하여 투여될 수도 있으며, 그 밖에 질환 부위에의 도포 또는 분무하는 방법으로도 이용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 도포, 분무 및 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 대상이 되는 동물 및 환자의 연령, 체중, 성, 질병 증상의 정도, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사나 수의사는 소망하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 됨으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수도 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 항생제, 소독제, 살균제, 치료제 등으로 구현될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 식품 첨가물 형태로도 구현될 수 있다.
본 발명은 바실러스 감염을 효과적으로 처치할 수 있는 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13과 이를 유효성분으로 포함한 약학적 조성물을 제공하고, 나아가 식중독 등을 예방 및 처치하는 목적의 식품 첨가물을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물이나 식품 첨가물은 기존 항생제들이나 항균물질들에 대하여 내성을 획득한 바실러스 균에도 효과적으로 작용할 수 있다. 한편, 본 발명의 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13은 바실러스 균 외의 다른 체내의 정상 상재균에는 영향을 주지 않아 이를 유효성분으로 포함하고 있는 약학적 조성물 또는 식품 첨가물의 사용에 따른 부작용을 최소화 시켜 줄 수 있다. 기존 항생제들의 경우에는 체내의 유익균들에도 악영향을 초래하여 여러 가지의 부작용을 유발시키곤 했었다.
도 1은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13을 재조합 단백질 형태로 제조한 결과를 보여주는 전기영동 사진으로서, 레인 M은 단백질 크기 마커이다.
도 2는 바실러스 세레우스 균을 대상으로 한 탁도 감소 조사법 (turbidity reduction assay)의 실험 결과를 보여주는 결과이다. (-)는 BPS13을 첨가하지 않은 음성대조이고, (+)는 BPS13이 첨가된 경우이다. 가로축은 시간 (분)이고 세로축은 600 nm에서의 흡광도이다.
도 3은 바실러스 리체니포르미스 균을 대상으로 한 탁도 감소 조사법 (turbidity reduction assay)의 실험 결과를 보여주는 결과이다. (-)는 BPS13을 첨가하지 않은 음성대조이고, (+)는 BPS13이 첨가된 경우이다. 가로축은 시간 (분)이고 세로축은 600 nm에서의 흡광도이다.
도 4는 바실러스 시르쿠란스 균을 대상으로 한 탁도 감소 조사법 (turbidity reduction assay)의 실험 결과를 보여주는 결과이다. (-)는 BPS13을 첨가하지 않은 음성대조이고, (+)는 BPS13이 첨가된 경우이다. 가로축은 시간 (분)이고 세로축은 600 nm에서의 흡광도이다.
도 5는 바실러스 메가테리움 균을 대상으로 한 탁도 감소 조사법 (turbidity reduction assay)의 실험 결과를 보여주는 결과이다. (-)는 BPS13을 첨가하지 않은 음성대조이고, (+)는 BPS13이 첨가된 경우이다. 가로축은 시간 (분)이고 세로축은 600 nm에서의 흡광도이다.
도 6은 바실러스 푸미루스 균을 대상으로 한 탁도 감소 조사법 (turbidity reduction assay)의 실험 결과를 보여주는 결과이다. (-)는 BPS13을 첨가하지 않은 음성대조이고, (+)는 BPS13이 첨가된 경우이다. 가로축은 시간 (분)이고 세로축은 600 nm에서의 흡광도이다.
도 2는 바실러스 세레우스 균을 대상으로 한 탁도 감소 조사법 (turbidity reduction assay)의 실험 결과를 보여주는 결과이다. (-)는 BPS13을 첨가하지 않은 음성대조이고, (+)는 BPS13이 첨가된 경우이다. 가로축은 시간 (분)이고 세로축은 600 nm에서의 흡광도이다.
도 3은 바실러스 리체니포르미스 균을 대상으로 한 탁도 감소 조사법 (turbidity reduction assay)의 실험 결과를 보여주는 결과이다. (-)는 BPS13을 첨가하지 않은 음성대조이고, (+)는 BPS13이 첨가된 경우이다. 가로축은 시간 (분)이고 세로축은 600 nm에서의 흡광도이다.
도 4는 바실러스 시르쿠란스 균을 대상으로 한 탁도 감소 조사법 (turbidity reduction assay)의 실험 결과를 보여주는 결과이다. (-)는 BPS13을 첨가하지 않은 음성대조이고, (+)는 BPS13이 첨가된 경우이다. 가로축은 시간 (분)이고 세로축은 600 nm에서의 흡광도이다.
도 5는 바실러스 메가테리움 균을 대상으로 한 탁도 감소 조사법 (turbidity reduction assay)의 실험 결과를 보여주는 결과이다. (-)는 BPS13을 첨가하지 않은 음성대조이고, (+)는 BPS13이 첨가된 경우이다. 가로축은 시간 (분)이고 세로축은 600 nm에서의 흡광도이다.
도 6은 바실러스 푸미루스 균을 대상으로 한 탁도 감소 조사법 (turbidity reduction assay)의 실험 결과를 보여주는 결과이다. (-)는 BPS13을 첨가하지 않은 음성대조이고, (+)는 BPS13이 첨가된 경우이다. 가로축은 시간 (분)이고 세로축은 600 nm에서의 흡광도이다.
이하, 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1:
바실러스
균 특이 용균 단백질
BPS13의
제조
바실러스 균 특이 용균 단백질로 선발된 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13의 제조에 대하여 이하에 설명한다. 본 실시예에서는 본 발명자들에 의해 2015년 9월 3일자로 한국생명공학연구원 생물자원센터에 기탁된 균주인 Escherichia coli BL21-pBAD-BPS13 (수탁번호 KCTC 12892BP)을 생산균주로 사용하였다.
50 μg/ml이 되게 카나마이신이 포함된 LB배지 (트립톤, 10 g/L; 효모 추출물, 5 g/L; 염화나트륨, 10 g/L) 20 ml에 Escherichia coli BL21-pBAD-BPS13을 접종 (20 μl 첨가)한 다음 37℃에서 6-7 시간 동안 진탕 배양한다. 이렇게 배양한 배양액 20 μl를 50 μg/ml이 되게 카나마이신이 포함된 LB배지 200 ml에 접종한 다음 37℃에서 한밤동안 진탕 배양한다. 다음날, 50 μg/ml이 되게 카나마이신이 포함된 LB배지 5 L가 들어 있는 배양기에 한밤 배양한 배양액을 OD600 (600 nm에서의 흡광도)이 0.1이 되도록 첨가한다. 200 rpm, 5 L/min aeration, 37℃ 조건에서 배양을 실시한다. 세포 농도가 600 nm에서의 흡광도 기준으로 0.3-0.35가 되었을 때, 배양온도를 30℃로 낮추어 주었다. 세포 농도가 600 nm에서의 흡광도 기준으로 0.5가 되었을 때 (배양 온도 변경 후 약 30분 정도 소요), 최종 농도가 0.2%가 되도록 L-아라비노즈를 첨가하여 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13의 발현을 유도하였다. 발현 유도 후에 30℃에서 4시간 배양을 추가 실시하였다. 배양 종료 후, 세포 배양액을 취하여 6,000 rpm에서 10분간 4℃에서 원심분리하여 세포 침전물을 회수하였다. 회수한 세포 침전물은 200 ml의 20 mM 트리스-염산 (Tris-HCl, pH 7.0) 완충액에 부유시켰다. 이렇게 준비된 세포 부유액을 초음파 분쇄법을 이용하여 세포를 파쇄하였다. 초음파 분쇄법의 적용 조건은 3초간 초음파를 가하여 세포를 깨고 3초간 멈추는 것을 총 15분간 반복하여 실시하였다. 이때 ice bath 상태로 실시하였다. 세포 파쇄 후에 세포 파쇄액을 13,000 rpm에서 20분간 4℃에서 원심분리하여 상등액을 회수하였다. 얻어진 상등액을 통상의 양이온-교환 크로마토그래피 (cation-exchange chromatography) 정제 공정을 통하여 정제하였다. 정제 공정을 간단히 설명하면 다음과 같다. 양이온-교환수지 (cation-exchange resin)로는 5 ml의 HiTrapTM SP HP (GE Healthcare사)를 사용하였다. 크로마토그래피는 칼럼을 Buffer A (20 mM 트리스-염산, pH 7.0)로 미리 평형화시킨 다음 실시하였고, 시료를 칼럼에 적하한 다음에는 5 ml/min의 flow rate로 buffer A를 5 CV (column volume) 흘려주어 세척을 실시하였다. 세척 후에는 5 ml/min의 flow rate로 buffer A에서 buffer B (20 mM 트리스-염산, 500 mM NaCl, pH 7.0)로의 gradient가 0%에서 100%가 되게 하는 조건으로 크로마토그래피를 수행하였다. 이 과정에서 목적하는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13의 용출이 달성되었다. 정제한 단백질 BPS13을 전기영동을 통하여 분석한 결과가 도 1에 제시되어 있다. 본 공정을 통하여 90% 이상의 순도를 확보할 수 있었다.
실시예
2:
바실러스
균 특이 용균 단백질
BPS13이
포함된 약학적 조성물 제조
본 실시예에서는 실시예 1에서 제조한 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제조하였다. 본 실시예에서 제시하는 조성은 적용 가능한 조성예일 뿐이며 이에 국한되지 않음은 당연하다.
약학적 조성물에 적용 가능한 다양한 완충액 조건, 여러 종류의 안정화제, 여러 종류의 첨가제를 이용한 여러 조성을 준비하여 각 조성에 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13을 첨가하였을 때 산업적으로 활용 가능한 수준의 안정성을 제공해 줄 수 있는 조성을 탐색하였다. 완충액 조건, 안정화제 종류, 첨가제 종류를 선정함에 있어서는 약학적으로 허용되는 성분인가 (즉, 의약품 허용기준)와 BPS13의 등전점 (isoelectric point)을 주요하게 고려하였다. 안정성 조사는 agitation (2,500 rpm; 2 시간) 및 heating (40℃; 16 시간)과 같은 물리적 스트레스에 견디는 정도와 4주 단기 보관 안정성을 비교하는 방식으로 실시하였다. 안정성 평가에는 흡광도 측정과 HPLC 분석을 사용하였다. 그 결과, 다음의 4가지 조성을 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13에 대한 적합 제형으로 선발할 수 있었다 (표 1).
| 조성 | 세부 성분 |
| 조성 1 | 10 mM L-Histidine, 0.1% Polysorbate 20, 0.1% L-Cysteine hydrate, pH 6.0 |
| 조성 2 | 10 mM L-Histidine, 0.1% Polysorbate 20, 1% Sucrose, pH 6.0 |
| 조성 3 | 10 mM L-Histidine, 0.1% Polysorbate 80, 0.1% L-Cysteine hydrate, pH 6.0 |
| 조성 4 | 10 mM L-Histidine, 0.1% Polysorbate 80, 5% Mannitol, pH 6.0 |
최종적인 약학적 조성물은 실시예 1에서 얻어진 단백질 BPS13 시료를 상기 표 1에 제시된 조성으로 buffer exchange하여 1차 제조한 후에 이를 최종 농도가 1 mg/ml 또는 10 mg/ml가 되게 조정하여 후속 실시예들에서 이용하였다.
실시예
3:
바실러스
균 특이 용균 단백질
BPS13의
용균 활성 조사
실시예 2에서 제조한 조성 2가 적용된 약학적 조성물 (1 mg/ml)을 사용하여 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13의 바실러스 균에 대한 용균 활성을 조사하였다. 용균 활성 조사에 사용된 바실러스 균으로는 병원성인 바실러스 세레우스, 바실러스 리체니포르미스, 바실러스 시르쿠란스, 바실러스 메가테리움, 및 바실러스 푸미루스였으며, 그 상세 내역은 표 2와 같다. 한편, 바실러스 외의 균종에 대한 용균 활성 평가를 위해서 살모넬라 균 3주, 대장균 2주, 스트렙토코쿠스 뮤탄스 (Streptococcus mutans) 2주, 엔테로코크스 패칼리스 (Enterococcus faecalis) 3주, 황색포도상구균 2주도 시험대상 세균으로 포함하여 실시하였다.
| Species | Strain | Source |
| Bacillus cereus | ATCC 4342 | ATCC |
| Bacillus licheniformis | KCOM 1491 | 한국구강미생물균주은행 |
| Bacillus circulans | KCTC 3004 [ATCC 21783] | 미생물자원센터 |
| Bacillus megaterium | KCTC 2178 [ATCC 10778] | 미생물자원센터 |
| Bacillus pumilus | KCTC 3713 | 미생물자원센터 |
용균 활성 조사는 탁도 감소 조사법 (turbidity reduction assay)을 이용하였다. 탁도 감소 조사법의 실험방법은 다음과 같다. 생리식염수에 시험대상 박테리아를 600 ㎚에서 흡광도가 1.0 정도가 되도록 부유시킨 다음에 이 부유액 0.9 ml에 실시예 2에서 제조한 조성 2가 적용된 약학적 조성물의 희석액 (BPS13 농도: 5 μg/ml) 0.1 ml을 첨가한 후에 600 ㎚에서 흡광도를 20분간 측정하는 방식으로 실시하였다.
실험 결과로, 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13은 기대한대로 바실러스 균들에 대해서만 용균활성을 보였고 다른 시험 대상 박테리아에 대해서는 용균활성을 갖고 있지 않았다. 이로부터 본 발명의 단백질의 용균 활성이 바실러스 균에 매우 특이적이라는 것을 확인할 수 있었다. 바실러스 균들에 대한 실험 결과는 도 2부터 도 6에 제시하였다. 탁도 감소 조사법을 통한 용균 활성 조사에서 용균 활성이 매우 빠르게 발휘된다는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 신속한 용균 효과는 기존의 어떤 항생제들도 제공하지 못하는 특성이라 할 수 있다. 참고로 실시예 2에서 선발된 나머지 조성들을 적용했을 때에도 유사한 결과들이 확인되었다.
이상의 결과로 본 발명의 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13이 바실러스 균을 용균시킴으로 결국 사멸시킬 수 있음을 알 수 있다. 이러한 특성은 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13이 포함된 약학적 조성물이 바실러스 균 감염 시에 바실러스 균 사멸 목적으로 활용될 수 있음을 보여주고, 또한 바실러스 균 감염 처치 목적으로 통상의 항생제와 같은 방식으로 활용할 수 있음을 보여 준다.
실시예
4:
바실러스
균 특이 용균 단백질
BPS13의
바실러스
균 감염에 대한 치료적 효과 조사
실시예 2에서 제조한 조성 2가 적용된 약학적 조성물 (10 mg/ml)을 사용하여 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13의 바실러스 균 감염에 대한 치료적 효과를 감염 동물 모델을 사용하여 조사하였다.
본 시험에서는 바실러스 세레우스와 바실러스 시르쿠란스가 모델 바실러스 균 감염원으로 사용되었다. 약 20 g 내외 체중의 5주령 ICR 마우스 [specific pathogen-free (SPF) grade]를 실험 동물로 사용했다. 총 20마리를 2 개의 군으로 분리 (군당 10마리씩)한 다음에 정맥투여 방식으로 마우스 당 바실러스 세레우스와 바실러스 시르쿠란스를 각각 1× 108 cfu (즉, 1× 108 cfu/mouse)씩 투여하여 감염을 유도하였다. 하나의 군 (처치군)에 대해서는 균 강제 감염 후에 30 분 경과 시점, 12 시간 경과 시점, 및 24 시간 경과 시점에 실시예 2에서 제조한 조성 2가 적용된 약학적 조성물 (10 mg/ml)을 투여하였다. 투여 용량은 25 mg/kg로 설정하여 적용하였다. 또 다른 군 (대조군)에 대해서는 부형제 (10 mM L-Histidine, 0.1% Polysorbate 20, 1% Sucrose, pH 6.0)만을 투여하였고 시험군의 투여 액량의 평균에 해당하는 부형제를 각 동물에 투여하였다. 부형제 투여는 약학적 조성물 투여와 동일하게 균 강제 감염 후에 30 분 경과 시점, 12 시간 경과 시점, 및 24 시간 경과 시점에 실시하였다. 균 강제 감염후로부터 5일 동안 매일 사망 개체 수를 조사하였고 특이 현상 발생여부도 매일 오전, 오후로 하루에 2번씩 조사하였다.
결과로 확연한 치료 효과가 확인되었다. 사망 개체 수는 다음의 표 3과 같았으며, 본 발명의 바실러스 균 특이 용균 단백질이 포함된 약학적 조성물의 투여가 생존율에서 확연한 개선을 보였다. 또한, 대조군에서는 안검염의 발적 (Erthema of lid margin), 안검하수 (Ptosis), 활동성 감소 등의 다양한 특이 반응들이 관찰됨에 비교하여 처치군에서는 관찰되는 특이 반응이 거의 없었다.
| 군 | 사망 개체 수 | 사망 개체 수 /시험 개체 수 | 폐사율 (%) | ||||
| 균 강제 감염 후 경과 일 | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |||
| 대조군 | 0 | 2 | 2 | 1 | 0 | 5/10 | 50 |
| 처치군 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0/10 | 0 |
이상의 결과로 본 발명의 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13이 바실러스 균 감염 처치에 효과적임을 확인할 수 있다. 이러한 특성은 바실러스 균 특이 용균 단백질 BPS13이 포함된 약학적 조성물이 바실러스 균 감염 치료 목적으로 활용될 수 있음을 보여주고, 또한 바실러스 균 감염 처치 목적으로 통상의 항생제와 같은 방식으로 활용할 수 있음을 보여 준다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
<110> iNtRON Biotechnology, Co. Ltd.
<120> Novel Antibacterial Protein BPS13 Having Lytic Activity Specific
to Bacillus strains
<130> KP090415
<160> 1
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 277
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antibacterial Protein BPS13 Having Lytic Activity Specific to
Bacillus strains
<400> 1
Met Asn Ile Asn Thr Gln Tyr Leu Val Thr Asp Pro Glu Arg Leu Lys
1 5 10 15
Val Ile Gly Pro Asn Trp Met Asn Pro Thr Glu Ile Thr Phe His Asn
20 25 30
Thr Tyr Asn Asp Ala Ser Ala Ser Ala Glu Val Arg Asn Val Arg Asn
35 40 45
Asn Ser Thr Gly Thr Ser Phe His Thr Ala Val Asp Asp Phe Glu Val
50 55 60
Gln Gln Val Val Pro Phe Asp Arg Asn Ala Trp His Ala Gly Asp Gly
65 70 75 80
Thr Tyr Gly Ala Gly Asn Arg Asn Ser Ile Gly Val Glu Ile Cys Tyr
85 90 95
Ser Met Ser Gly Gly Glu Arg Tyr Arg Lys Ala Glu Leu Asn Ala Ile
100 105 110
Glu His Ile Ser Asp Leu Met Val Arg Phe Asn Ile Pro Ile Ser Lys
115 120 125
Val Lys Thr His Gln Glu Arg Asn Gly Lys Tyr Cys Pro His Arg Met
130 135 140
Leu Asp Glu Gly Arg Val Gly Trp Phe Lys Glu Gln Cys Glu Arg Arg
145 150 155 160
Ala Asn Glu Lys Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ala Pro Ile Glu Gln Pro
165 170 175
Lys Pro Lys Pro Glu Pro Thr Pro Thr Pro Lys Pro Pro Thr Gly Asp
180 185 190
Tyr Asp Ser Ser Trp Phe Thr Lys Glu Thr Gly Thr Phe Val Thr Asn
195 200 205
Thr Thr Ile Lys Leu Arg Thr Ala Pro Phe Thr Ser Ala Gly Val Ile
210 215 220
Ala Thr Leu Pro Ala Gly Ser Thr Val Asn Tyr Asn Gly Phe Gly Ile
225 230 235 240
Glu Tyr Asp Gly Tyr Val Trp Ile Arg Gln Pro Arg Ser Asn Gly Tyr
245 250 255
Gly Tyr Leu Ala Thr Gly Glu Ser Arg Asn Gly Lys Arg Val Asn Tyr
260 265 270
Trp Gly Thr Phe Lys
275
Claims (6)
- 바실러스 세레우스, 바실러스 리체니포르미스, 바실러스 시르쿠란스, 바실러스 메가테리움, 및 바실러스 푸미루스 균 특이적 용균 활성을 갖고 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성된 바실러스 세레우스, 바실러스 리체니포르미스, 바실러스 시르쿠란스, 바실러스 메가테리움, 및 바실러스 푸미루스 균 특이 용균 단백질 BPS13, L-Histidine, Polysorbate 20, sucrose를 포함한 조성물을 사람을 제외한 동물에 투여하여 바실러스 리체니포르미스, 바실러스 시르쿠란스, 바실러스 메가테리움, 또는 바실러스 푸미루스 균에 의해 유발되는 질환을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 바실러스 세레우스, 바실러스 리체니포르미스, 바실러스 시르쿠란스, 바실러스 메가테리움, 및 바실러스 푸미루스 균 특이 용균 단백질 BPS13은 277개의 아미노산으로 구성되며 분자량이 31 kDa인 것을 특징으로 하는, 바실러스 리체니포르미스, 바실러스 시르쿠란스, 바실러스 메가테리움, 또는 바실러스 푸미루스 균에 의해 유발되는 질환을 치료하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 바실러스 세레우스, 바실러스 리체니포르미스, 바실러스 시르쿠란스, 바실러스 메가테리움, 및 바실러스 푸미루스 균 특이 용균 단백질 BPS13은 Escherichia coli BL21-pBAD-BPS13 (수탁번호 KCTC 12892BP)을 생산균주로 하는 세포배양공정을 통하여 제조되는 것을 특징으로 하는, 바실러스 리체니포르미스, 바실러스 시르쿠란스, 바실러스 메가테리움, 또는 바실러스 푸미루스 균에 의해 유발되는 질환을 치료하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 살균제, 또는 치료제인 것을 특징으로 하는, 바실러스 리체니포르미스, 바실러스 시르쿠란스, 바실러스 메가테리움, 또는 바실러스 푸미루스 균에 의해 유발되는 질환을 치료하는 방법.
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-
2016
- 2016-09-30 WO PCT/KR2016/010953 patent/WO2017061732A1/ko active Application Filing
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| FEMS Microbiology Letters, Vol.332, pp.76-83 (온라인 출판일 2012. 05. 10.)* |
| NCBI Reference Sequence: YP_006907567.1 (2012. 11. 01.)* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017061732A1 (ko) | 2017-04-13 |
| KR20170040879A (ko) | 2017-04-14 |
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