KR101751596B1 - 아사이베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
아사이베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아사이베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강 질환 치료용 약학 조성물 또는 개선용 건강식품에 관한 것으로, 상기 아사이베리 열수추출물(ABWE)를 구강 점막 상처에 처리하면 주위 세포의 이동을 촉진시켜 상처 부위의 치유를 돕고, 상처 치유와 관련된 유전자인 타입-1-프로콜라겐(type-1-procollagen) 및 금속단백분해효소-1(matrix metalloproteinase-1, MMP-1)의 발현을 증가시켜 빠른 상처 치유 효과를 보일 뿐만 아니라 염증 개선 효과를 보이므로 구강 질환 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 아사이베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강질환 예방 또는 치료용 조성물에 대한 것이다.
상처 치유는 유해물질로부터 신체를 보호하는 방어기전으로, 일반적으로 염증기, 증식기 그리고 재형성기 크게 3단계로 이루어진다. 상처치유 기전은 상처의 종류에 따라 다양하게 이루어지고 랫트에서 절개상처 모형과 적출상처 모형 등 여러 형태의 상처모형을 이용하여 다양한 상처치유 방법을 연구하고 있다.
염증기는 손상 후 즉시 반응이 나타나는 시기로 상처가 발생하면 혈소판이 활성화되고, 활성화된 혈소판은 피브로넥틴(fibronectin), 피브린(fibrin), 비트로넥틴(vitroectin) 및 트롬보스폰딘(thrombospondin) 등이 유리된다. 활성화된 혈소판은 응집되어 혈액을 응고시키고, 혈소판유래 생장인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 형질전환 생장인자-β(transforming growth factor-β, TGF-β)와 같은 성장인자를 분비한다. 상처 초기에는 혈액에서 유래된 호중구와 단핵구가 나타난다. 단핵구는 손상 후 24 내지 36시간 이내에 상처 부위에 모이게 되고 상피세포가 뻗어나와 상처 표면을 덮고, 48 내지 72시간 후에 대식세포로 대체되어 상처 주위의 세균 및 사멸조직을 제거한다. 더불어 인터루킨-1(interleukin-1)과 종양괴사인자-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α), TGF-β, PDGF 등과 같은 사이토카인들과 성장인자들을 분비하여 염증세포 침윤을 촉진하며 섬유아세포의 침윤과 증식, 교원섬유 합성 촉진과 같은 중요한 역할을 한다.
상처치유에 관여하는 세포로 알려진 비만세포는 히스타민을 분비하여 손상혈관의 투과성을 증진시키고 호산구 및 호중구 등 염증세포 유주에 관여하며, 염증반응과 혈관신생 및 세포외기질의 재흡수에 관여하여 상처치유 과정에서 중요한 역할을 한다. TGF-β는 생체내(in vivo)에서 연부 조직의 상처치유를 촉진하는 인자로 알려져 있고, TGF-β1은 혈소판, 대식세포, 섬유아세포에서 분비되며, 교원섬유와 기타 기질 성분의 합성과 분비를 증가시켜 세포외기질의 구성과 양을 조절한다.
증식기는 손상 후 3일째부터 대식세포, 섬유아세포 등이 상처부위로 이동하여 육아조직이 형성되는 시기이다. 특히 이 시기에서는 혈관재생, 콜라겐 침착, 상피조직과 상처수축이 나타난다.
상처가 발생하면 24시간 이내에 상처 변연부에서 각질세포의 이동이 시작되고, 각질세포의 이동에는 기질금속단백분해효소(matrix metalloproteinase, MMP)와 성장인자 등이 관여한다. MMPs는 손상된 조직에서 세포 이동과 세포외기질 조절에 중요한 역할을 한다. 이동한 각질 세포에서 만들어지는 MMP-1은 아연을 포함하고 있는 세포외기질 단백분해효소로 세포외기질 중에서 세포간질이나 기저막 교원질, 단백당, 피브로넥틴, 라미닌 등의 단백질로 구성된 물질을 분해시켜 상처치유 시 결합조직 재형성에 관여한다.
재형성기는 상처 치유의 마지막 단계로 TGF-β에 의해 새로운 콜라겐이 합성되고, PDGF에 의해 기존 콜라겐은 분해되는데 이 과정에서 반흔이 형성된다. 이 과정에서 섬유아세포와 각질세포의 수는 감소되고 혈액의 흐름도 줄어들게 된다. 따라서 신속한 조직의 재생은 손상된 조직의 반흔 형성을 최소화함으로써 원래의 상태에 가깝게 회복시켜 기능적 또는 심미적 문제를 해소하는 것이 중요하다.
현재 상처 치료에 주로 사용되는 후시딘산나트륨을 함유하는 연고는 피부의 알러지 반응을 유도하거나 반흔 및 유착된 조직을 형성시키는 부작용이 보고된 바 있다.
따라서 최근에는 합성 의약품을 대신할 수 있는 부작용이 적고 안전성이 높은 천연물 치료제의 개발을 위한 연구가 활발히 이루어지고 있으나 아사이베리의 상처치유 효과와 그 작용기전에 대해서는 알려진 바가 없다.
따라서, 본 발명은 천연물 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한 본 발명은 천연물 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강 질환 예방 또는 개선용 건강식품을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아사이베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아사이베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강 질환 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명에 따르면 아사이베리 열수추출물(Acai berry water extration, ABWE)를 구강 점막 상처에 처리하면 주위 세포의 이동을 촉진시켜 상처 부위의 치유를 돕고, 상처 치유와 관련된 유전자인 타입-1-프로콜라겐(type-1-procollagen) 및 금속단백분해효소-1(matrix metalloproteinase-1, MMP-1)의 발현을 증가시켜 빠른 상처 치유 효과를 보일 뿐만 아니라 염증 개선 효과를 보이므로 구강 질환 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 아사이베리 열수추출물(Acai berry water extration, ABWE)의 엘라스타아제(Elastase) 활성 억제를 확인한 결과이며,
도 2는 ABWE의 콜라게나아제(아교질가수분해효소, Collagenase) 활성 억제 효과를 확인한 결과이며,
도 3은 ABWE의 독성을 확인한 결과이며,
도 4는 ABWE가 섬유아세포인 HS68 세포의 이동성에 미치는 영향을 확인한 결과이며,
도 5는 ABWE 처리에 따른 상처 치유와 관련된 유전자의 mRNA 발현 변화를 분석한 결과이며,
도 6은 ABWE를 처리한 구강점막 상처의 치유과정을 나타낸 결과이며,
도 7은 ABWE 처리에 따른 마우스의 간, 비장(spleen)의 무게 변화를 측정한 결과이며,
도 8은 ABWE 처리에 따른 구강점막 상처의 혈액학적 변화를 분석한 결과이며,
도 9는 ABWE를 처리한 후, 구강 점막 상처의 표피간격 및 염증관련 세포를 관찰한 결과이며,
도 10은 ABWE를 처리한 후, 구강점막 상처의 진피층 내 콜라겐의 양과 형태를 관찰한 결과이며,
도 11은 ABWE를 처리한 후, 구강점막 상처의 비만 세포의 분포 양상을 관찰한 결과이다.
도 2는 ABWE의 콜라게나아제(아교질가수분해효소, Collagenase) 활성 억제 효과를 확인한 결과이며,
도 3은 ABWE의 독성을 확인한 결과이며,
도 4는 ABWE가 섬유아세포인 HS68 세포의 이동성에 미치는 영향을 확인한 결과이며,
도 5는 ABWE 처리에 따른 상처 치유와 관련된 유전자의 mRNA 발현 변화를 분석한 결과이며,
도 6은 ABWE를 처리한 구강점막 상처의 치유과정을 나타낸 결과이며,
도 7은 ABWE 처리에 따른 마우스의 간, 비장(spleen)의 무게 변화를 측정한 결과이며,
도 8은 ABWE 처리에 따른 구강점막 상처의 혈액학적 변화를 분석한 결과이며,
도 9는 ABWE를 처리한 후, 구강 점막 상처의 표피간격 및 염증관련 세포를 관찰한 결과이며,
도 10은 ABWE를 처리한 후, 구강점막 상처의 진피층 내 콜라겐의 양과 형태를 관찰한 결과이며,
도 11은 ABWE를 처리한 후, 구강점막 상처의 비만 세포의 분포 양상을 관찰한 결과이다.
본 발명의 발명자는 구강 질환 치료 효과를 보이는 천연물 추출물에 대하여 연구하던 중, 아사이베리 열수추출물(Acai berry water extration, ABWE)을 구강 점막 상처에 처리하였을 때 빠른 치료 효과를 보이는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 아사이베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 추출물은 열수 추출물이며, 상기 구강 질환은 구강 점막 상처이다.
상기 아사이베리 추출물은 약학 조성물 전체 중량대비 1 내지 5 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
만약 상기 범위를 벗어나게 되면 아사이베리 추출물의 상처 치료 효능이 제대로 발휘되지 않는 문제가 야기될 수 있다.
상기 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 겔제, 유제, 주사제, 산제, 과립제, 에어로솔제, 페이스트제, 경피흡수제 및 패치제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 제형으로 제공될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 아사이베리 추출물의 바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
더불어 본 발명은 아사이베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강 질환 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
상기 건강식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강식품은 유효성분인 아사이베리 추출물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품에 포함된 아사이베리 추출물의 유효용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<
실시예
1> 실험방법
1. 시약 준비
디메탈 설폭시화물(dimethyl sulfoxid, DMSO), 1,1-디페닐-2-피크릴 히드라질(1,1-diphenyl-2-picryl hydrazyl, DPPH), 2,2'-아지노-(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)(2,2'-azino-(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid, ABTS), 탄닌 산(tannic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 폴린-시오칼토 페놀 시약(Folin-Ciocalteu's phenol reagent)은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)에서 구매하였다.
배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium, DMEM)와 소태아혈청(Fetal bovine serum, FBS), 페니실린/스트렙토마이신(Peniciliin/Streptomycin, P/S)는 론자(Lonza Company, Cascade, USA)에서 구매하였다.
2.
아사이베리
열수추출물(ABWE)의
제조
아사이베리는 한국 아사이베리(Sambazon, PARAGON LABORATORIES, America)에서 시판되고 있는 동결건조분말(유기농 아사이 분말 99.9%, 구연산 0.1%)을 구입하여 사용하였고, 열수 추출은 분말시료 100g을 80℃, 물 1 L에 3시간 침적시키고 3회 반복 추출 후 여과를 거쳐 72시간 동결건조하여 분말상태의 아사이베리 열수추출물을 제조하여 실험에 사용하였다.
3. 생체 외 실험(세포 실험)
1)
엘라스타아제
(
Elastase
) 활성 억제
ABWE의 엘라스타아제 저해 활성을 측정하기 위하여 ABWE 및 아스코르브산(ascorbic acid)을 0.5 mL씩 취하고, 50 mM 트리스-HCl 완충액(tris-HCl buffer, pH 8.6)에 녹인 돼지 췌장 엘라스타아제(porcine pancreas elastase, 2.5 U/mL) 용액 0.5 mL를 가한 후 기질로 50 mM 트리스-HCL 완충액(tris-HCl buffer, pH 8.6)에 녹인 기질, N-수시닐-(L-Ala)-3-p-나이트로아닐라이드(N-succinyl-(L-Ala)3-p-nitroanilide, 0.5 mg/mL)를 첨가하여 37℃에 20분간 반응시킨 후 445nm에서 흡광도를 측정하였다. 엘라스타아제 저해활성은 시료용액의 첨가군과 대조군의 흡광도 감소율로 나타내었으며, 하기 수학식 1을 통해 산출하였다.
[수학식 1]
저해율(%)=[1-(Asample/Acontrol)]×100
2)
콜라게나아제
(
아교질가수분해효소
,
Collagenase
) 활성 억제
콜라게나아제 저해활성을 측정하기 위해 시료의 수만큼 콜라겐(collagen) 30mg을 15ml 튜브에 각각 가해준 뒤, 이 튜브에 증류수 1L와 N-트리스[하이드록시메틸]메틸-2-아미노에탄설폰산(N-tris[hydroxymethyl]methyl-2-aminoethansulfonic acid) 12.6g, 염화칼슘(calcium chloride) 0.05g을 가하여 제조한 완충액 3ml씩 첨가하였다. 이에 각 시료 1ml과 콜라게나아제 용액 1 ml를 첨가한 뒤 37℃에서 1시간 동안 교반하며 효소 활성화 반응을 시켰다. 반응 후 반응액 2ml를 취하여 1ml의 닌하이드린 반응 완충액(ninhydrin reaction buffer)를 넣어준 후 37℃에서 20분간 반응하였다. 이 반응액을 상온에서 식힌 후 0.7 ml를 취하여 0.7 ml의 n-프로판올(n-propanol)과 혼합하고 10분간 12,000rpm의 속도로 원심분리한 후 600 nm에서 흡광도를 측정하였다.
3) 세포 배양
섬유아세포인 HS68 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection, ATCC)에서 분양받아 계대배양하여 사용하였다. 세포는 10% 소태아혈청(fetal bovine serum)와 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin, P/S)가 함유된 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, DMEM)를 사용하여 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
4) 증식 분석
ABWE가 HS68 세포에 미치는 독성을 알아보기 위하여 농도별(0, 0.1, 0.3 또는 1ppm)로 처치하여 테트라졸리움염(tetrazolium salts)인 WST-1을 이용한 분석을 진행하였다.
HS68 세포을 96 웰 플레이트에 1×104 분주하여 24시간 동안 배양한 후 세포의 상층 배지를 제거하고, 시료를 농도별로 반응시켰다. 그 후 각각의 well에 WST-1을 1:10으로 PBS에 희석한 용액을 10 μl씩 분주하고 차광한 상태로 3시간 동안 배양기에서 반응한 뒤, 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
세포 생존율(percentage of cell viability)은 하기 수학식 2를 통해 산출하였다.
[수학식 2]
세포 생존율(percentage of cell viability) = (Asample / Acontrol) × 100
5) 이동성 분석
ABWE가 HS68 세포의 이동성에 미치는 영향을 알아보기 위하여 HS68 세포를 6 웰 플레이트에 1×105로 분주하여 10% FBS가 첨가된 DMEM에 24시간 배양하였다. 그런 후 200 μl의 플라스틱 마이크로피펫 팁(plastic micropipette tip)을 이용하여 단일 세포층을 긁은(scratch) 후 시료를 농도별로 처리하고 CO2 배양기에서 24시간 배양하여 세포의 이동성을 관찰하였다.
6) HS68 세포의 RNA의 분리
세포에 트리졸 용액(Trizol solution)을 800 μl을 넣고 스크레이퍼(scraper)로 긁은 후 튜브로 옮겨 실온에서 5분간 반응시켰다. 반응이 끝난 후 160 μl의 클로로포름(chloroform)을 첨가하여 가볍게 섞은 후(voltexing) 실온에서 3분간 반응시킨 다음 4℃에서 12,000 xg의 속도로 15분간 원심분리하였다. 상층액을 새로운 튜브에 옮기고 여기에 동일한 양으로 250 μl의 아이소프로판올(Isopropanol)을 첨가하여 10분간 실온에서 반응시켰다가 다시 4℃에서 12,000 xg의 속도로 10분간 원심분리하였다. 상청액을 제거한 후 펠렛(pellet)을 75% 에탄올(ethanol)로 세척한 후 4℃에서 12,000 xg의 속도로 8분간 원심분리하였다. 상청액을 제거한 후 펠렛을 건조하고 250 μl의 디에틸피로카르본산(diethyl pyrocabonate, DEPC)을 처리한 증류수에 녹여 분광광도계(spectrophotometer, Sankyo Denki, Japan)를 이용하여 0.25 μg/μl의 농도로 정량하였다.
7) cDNA의 합성(
역전사
, Reverse Transcription)
2 μg의 총 RNA에 1.1 μl의 10×디옥시리보핵산가수분해효소 I(de-oxyribonuclease I, DNase I) 반응 완충액, 1 μl의 1 U/μl DNase I를 첨가한 후 DEPC를 처리한 증류수를 넣어 반응액이 11 μl의 부피가 되게 조정한 후 실온에서 15분간 배양하여 오염되었을지 모를 DNA를 제거하였다. 반응 후 1 μl의 반응액을 따로 분리하고 후에 DNA가 남아있는지 확인하기 위하여 PCR 반응을 하였다. 10 μl의 반응액에 1 μl의 0.5 μg/μl의 올리고(dT)12-18 프라이머(Oligo(dT)12-18 primer)를 첨가한 후 70℃에서 15분 동안 반응시킨 후 신속히 얼음에 넣어 RNA의 이차구조를 풀어주었다. 반응액에 4 μl의 5× 첫번째 가닥 완충액(first strand buffer), 1 μl의 10 mM 각각의 데옥시-뉴클레오타이드 트리-포스페이트(deoxy-nucleotide tri-phosphates, dNTPs), 2 μl의 0.1M 디티오트레이톨(Dithiothreitol, DDT), 1 μl의 200 U/μl M-MLV 역전사효소(Reverse Transcriptase), 0.5 μl의 40 U/μl 리보뉴클레아제1(Ribonuclease1, RNase) 억제제, 5.5 μl의 DEPC 처리 증류수를 첨가하여 최종 부피를 20 μl로 만들고 37℃에서 60분간 배양하여 단일 가닥 cDNA(single strand cDNA)를 합성하였다. 반응이 끝난 반응액은 72℃에서 15분간 배양하여 효소를 불활성화하였다.
8) 실시간
중합효소연쇄반응
(
Realtime
PCR
)
각각의 특이 유전자 발현량을 측정하기 위하여 합성된 cDNA로 Realtime PCR을 실시하였다. 1 μl의 cDNA에 12.5 μl의 2× SYBR 그린 PCR 마스터 믹스(SYBR Green PCR Master Mix), 각각 1.5 μl의 5 μM 센스(sense), 안티센스(antisense) 프라이머(Genotech co. Daejun, Korea), 8.5 μl의 증류수를 넣어 25 μl가 되게 한 후 유전자 Amp 5700 시퀀싱 디텍션 시스템(Gene Amp 5700 Sequence Detection System)에서 PCR하였다. PCR 조건은 95℃에서 10분간 최초 변성(denaturation)한 후 95℃ 15초, 62℃ 45초로 40 사이클(cycle) 반복하였다. β-액틴(β-actin), 타입-1-프로콜라겐(type-1-procollagen), 금속단백분해효소-1(matrix metalloproteinase-1, MMP-1), 피브로넥틴(fibronectin)의 유전자 프라이머 시퀀스는 하기 표 1과 같다.
cDNA는 각각 1, 1/10, 1/100로 연속 희석(serial dilution)한 후 각 농도당 3개씩 PCR하여 평균값을 사용하였다. 각 반응액의 증폭(amplification)이 한계점(threshold)에 도달한 사이클 넘버(Cycle number, Ct)를 기준으로 표준 곡선(standard curve)을 그려서 정량하였고 각 유전자의 발현량은 글리세르알데히드-3-인산 수소 이탈 효소(Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, GAPDH)의 발현량을 이용하여 정량화하였다. PCR 반응의 종료 후 60 내지 95℃ 사이에서의 온도별 신호(signal)를 측정하여 해리곡선(dissociation curve)을 작성하고 피크(peak)가 하나인지를 확인하였고 더불어 2% 아가로스 겔(agarose gel)에서 밴드의 크기를 확인함으로써 비특이적 PCR 생성물이나 프라이머 이합체(primer dimer) 등이 없는지 확인하였다.
| 유전자 | 방향 | 프라이머 |
예상
크기(bp) |
서열번호 |
| Type I-procollagen |
Forward | GCT TCA CCT ACA GCG TCA CT | 306 |
1 |
| Reverse | AAG CCG AAT TCC TGG TCT GG | 2 | ||
| MMP-1 |
Forward | GAT GTG GAG TGC CTG ATG TG | 298 |
3 |
| Reverse | TGC TTG ACC CTC AGA GAC CT | 4 | ||
| Fibronectin |
Forward | ACT CTG ACA GGC CTC ACC A | 478 |
5 |
| Reverse | GTG TAG GGG TCA AAG CAC GA | 6 | ||
| β-actin |
Forward | AAT CTG GCA CCA CAC CTT CTA C | 318 |
7 |
| Reverse | ATA GCA CAG CCT GGA TAG CAA C | 8 |
그런 후, 2% 아가로스 겔에서 PCR 반응액 5 μl를 로딩(loading)하고 1×TAE buffer(40 mM Tris, 20 mM 아세테이트(acetate) pH 8.1, 2 mM 에틸렌디아민사아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA) 포함)에서 100 볼트(volt)로 30분 동안 전기영동한 후 타입-1-프로콜라겐, MMP-1, 피브로넥틴 유전자의 발현량을 확인하였다.
4. 생체 내 실험(동물 실험)
1) 실험동물 및 상처 유발
생후 6주령의 수컷 Sprague-Dawley (SD) rat(180 내지 200g)를 대한 바이오링크(Daehan biolink, Eumsung, Chungbuk)로부터 분양받아 1주간 특정병원체 부재 무균 사육실에서 사육하였다. 온도는 22±3℃, 습도는 50±5%, 명암주기 12시간 밤과 낮 단위로 조절되는 표준사육 환경에서 적응과정을 거친 후 실험에 사용하였다. 실험기간 동안 사료(Purina, 한국)와 물의 양은 제한 없이 공급하였다.
실험의 모든 과정은 계명대학교 동물실험윤리위원회(IACUC)의 승인을 얻은 후 원칙을 준수하여 수행하였다.
실험군은 각 군당 5마리씩 무작위로 분류하여 증류수(D.W)에 용해한 2% 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose)를 도포한 용매대조군(VC), 퓨시드산나트륨(Fusidate Sodium) 20 mg/g이 함유된 시판연고를 도포한 양성대조군(PC), 1% 아사이베리 열수추출물 도포군(E1), 3% 아사이베리 열수추출물 도포군(E2), 5% 아사이베리 열수추출물 도포군(E3)으로 구성하였다.
각 대조군 및 실험군에 지름 6mm 크기의 솜에 50% 초산을 충분히 적신 후 하악 전치부 치은에 2분간 접촉시켜 상처를 유발하였다.
상처유발 후 6일간 ABWE를 매일 1회씩 상처부위에 50 μl를 도포하였고, 양성대조군은 퓨시드산나트륨(sodium fusidate) 150 mg을 도포하였다.
상처 치유의 진행과정은 0, 3 또는 6일에 시료도포 전 디지털 카메라를 이용해 각 군별로 일정거리에서 촬영하여 상처의 변화를 육안으로 관찰하였다. 각 군의 표피 또는 진피의 치유 정도를 병변 없음(no lesion (-)), 양호(mild (+)), 중도(moderate (++)), 심각(severe (+++))으로 주관적 판정하였다.
2) 헤마톡실린 & 에오신(
Hematoxylin
& eosin, H&E) 염색
절취한 상처 부위의 조직을 10% 중성 포르말린용액에 24시간 고정한 다음 통상적인 방법에 따라 수세, 탈수, 투명, 침투과정을 거쳐 파라핀에 포매하였다. 포매된 조직을 두께 4 μm로 절편을 만들어 H&E 염색한 후 광학현미경으로 표피의 두께, 염증 세포 침윤 등 피부조직의 변화를 관찰하였다.
3) 톨루이딘
블루
(
Toluidine
blue) 염색
절취한 상처 부위의 조직을 10% 중성 포르말린용액에 24시간 고정한 다음 통상적인 방법에 따라 수세, 탈수, 투명, 침투과정을 거쳐 파라핀에 포매하였다. 포매된 조직을 두께 4 μm로 절편을 만들어 톨루이딘 블루 염색한 후 광학현미경으로 진피 내 비만세포(mast cell)의 분포를 관찰하였다.
4)
메이슨
트리크롬(Masson’s
trichrome
) 염색
절취한 상처 부위의 조직을 10% 중성 포르말린용액에 24시간 고정한 다음 통상적인 방법에 따라 수세, 탈수, 투명, 침투과정을 거쳐 파라핀에 포매하였다. 포매된 조직을 두께 4 μm로 절편을 만들어 메이슨 트리크롬 염색한 후 광학현미경으로 표피의 두께, 염증 세포 침윤 등 피부조직의 변화를 관찰하였다.
<
실시예
2>
ABWE의
엘라스타아제
(
Elastase
) 활성 억제 확인
엘라스타아제는 피부 탄력을 관장하는 엘라스틴(Elastin)을 분해하는 단백질 분해 효소이며, 엘라스타아제는 콜라겐(collagen), 피브리노겐(fibrinogen) 면역계 및 혈전 인자를 분해하고, 외부에서 침입하는 미생물을 파괴한다.
특히 상처 치료에 있어서, 손상된 세포를 제거하여 세포 재생에 필요한 공간을 제공하는 역할을 한다.
ABWE의 엘라스타아제 활성 억제 효과를 확인한 결과 도 1과 같이, ABWE를 12.5 mg/mL의 저농도로 처리한 경우에도 대조군인 아스코르브산에 비하여 더 작은 엘라스타아제 활성 억제 효과를 보였다.
특히, 1,000 ppm의 농도에서 ABWE는 21.7%의 억제 활성을 보였다.
<
실시예
3>
ABWE의
콜라게나아제
(
아교질가수분해효소
,
Collagenase
) 활성 억제 확인
ABWE의 콜라게나아제(Collagenase) 활성 억제 효과를 확인한 결과 도 2와 같이, ABWE 및 대조군인 아스코르브산은 12.5 mg/mL의 저농도로 처리한 경우에는 비슷한 억제 활성을 보였지만, 2.5 mg/mL의 농도로 처리한 경우 ABWE의 억제 활성이 더 작은 것을 확인하였다.
특히, 1,000 ppm의 농도에서 ABWE는 56.4%의 억제 활성을 보였다.
<
실시예
4>
ABWE가
HS68 세포의 증식에 미치는 영향 확인
HS68 세포에 0.1, 0.3 또는 1 mb/mL의 농도의 ABME를 처리하여 농도에 따른 세포의 생존율을 확인하여 도 3 중 A에 나타내었다.
더불어 1000 ppm 농도의 아사이베리 열수추출물을 처리한 후, 시간별 증식 정도를 확인하여 도 3 중 B 에 나타내었다.
그 결과 농도 의존적으로 세포의 증식이 증가하였으며, 같은 농도의 ABME를 처리한 경우에도 시간 의존적으로 세포의 증식이 증가하였다.
따라서 본 발명의 ABME는 독성을 보이지 않는 것을 확인하였다.
<
실시예
5>
ABWE가
HS68 세포의 이동성에 미치는 영향 확인
상처치유 중에 세포 이동은 가장 중요한 역할로 알려져 있으므로, 세포 이동에 ABWE가 미치는 영향을 확인하기 위해 스크래치 상처 분석(scratch wound assay)을 실시하였다.
배양한 정상 인간 섬유아 세포(Normal human fibroblast cell)인 HS68 세포에 스크래치를 내고 ABWE를 2시간 동안 농도별로 처리한 결과 도 4와 같이, ABWE를 처리하지 않은 군보다 ABWE를 처리한 군에서 스크래치 부위로 세포이동이 더 활발한 것을 확인하였다.
<
실시예
6>
ABWE
처리에 따른 상처 치유와 관련된 유전자의
mRNA
발현 변화 분석
ABWE 처리에 따른 HS68 세포의 타입-1-프로콜라겐, MMP-1 및 피브로넥틴 mRNA 발현량을 측정하여 도 5에 나타내었다.
상기 피브로넥틴은 '세포외막단백질(Extracellular Matrix Protein)'로 훼손된 피부나 조직에서 손상된 부위를 덮어준다.
이후 세포들이 손상 부위를 덮은 세포외막단백질의 '그물망'에 붙어 성장하면서 상처가 회복된다.
더불어 상기 타입-1-프로콜라겐 및 MMP-1은 콜라겐 매트릭스(collagen matrix)를 분해하고 리모델링하는 효소이다.
아사이베리 추출물을 농도별로 처리했을 때 타입-1-프로콜라겐과 피브로넥틴은 농도 의존적으로 유의하게 증가하였지만, MMP-1은 유의하게 감소하는 것을 확인하였다.
<
실시예
7>
ABWE
처리에 따른 상처 치료 효과 확인
ABWE를 처리한 구강점막 상처의 육안적 치유 과정을 관찰하였다. 상처의 정도를 평가하여 하기 표 2에 나타내었고, 치유 과정을 사진으로 찍어 도 6에 나타내었다.
| Groups | |||||
| PC | VC | E1 | E2 | E3 | |
| Day 0 | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ |
| Day 3 | +++ | +++ | ++ | ++ | ++ |
| Day 6 | + | + | + | - | - |
상기 표 2와 같이, 상처 유발 3일째에서 ABWE 도포군인 E1, E2 또는 E3의 상처 치유 효과가 더 좋은 것을 확인할 수 있었다.
더불어 도 6를 참고하면 구강점막 상처 유발 직후 모든 군에서 명확한 형태의 궤양을 관찰할 수 있었고, 3일째 각 군간의 치유속도의 차이가 육안적으로 관찰되기 시작하였다. 6일째 ABWE 도포군에서는 거의 상피화가 완성된 모습을 관찰할 수 있었고, 양성대조군과 용매대조군에서는 궤양의 크기는 감소하였지만 중심부의 궤양이 다소 관찰되었다.
<
실시예
8> 간 및 비장 무게 측정
더불어 각 시험군의 마우스로부터 간, 비장(spleen)을 적출하고, 이를 생리식염수로 씻어내고 여과지로 수분을 제거한 후 무게를 측정하였다.
그 결과 도 7과 같이, 간의 무게(A)는 모든 군에서 유의한 차이가 없었지만, 비장의 무게(B)는 감소된 것을 확인하였다.
<
실시예
9>
ABWE
처리에 따른 구강점막 상처의 혈액학적 변화
실험 종료 후 안락사하고 부검 시 심장에서 채혈을 실시하였다. 채혈한 혈액은 EDTA 튜브에 넣어 혈액분석기를 통해 호중구(neutrophil), 림프구(lymphocyte), 단핵구(monocyte), 호산구(eosinophil) 및 호염구(basophil)를 분석하여 염증세포의 침윤변화를 관찰하였다.
그 결과 도 8과 같이, 대조군에 비하여 ABWE 도포군인 E1, E2 또는 E3의 호중구, 림프구 및 단핵구의 수치는 감소한 것을 확인하였다.
<
실시예
10>
ABWE
처리에 따른 조직학적 변화 관찰
ABWE를 처리한 후, 구강 점막 상처의 표피간격 및 염증관련 세포를 관찰하였다.
그 결과 도 9과 같이, 대조군에 비해 ABWE를 처리한 시험군에서 표피와 진피층 배열이 규칙적이고 염증이 개선된 양상을 확인하였다.
더불어 구강점막 상처의 진피층 내 콜라겐의 양과 형태를 관찰하였다.
그 결과 도 10과 같이, 대조군에 비해 ABWE를 처리한 시험군은 콜라겐의 밀도가 조밀하고 배열이 규칙적인 것을 확인하였다.
더불어 ABWE를 처리한 후, 구강점막 상처의 비만 세포의 분포 양상을 관찰하였다.
그 결과 도 11과 같이, 대조군에 비해 ABWE를 처리한 시험군은 비만 세포의 수가 다소 적은 것을 확인하였다.
비만 세포는 히스타민 등 염증 매개체(mediator)를 포함하는 과립을 가지고 있다. 때문에 비만 세포가 활성화되면, 탈과립에 의해 과립 내부의 염증 매개체가 유리되면서 염증 반응이 일어난다. 때문에 ABWE를 처리한 시험군은 비만 세포의 수가 적기 때문에 염증이 개선되었다고 판단하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
<110> INDUSTRY ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION KEIMYUNG UNIVERSITY
<120> Composition for preventing or treating oral disease comprising
acai berry extract
<130> ADP-2015-0289
<160> 8
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Type I-procollagen primer_forward
<400> 1
gcttcaccta cagcgtcact 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Type I-procollagen primer_Reverse
<400> 2
aagccgaatt cctggtctgg 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MMP-1 primer_Forward
<400> 3
gatgtggagt gcctgatgtg 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MMP-1 primer_Reverse
<400> 4
tgcttgaccc tcagagacct 20
<210> 5
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fibronectin primer_Forward
<400> 5
actctgacag gcctcacca 19
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fibronectin primer_Reverse
<400> 6
gtgtaggggt caaagcacga 20
<210> 7
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta-actin primer_forward
<400> 7
aatctggcac cacaccttct ac 22
<210> 8
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta-actin primer_reverse
<400> 8
atagcacagc ctggatagca ac 22
Claims (6)
- 아사이베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강 점막 상처 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 추출물은 열수 추출물인 것을 특징으로 하는 구강 점막 상처 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 아사이베리 추출물은 약학 조성물 전체 중량대비 1 내지 5 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 구강 점막 상처 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 겔제, 유제, 주사제, 산제, 과립제, 에어로솔제, 페이스트제, 경피흡수제 및 패치제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 제형인 것을 특징으로 하는 구강 점막 상처 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 아사이베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강 점막 상처 예방 또는 개선용 건강식품.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020150106577A KR101751596B1 (ko) | 2015-07-28 | 2015-07-28 | 아사이베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150106577A KR101751596B1 (ko) | 2015-07-28 | 2015-07-28 | 아사이베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
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|---|---|
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ID=58155270
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|---|
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010540647A (ja) * | 2007-10-01 | 2010-12-24 | コルゲート・パーモリブ・カンパニー | 植物性抽出物を含有する口腔組成物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101488462B1 (ko) | 2011-12-28 | 2015-02-03 | 이성용 | 아사이베리가 첨가된 김치 및 그 제조방법 |
-
2015
- 2015-07-28 KR KR1020150106577A patent/KR101751596B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| KR20170014051A (ko) | 2017-02-08 |
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