KR101739104B1 - 뇌전증 관련 뇌 체성 유전 변이 및 이의 이용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증과 관련하여, 뇌전증을 유발하는 뇌 체성 유전 변이 및 이의 이용에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 염기서열의 변이가 일어난 mTOR(Mammalian target of rapamycin) 유전자 또는 염기서열의 변이로 인해 아미노산 서열의 변이가 일어난 mTOR 단백질에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 유전자 또는 단백질을 이용한 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증의 진단 기술에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유전자 또는 단백질을 이용한 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증의 유도 기술에 관한 것이다.
Description
본 발명은 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증과 관련하여, 뇌전증을 유발하는 뇌 체성 유전 변이 및 이의 이용에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 염기서열의 변이가 일어난 mTOR(Mammalian target of rapamycin) 유전자 또는 염기서열의 변이로 인해 아미노산 서열의 변이가 일어난 mTOR 단백질에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 유전자 또는 단백질을 이용한 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증의 진단 기술에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유전자 또는 단백질을 이용한 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증의 유도 기술에 관한 것이다.
뇌전증(epilepsy)은 신경세포 중 일부가 짧은 시간에 과도한 전기를 발생시켜 반복적으로 발작이 발생하는 만성화된 질환군으로서, 신경생물학적, 정신적, 인지적, 사회적 변화를 수반하는 심각한 신경 질환이다.
뇌전증은 가장 흔한 신경계 질환으로, 전 세계 인구의 약 0.5%~1%가 뇌전증을 앓고 있다. 또한, 전 세계적으로는 매년 10만명당 45명 정도의 새로운 환자가 발생하고 있고, 우리나라의 경우 약 30~40만명의 뇌전증 환자가 있는 것으로 추정되며 매년 2만명 정도의 새로운 뇌전증 환자가 발생한다고 보고되고 있다. 또한, 전체 뇌전증의 70%가 소아 청소년 연령에서 시작되고, 특히 유아기에 발병률이 높은 것으로 알려져 있다. 발병률과 유병률은 생후 1년 이내에 가장 높았다가 급격히 낮아지고, 60세 이상의 노년층에서 다시 급격히 증가하는 U자 형태를 보이며, 일생 동안 발작을 경험하는 유병률은 10-15%에 이른다.
뇌전증 중에서 현재까지 개발된 항뇌전증 약물에 반응하지 않는 뇌전증을 난치성 뇌전증(intractable epilepsy)이라고 하며, 전체 뇌전증의 약 20%를 차지하고 있다.
난치성 뇌전증의 가장 흔한 원인은 대뇌피질 발달기형(Malformations of Cortical Developments, MCD)이다. 대뇌피질 발달기형은 신경세포의 이동, 분화 및 성장의 이상으로 인한 대뇌 피질 이상 발육 또는 신경세포 이동장애 등을 특징으로 하는 질환군으로 뇌전증 뿐만 아니라 발달 장애, 정신 지체 및 인지 기능 장애 등 여러 신경학적 장애를 초래한다. 최근 고해상도 자기공명영상(High-resolution magnetic resonance imaging) 등의 뇌 영상 장비 기술의 발달로 난치성 뇌전증 환자에서 대뇌피질 발달기형의 진단이 급격히 증가하고 있다
현재 대뇌피질 발달기형은 약물로 치료가 되지 않아 수술을 요하는 난치성 뇌전증 소아 환자의 50% 이상에서 관찰되는 것으로 알려져 있고, 소아에서 관찰되는 대부분의 산발적 대뇌피질 발달기형(sporadic MCD)의 경우 일란성 쌍둥이에서도 한 쪽에만 발병할 수 있고, 특별한 가족력 및 외부자극 없이 발생하는 것으로 알려져 있으며 질병 원인 및 병인 기전에 대한 이해가 절대적으로 부족한 실정이다.
대뇌피질 발달기형은 조직병리학적 특성에 따라 다양한 유형이 존재하고, 특히 그 빈도가 가장 높은 국소 피질 이형성증(focal cortical dysplasia, FCD), 편측 거대뇌증(hemimegalencephaly, HME) 및 결절성 경화증(Tuberous sclerosis complex, TSC)은 현재 존재하는 항뇌전증 약물에 반응 하지 않아 뇌전증 조절을 위하여 뇌 병변을 절제하는 뇌신경외과적 처리(neurosurgical treatment)를 필요로 한다.
따라서, 난치성 뇌전증을 유발하는 대뇌피질 발달기형 특이적 분자생물학적 진단 기술의 개발, 그리고 나아가 뇌전증의 병리를 이해하고 연구하기 위한 질병 모델의 개발이 시급한 실정이다.
종래 뇌전증의 연구를 위해 개발된 뇌전증 모델 동물로서 PLCβ4 유전자 결손 마우스에 관한 등록 선행특허(한국등록특허 10-1144326)가 있지만, mTOR 의 유전 변이를 이용한 뇌전증 동물모델은 알려진 바 없다. 특히, 난치성 뇌전증과 관련하여 뇌병변 특이적 체성 유전 변이의 발굴 및 질병모델 개발은 거의 전무한 상황이다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 대뇌피질 발달기형으로 인한 난치성 뇌전증 수술 환자의 타액(saliva)과 뇌 조직(brain tissue) 시료에서 mTOR 의 염기서열을 분석하여, 대뇌피질 발달기형, 그 중에서도 국소 피질 이형성증의 뇌 병변 특이적 체성 유전 변이를 발굴하였고, 상기 유전 변이가 뇌전증을 진단하기 위한 바이오마커로 사용될 수 있음을 확인하였다. 나아가, 본 발명자들은 상기 변이체를 세포에 도입할 경우 mTOR이 과잉활성화되고 mTOR 인산화효소가 활성화되므로 뇌전증이 유발될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증과 관련하여,뇌전증을 유발하는 뇌 체성 유전 변이 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
보다 상세하게, 본 발명의 하나의 목적은 염기서열의 변이가 일어난 mTOR 유전자 또는 그로 인해 아미노산 서열의 변이가 일어난 mTOR 단백질을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 유전자 또는 단백질을 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증의 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 조성물을 포함하는, 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증의 진단용 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증의 진단에 필요한 정보를 제공하기 위하여, 환자의 시료로부터 상기 유전자 또는 단백질을 검출하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 유전자 또는 단백질을 포함하는, 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증의 유도용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 유전자 또는 단백질이 도입된, 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증이 유도된 동물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 유전자를 세포에 도입시키는 단계를 포함하는, 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증을 유도하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 뇌전증이 유도된 동물에 뇌전증 치료 후보물질을 투여한 후 뇌전증 경감 여부를 확인하는 단계를 포함하는, 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증 치료제의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 대뇌피질 발달기형으로 인한 난치성 뇌전증 수술 환자로부터 타액 시료 및 뇌 조직 시료를 확보하였고, 염기서열 분석을 통하여, 상기 뇌전증 환자들에 특이적으로 존재하는 mTOR 유전자의 유전 변이 및 이에 의한 mTOR 단백질 변이 각 6종을 확인하였다 (표 1).
mTOR 유전자 변이 | mTOR 단백질 변이 | |
1 | T4447C | C1483R |
2 | G4448A | C1483Y |
3 | G7255A | E2419K |
4 | A7256G | E2419G |
5 | T7280C | L2427P |
6 | T7280A | L2427Q |
T4447C 는 mTOR 의 염기서열에서 4447번 위치의 티민(T)이 시토신(C)으로 치환된 변이를 말함 G4448A 는 mTOR 의 염기서열에서 4448번 위치의 구아닌(G)이 아데닌(A)으로 치환된 변이를 말함 G7255A 는 mTOR 의 염기서열에서 7255번 위치의 구아닌(G)이 아데닌(A)으로 치환된 변이를 말함 A7256G 는 mTOR 의 염기서열에서 7256번 위치의 아데닌(A)이 구아닌(G)으로 치환된 변이를 말함 T7280C 는 mTOR 의 염기서열에서 7280번 위치의 티민(T)이 시토신(C)으로 치환된 변이를 말함 T7280A 는 mTOR 의 염기서열에서 7280번 위치의 티민(T)이 아데닌(A)으로 치환된 변이를 말함 C1483R 은 mTOR 의 아미노산 서열에서 1483번 위치의 시스테인(C)이 알지닌(R)으로 치환된 변이를 말함 C1483Y 은 mTOR 의 아미노산 서열에서 1483번 위치의 시스테인(C)이 타이로신(Y)으로 치환된 변이를 말함 E2419K 은 mTOR 의 아미노산 서열에서 2419번 위치의 글루탐산(E)이 라이신(K)으로 치환된 변이를 말함 E2419G 은 mTOR 의 아미노산 서열에서 2419번 위치의 글루탐산(E)이 글라이신(G)으로 치환된 변이를 말함 L2427P 은 mTOR 의 아미노산 서열에서 2427번 위치의 루신(L)이 프롤린(P)으로 치환된 변이를 말함 L2427Q 은 mTOR 의 아미노산 서열에서 2427번 위치의 루신(L)이 글루타민(Q)으로 치환된 변이를 말함 |
이러한 mTOR 변이는 타액에서는 발견되지 않았고, 뇌 조직 시료에서 특이적으로 발견되었다(도 1 및 도 2). 또한, 각 난치성 뇌전증 환자 시료에 6종의 유전 변이 중 1종 또는 그 이상이 존재하는 것이 확인되었고, 유전변이율은 1.03%에서 9.77%까지 비율로 존재하는 것도 확인하였다.
상기 6종의 유전 변이 중, G4448A, G7255A 및 T7280C 의 유전 변이와 이에 의해 유도된 C1483Y, E2419K 및 L2427P의 단백질 변이는 이전에 본 발명자들이 확인한 바 있다. 그러나, T4447C, A7256G 및 T7280A의 유전 변이와 이에 의해 유도된 C1483R, E2419G 및 L2427Q의 단백질 변이는 본 발명에서 최초로 밝혀진 것이다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 상기 최초로 밝혀진 3종의 유전 변이를 각각 발현할 수 있는 mTOR 변이체 작제물(mTOR mutant construct)을 제조하여, 세포에 형질도입(transfection)하였으며, 그 결과 mTOR 단백질 활성 변화를 알 수 있는 S6 단백질의 인산화가 증가하고 (도 3), mTOR 인산화효소 활성이 증가하는 것을 확인하였다 (도 4). 이러한 결과는, 위와 같은 변이가 일어난 mTOR 유전자 또는 단백질이 뇌전증을 유발할 수 있음을 시사하는 것이다.
따라서, 본 발명은 mTOR 의 신규 유전 변이 및 이에 따른 신규 단백질 변이를 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 유전 변이 및 단백질 변이를 검출함으로써 뇌전증을 진단하는 기술 및 상기 유전 변이 및 단백질 변이를 이용하여 뇌전증을 유발함으로써 뇌전증 모델을 구축하는 기술을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 용어 "뇌전증"이란, 신경세포 중 일부가 짧은 시간에 과도한 전기를 발생시켜 발작이 반복적으로 발생하는 만성화된 질환을 의미한다. 본 발명에서 상기 뇌전증은 난치성 뇌전증을 포함한다. 또한, 상기 뇌전증은 대뇌피질 발달기형(Malformations of Cortical Developments, MCD)에 의해 유발된 뇌전증일 수 있고, 보다 바람직하게는 대뇌피질 발달기형에 의해 유발된 난치성 뇌전증일 수 있다. 또한, 상기 대뇌피질 발달기형은 국소 피질이형성증 (focal cortical dysplasia, FCD)일 수 있다. 또한, 본 발명에서 뇌전증은 mTOR 유전자의 유전 변이 또는 mTOR 단백질의 아미노산 변이를 수반하는 뇌전증일 수 있다.
mTOR(mammalian target of rapamycin) 단백질은 포유류에서 라파마이신의 표적 단백질이며, FK506 결합 단백질 12-라파마이신 관련 단백질(FK506 binding protein 12-rapamycin associated protein 1, FRAP1)로 알려져 있으며, 인간에서 FRAP1 유전자에 의해 발현된다. mTOR 단백질은 기능적으로 세포 성장, 세포 증식, 세포 사망, 세포 생존, 단백질 합성 및 전사를 조절하는 세린/트레오닌 단백질 키나제(serine/threonine protein kinase)이고, 포스파티딜이노시톨 3-인산화-관련 키나제 단백질 패밀리(phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase protein family)에 속한다. 본 발명에서 야생형의 mTOR 유전자 서열은 서열번호 1, mTOR 단백질 서열은 서열번호 2로 나타내었다.
본 발명에서 용어 "mTOR 변이 유전자"란, 야생형의 mTOR 유전자인 서열번호 1의 유전자의 염기서열에 변이가 일어난 것을 의미한다. 바람직하게, 서열번호 1의 염기서열의 4447번 위치의 T가 C로 치환, 4448번 위치의 G가 A로 치환, 7255번 위치의 G가 A로 치환, 7256번 위치의 A가 G로 치환, 7280번 위치의 T가 C로 치환, 및 7280번 위치의 T가 A로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 염기서열로 이루어진 유전자일 수 있다. 이 중, 4447번 위치의 T가 C로 치환, 7256번 위치의 A가 G로 치환 및/또는 7280번 위치의 T가 A로 치환된 유전 변이는 본 발명에서 처음 밝혀진 것이다.
본 발명에서 용어 "mTOR 변이 단백질"이란, 야생형의 mTOR 단백질인 서열번호 2의 단백질의 아미노산 서열에 변이가 일어난 것을 의미한다. 바람직하게, 서열번호 2의 아미노산 서열의 1483번 위치의 C가 R로 치환, 1483번 위치의 C가 Y로 치환, 2419번 위치의 E가 K로 치환, 2419번 위치의 E가 G로 치환, 2427번 위치의 L이 P로 치환, 및 2427번 위치의 L이 Q로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 단백질일 수 있다. 이 중, 1483번 위치의 C가 R로 치환, 2419번 위치의 E가 G로 치환 및/또는 2427번 위치의 L이 Q로 치환된 단백질 변이는 본 발명에서 처음 밝혀진 것이다.
또한, mTOR 변이 단백질은, 분자의 활성을 전체적으로 변경시키지 않는 범위 내에서 추가적인 변이를 포함할 수 있다. 분자의 활성을 전체적으로 변경시키지 않는 단백질 및 펩티드에서의 아미노산 교환은 당해 분야에 공지되어 있다(H. Neurath, R. L. Hill, The Proteins, Academic Press, New York, 1979). 경우에 따라서, 상기 mTOR 변이 단백질은, 인산화(phosphorylation), 황화(sulfation), 아크릴화(acrylation), 당화(glycosylation), 메틸화(methylation), 파네실화(farnesylation) 등으로 수식(modification) 될 수도 있다.
하나의 양태로서, 본 발명은, 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서, 1483번 위치의 시스테인(C)이 알지닌(R)으로 치환, 2419번 위치의 글루탐산(E)이 글라이신(G)으로 치환, 및 2427번 위치의 루신(L)이 글루타민(Q)으로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 단백질에 관한 것이다.
바람직한 예로, 상기 단백질에서, 상기 1483번 위치의 시스테인(C)이 알지닌(R)으로 치환된 단백질은 서열번호 1의 염기서열에서 4447번 위치의 티민(T)이 시토신(C)으로 치환된 유전자에 의해 코딩되는 것이고, 상기 2419번 위치의 글루탐산(E)이 글라이신(G)으로 치환된 단백질은 서열번호 1의 염기서열에서 7256번 위치의 아데닌(A)이 구아닌(G)으로 치환된 유전자에 의해 코딩되는 것이고, 상기 2427번 위치의 루신(L)이 글루타민(Q)으로 치환된 단백질은 서열번호 1의 염기서열에서 7280번 위치의 티민(T)이 아데닌(A)으로 치환된 유전자에 의해 코딩되는 것일 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은, 서열번호 1의 염기서열에 있어서, 4447번 위치의 티민(T)이 시토신(C)으로 치환, 7256번 위치의 아데닌(A)이 구아닌(G)으로 치환, 및 7280번 위치의 티민(T)이 아데닌(A)으로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 염기서열로 이루어진 유전자에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 유전자 또는 단백질을 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증의 진단용 조성물에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는, 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증의 진단용 키트에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명의 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증의 진단에 필요한 정보를 제공하기 위하여, 환자의 시료로부터 상기 유전자 또는 단백질을 검출하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 예로서, 상기 진단용 조성물 또는 키트는, 추가적으로 다음의 유전자 또는 단백질을 검출할 수 있는 제제를 포함할 수 있고, 상기 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법은 추가적으로 다음의 유전자 또는 단백질을 검출하는 방법을 포함할 수 있다:
서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서, 1483번 위치의 시스테인(C)이 타이로신(Y)으로 치환, 2419번 위치의 글루탐산(E)이 라이신(K)으로 치환, 및 2427번 위치의 루신(L)이 프롤린(P)으로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 단백질, 또는
서열번호 1의 염기서열에 있어서, 4448번 위치의 구아닌(G)이 아데닌(A)으로 치환, 7255번 위치의 구아닌(G)이 아데닌(A)으로 치환, 및 7280번 위치의 티민(T)이 시토신(C)으로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 염기서열로 이루어진 유전자.
본 발명에서 "유전자를 검출할 수 있는 제제"는 환자의 시료 내에서 mTOR 변이 유전자를 검출하기 위하여 사용될 수 있는 물질을 의미한다. 구체적인 일예로, 본 발명에서 제공하는 유전 변이를 포함하는 염기서열로 이루어진 유전자에 상보적인 프라이머(primer), 프로브(probe) 또는 안티센스 핵산(antisnense oligonucleotide) 등 일 수 있다. 상기 프라이머, 프로브 또는 안티센스 핵산은 서열번호 1의 유전자의 4447번 위치의 T가 C로 치환, 4448번 위치의 G가 A로 치환, 7255번 위치의 G가 A로 치환, 7256번 위치의 A가 G로 치환, 7280번 위치의 T가 C로 치환, 및 7280번 위치의 T가 A로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 염기서열로 이루어진 유전자에 특이적으로 결합하고 다른 핵산물질의 염기서열에는 특이적 결합을 하지 않는 것이 바람직하다.
이 때, 상보적으로 결합한다는 것은, 소정의 혼성화 또는 어닐링(annealing) 조건, 바람직하게는 생리학적 조건 하에서 안티센스 핵산이 mTOR 변이 유전자 타겟에 선택적으로 혼성화 할 정도로 충분히 상보적인 것을 의미하며, 실질적으로 상보적(substantially complementary) 및 완전히 상보적 (perfectly complementary)인 것을 모두 포함하는 의미를 가지며, 바람직하게는 완전히 상보적인 것을 의미한다.
일예로, 본원의 mTOR 변이 유전자 바이오마커를 검출하는 데 사용되는 제제는, 안티센스 핵산일 수 있다. 용어, "안티센스 핵산"은 타겟으로 하는 mTOR 변이 유전자에 대한 상보적인 서열을 가지고 있어 mTOR 변이 유전자와 이합체를 형성할 수 있는 핵산 기반의 분자를 의미하며, 본원의 mTOR 변이 유전자 바이오마커를 검출하는 데 사용될 수 있다.
다른 일예로, 본원의 mTOR 변이 유전자 바이오마커를 검출하는 데 사용되는 제제는 프라이머(primer) 쌍 또는 프로브(probe)이며, 본원 명세서에 mTOR 변이 유전자의 염기서열이 밝혀져 있으므로 당업자는 상기 서열을 바탕으로 이들 유전자의 특정 영역을 특이적으로 증폭하는 프라이머 또는 프로브를 디자인할 수 있다.
용어 "프라이머"란, 짧은 자유 3말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 핵산 서열로 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고 템플레이트 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 7개 내지 50개의 핵산서열을 의미한다. 프라이머는 보통 합성하지만 자연적으로 생성된 핵산에서 이용할 수도 있다. 프라이머의 서열은 반드시 주형의 서열과 정확히 같을 필요는 없으며, 충분히 상보적이어서 주형과 혼성화될 수 있으면 된다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응(즉, DNA 폴리머레이즈(polymerase) 또는 역전사 효소(reverse transcriptase)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오사이드 3인산(nucleoside triphosphate)의 존재 하에서 DNA 합성이 개시할 수 있다. 본 발명에서는 mTOR 염기서열 부위의 센스(sense) 및 안티센스(antisense) 프라이머를 이용하여 PCR 증폭을 실시하여 뇌전증을 진단할 수 있다. PCR 조건, 센스 및 안티센스 프라이머의 길이는 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 프라이머는 mTOR 변이 유전자를 증폭할 수 있는 프라이머 일 수 있다.
다른 일예로, 본원의 mTOR 변이 유전자 바이오마커를 검출하는 데 사용되는 제제는, 프로브일 수 있다. 용어, "프로브"란 mRNA와 특이적 결합을 이룰 수 있는 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기에 해당하는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미하며 라벨링(labeling) 되어 있어서 특정 mRNA의 존재 유무를 확인할 수 있다. 프로브는 올리고뉴클로타이드(oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA(single stranded DNA) 프로브, 이중쇄 DNA(double stranded DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다. 본 발명에서는 mTOR 유전변이와 상보적인 프로브를 이용하여 혼성화를 실시하여, 혼성화 여부를 통해 진단할 수 있다. 적당한 프로브의 선택 및 혼성화 조건은 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.
본 발명의 프라이머 또는 프로브는 포스포르아미다이트(phosphoramidite) 고체 지지체 방법, 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 기본 성질을 변화시키지 않는 추가의 특징을 혼입할 수 있다. 혼입할 수 있는 추가의 특징의 예로 메틸화, 캡화, 하나 이상의 핵산을 동족체로의 치환 및 핵산 간의 변형 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 "단백질을 검출할 수 있는 제제"는 환자의 시료 내에서 mTOR 변이 단백질을 검출하기 위하여 사용될 수 있는 물질을 의미한다. 바람직하게, 상기 mTOR 변이 단백질을 타겟(target)으로 하는 특정 화합물 또는 합성 물질일 수 있다. 구체적인 일예로, 서열번호 2의 아미노산 서열에서 1483번 위치의 C가 R로 치환, 1483번 위치의 C가 Y로 치환, 2419번 위치의 E이 K로 치환, 2419번 위치의 E이 G로 치환, 2427번 위치의 L이 P로 치환, 및 2427번 위치의 L이 Q로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 단백질에 특이적인 항체 또는 압타머일 수 있다. 바람직하게, 상기 항체는 단클론 항체 또는 다클론 항체일 수 있다.
용어 "항체"란 당해 분야에서 공지된 용어로서 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미한다. 본 발명의 목적상, 항체는 본 발명의 마커인 mTOR 변이 단백질에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며, 이러한 항체는, mTOR 변이 유전자를 통상적인 방법에 따라 발현벡터에 클로닝(cloning)하여 상기 mTOR 변이 유전자에 의해 코딩되는 mTOR 변이 단백질을 얻고, 얻어진 mTOR 변이 단백질로부터 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 여기에는 상기 mTOR 변이 단백질에서 만들어질 수 있는 부분 펩티드도 포함되며, 본 발명의 부분 펩티드로는, 최소한 7개 아미노산, 바람직하게는 9개 아미노산, 더욱 바람직하게는 12개 이상의 아미노산을 포함한다. 본 발명의 항체의 형태는 특별히 제한되지 않으며 다클론 항체, 단클론 항체 또는 항원 결합성을 갖는 것이면 그것의 일부도 본 발명의 항체에 포함되고 모든 면역 글로불린 항체가 포함된다. 나아가, 본 발명의 항체에는 인간화 항체 등의 특수 항체도 포함된다.
본 발명의 뇌전증 진단 바이오마커의 검출에 사용되는 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄(light chain) 및 2개의 전체 길이의 중쇄(heavy chain)를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며 Fab, F(ab'), F(ab') 2 및 Fv 등이 있다.
용어 "압타머"는, 소정의 표적 분자에 대한 결합 활성을 갖는 핵산 분자를 말한다. 본 발명의 압타머는, RNA, DNA, 수식 핵산 또는 이들의 혼합물 등의 직쇄상 또는 환상의 형태의 핵산일 수 있다. 압타머는, 파지 디스플레이(phage display) 또는 단클론 항체에 의해 생성되는 펩티드와 같은 것으로서, 선택된 표적에 특이적으로 결합할 수 있다. 전형적인 압타머는 크기가 10-15 kDa(30-45개의 뉴클레오티드)이며, 나노몰 이하(sub-nanomolar)의 친화성으로 그 표적에 결합할 수 있다. 압타머는 결합 상호작용(예컨대, 수소 결합, 정전기적 상보성, 소수성 접촉, 입체적 배제(steric exclusion)) 또는 항체-항원 복합체에서의 특이성을 통하여 선택된 표적에 특이적으로 결합할 수 있다.
또한, 본 발명은 mTOR 변이 유전자 또는 mTOR 변이 단백질을 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 대뇌피질 발달기형에 의해 유발되는 난치성 뇌전증의 진단용 조성물은, 키트의 형태로 구현되어 제공될 수 있다.
본 발명의 키트는 진단 바이오마커인 mTOR 변이 유전자 또는 mTOR 변이 단백질을 검출할 수 있다. 본 발명의 키트에는 mTOR 변이 유전자 또는 mTOR 변이 단백질을 검출하기 위한 프라이머, 프로브, 안티센스 핵산 또는 선택적으로 mTOR 변이 단백질을 인지하는 항체뿐만 아니라 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액 또는 장치가 포함될 수 있다.
구체적인 일례로서, 본 발명에서 mTOR 변이 유전자를 검출하기 위한 키트는 DNA 칩(chip)을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 뇌전증 진단용 키트일 수 있다. DNA 칩 키트는, 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA가 프로브로 부착되어 있는 기판, 형광표식 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한, 기판은 정량 대조구 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA를 포함할 수 있다. 또한, mTOR 변이 유전자를 검출하기 위한 키트는 PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. PCR 키트는, mTOR 변이 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너(container), 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한 정량 대조구로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할수 있다.
또 다른 구체적인 일례로서, 본 발명에서 mTOR 변이 단백질을 검출하기 위한 키트는 항체의 면역학적 검출을 위하여 기질, 적당한 완충용액, 발색 효소 또는 형광물질로 표지된 2차 항체, 발색 기질 등을 포함할 수 있다. 상기에서 기질은 니트로셀룰로오스 막, 폴리비닐 수지로 합성된 96 웰 플레이트, 폴리스티렌 수지로 합성된 96 웰 플레이트 및 유리로 된 슬라이드글라스 등이 이용될 수 있고, 발색효소는 퍼옥시다아제(peroxidase), 알칼라인 포스파타아제(Alkaline Phosphatase)가 사용될 수 있고, 형광물질은 FITC, RITC 등이 사용될 수 있고, 발색 기질액은 ABTS(2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)) 또는 OPD(o-페닐렌디아민), TMB(테트라메틸 벤지딘)가 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 대뇌피질 발달기형에 의해 유발되는 난치성 뇌전증의 진단에 필요한 정보를 제공하기 위하여, 환자의 시료로부터 mTOR 변이 유전자 또는 mTOR 변이 단백질을 검출하는 방법을 제공한다.
보다 구체적으로, mTOR 변이 유전자 또는 mTOR 변이 단백질을 검출하는 방법으로 수행할 수 있고, 환자의 시료로부터 게놈(genome) DNA 또는 총 단백질(total protein)의 분리는 공지의 공정을 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명에서 용어 "환자의 시료"란 mTOR 변이 유전자 또는 mTOR 변이 단백질을 검출할 수 있는 조직, 세포와 같은 시료 등을 포함한다. 바람직하게, 뇌 조직 시료일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 환자의 시료로부터 mTOR 변이 유전자를 검출하는 방법은, 환자의 시료로부터 핵산을 증폭하는 단계, 및 상기 증폭된 핵산의 염기서열을 결정하는 단계를 포함하는 방법으로 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 핵산을 증폭하는 단계는, 중합효소 연쇄반응(PCR), 멀티플렉스 PCR, 터치다운(touchdown) PCR, 핫 스타트(hot start) PCR, 네스티드(nested) PCR, 부스터(booster) PCR, 실시간(real-time) PCR, 분별 디스플레이 PCR(differential display PCR: DD-PCR), cDNA 말단의 신속 증폭(rapid amplification of cDNA ends: RACE), 인버스(inverse) 중합효소 연쇄반응, 벡토레트(vectorette) PCR, 테일-PCR (thermal asymmetric interlaced PCR, TAIL-PCR), 리가아제 연쇄 반응, 복구 연쇄 반응, 전사-중재 증폭, 자가 유지 염기서열 복제 또는 타깃 염기서열의 선택적 증폭 반응에 의하여 수행될 수 있다.
또한, 상기 증폭된 핵산의 염기서열을 결정하는 단계는, 생거(Sanger) 시퀀싱, 맥삼-길버트(Maxam-Gilbert) 시퀀싱, 샷건(Shotgun) 시퀀싱, 파이로시퀀싱, 마이크로어레이에 의한 혼성화, 대립유전자 특이적인 PCR(allele specific PCR), 다이나믹 대립유전자 혼성화 기법(dynamic allele-specific hybridization, DASH), PCR 연장 분석, TaqMan 기법, 자동염기서열분석, 또는 차세대 염기서열 분석에 의하여 수행될 수 있다. 차세대 염기서열 분석은, 당업계에 널리 사용되는 염기서열 분석 시스템을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 Roche 사의 454 GS FLX, Illumina 사의 Genome Analyzer, Applied Biosystems 사의 SOLid Platform 등을 이용할 수 있다.
또 다른 일예로, 환자의 시료로부터 mTOR 변이 단백질을 검출하는 방법은, 해당 아미노산 변이를 특이적으로 검출하는 항체를 이용한 웨스턴 블랏, ELISA, 방사선면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법, 보체 고정 분석법, FACS, 단백질 칩 등이 있으나 이로 제한되는 것은 아니다. 상기 분석 방법들을 통하여, mTOR 변이 단백질과 이에 대한 항체 사이의 항원-항체 복합체를 확인할 수 있고, mTOR 변이 단백질과 이에 대한 항체 사이의 항원-항체 복합체를 판단하여, 대뇌피질 발달기형에 의해 유발되는 난치성 뇌전증을 진단할 수 있다.
본원에서 "항원-항체 복합체"란 mTOR 변이 단백질과 이에 특이적인 항체의 결합물을 의미하고, 항원-항체 복합체의 형성 여부는 검출 라벨(detection label)의 시그널을 통해서 측정 가능하다.
이러한 검출 라벨은 효소, 형광물, 리간드, 발광물, 미소입자(microparticle), 레독스(redox) 분자 및 방사선 동위원소로 이루어진 그룹 중에서 선택할 수 있으며, 반드시 이로 제한되는 것은 아니다. 검출 라벨로서 효소가 사용되는 경우 이용 가능한 효소에는 β-글루쿠로니다제, β-D-글루코시다제, β-D-갈락토시다제, 우레아제, 퍼옥시다아제 또는 알칼라인 포스파타아제, 아세틸콜린에스테라제, 글루코즈 옥시다제, 헥소키나제와 GDPase, RNase, 글루코즈 옥시다제와 루시페라제, 포스포프럭토키나제, 포스포에놀피루베이트 카복실라제, 아스파르테이트 아미노트랜스페라제, 포스페놀피루베이트 데카복실라제, β-라타마제 등이 있으며 이로 제한되지 않는다. 형광물에는 플루오레신, 이소티오시아네이트, 로다민, 피코에리테린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, o-프탈데히드, 플루오레스카민 등이 있으며 이로 제한되지 않는다. 리간드에는 바이오틴 유도체 등이 있으며 이로 제한되지 않는다. 발광물에는 아크리디늄 에스테르, 루시페린, 루시퍼라아제 등이 있으며 이로 제한되지 않는다. 미소입자에는 콜로이드 금, 착색된 라텍스 등이 있으며 이로 제한되지 않는다. 레독스 분자에는 페로센, 루테늄 착화합물, 바이올로젠, 퀴논, Ti 이온, Cs 이온, 디이미드, 1,4-벤조퀴논, 하이드로퀴논, K4W(CN)8, [Os(bpy)3]2+, [RU(bpy)3]2+, [MO(CN)8]4- 등이 포함되며 이로 제한되지 않는다. 방사선동위원소에는 3H, 14C, 32P, 35S, 36Cl, 51Cr, 57Co, 58Co, 59Fe, 90Y, 125I, 131I, 186Re 등이 포함되며 이로 제한되지 않는다.
일 구체예로, mTOR 변이 단백질과 이에 대한 항체 사이의 항원-항체 복합체 측정은 ELISA법을 이용하는 것이다. ELISA는 고체 지지체에 부착된 항원을 인지하는 표지된 항체를 이용하는 직접적 ELISA, 고체 지지체에 부착된 항원을 인지하는 항체의 복합체에서 포획 항체를 인지하는 표지된 항체를 이용하는 간접적 ELISA, 고체 지지체에 부착된 항체와 항원의 복합체에서 항원을 인지하는 표지된 또 다른 항체를 이용하는 직접적 샌드위치 ELISA, 고체 지지체에 부착된 항체와 항원의 복합체에서 항원을 인지하는 또 다른 항체와 반응시킨 후 이 항체를 인지하는 표지된 2차 항체를 이용하는 간접적 샌드위치 ELISA 등 다양한 ELISA 방법을 포함한다. 보다 바람직하게는, 고체 지지체에 항체를 부착시키고 시료를 반응시킨 후 항원-항체 복합체의 항원을 인지하는 표지된 항체를 부착시켜 효소적으로 발색시키거나 항원-항체복합체의 항원을 인지하는 항체에 대해 표지된 2차 항체를 부착시켜 효소적으로 발색시키는 샌드위치 ELISA 방법에 의해서 검출한다. 진단 바이오마커인 mTOR 변이 단백질과 항체의 복합체 형성을 확인하여, 대뇌피질 발달기형에 의해 유발되는 난치성 뇌전증의 발병 여부를 확인할 수 있다.
다른 일 구체예로, mTOR 변이 단백질에 대한 하나 이상의 항체를 이용한 웨스턴 블랏을 이용할 수 있다. 예를 들어, 시료에서 전체 단백질을 분리하고, 이를 전기영동하여 단백질을 크기에 따라 분리한 다음, 니트로셀루로즈 막으로 이동시켜 항체와 반응시킬 수 있다. 생성된 항원-항체 복합체를 표지된 항체를 이용하여 확인하는 방법으로 mTOR 변이 유전자의 발현에 의해 생성된 mTOR 변이 단백질의 양을 확인하여, 뇌전증 여부를 확인할 수 있다. 상기 검출 방법은 mTOR 변이 단백질과 이에 대한 항체 사이의 항원-항체 복합체를 조사하는 방법으로 이루어진다.
또한, 다른 일 구체예로, mTOR 변이 단백질에 대한 하나 이상의 항체가 기판 위의 정해진 위치에 배열되어 고밀도로 고정화되어 있는 단백질 칩을 이용할 수 있다. 단백질 칩을 이용하여 시료를 분석하는 방법은, 시료에서 단백질을 분리하고, 분리한 단백질을 단백질 칩과 혼성화시켜서 항원-항체 복합체를 형성시키고, 이를 판독하여, 단백질의 존재를 확인하여, 대뇌피질 발달기형에 의해 유발되는 난치성 뇌전증의 발병 여부를 확인할 수 있다.
상기 검출 방법들을 통하여, mTOR 변이 유전자 또는 mTOR 변이 단백질이 검출되는 경우 대뇌피질 발달기형에 의해 유발되는 난치성 뇌전증으로 진단할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은, 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서, 1483번 위치의 시스테인(C)이 알지닌(R)으로 치환, 2419번 위치의 글루탐산(E)이 글라이신(G)으로 치환, 및 2427번 위치의 루신(L)이 글루타민(Q)으로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 단백질; 또는 서열번호 1의 염기서열에 있어서, 4447번 위치의 티민(Thymine, T)이 시토신(cytosine, C)으로 치환, 7256번 위치의 아데닌(Adenine, A)이 구아닌(Guanine, G)으로 치환, 및 7280번 위치의 티민(T)이 아데닌(A)으로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 염기서열로 이루어진 유전자를 포함하는 뇌전증 유도용 조성물에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 단백질 또는 유전자가 도입된, 뇌전증이 유도된 동물에 관한 것이다.
바람직하게, 상기 뇌전증은 대뇌피질 발달기형에 의해 유발되는 난치성 뇌전증일 수 있다.
바람직한 예로서, 상기 뇌전증 유도용 조성물 또는 뇌전증이 유도된 동물은, 추가적으로 다음의 유전자 또는 단백질을 포함할 수 있다:
서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서, 1483번 위치의 시스테인(C)이 타이로신(Y)으로 치환, 2419번 위치의 글루탐산(E)이 라이신(K)으로 치환, 및 2427번 위치의 루신(L)이 프롤린(P)으로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 단백질, 또는
서열번호 1의 염기서열에 있어서, 4448번 위치의 구아닌(G)이 아데닌(A)으로 치환, 7255번 위치의 구아닌(G)이 아데닌(A)으로 치환, 및 7280번 위치의 티민(T)이 시토신(C)으로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 염기서열로 이루어진 유전자.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 mTOR 변이 유전자를 생체 외에서 세포에 도입시키는 단계를 포함하는, 뇌전증을 유도하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 용어, "유도"란, 정상 상태에서 병리 상태로 변화를 유발하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적상, 유도는 뇌전증이 발병하지 않은 상태에서 뇌전증이 발병하는 상태로 변화하는 것이다. 바람직하게, 상기 뇌전증은 대뇌피질 발달기형에 의해 유발되는 난치성 뇌전증일 수 있다.
일예로, mTOR 변이 유전자 또는 mTOR 변이 단백질을 세포에 도입함으로써, 뇌전증이 유도된 세포를 제조할 수 있다. 상기 세포는 뇌세포 또는 배아를 포함한다. mTOR 변이 유전자 또는 mTOR 변이 단백질이 도입된 세포를 발생시킴으로써 뇌전증이 유도된 동물을 제조할 수도 있다. mTOR 변이 유전자 또는 mTOR 변이 단백질이 도입될 경우, mTOR 변이에 의해 과도하게 mTOR 활성화가 일어나 신경세포의 이동에 장애가 발생하고 인산화된 S6 단백질이 크게 증가하여 뇌전증이 유도될 수 있다.
mTOR 단백질 또는 아미노산 서열에 변이가 일어난 mTOR 단백질은 당 분야에 널리 공지된 방법으로 천연에서 추출 및 정제하여 얻을 수 있다. 달리는, 아미노산 서열에 변이가 일어난 mTOR 단백질은 화학적으로 합성(Merrifleld, J. Amer. Chem. Soc. 85:2149-2156, 1963)하거나 유전자 재조합 기술을 이용하여 얻을 수 있다.
화학적으로 합성하여 제조하는 경우, 당 분야에 널리 공지된 폴리펩타이드 합성법을 이용하여 얻을 수 있다. 유전자 재조합 기술을 이용할 경우, 아미노산 서열에 변이가 일어난 mTOR 단백질을 코딩하는 핵산을 적절한 발현 벡터에 삽입하고, 벡터를 숙주세포로 형질전환하여 아미노산 서열이 변이된 mTOR 단백질이 발현되도록 숙주 세포를 배양한 뒤, 숙주세포로부터 아미노산 서열이 변이된 mTOR 단백질을 회수하는 과정으로 수득할 수 있다. 단백질은 선택된 숙주 세포에서 발현시킨 후, 분리 및 정제를 위해 통상적인 생화학 분리 기술, 예를 들어 단백질 침전제에 의한 처리(염석법), 원심분리, 초음파파쇄, 한외여과, 투석법, 분자체 크로마토그래피(겔여과), 흡착크로마토그래피, 이온교환 크로마토그래피, 친화도 크로마토그래피 등의 각종 크로마토그래피 등을 이용할 수 있으며, 통상적으로 순도가 높은 단백질을 분리하기 위하여 이들을 조합하여 이용한다.
mTOR 단백질 또는 아미노산 서열에 변이가 일어난 mTOR 단백질을 코딩하는 염기서열은, 천연에서 분리되거나 화학적 합성법을 이용하여 제조할 수 있다. 상기 염기서열을 갖는 핵산은 단쇄 또는 이중쇄일 수 있으며, DNA 분자(게놈, cDNA) 또는 RNA 분자일 수 있다. 화학적으로 합성하여 제조하는 경우, 당업계에 널리 공지된 합성법, 예를 들어 문헌(Engels and Uhlmann, Angew Chem Int Ed Engl. 37:73-127, 1988)에 기술된 방법을 이용할 수 있으며, 트리에스테르, 포스페이트, 포스포르아미다이트 및 H-포스페이트 방법, PCR 및 기타 오토프라이머 방법, 고체 지지체상의 올리고뉴클레오타이드 합성법 등을 들 수 있다.
보다 바람직한 양태로서, 본 발명의 mTOR 변이 단백질 또는 변이 유전자는 재조합 벡터를 이용하여 세포, 배아 또는 동물에 도입할 수 있다.
본 발명에서 "벡터"란 목적 단백질을 코딩하는 염기서열을 숙주 세포로 도입되기 위한 수단을 의미한다. 본 발명의 벡터는 플라스미드 벡터, 코즈미드 벡터, 바이러스 벡터 등을 포함한다. 적합한 발현벡터는 프로모터, 오퍼레이터, 개시코돈, 종결코돈, 폴리아데닐화 시그널, 인핸서 같은 발현 조절 요소 외에도 막 표적화 또는 분비를 위한 신호 서열 또는 리더 서열을 포함하며 목적에 따라 다양하게 제조될 수 있다. 개시 코돈 및 종결 코돈은 일반적으로 목적 단백질을 코딩하는 염기서열의 일부로 간주되며, 유전자 작제물이 투여되었을 때 개체에서 반드시 작용을 나타내야 하며 코딩 서열과 인프레임(in frame)에 있어야 한다. 벡터의 프로모터는 구성적 또는 유도성일 수 있다. 또한 발현벡터는 벡터를 함유하는 숙주 세포를 선택하기 위한 선택성 마커를 포함하고, 복제 가능한 발현벡터인 경우 복제 기원을 포함한다. 벡터는 자가 복제하거나 숙주 게놈 DNA에 통합될 수 있다.
바람직하게는 벡터 내로 삽입되어 전달된 유전자가 숙주세포의 게놈 내로 비가역적으로 융합되어 세포 내에서 유전자 발현이 장기간 안정적으로 지속되도록 하는 벡터이다.
본 발명의 mTOR 변이 단백질 또는 변이 유전자는 세포에 도입될 수 있으며, 바람직하게는 뇌세포에 도입될 수 있다. 또한, 배아에 도입될 수 있으며, 바람직하게는 뇌의 형성 또는 발달단계에 있는 배아에 도입될 수 있다.
단백질 또는 유전자를 도입하는 방법은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 형질전환(transformation), 형질도입(transfection 또는 transduction) 등의 방법을 통하여 벡터를 세포 내로 삽입할 수 있다. 세포 내로 삽입된 벡터는 세포 내에서 유전자 발현이 지속적으로 일어나 아미노산 서열이 변이된 mTOR 단백질을 생성할 수 있다.
본 발명에서 용어, "뇌전증이 유도된 동물"이란 인간을 제외한 동물을 의미하는 것으로, 세포 내 mTOR 단백질 활성이 정상 세포에 비하여 증가되도록 형질의 변형이 유도된 동물을 의미하고, 아미노산 서열이 변이된 mTOR 단백질을 발현하는 벡터를 세포 내 유입함으로써 형질전환을 유도할 수 있다. 뇌전증이 발생된 상기 형질전환 동물은 뇌전증 동물 모델로 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 "동물 모델(animal model)" 또는 "질환 모델(disease model)"은 사람의 질병과 유사한 특정 질환을 가지고 있어서 병인을 규명하고, 병태를 확인할 수 있는 연구 대상이 될 수 있는 모델이 되는 동물을 의미한다. 동물 모델로서 사용하기 위한 동물은, 인간에서와 같은 효과를 예측할 수 있으며, 쉽게 만들 수 있고, 재현성이 있다. 또한, 인간질병의 병인과 같거나 유사하게 진행되어야 한다. 따라서, 인간과 같은 포유류 척추동물이면서, 장기 등의 체내 구조, 면역체계, 체온 등이 유사하고, 고혈압, 암, 면역결핍 등의 질환을 앓는 동물이 동물 모델로서 적합하다. 이런 동물은 바람직하게는 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 래빗, 마우스, 래트, 기니피그, 햄스터 등의 포유류이고, 보다 바람직하게는 마우스, 래트, 기니피그, 햄스터 등의 설치류이다. 특히, 마우스는 소형동물로 번식력이 우세하고, 사양관리가 쉽고, 질병에 강하며, 유전적으로 균일하며, 다양한 종류가 개발되었고, 사람에서 발생하는 질병과 같거나 유사한 증상을 보이는 동물의 생산이 가능하여, 인간의 질병을 연구하는데 가장 많이 이용되고 있다.
본 발명의 동물 모델은 뇌전증 질환 모델로, 아미노산 서열이 변이된 mTOR 단백질이 발현되도록 유전자 조작하여 제조된 모델이다. 본 발명에서 제공하는 mTOR 변이 단백질 또는 변이 유전자는 뇌전증 유도능을 가지므로, 이들을 세포 또는 배아에 도입시켜 발생시킴으로써 뇌전증 질환 모델을 용이하게 제조할 수 있다. 바람직하게, 상기 뇌전증은 대뇌피질 발달기형에 의해 유발되는 난치성 뇌전증일 수 있다.
일예로, 본 발명에서는 mTOR 변이 단백질 또는 변이 유전자를 동물의 배아에 도입한 후 발생시킴으로써 뇌전증이 유도된 동물을 제조할 수 있다. 상기 mTOR 변이 단백질 또는 변이 유전자는 벡터에 포함된 형태로 배아에 도입될 수 있다. 배아에 벡터를 도입하는 방법은 특별히 한정되지 않는다. 바람직하게, 상기 벡터를 배아에 도입하는 시기는 배아기 중 대뇌 피질층이 형성되는 기간일 수 있다.
본 발명의 뇌전증 동물 모델은 유전자 기능에 대한 연구, 뇌전증의 분자적 기작 및 신규 항 뇌전증제 탐색 등의 연구에 효과적으로 사용할 수 있다.
따라서, 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 뇌전증이 유도된 동물에 뇌전증 치료 후보물질을 투여한 후 뇌전증 경감 여부를 확인하는 단계를 포함하는, 대뇌피질 발달기형에 의해 유발되는 난치성 뇌전증 치료제의 스크리닝 방법에 관한 것이다.
구체적으로, 상기 뇌전증이 유도된 동물은 뇌전증 치료 후보물질의 존재 및 부존재 하에서 뇌전증 증상 경감 여부를 확인하는 방법으로 뇌전증 치료제를 스크리닝 하는데 유용하게 사용할 수 있다. 뇌전증 증상을 간접적으로 또는 직접적으로 경감시키는 물질은 뇌전증 치료제로서 선택할 수 있다. 즉, 뇌전증 치료 후보물질의 부재 하에 뇌전증 증상을 측정하고, 뇌전증 치료 후보물질 존재 하에서 뇌전증 증상을 측정하여 양자를 비교한 후, 뇌전증 치료 후보물질이 존재할 때의 뇌전증 증상이 뇌전증 치료 후보물질의 부재 시 증상보다 경감시키는 물질을 뇌전증 치료제로 예측할 수 있는 것이다.
본 발명은 염기서열의 변이가 일어난 mTOR 유전자 또는 아미노산 서열의 변이가 일어난 mTOR 단백질을 이용하여 뇌전증을 진단하는 기술을 제공하며, 특히 대뇌피질 발달기형에 의해 유발되는 난치성 뇌전증 환자의 진단에 효과적이다. 또한, 본 발명은 염기서열의 변이가 일어난 mTOR 유전자 또는 아미노산 서열의 변이가 일어난 mTOR 단백질을 이용하여 뇌전증을 유도하는 기술을 제공하며, 이에 따라 제조된 뇌전증 동물 모델을 이용하여 유전자 기능에 대한 연구, 뇌전증의 분자적 기작 및 신규 항 뇌전증제 탐색 등의 연구가 가능하다.
도 1은 국소 피질 이형성증 2a형(focal cortical dysplasia type IIa, FCDIIa) 및 국소 피질 이형성증 2b형(focal cortical dysplasia type IIb, FCDIIb) 환자 10명의 뇌 조직에서 mTOR 표적 부위(아미노산 Cys1483, Glu2419, Leu2427을 포함하는 부위)에서 유전 변이를 검출한 결과 및 유전변이율(%)을 나타낸 것이다.
도 2는 국소 피질 이형성증 2a형 및 2b형 환자 10명의 타액 시료에서 mTOR 표적 부위(아미노산 Cys1483, Glu2419, Leu2427을 포함하는 부위)에서 유전 변이를 검출한 결과 및 유전변이율(%)을 나타낸 것이다.
도 3은 야생형 mTOR 단백질 또는 6가지의 각 mTOR 변이체가 도입된 HEK293T 세포에서 S6 인산화(phosphorylation)를 웨스턴 블랏(western blot)으로 분석한 결과를 나타낸다. "Empty"는 empty flag-tagged 벡터가 형질도입된 HEK293T 세포, "P-S6"은 인산화된 S6 단백질, "S6"는 S6 단백질, "Flag"은 flag 단백질을 나타낸다. "20% serum"은 20% serum에 1시간 동안 노출된 것으로 mTOR의 활성을 나타내는 양성 대조군(positive control)으로 사용하였다.
도 4는 야생형 mTOR 단백질 및 6가지의 각 mTOR 변이체가 도입된 HEK293T 세포에서 mTOR 인산화효소의 활성을 측정한 결과를 나타낸다. *p<0.05 and ***p<0.001, Error bars, s.e.m.
도 2는 국소 피질 이형성증 2a형 및 2b형 환자 10명의 타액 시료에서 mTOR 표적 부위(아미노산 Cys1483, Glu2419, Leu2427을 포함하는 부위)에서 유전 변이를 검출한 결과 및 유전변이율(%)을 나타낸 것이다.
도 3은 야생형 mTOR 단백질 또는 6가지의 각 mTOR 변이체가 도입된 HEK293T 세포에서 S6 인산화(phosphorylation)를 웨스턴 블랏(western blot)으로 분석한 결과를 나타낸다. "Empty"는 empty flag-tagged 벡터가 형질도입된 HEK293T 세포, "P-S6"은 인산화된 S6 단백질, "S6"는 S6 단백질, "Flag"은 flag 단백질을 나타낸다. "20% serum"은 20% serum에 1시간 동안 노출된 것으로 mTOR의 활성을 나타내는 양성 대조군(positive control)으로 사용하였다.
도 4는 야생형 mTOR 단백질 및 6가지의 각 mTOR 변이체가 도입된 HEK293T 세포에서 mTOR 인산화효소의 활성을 측정한 결과를 나타낸다. *p<0.05 and ***p<0.001, Error bars, s.e.m.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
1.
뇌전증
환자 시료
국소 피질 이형성증(focal cortical dysplasia, FCD)으로 인한 난치성 뇌전증 수술 환자 10명의 동의 하에 환자의 타액(약 1ml)과 포르말린 고정 파라핀 포매된 뇌 조직을 얻었다(세브란스 병원 소아신경외과 및 소아신경과).
10명의 환자 중 6명은 국소 피질 이형성증 2a형(focal cortical dysplasia type IIa, FCDIIa)으로, 4명은 국소 피질 이형성증 2b형(focal cortical dysplasia type IIb, FCDIIb) 로 진단되었다.
실시예
2. 표적 유전자 재시퀀싱(
Targeted
re
-
sequencing
)
실시예 1에서 준비한 10명 환자의 타액 및 포르말린 고정 파라핀 포매 조직에서 Qiamp mini DNA kit(Qiagen)과 prepIT-L2P purification kit(DNAgenotek)을 이용하여 게놈 DNA를 분리하였다. 이후 mTOR 표적 유전자 코돈 부위(아미노산 Cys1483, Glu2419, Leu2427을 포함하는 부위)가 포함되도록 2개의 표적을 가지는 2쌍의 프라이머를 제작하였다 (표 2).
표적 부위 | 프라이머 | 서열번호 | |
Chr1:11174301 ~Chr1:11174513 |
정방향 | 5'-TAGGTTACAGGCCTGGATGG-3' | 3 |
역방향 | 5'-CTTGGCCTCCCAAAATGTTA-3' | 4 | |
Chr1:11217133 ~Chr1:11217344 |
정방향 | 5'-TCCAGGCTACCTGGTATGAGA-3' | 5 |
역방향 | 5'-GCCTTCCTTTCAAATCCAAA-3' | 6 |
각각의 프라이머는 환자 특이적인 표지자(index)를 포함하고 있으며 한 환자의 시료당 한 가지의 표지자를 사용하여 유전변이 분석시 염기서열이 어느 환자에서 유래되었는지 알 수 있도록 하였다. 이렇게 제작한 프라이머를 사용하여 표적 부위의 PCR을 진행하여 2개의 표적 부위 염기서열을 증폭하였다. 이후 Truseq DNA kit(Illumina)를 이용하여 DNA library를 제작하였으며 Miseq sequencer(Illumina)를 이용하여 표적 유전자 재시퀀싱을 시행하였다.
실시예
3. 표적 유전자의 특정 위치에 존재하는 유전변이 확인
실시예 2의 결과로 환자 1명당 표적 부위 1156~348630x coverage를 가지는 표적 부위 시퀀싱 정보를 얻었다. 유전변이를 확인하기 위한 분석 도구로 IGV viewer(www.broadinstitute.org/igv/home) 및 in-house python script를 활용하였으며 1% 이상의 유전변이율을 보이는 경우만을 유전변이로 확정하였다. 도 1 및 도 2는 포르말린 고정 파라핀 포매 뇌 조직 및 타액에서 표적 부위의 유전변이율을 도식화한 것이다.
실시예
4.
뇌전증
환자에서의
유전 변이 확인
실시예 3의 결과로부터 10명의 환자에서 mTOR 유전자 표적 부위에 6가지 유전변이를 발견하였으며 이 중 3가지는 표적 유전자 재시퀀싱을 통해 새롭게 발굴된 유전변이이다 (표 3).
환자/성별 | 수술받은 나이 | 병리학 | MRI 결과 | 염기서열 변이 | 단백질 변이 | 유전변이율 (%) |
FCD67 /남 |
8년 10개월 | 피질이상적층 (Cortical dyslamination)/신경세포 이형성(Dysmorphic neurons)/FCDIIa | 우뇌 두정후두엽과 관련된 뇌연화증 (Encephalomalacia involving right parietooccipital lobe) | 4447T>C 7280T>C |
1483C>R 2427L>P |
1.21 1.09~3.98 |
FCD69 /여 |
3년 5개월 | 피질이상적층/신경세포 이형성/FCDIIa | 우뇌 전두엽 전체의 피질이형성증 만성(Diffuse cortical dysplasia in the Rt. Frontal lobe)/ | 4447T>C 7256A>G 7280T>C |
1483C>R 2419E>G 2427L>P |
1.03 2.46 1.79~6.35 |
FCD70 /여 |
1년 8개월 | 피질이상적층/신경세포 이형성/FCDIIa | 좌뇌 뇌섬엽 영역과 전두엽 측면, 우뇌 전두엽 영역의 피질이형성증(Cortical dysplasia in left insular area, frontal lobe side, right frontal lobe area) | 7280T>C | 2427L>P | 1.25~3.86 |
FCD78 /남 |
12년 1개월 | 피질이상적층/신경세포 이형성/FCDIIa | 좌뇌 측두엽의 이형성 피질 (Dysplastic cortex, Lt. temporal pole) | 4447T>C | 1483C>R |
2.05~2.41 |
FCD85 /여 |
17년 11개월 | 피질이상적층/신경세포 이형성/FCDIIa | 비정상 신호 없음(No abnormal signal intensity) | 7255G>A 7280T>C |
2419E>K 2427L>P |
2.09 3.31~4.07 |
FCD93 /여 |
3년 10개월 | 피질이상적층/신경세포 이형성/FCDIIa | 우뇌 전두두정엽 및 우뇌 후측두엽의 피질이형성증 (Cortical dysplasia involving right frontoparietal lobe and right posterior temporal lobe) | 7280T>C | 2427L>P | 1.00~1.86 |
FCD110 /여 |
14년 1개월 | 피질이상적층/신경세포 이형성/풍선세포(balloon cells)/ FCDIIb | 비정상 신호 없음(No abnormal signal intensity) | 4447T>C 4448G>A 7280T>C |
1483C>R 1483C>Y 2427L>P |
1.09~1.14 1.44 1.81~4.30 |
FCD113 /여 |
10년 | 피질이상적층/신경세포 이형성/풍선세포/ FCDIIb | 좌측 측두엽 및 후두엽의 피질이형성증(Cortical dysplasia involving left temporal lobe and occipital lobe) | 4448G>A 7280T>A 7280T>C |
1483C>Y 2427L>Q 2427L>P |
1.11 2.86~5.11 4.17 |
FCD114 /남 |
7년 10월 | 피질이상적층/신경세포 이형성/풍선세포/ FCDIIb | 좌뇌 중전두회의 피질이형성증 (Cortical dysplasia, left middle frontal gyrus) | 4447T>C 7255G>A 7280T>C |
1483C>R 2419E>K 2427L>P |
1.02 1.18 2.29~3.88 |
FCD128 /여 |
4년 4월 | 피질이상적층/신경세포 이형성/풍선세포/ FCDIIb | 우뇌 전두엽의 피질이형성증 (Cortical dysplasia, right frontal gyrus) | 4447T>C | 1483C>R | 6.61~9.77 |
이러한 mTOR 유전 변이는 타액에서는 발견되지 않았고, 포르말린 고정 파라핀 포매된 뇌 조직에서만 발견되었다(도 1 및 도 2). 유전변이율은 1.03%에서 9.77%까지 비율로 존재하는 것도 확인하였다.
새롭게 발견된 유전 변이는 mTOR 유전자인 서열번호 1(wild-type mTOR 유전자의 염기서열)의 염기서열에서 4447번 위치의 T가 C로 치환, 7256번 위치의 A가 G로 치환, 및 7280번 위치의 T가 A로 치환 된 것임을 확인하였다. 이러한 유전 변이로 인하여 mTOR 단백질인 서열번호 2(wild-type mTOR 단백질의 아미노산 서열)의 아미노산 서열에서 1483번 위치의 C이 R로 치환, 2419번 위치의 E이 G로 치환, 및 2427번 위치의 L이 Q로 치환된 것을 확인하였다
또한, mTOR 유전자인 서열번호 1의 염기서열 4447번 위치의 T가 C로 치환된 환자가 6명, 서열번호 1의 염기서열 7256번 위치의 A가 G로 치환된 환자가 1명, 서 열번호 1의 염기서열 7280번 위치의 T가A로 치환된 환자가 1명이었고, 상기 치환 된 세가지 유전 변이 중 하나 이상의 변이를 보이는 환자도 6명 있음을 확인하여, 하나 이상의 유전 변이로 인하여 뇌전증이 유발될 수 있음을 확인하였다.
또한, mTOR 유전자 염기서열이 변이됨에 따라 mTOR 단백질의 아미노산 서열도 변이되었는데, mTOR 단백질인 서열번호 2의 아미노산 서열 1483 위치의 C가 R로 치환된 환자가 6명, 서열번호 2의 아미노산 서열 2419번 위치의 E가 G로 치환된 환자가 1명, 서열번호 2의 아미노산 서열 2419번 위치의 L이 Q로 치환된 환자가 1명이었고, 상기 치환 된 세가지 아미노산 변이 중 하나 이상의 변이를 보이는 환자도 6명 있음을 확인하여, 하나 이상의 아미노산 변이로 인하여 뇌전증이 유발될 수 있음을 확인하였다.
실시예
5. 돌연변이 유발 및
mTOR
변이체
작제물
(
mTOR
mutant
construct
) 제작
야생형 mTOR 작제물이 플래그-태그 되어 있는 pcDNA3.1(pcDNA3.1 flag-tagged wild-type mTOR construct)을 캘리포니아대학교 샌디에고 캠퍼스(University of California, Sandiego)의 쿤 리앙 구안(Kun-Liang Guan) 박사로부터 제공받았다. 상기 작제물은 QuikChange Ⅱ site-directed mutagenesis kit(200523, Stratagene, USA)와 함께 mTOR 변이체 벡터(C1483R, E2419G, L2427Q, C1483Y, E2419K 및 L2427P)를 제조하기 위해 사용하였다.
pCIG-mTOR mutant-IRES-EGFP 벡터를 만들기 위하여 우선 다음의 annealing primer [forward primer 5’-AATTCCAATTGCCCGGGCTTAAGATCGATACGCGTA-3’(서열번호 19) and reverse primer 5’-ccggtacgcgtatcgatcttaagcccgggcaattgg-3’(서열번호 20))를 사용하여 pCIG2(CAG promoter-MCS-IRES-EGFP)에 MfeI과 MluI 제한효소 절단부위를 삽입하여 pCIG-C1을 만들었다. 새로 삽입한 MfeI과 MluI 제한효소 절단부위에 다음의 프라이머[hmTOR-MfeI-flag-F;gATcACAATTGTGGCCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGatgc (서열번호 21),
hmTOR-MluI-R;tgatcaACGCGTttaccagaaagggcaccagccaatatagc(서열번호 22)]를 사용하여 subcloning을 시행하였고. pCIG-mTOR wild type-IRES-EGFP과. pCIG-mTOR mutant-IRES-EGFP 벡터를 만들었다.
돌연변이 유발을 위해 사용한 프라이머는 표 4에 나타내었다.
이름 | 프라이머 | 서열번호 | |
C1483R | 정방향 | 5'-GGCCTCGAGGCGGCGCATGCGGC-3' | 7 |
역방향 | 5'-GCCGCATGCGCCGCCTCGAGGCC-3' | 8 | |
E2419G | 정방향 | 5'-GTCATGGCCGTGCTGGGAGCCTTTGTCTATGAC-3' | 9 |
역방향 | 5'-GTCATAGACAAAGGCTCCCAGCACGGCCATGAC-3' | 10 | |
L2427Q | 정방향 | 5'-GTCTATGACCCCTTGCAGAACTGGAGGCTGATG-3' | 11 |
역방향 | 5'-CATCAGCCTCCAGTTCTGCAAGGGGTCATAGAC-3' | 12 | |
C1483Y | 정방향 | 5'-GCCGCATGCGCTACCTCGAGGCC-3' | 13 |
역방향 | 5'-GGCCTCGAGGTAGCGCATGCGGC-3' | 14 | |
E2419K | 정방향 | 5'-GTGTCATGGCCGTGCTGAAAGCCTTTGTCTATGAC-3' | 15 |
역방향 | 5'-GTCATAGACAAAGGCTTTCAGCACGGCCATGACAC-3' | 16 | |
L2427P | 정방향 | 5'-GTCTATGACCCCTTGCCGAACTGGAGGCTGATG-3' | 17 |
역방향 | 5'-CATCAGCCTCCAGTTCGGCAAGGGGTCATAGAC-3' | 18 |
실시예
6. 세포 배양, 형질도입(
transfection
) 및
웨스턴
블랏
HEK293T cell(thermoscientific)을 10%의 FBS 포함하는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지에서 37℃, 5% CO2 조건으로 배양하였다. 세포는 jetPRIME 형질도입 시약(jetPRIME transfection reagent)(Polyplus, France)를 이용하여 empty flag-tagged 벡터, flag-tagged mTOR 야생형 및 flag-tagged mTOR 변이체로 형질도입하였다. 세포는 형질도입 후 24시간 동안 DMEM 배지에서 0.1%의 FBS로 serum-starved 하고 1mM의 MgCl2 및 CaCl2를 포함하는 PBS에서 37℃, 5% CO2 조건으로 1시간 동안 배양하였다. 세포는 1%의 Triton X-100, Halt 단백질 분해효소(Halt protease) 및 phosphatase inhibitor cocktail(78440, Thermo Scientific, USA)을 포함하는 PBS에서 용해(lyse)하였다. 단백질은 SDS-PAGE로 용해(resolve)하고 PVDF 막(membrane)(Milipore, USA)으로 이동시켰다. 막은 0.1%의 Tween 20(TBST)을 포함하는 TBS에서 3%의 BSA로 블락(block)하였다. 그 후, TBST로 4회 반복하여 세척하였다. 막은 1/1000로 희석된 anti-phospho-S6-ribosomal 단백질(5364, Cell Signaling Technology, USA), anti-S6 ribosomal 단백질(2217, Cell Signaling Technology, USA) 및 anti-flag M2(8164, Cell Signaling Technology, USA)를 포함하는 1차 항체와 함께 TBST에서 4℃로 각각 밤새 배양하였다. 배양 후, 상기 막은 TBST로 4회 반복하여 세척하였다. 그 후, 1/5000으로 희석된 HRP-linked anti-rabbit 또는 anti-mouse 이차 항체(secondary antibodies)(7074, Cell Signaling Technology, USA)와 함께 상온에서 2시간 동안 배양하였다. TBST를 세척하고, ECL 반응 시약을 이용하여 immunodetection을 수행하였다.
형질도입된 mTOR 변이체는 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서 1483번 위치의 시스테인(C)이 알지닌(R)으로 치환된 단백질을 발현하는 flag-tagged mTOR 변이체, 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서 2419번 위치의 글루탐산(E)이 글라이신(G)으로 치환된 단백질을 발현하는 flag-tagged mTOR 변이체 및 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서 2427번 위치의 루신(L)이 글루타민(Q)으로 치환된 단백질을 발현하는 flag-tagged mTOR 변이체이다. 또한, 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서 1483번 위치의 시스테인(C)이 타이로신(Y)으로 치환된 단백질을 발현하는 flag-tagged mTOR 변이체, 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서 2419번 위치의 글루탐산(E)이 라이신(K)으로 치환된 단백질을 발현하는 flag-tagged mTOR 변이체 및 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서 2427번 위치의 루신(L)이 프롤린(P)으로 치환된 단백질을 발현하는 flag-tagged mTOR 변이체이다.
그 결과, mTOR 변이체가 형질도입된 경우 mTOR가 과잉활성화(hyperactivation)되는 것을 확인하였다. 이는 mTOR 변이체에 의한 것으로, mTOR 활성화를 알 수 있는 주요한 일예인 S6 단백질의 인산화를 통하여 확인하였다(도 3).
실시예
7. 생체 외
mTOR
인산화효소 활성 측정(
In
vitro
mTOR
kinase
assay
)
mTOR의 인산화 활성은 K-LISA mTOR 활성 키트(CBA055, Calbiochem, USA)를 이용하여 제조업자의 프로토콜에 따라 측정하였다. 형질도입된 세포(HEK293T cell)는 1%의 Tween 20, Halt 단백질 분해효소 및 phosphatase inhibitor cocktail을 포함하는 TBS에서 용해(lyse)하였다. 전체 용해물(lysate)의 1mg은 15ul의 단백질 G-비드(G-beads)(10004D, Life technologies, USA)를 첨가하여 pre-clear하고 4℃에서 15분간 배양하였다. Anti-flag 항체를 pre-clear 된 용해물에 첨가하고 4℃에서 밤새 배양하였다. 그리고 20% 슬러리 단백질 G-비드 50ul를 첨가하고 4℃에서 90분간 배양하였다. 상청액(supernatant)을 조심스럽게 제거하였다. 펠릿 비드(pelleted beads)는 라이시스 버퍼(lysis buffer) 500ul로 4번 반복하여 세척하고 K-LISA mTOR 활성 키트(K-LISA mTOR activity kit)에서 제공받은 1X 인산화효소 버퍼(kinase buffer)로 1회 세척하였다. 펠릿 비드는 2X 인산화효소 버퍼 50ul 및 mTOR 기질(substrate)(p70S6K-GST fusion protein) 50ul로 재현탁하고 이어 30℃에서 30분간 배양하였다. 반응 혼합물(reaction mixture)은 글루타치온-코팅된 96-well 플레이트(Glutathione-coated 96-well plate)에 배양하고 30℃에서 30분간 배양하였다. Anti-p70S6K-pT389 항체, HRP 항체-결합체(antibody-conjugate) 및 TMB 기질(substrate)를 이용하여 인산화 기질(phosphorylated substrate)을 검출하였다. 상대적인 활성은 450nm에서 흡광도를 읽어 측정하였다.
형질도입된 세포는, 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서 1483번 위치의 시스테인(C)이 알지닌(R)으로 치환된 단백질을 발현하는 flag-tagged mTOR 변이체, 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서 2419번 위치의 글루탐산(E)이 글라이신(G)으로 치환된 단백질을 발현하는 flag-tagged mTOR 변이체 및 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서 2427번 위치의 루신(L)이 글루타민(Q)으로 치환된 단백질을 발현하는 flag-tagged mTOR 변이체로 형질도입하였다. 또한, 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서 1483번 위치의 시스테인(C)이 타이로신(Y)으로 치환된 단백질을 발현하는 flag-tagged mTOR 변이체, 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서 2419번 위치의 글루탐산(E)이 라이신(K)으로 치환된 단백질을 발현하는 flag-tagged mTOR 변이체 및 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서 2427번 위치의 루신(L)이 프롤린(P)으로 치환된 단백질을 발현하는 flag-tagged mTOR 변이체로 형질도입하였다.
그 결과, mTOR 변이체가 형질도입된 세포에서 상기 3가지 mTOR 변이체에 의해 mTOR 인산화 단백질이 매우 활성화되는 것을 확인하였다(도 4). 이러한 결과는, 위와 같은 변이가 일어난 mTOR 유전자 또는 단백질이 뇌전증을 유발할 수 있음을 시사하는 것이다.
<110> KOREA ADVANCED INSTITUTE OF SCIENCE AND TECHNOLOGY
Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University
<120> Brain somatic mutations associated to epilepsy and uses thereof
<130> DPP20142031KR
<160> 22
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 7650
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> gene
<222> (1)..(7650)
<223> wild type mTOR
<400> 1
atgcttggaa ccggacctgc cgccgccacc accgctgcca ccacatctag caatgtgagc 60
gtcctgcagc agtttgccag tggcctaaag agccggaatg aggaaaccag ggccaaagcc 120
gccaaggagc tccagcacta tgtcaccatg gaactccgag agatgagtca agaggagtct 180
actcgcttct atgaccaact gaaccatcac atttttgaat tggtttccag ctcagatgcc 240
aatgagagga aaggtggcat cttggccata gctagcctca taggagtgga aggtgggaat 300
gccacccgaa ttggcagatt tgccaactat cttcggaacc tcctcccctc caatgaccca 360
gttgtcatgg aaatggcatc caaggccatt ggccgtcttg ccatggcagg ggacactttt 420
accgctgagt acgtggaatt tgaggtgaag cgagccctgg aatggctggg tgctgaccgc 480
aatgagggcc ggagacatgc agctgtcctg gttctccgtg agctggccat cagcgtccct 540
accttcttct tccagcaagt gcaacccttc tttgacaaca tttttgtggc cgtgtgggac 600
cccaaacagg ccatccgtga gggagctgta gccgcccttc gtgcctgtct gattctcaca 660
acccagcgtg agccgaagga gatgcagaag cctcagtggt acaggcacac atttgaagaa 720
gcagagaagg gatttgatga gaccttggcc aaagagaagg gcatgaatcg ggatgatcgg 780
atccatggag ccttgttgat ccttaacgag ctggtccgaa tcagcagcat ggagggagag 840
cgtctgagag aagaaatgga agaaatcaca cagcagcagc tggtacacga caagtactgc 900
aaagatctca tgggcttcgg aacaaaacct cgtcacatta cccccttcac cagtttccag 960
gctgtacagc cccagcagtc aaatgccttg gtggggctgc tggggtacag ctctcaccaa 1020
ggcctcatgg gatttgggac ctcccccagt ccagctaagt ccaccctggt ggagagccgg 1080
tgttgcagag acttgatgga ggagaaattt gatcaggtgt gccagtgggt gctgaaatgc 1140
aggaatagca agaactcgct gatccaaatg acaatcctta atttgttgcc ccgcttggct 1200
gcattccgac cttctgcctt cacagatacc cagtatctcc aagataccat gaaccatgtc 1260
ctaagctgtg tcaagaagga gaaggaacgt acagcggcct tccaagccct ggggctactt 1320
tctgtggctg tgaggtctga gtttaaggtc tatttgcctc gcgtgctgga catcatccga 1380
gcggccctgc ccccaaagga cttcgcccat aagaggcaga aggcaatgca ggtggatgcc 1440
acagtcttca cttgcatcag catgctggct cgagcaatgg ggccaggcat ccagcaggat 1500
atcaaggagc tgctggagcc catgctggca gtgggactaa gccctgccct cactgcagtg 1560
ctctacgacc tgagccgtca gattccacag ctaaagaagg acattcaaga tgggctactg 1620
aaaatgctgt ccctggtcct tatgcacaaa ccccttcgcc acccaggcat gcccaagggc 1680
ctggcccatc agctggcctc tcctggcctc acgaccctcc ctgaggccag cgatgtgggc 1740
agcatcactc ttgccctccg aacgcttggc agctttgaat ttgaaggcca ctctctgacc 1800
caatttgttc gccactgtgc ggatcatttc ctgaacagtg agcacaagga gatccgcatg 1860
gaggctgccc gcacctgctc ccgcctgctc acaccctcca tccacctcat cagtggccat 1920
gctcatgtgg ttagccagac cgcagtgcaa gtggtggcag atgtgcttag caaactgctc 1980
gtagttggga taacagatcc tgaccctgac attcgctact gtgtcttggc gtccctggac 2040
gagcgctttg atgcacacct ggcccaggcg gagaacttgc aggccttgtt tgtggctctg 2100
aatgaccagg tgtttgagat ccgggagctg gccatctgca ctgtgggccg actcagtagc 2160
atgaaccctg cctttgtcat gcctttcctg cgcaagatgc tcatccagat tttgacagag 2220
ttggagcaca gtgggattgg aagaatcaaa gagcagagtg cccgcatgct ggggcacctg 2280
gtctccaatg ccccccgact catccgcccc tacatggagc ctattctgaa ggcattaatt 2340
ttgaaactga aagatccaga ccctgatcca aacccaggtg tgatcaataa tgtcctggca 2400
acaataggag aattggcaca ggttagtggc ctggaaatga ggaaatgggt tgatgaactt 2460
tttattatca tcatggacat gctccaggat tcctctttgt tggccaaaag gcaggtggct 2520
ctgtggaccc tgggacagtt ggtggccagc actggctatg tagtagagcc ctacaggaag 2580
taccctactt tgcttgaggt gctactgaat tttctgaaga ctgagcagaa ccagggtaca 2640
cgcagagagg ccatccgtgt gttagggctt ttaggggctt tggatcctta caagcacaaa 2700
gtgaacattg gcatgataga ccagtcccgg gatgcctctg ctgtcagcct gtcagaatcc 2760
aagtcaagtc aggattcctc tgactatagc actagtgaaa tgctggtcaa catgggaaac 2820
ttgcctctgg atgagttcta cccagctgtg tccatggtgg ccctgatgcg gatcttccga 2880
gaccagtcac tctctcatca tcacaccatg gttgtccagg ccatcacctt catcttcaag 2940
tccctgggac tcaaatgtgt gcagttcctg ccccaggtca tgcccacgtt ccttaacgtc 3000
attcgagtct gtgatggggc catccgggaa tttttgttcc agcagctggg aatgttggtg 3060
tcctttgtga agagccacat cagaccttat atggatgaaa tagtcaccct catgagagaa 3120
ttctgggtca tgaacacctc aattcagagc acgatcattc ttctcattga gcaaattgtg 3180
gtagctcttg ggggtgaatt taagctctac ctgccccagc tgatcccaca catgctgcgt 3240
gtcttcatgc atgacaacag cccaggccgc attgtctcta tcaagttact ggctgcaatc 3300
cagctgtttg gcgccaacct ggatgactac ctgcatttac tgctgcctcc tattgttaag 3360
ttgtttgatg cccctgaagc tccactgcca tctcgaaagg cagcgctaga gactgtggac 3420
cgcctgacgg agtccctgga tttcactgac tatgcctccc ggatcattca ccctattgtt 3480
cgaacactgg accagagccc agaactgcgc tccacagcca tggacacgct gtcttcactt 3540
gtttttcagc tggggaagaa gtaccaaatt ttcattccaa tggtgaataa agttctggtg 3600
cgacaccgaa tcaatcatca gcgctatgat gtgctcatct gcagaattgt caagggatac 3660
acacttgctg atgaagagga ggatcctttg atttaccagc atcggatgct taggagtggc 3720
caaggggatg cattggctag tggaccagtg gaaacaggac ccatgaagaa actgcacgtc 3780
agcaccatca acctccaaaa ggcctggggc gctgccagga gggtctccaa agatgactgg 3840
ctggaatggc tgagacggct gagcctggag ctgctgaagg actcatcatc gccctccctg 3900
cgctcctgct gggccctggc acaggcctac aacccgatgg ccagggatct cttcaatgct 3960
gcatttgtgt cctgctggtc tgaactgaat gaagatcaac aggatgagct catcagaagc 4020
atcgagttgg ccctcacctc acaagacatc gctgaagtca cacagaccct cttaaacttg 4080
gctgaattca tggaacacag tgacaagggc cccctgccac tgagagatga caatggcatt 4140
gttctgctgg gtgagagagc tgccaagtgc cgagcatatg ccaaagcact acactacaaa 4200
gaactggagt tccagaaagg ccccacccct gccattctag aatctctcat cagcattaat 4260
aataagctac agcagccgga ggcagcggcc ggagtgttag aatatgccat gaaacacttt 4320
ggagagctgg agatccaggc tacctggtat gagaaactgc acgagtggga ggatgccctt 4380
gtggcctatg acaagaaaat ggacaccaac aaggacgacc cagagctgat gctgggccgc 4440
atgcgctgcc tcgaggcctt gggggaatgg ggtcaactcc accagcagtg ctgtgaaaag 4500
tggaccctgg ttaatgatga gacccaagcc aagatggccc ggatggctgc tgcagctgca 4560
tggggtttag gtcagtggga cagcatggaa gaatacacct gtatgatccc tcgggacacc 4620
catgatgggg cattttatag agctgtgctg gcactgcatc aggacctctt ctccttggca 4680
caacagtgca ttgacaaggc cagggacctg ctggatgctg aattaactgc gatggcagga 4740
gagagttaca gtcgggcata tggggccatg gtttcttgcc acatgctgtc cgagctggag 4800
gaggttatcc agtacaaact tgtccccgag cgacgagaga tcatccgcca gatctggtgg 4860
gagagactgc agggctgcca gcgtatcgta gaggactggc agaaaatcct tatggtgcgg 4920
tcccttgtgg tcagccctca tgaagacatg agaacctggc tcaagtatgc aagcctgtgc 4980
ggcaagagtg gcaggctggc tcttgctcat aaaactttag tgttgctcct gggagttgat 5040
ccgtctcggc aacttgacca tcctctgcca acagttcacc ctcaggtgac ctatgcctac 5100
atgaaaaaca tgtggaagag tgcccgcaag atcgatgcct tccagcacat gcagcatttt 5160
gtccagacca tgcagcaaca ggcccagcat gccatcgcta ctgaggacca gcagcataag 5220
caggaactgc acaagctcat ggcccgatgc ttcctgaaac ttggagagtg gcagctgaat 5280
ctacagggca tcaatgagag cacaatcccc aaagtgctgc agtactacag cgccgccaca 5340
gagcacgacc gcagctggta caaggcctgg catgcgtggg cagtgatgaa cttcgaagct 5400
gtgctacact acaaacatca gaaccaagcc cgcgatgaga agaagaaact gcgtcatgcc 5460
agcggggcca acatcaccaa cgccaccact gccgccacca cggccgccac tgccaccacc 5520
actgccagca ccgagggcag caacagtgag agcgaggccg agagcaccga gaacagcccc 5580
accccatcgc cgctgcagaa gaaggtcact gaggatctgt ccaaaaccct cctgatgtac 5640
acggtgcctg ccgtccaggg cttcttccgt tccatctcct tgtcacgagg caacaacctc 5700
caggatacac tcagagttct caccttatgg tttgattatg gtcactggcc agatgtcaat 5760
gaggccttag tggagggggt gaaagccatc cagattgata cctggctaca ggttatacct 5820
cagctcattg caagaattga tacgcccaga cccttggtgg gacgtctcat tcaccagctt 5880
ctcacagaca ttggtcggta ccacccccag gccctcatct acccactgac agtggcttct 5940
aagtctacca cgacagcccg gcacaatgca gccaacaaga ttctgaagaa catgtgtgag 6000
cacagcaaca ccctggtcca gcaggccatg atggtgagcg aggagctgat ccgagtggcc 6060
atcctctggc atgagatgtg gcatgaaggc ctggaagagg catctcgttt gtactttggg 6120
gaaaggaacg tgaaaggcat gtttgaggtg ctggagccct tgcatgctat gatggaacgg 6180
ggcccccaga ctctgaagga aacatccttt aatcaggcct atggtcgaga tttaatggag 6240
gcccaagagt ggtgcaggaa gtacatgaaa tcagggaatg tcaaggacct cacccaagcc 6300
tgggacctct attatcatgt gttccgacga atctcaaagc agctgcctca gctcacatcc 6360
ttagagctgc aatatgtttc cccaaaactt ctgatgtgcc gggaccttga attggctgtg 6420
ccaggaacat atgaccccaa ccagccaatc attcgcattc agtccatagc accgtctttg 6480
caagtcatca catccaagca gaggccccgg aaattgacac ttatgggcag caacggacat 6540
gagtttgttt tccttctaaa aggccatgaa gatctgcgcc aggatgagcg tgtgatgcag 6600
ctcttcggcc tggttaacac ccttctggcc aatgacccaa catctcttcg gaaaaacctc 6660
agcatccaga gatacgctgt catcccttta tcgaccaact cgggcctcat tggctgggtt 6720
ccccactgtg acacactgca cgccctcatc cgggactaca gggagaagaa gaagatcctt 6780
ctcaacatcg agcatcgcat catgttgcgg atggctccgg actatgacca cttgactctg 6840
atgcagaagg tggaggtgtt tgagcatgcc gtcaataata cagctgggga cgacctggcc 6900
aagctgctgt ggctgaaaag ccccagctcc gaggtgtggt ttgaccgaag aaccaattat 6960
acccgttctt tagcggtcat gtcaatggtt gggtatattt taggcctggg agatagacac 7020
ccatccaacc tgatgctgga ccgtctgagt gggaagatcc tgcacattga ctttggggac 7080
tgctttgagg ttgctatgac ccgagagaag tttccagaga agattccatt tagactaaca 7140
agaatgttga ccaatgctat ggaggttaca ggcctggatg gcaactacag aatcacatgc 7200
cacacagtga tggaggtgct gcgagagcac aaggacagtg tcatggccgt gctggaagcc 7260
tttgtctatg accccttgct gaactggagg ctgatggaca caaataccaa aggcaacaag 7320
cgatcccgaa cgaggacgga ttcctactct gctggccagt cagtcgaaat tttggacggt 7380
gtggaacttg gagagccagc ccataagaaa acggggacca cagtgccaga atctattcat 7440
tctttcattg gagacggttt ggtgaaacca gaggccctaa ataagaaagc tatccagatt 7500
attaacaggg ttcgagataa gctcactggt cgggacttct ctcatgatga cactttggat 7560
gttccaacgc aagttgagct gctcatcaaa caagcgacat cccatgaaaa cctctgccag 7620
tgctatattg gctggtgccc tttctggtaa 7650
<210> 2
<211> 2549
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(2549)
<223> wild type mTOR
<400> 2
Met Leu Gly Thr Gly Pro Ala Ala Ala Thr Thr Ala Ala Thr Thr Ser
1 5 10 15
Ser Asn Val Ser Val Leu Gln Gln Phe Ala Ser Gly Leu Lys Ser Arg
20 25 30
Asn Glu Glu Thr Arg Ala Lys Ala Ala Lys Glu Leu Gln His Tyr Val
35 40 45
Thr Met Glu Leu Arg Glu Met Ser Gln Glu Glu Ser Thr Arg Phe Tyr
50 55 60
Asp Gln Leu Asn His His Ile Phe Glu Leu Val Ser Ser Ser Asp Ala
65 70 75 80
Asn Glu Arg Lys Gly Gly Ile Leu Ala Ile Ala Ser Leu Ile Gly Val
85 90 95
Glu Gly Gly Asn Ala Thr Arg Ile Gly Arg Phe Ala Asn Tyr Leu Arg
100 105 110
Asn Leu Leu Pro Ser Asn Asp Pro Val Val Met Glu Met Ala Ser Lys
115 120 125
Ala Ile Gly Arg Leu Ala Met Ala Gly Asp Thr Phe Thr Ala Glu Tyr
130 135 140
Val Glu Phe Glu Val Lys Arg Ala Leu Glu Trp Leu Gly Ala Asp Arg
145 150 155 160
Asn Glu Gly Arg Arg His Ala Ala Val Leu Val Leu Arg Glu Leu Ala
165 170 175
Ile Ser Val Pro Thr Phe Phe Phe Gln Gln Val Gln Pro Phe Phe Asp
180 185 190
Asn Ile Phe Val Ala Val Trp Asp Pro Lys Gln Ala Ile Arg Glu Gly
195 200 205
Ala Val Ala Ala Leu Arg Ala Cys Leu Ile Leu Thr Thr Gln Arg Glu
210 215 220
Pro Lys Glu Met Gln Lys Pro Gln Trp Tyr Arg His Thr Phe Glu Glu
225 230 235 240
Ala Glu Lys Gly Phe Asp Glu Thr Leu Ala Lys Glu Lys Gly Met Asn
245 250 255
Arg Asp Asp Arg Ile His Gly Ala Leu Leu Ile Leu Asn Glu Leu Val
260 265 270
Arg Ile Ser Ser Met Glu Gly Glu Arg Leu Arg Glu Glu Met Glu Glu
275 280 285
Ile Thr Gln Gln Gln Leu Val His Asp Lys Tyr Cys Lys Asp Leu Met
290 295 300
Gly Phe Gly Thr Lys Pro Arg His Ile Thr Pro Phe Thr Ser Phe Gln
305 310 315 320
Ala Val Gln Pro Gln Gln Ser Asn Ala Leu Val Gly Leu Leu Gly Tyr
325 330 335
Ser Ser His Gln Gly Leu Met Gly Phe Gly Thr Ser Pro Ser Pro Ala
340 345 350
Lys Ser Thr Leu Val Glu Ser Arg Cys Cys Arg Asp Leu Met Glu Glu
355 360 365
Lys Phe Asp Gln Val Cys Gln Trp Val Leu Lys Cys Arg Asn Ser Lys
370 375 380
Asn Ser Leu Ile Gln Met Thr Ile Leu Asn Leu Leu Pro Arg Leu Ala
385 390 395 400
Ala Phe Arg Pro Ser Ala Phe Thr Asp Thr Gln Tyr Leu Gln Asp Thr
405 410 415
Met Asn His Val Leu Ser Cys Val Lys Lys Glu Lys Glu Arg Thr Ala
420 425 430
Ala Phe Gln Ala Leu Gly Leu Leu Ser Val Ala Val Arg Ser Glu Phe
435 440 445
Lys Val Tyr Leu Pro Arg Val Leu Asp Ile Ile Arg Ala Ala Leu Pro
450 455 460
Pro Lys Asp Phe Ala His Lys Arg Gln Lys Ala Met Gln Val Asp Ala
465 470 475 480
Thr Val Phe Thr Cys Ile Ser Met Leu Ala Arg Ala Met Gly Pro Gly
485 490 495
Ile Gln Gln Asp Ile Lys Glu Leu Leu Glu Pro Met Leu Ala Val Gly
500 505 510
Leu Ser Pro Ala Leu Thr Ala Val Leu Tyr Asp Leu Ser Arg Gln Ile
515 520 525
Pro Gln Leu Lys Lys Asp Ile Gln Asp Gly Leu Leu Lys Met Leu Ser
530 535 540
Leu Val Leu Met His Lys Pro Leu Arg His Pro Gly Met Pro Lys Gly
545 550 555 560
Leu Ala His Gln Leu Ala Ser Pro Gly Leu Thr Thr Leu Pro Glu Ala
565 570 575
Ser Asp Val Gly Ser Ile Thr Leu Ala Leu Arg Thr Leu Gly Ser Phe
580 585 590
Glu Phe Glu Gly His Ser Leu Thr Gln Phe Val Arg His Cys Ala Asp
595 600 605
His Phe Leu Asn Ser Glu His Lys Glu Ile Arg Met Glu Ala Ala Arg
610 615 620
Thr Cys Ser Arg Leu Leu Thr Pro Ser Ile His Leu Ile Ser Gly His
625 630 635 640
Ala His Val Val Ser Gln Thr Ala Val Gln Val Val Ala Asp Val Leu
645 650 655
Ser Lys Leu Leu Val Val Gly Ile Thr Asp Pro Asp Pro Asp Ile Arg
660 665 670
Tyr Cys Val Leu Ala Ser Leu Asp Glu Arg Phe Asp Ala His Leu Ala
675 680 685
Gln Ala Glu Asn Leu Gln Ala Leu Phe Val Ala Leu Asn Asp Gln Val
690 695 700
Phe Glu Ile Arg Glu Leu Ala Ile Cys Thr Val Gly Arg Leu Ser Ser
705 710 715 720
Met Asn Pro Ala Phe Val Met Pro Phe Leu Arg Lys Met Leu Ile Gln
725 730 735
Ile Leu Thr Glu Leu Glu His Ser Gly Ile Gly Arg Ile Lys Glu Gln
740 745 750
Ser Ala Arg Met Leu Gly His Leu Val Ser Asn Ala Pro Arg Leu Ile
755 760 765
Arg Pro Tyr Met Glu Pro Ile Leu Lys Ala Leu Ile Leu Lys Leu Lys
770 775 780
Asp Pro Asp Pro Asp Pro Asn Pro Gly Val Ile Asn Asn Val Leu Ala
785 790 795 800
Thr Ile Gly Glu Leu Ala Gln Val Ser Gly Leu Glu Met Arg Lys Trp
805 810 815
Val Asp Glu Leu Phe Ile Ile Ile Met Asp Met Leu Gln Asp Ser Ser
820 825 830
Leu Leu Ala Lys Arg Gln Val Ala Leu Trp Thr Leu Gly Gln Leu Val
835 840 845
Ala Ser Thr Gly Tyr Val Val Glu Pro Tyr Arg Lys Tyr Pro Thr Leu
850 855 860
Leu Glu Val Leu Leu Asn Phe Leu Lys Thr Glu Gln Asn Gln Gly Thr
865 870 875 880
Arg Arg Glu Ala Ile Arg Val Leu Gly Leu Leu Gly Ala Leu Asp Pro
885 890 895
Tyr Lys His Lys Val Asn Ile Gly Met Ile Asp Gln Ser Arg Asp Ala
900 905 910
Ser Ala Val Ser Leu Ser Glu Ser Lys Ser Ser Gln Asp Ser Ser Asp
915 920 925
Tyr Ser Thr Ser Glu Met Leu Val Asn Met Gly Asn Leu Pro Leu Asp
930 935 940
Glu Phe Tyr Pro Ala Val Ser Met Val Ala Leu Met Arg Ile Phe Arg
945 950 955 960
Asp Gln Ser Leu Ser His His His Thr Met Val Val Gln Ala Ile Thr
965 970 975
Phe Ile Phe Lys Ser Leu Gly Leu Lys Cys Val Gln Phe Leu Pro Gln
980 985 990
Val Met Pro Thr Phe Leu Asn Val Ile Arg Val Cys Asp Gly Ala Ile
995 1000 1005
Arg Glu Phe Leu Phe Gln Gln Leu Gly Met Leu Val Ser Phe Val Lys
1010 1015 1020
Ser His Ile Arg Pro Tyr Met Asp Glu Ile Val Thr Leu Met Arg Glu
1025 1030 1035 1040
Phe Trp Val Met Asn Thr Ser Ile Gln Ser Thr Ile Ile Leu Leu Ile
1045 1050 1055
Glu Gln Ile Val Val Ala Leu Gly Gly Glu Phe Lys Leu Tyr Leu Pro
1060 1065 1070
Gln Leu Ile Pro His Met Leu Arg Val Phe Met His Asp Asn Ser Pro
1075 1080 1085
Gly Arg Ile Val Ser Ile Lys Leu Leu Ala Ala Ile Gln Leu Phe Gly
1090 1095 1100
Ala Asn Leu Asp Asp Tyr Leu His Leu Leu Leu Pro Pro Ile Val Lys
1105 1110 1115 1120
Leu Phe Asp Ala Pro Glu Ala Pro Leu Pro Ser Arg Lys Ala Ala Leu
1125 1130 1135
Glu Thr Val Asp Arg Leu Thr Glu Ser Leu Asp Phe Thr Asp Tyr Ala
1140 1145 1150
Ser Arg Ile Ile His Pro Ile Val Arg Thr Leu Asp Gln Ser Pro Glu
1155 1160 1165
Leu Arg Ser Thr Ala Met Asp Thr Leu Ser Ser Leu Val Phe Gln Leu
1170 1175 1180
Gly Lys Lys Tyr Gln Ile Phe Ile Pro Met Val Asn Lys Val Leu Val
1185 1190 1195 1200
Arg His Arg Ile Asn His Gln Arg Tyr Asp Val Leu Ile Cys Arg Ile
1205 1210 1215
Val Lys Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Glu Glu Glu Asp Pro Leu Ile Tyr
1220 1225 1230
Gln His Arg Met Leu Arg Ser Gly Gln Gly Asp Ala Leu Ala Ser Gly
1235 1240 1245
Pro Val Glu Thr Gly Pro Met Lys Lys Leu His Val Ser Thr Ile Asn
1250 1255 1260
Leu Gln Lys Ala Trp Gly Ala Ala Arg Arg Val Ser Lys Asp Asp Trp
1265 1270 1275 1280
Leu Glu Trp Leu Arg Arg Leu Ser Leu Glu Leu Leu Lys Asp Ser Ser
1285 1290 1295
Ser Pro Ser Leu Arg Ser Cys Trp Ala Leu Ala Gln Ala Tyr Asn Pro
1300 1305 1310
Met Ala Arg Asp Leu Phe Asn Ala Ala Phe Val Ser Cys Trp Ser Glu
1315 1320 1325
Leu Asn Glu Asp Gln Gln Asp Glu Leu Ile Arg Ser Ile Glu Leu Ala
1330 1335 1340
Leu Thr Ser Gln Asp Ile Ala Glu Val Thr Gln Thr Leu Leu Asn Leu
1345 1350 1355 1360
Ala Glu Phe Met Glu His Ser Asp Lys Gly Pro Leu Pro Leu Arg Asp
1365 1370 1375
Asp Asn Gly Ile Val Leu Leu Gly Glu Arg Ala Ala Lys Cys Arg Ala
1380 1385 1390
Tyr Ala Lys Ala Leu His Tyr Lys Glu Leu Glu Phe Gln Lys Gly Pro
1395 1400 1405
Thr Pro Ala Ile Leu Glu Ser Leu Ile Ser Ile Asn Asn Lys Leu Gln
1410 1415 1420
Gln Pro Glu Ala Ala Ala Gly Val Leu Glu Tyr Ala Met Lys His Phe
1425 1430 1435 1440
Gly Glu Leu Glu Ile Gln Ala Thr Trp Tyr Glu Lys Leu His Glu Trp
1445 1450 1455
Glu Asp Ala Leu Val Ala Tyr Asp Lys Lys Met Asp Thr Asn Lys Asp
1460 1465 1470
Asp Pro Glu Leu Met Leu Gly Arg Met Arg Cys Leu Glu Ala Leu Gly
1475 1480 1485
Glu Trp Gly Gln Leu His Gln Gln Cys Cys Glu Lys Trp Thr Leu Val
1490 1495 1500
Asn Asp Glu Thr Gln Ala Lys Met Ala Arg Met Ala Ala Ala Ala Ala
1505 1510 1515 1520
Trp Gly Leu Gly Gln Trp Asp Ser Met Glu Glu Tyr Thr Cys Met Ile
1525 1530 1535
Pro Arg Asp Thr His Asp Gly Ala Phe Tyr Arg Ala Val Leu Ala Leu
1540 1545 1550
His Gln Asp Leu Phe Ser Leu Ala Gln Gln Cys Ile Asp Lys Ala Arg
1555 1560 1565
Asp Leu Leu Asp Ala Glu Leu Thr Ala Met Ala Gly Glu Ser Tyr Ser
1570 1575 1580
Arg Ala Tyr Gly Ala Met Val Ser Cys His Met Leu Ser Glu Leu Glu
1585 1590 1595 1600
Glu Val Ile Gln Tyr Lys Leu Val Pro Glu Arg Arg Glu Ile Ile Arg
1605 1610 1615
Gln Ile Trp Trp Glu Arg Leu Gln Gly Cys Gln Arg Ile Val Glu Asp
1620 1625 1630
Trp Gln Lys Ile Leu Met Val Arg Ser Leu Val Val Ser Pro His Glu
1635 1640 1645
Asp Met Arg Thr Trp Leu Lys Tyr Ala Ser Leu Cys Gly Lys Ser Gly
1650 1655 1660
Arg Leu Ala Leu Ala His Lys Thr Leu Val Leu Leu Leu Gly Val Asp
1665 1670 1675 1680
Pro Ser Arg Gln Leu Asp His Pro Leu Pro Thr Val His Pro Gln Val
1685 1690 1695
Thr Tyr Ala Tyr Met Lys Asn Met Trp Lys Ser Ala Arg Lys Ile Asp
1700 1705 1710
Ala Phe Gln His Met Gln His Phe Val Gln Thr Met Gln Gln Gln Ala
1715 1720 1725
Gln His Ala Ile Ala Thr Glu Asp Gln Gln His Lys Gln Glu Leu His
1730 1735 1740
Lys Leu Met Ala Arg Cys Phe Leu Lys Leu Gly Glu Trp Gln Leu Asn
1745 1750 1755 1760
Leu Gln Gly Ile Asn Glu Ser Thr Ile Pro Lys Val Leu Gln Tyr Tyr
1765 1770 1775
Ser Ala Ala Thr Glu His Asp Arg Ser Trp Tyr Lys Ala Trp His Ala
1780 1785 1790
Trp Ala Val Met Asn Phe Glu Ala Val Leu His Tyr Lys His Gln Asn
1795 1800 1805
Gln Ala Arg Asp Glu Lys Lys Lys Leu Arg His Ala Ser Gly Ala Asn
1810 1815 1820
Ile Thr Asn Ala Thr Thr Ala Ala Thr Thr Ala Ala Thr Ala Thr Thr
1825 1830 1835 1840
Thr Ala Ser Thr Glu Gly Ser Asn Ser Glu Ser Glu Ala Glu Ser Thr
1845 1850 1855
Glu Asn Ser Pro Thr Pro Ser Pro Leu Gln Lys Lys Val Thr Glu Asp
1860 1865 1870
Leu Ser Lys Thr Leu Leu Met Tyr Thr Val Pro Ala Val Gln Gly Phe
1875 1880 1885
Phe Arg Ser Ile Ser Leu Ser Arg Gly Asn Asn Leu Gln Asp Thr Leu
1890 1895 1900
Arg Val Leu Thr Leu Trp Phe Asp Tyr Gly His Trp Pro Asp Val Asn
1905 1910 1915 1920
Glu Ala Leu Val Glu Gly Val Lys Ala Ile Gln Ile Asp Thr Trp Leu
1925 1930 1935
Gln Val Ile Pro Gln Leu Ile Ala Arg Ile Asp Thr Pro Arg Pro Leu
1940 1945 1950
Val Gly Arg Leu Ile His Gln Leu Leu Thr Asp Ile Gly Arg Tyr His
1955 1960 1965
Pro Gln Ala Leu Ile Tyr Pro Leu Thr Val Ala Ser Lys Ser Thr Thr
1970 1975 1980
Thr Ala Arg His Asn Ala Ala Asn Lys Ile Leu Lys Asn Met Cys Glu
1985 1990 1995 2000
His Ser Asn Thr Leu Val Gln Gln Ala Met Met Val Ser Glu Glu Leu
2005 2010 2015
Ile Arg Val Ala Ile Leu Trp His Glu Met Trp His Glu Gly Leu Glu
2020 2025 2030
Glu Ala Ser Arg Leu Tyr Phe Gly Glu Arg Asn Val Lys Gly Met Phe
2035 2040 2045
Glu Val Leu Glu Pro Leu His Ala Met Met Glu Arg Gly Pro Gln Thr
2050 2055 2060
Leu Lys Glu Thr Ser Phe Asn Gln Ala Tyr Gly Arg Asp Leu Met Glu
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Claims (17)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서, 2427번 위치의 루신(L)이 글루타민(Q)으로의 치환을 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 단백질 또는 서열번호 1의 염기서열에 있어서, 7280번 위치의 티민(T)이 아데닌(A)으로의 치환을 포함하는 염기서열로 이루어진 유전자를 검출할 수 있는 제제를 포함하는,
대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증의 진단용 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 조성물은,
서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서, 1483번 위치의 시스테인(C)이 알지닌(R)으로 치환, 1483번 위치의 시스테인(C)이 타이로신(Y)으로 치환, 2419번 위치의 글루탐산(E)이 라이신(K)으로 치환, 및 2427번 위치의 루신(L)이 프롤린(P)으로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 단백질, 또는
서열번호 1의 염기서열에 있어서, 4447번 위치의 티민(T)이 시토신(C)으로 치환, 4448번 위치의 구아닌(G)이 아데닌(A)으로 치환, 7255번 위치의 구아닌(G)이 아데닌(A)으로 치환, 및 7280번 위치의 티민(T)이 시토신(C)으로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 염기서열로 이루어진 유전자를
검출할 수 있는 제제를 추가로 포함하는 것인, 진단용 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 대뇌피질 발달기형은 국소 피질 이형성증(focal cortical dysplasia, FCD) 인, 진단용 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 유전자를 검출할 수 있는 제제는 상기 유전자에 상보적인 프라이머, 프로브 또는 안티센스 핵산인, 진단용 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 단백질을 검출할 수 있는 제제는 상기 단백질에 특이적인 항체 또는 압타머인, 진단용 조성물.
- 제4항의 조성물을 포함하는, 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증의 진단용 키트.
- 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증의 진단에 필요한 정보를 제공하기 위하여,
환자의 시료로부터 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서, 2427번 위치의 루신(L)이 글루타민(Q)으로의 치환을 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 단백질 또는 서열번호 1의 염기서열에 있어서, 7280번 위치의 티민(T)이 아데닌(A)으로의 치환을 포함하는 염기서열로 이루어진 유전자를 검출하는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 시료는 환자의 뇌 조직 시료인 방법.
- 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서, 2427번 위치의 루신(L)이 글루타민(Q)으로의 치환을 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 단백질 또는 서열번호 1의 염기서열에 있어서, 7280번 위치의 티민(T)이 아데닌(A)으로의 치환을 포함하는 염기서열로 이루어진 유전자를 포함하는,
대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증의 유도용 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 조성물은,
서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서, 1483번 위치의 시스테인(C)이 알지닌(R)으로 치환, 1483번 위치의 시스테인(C)이 타이로신(Y)으로 치환, 2419번 위치의 글루탐산(E)이 라이신(K)으로 치환, 및 2427번 위치의 루신(L)이 프롤린(P)으로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 단백질, 또는
서열번호 1의 염기서열에 있어서, 4447번 위치의 티민(T)이 시토신(C)으로 치환, 4448번 위치의 구아닌(G)이 아데닌(A)으로 치환, 7255번 위치의 구아닌(G)이 아데닌(A)으로 치환, 및 7280번 위치의 티민(T)이 시토신(C)으로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 염기서열로 이루어진 유전자를 추가로 포함하는 것인,
조성물.
- 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서, 2427번 위치의 루신(L)이 글루타민(Q)으로의 치환을 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 단백질 또는 서열번호 1의 염기서열에 있어서, 7280번 위치의 티민(T)이 아데닌(A)으로의 치환을 포함하는 염기서열로 이루어진 유전자가 도입된, 대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증이 유도된 동물의 세포.
- 제14항에 있어서, 상기 세포는,
서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서, 1483번 위치의 시스테인(C)이 알지닌(R)으로 치환, 1483번 위치의 시스테인(C)이 타이로신(Y)으로 치환, 2419번 위치의 글루탐산(E)이 라이신(K)으로 치환, 및 2427번 위치의 루신(L)이 프롤린(P)으로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 단백질, 또는
서열번호 1의 염기서열에 있어서, 4447번 위치의 티민(T)이 시토신(C)으로 치환, 7255번 위치의 구아닌(G)이 아데닌(A)으로 치환, 및 7280번 위치의 티민(T)이 시토신(C)으로 치환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 염기서열로 이루어진 유전자가 추가가 도입된 것인,
대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증이 유도된 동물의 세포.
- 서열번호 2의 아미노산 서열에 있어서, 2427번 위치의 루신(L)이 글루타민(Q)으로의 치환을 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 단백질 또는 서열번호 1의 염기서열에 있어서, 7280번 위치의 티민(T)이 아데닌(A)으로의 치환을 포함하는 염기서열로 이루어진 유전자를 생체 외에서 세포에 도입시키는 단계를 포함하는,
대뇌피질 발달기형에 의한 난치성 뇌전증을 유도하는 방법.
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