KR101660257B1 - 탄소나노튜브 기반 관절염 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 관절염 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더 상세하게는 탄소나노튜브 기반 관절염 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

탄소나노튜브 기반 관절염 치료용 조성물{Composition for treating arthritis containing carbon nanotube based agent}
본 발명은 관절염 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더 상세하게는 탄소나노튜브 기반 관절염 치료용 조성물에 관한 것이다.
퇴행성 관절염(degenerative arthritis)은 연골이 손상되거나 퇴행성 변화가 옴으로써 관절강이 좁아지고, 염증과 통증이 생기는 질환이고, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis; RA)은 일종의 자가면역질환으로서, 관절이나 힘줄의 활막에 비세균성 염증 반응이 만성적으로 나타나며, 이로 인해 활막이 증식되고 활액의 양이 증가하여 관절의 부종과 동통을 초래하는 질환이다. 특히, 류마티스 관절염은 전신성 염증반응으로 인체 내 많은 조직과 기관(피부, 혈관, 심장 폐, 근육)들에 영향을 주며, 특히 관절에 영향을 주어 비가역적인 증식성 활막염을 일으키며 이는 관절연골의 파괴와 관절의 강직으로 진행된다. 류마티스 관절염의 원인은 아직 밝혀지지 않았으나 자가면역반응이 이 질환의 만성화와 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그러나 류마티스 관절염의 발병 원인 및 기전에 대한 많은 연구와 그 결과를 이용한 다양한 신약개발에도 불구하고 아직까지 완치에 이르게 하는 치료제는 개발되어 있지 않은 상태이다. 그나마 지금까지 알려진 관절염 치료제로는 아스피린이나 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs), 금제제, 페니실라민(penicillamine), 스테로이드(steroid)성 호르몬제 등이 있다. 그러나 이러한 치료제는 장기간 복용시 부작용이 따르는 문제점이 있다. 또한 현재 류마티스성 관절염 치료제의 경우 소형 화합물로부터 단클론 항체로 연구방향이 전환되고 있는데, 가장 큰 이유는 항체의 경우 부작용이 상대적으로 적기 때문이다. 그러나, 항체 의약의 경우 가장 큰 단점은 치료비용이 급격하게 증가한다는 점이다.
따라서, 부작용이 적으면서도 효율적으로 관절염을 치료할 수 있는 약물의 개발이 시급한 실정이다. 탄소나노튜브(carbon nanotubes)는 기계적, 시각적, 화학적 특성으로 인하여, 이미징(imaging), 암 치료 등을 포함한 다양한 생물의학 분야에서 적용되고 있다(Liu Z, et al., Nano Res., 2:85, 2009). 약물전달체로서 탄소나노튜브는 세포내이입(endocytosis)을 통하여 항암제(Liu Z, et al., ACS Nano.,1(1):50-6, 2007), 및 siRNA(small interfering RNA)(Kam NW, et al., J. Am. Chem. Soc., 127(36):12492-3, 2005)을 포함한 다양한 생체분자를 세포내로 효과적으로 전달하는, 시험관내(in vitro) 전달체로 연구되고 있다.
선행문헌을 살펴보면, 미국등록특허 제7608240호 진단상의 목적을 위한 조영제와 방사선치료를 위한 간접 자원 및 다른 유형의 방사선- 및 화학-요법 물질을 위한 전달체로 나노튜브 및 그와 유사한 구조를 갖는 나노구조물(BNCT)을 이용하는 새로운 항암 치료 및 진단 방법을 제공에 대하여 개시되어 있으며, 중국공개특허 제1686165호에 의약 카본 나노튜브 조성물에 관한 것에 대하여 개시되고 있다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 포함하여 여러 문제점들을 해결하기 위한 것으로서, 효율적으로 관절염을 치료할 수 있는 관절염 치료용 조성물을 제공을 목적으로 한다. 그러나 이러한 과제는 예시적인 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 탄소나노튜브 및 항염증제의 복합체를 유효성분으로 함유하는 관절염 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 탄소나노튜브 및 항염증제의 복합체를 유효성분으로 함유하는 관절염 치료용 관절강 주사제가 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 치료적 유효량의 탄소나노튜브 및 항염증제의 복합체를 관절염에 걸린 개체의 관절강에 투여하는 단계를 포함하는 관절염의 치료방법이 제공된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 트리암시놀론/PEG-CNT로 컨주게이션(conjugation)을 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 트리암시놀론 단독처리, PEG500 단독처리, mwCNT 단독처리, mwCNT-PEG5000 처리, 및 mwCNT-PEG5000-트리암시놀론 처리하였을 때 입도분석결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 트리암시놀론 단독처리, PEG500 단독처리, mwCNT 단독처리, mwCNT-PEG5000 처리, 및 mwCNT-PEG5000-트리암시놀론 처리하였을 때 전하분석을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 트리암시놀론 단독처리, mwCNT 단독처리, 트리암시놀론-mwCNT(mwCNT+Triamcinolone)의 고농도별 처리에 따른 세포 생존능(cell viability)을 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 트리암시놀론 단독처리, mwCNT 단독처리, 트리암시놀론-mwCNT(mwCNT+Triamcinolone)의 저농도별 처리에 따른 세포 생존능(cell viability)을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 TNF-α 처리 후 트리암시놀론 단독처리, mwCNT 단독처리, 트리암시놀론-mwCNT(mwCNT+Triamcinolone)의 고농도 처리에 따른 각 사이토카인의 mRNA 발현을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 TNF-α 처리 후 트리암시놀론 단독처리, mwCNT 단독처리, 트리암시놀론-mwCNT(mwCNT+Triamcinolone)의 저농도 처리에 따른 TNF-α의 mRNA 발현을 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 TNF-α처리 후 트리암시놀론 단독처리, mwCNT 단독처리, 트리암시놀론-mwCNT(mwCNT+Triamcinolone)의 저농도 처리에 따른 IL-1β의 mRNA 발현을 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 TNF-α처리 후 트리암시놀론 단독처리, mwCNT 단독처리, 트리암시놀론-mwCNT(mwCNT+Triamcinolone)의 저농도 처리에 따른 IL-6의 mRNA 발현을 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 TNF-α처리 후 트리암시놀론 단독처리, mwCNT 단독처리, 트리암시놀론-mwCNT(mwCNT+Triamcinolone)의 저농도 처리에 따른 MMP-1의 mRNA 발현을 나타낸 그래프이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 TNF-α처리 후 트리암시놀론 단독처리, mwCNT 단독처리, 트리암시놀론-mwCNT(mwCNT+Triamcinolone)의 저농도 처리에 따른 MMP-3의 mRNA 발현을 나타낸 그래프이다.
도 12는 본 발명의 일실시예에 따른 TNF-α처리 후 트리암시놀론 단독처리, mwCNT 단독처리, 트리암시놀론-mwCNT(mwCNT+Triamcinolone)의 저농도 처리에 따른 Akt, ERK, p38, JNK의 인산화를 웨스턴 블롯팅의 결과를 나타낸 사진이다.
도 13은 본 발명의 일실시예에 따른 TNF-α처리 후 트리암시놀론 단독처리, mwCNT 단독처리, 트리암시놀론-mwCNT(mwCNT+Triamcinolone)의 저농도 처리에 따른 MMP-1, MMP-3, N-NF-κB, lκBα를 웨스턴 블롯팅의 결과를 나타낸 사진이다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 탄소나노튜브 및 항염제증의 복합체를 유효성분으로 함유하는 관절염 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
상기 복합체는 입자의 크기가 상기 항염증제 단독의 입자 크기보다 더 작은 것을 특징으로 한다. 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 복합체는 입자의 크기가 원래의 항염증제의 입자의 크기보다 더 작아지기 때문에, 내포화작용을 통해 세포내로 더 잘 내재화됨으로써 보다 적은 투여량으로도 우수한 효과를 나타내는 것으로 추정된다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 관절염은 퇴행성 관절염(골관절염) 또는 류마티스성 관절염일 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 항염증제는 아민기를 포함하지 않은 항염증제일 수 있고, 상기 아민기를 포함하지 않는 항염증제는 당질 코르티코이드(glucocorticoid) 또는 비스테로이드성 소염제(non-steriodal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)일 수 있다. 이때, 상기 당질 코르티코이드는 하이드로코르티손(hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 코르티손(cortisone), 코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 틱소코르톨 피발레이트(tixocortol pivalate), 하이드로코르티손-17-발레이트(hydrocortisone-17-valate), 할로메타손(halometasone), 알클로메타손(alclometasone dipropionate), 베타메타손 발레이트(betamethasone valerate), 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate), 프레트니카베이트(prednicarbate), 클로베타손-17-부티레이트(clobetasone-17-butyrate), 클로베타솔-17-프로피오네이트(clobetasol-17-propionate), 플루오코르톨론 카프로에이트(fluocortolone caproate), 플루오코르톨론 피발레이트(fluocortolone pivalate), 플루프레드니덴 아세테이트(fluprednidene acetate), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손 소디움 포스페이트(dexamethasone sodium phosphate), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손 소디움 포스페이트(bethamethasone sodium phosphate), 플루오코르톨론(fluocortolone), 트리암시아놀론(triamcinolone), 트리암시아놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 모메타손(mometasone), 암시노나이드(amcinonide), 데소나이드(desonide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide), 할시노나이드(hacinonide), 베클로메타손(beclomethasone), 플루드로코르티손 아세테이트(fludrocortisone acetate), 하이드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone-17-butyrate), 하이드로코르티손-17-아세포테니트(dkhydrocortisone-17-aceponate), 하이드로코르티손-17-부테프레이트(hydrocortisone-17-buteprate), 시클레소나이드(ciclesonide) 또는 프레드니카베이트(prednicarbate)일 수 있다. 상기 비스테로이드성 소염제는 사이클로옥시게네이즈 저해제일 수 있고, 상기 사이클로옥시게네이즈 저해제는 C비선택성 COX-1/COX-2 저해제, 선택적 COX-1 저해제 또는 선택적 COX-2 저해제일 수 있으며, 선택적 COX-2 저해제인 것이 바람직하다. 상기 선택적 COX-2 저해제는 아프리콕시브(apricoxib), 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 파레콕시브(parecoxib), 루미라콕시브(lumiracoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 또는 피로콕시브(firocoxib)일 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 탄소나노튜브는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 코팅된 것일 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 분자량 2,000 내지 20,000인 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 탄소나노튜브는 단일벽 탄소나노튜브(swCNT) 또는 다중벽 탄소나노튜브(mwCNT)일 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 탄소나노튜브 및 항염증제의 복합체는 비공유결합에 의해 형성된 복합체일 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 탄소나노튜브 및 항염증제의 중량비는 1:1 내지 3:1일 수 있으나, 이는 탑재되는 항염증제의 분자량 및 분자 특성에 따라 달라질 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에서 사용된 트리암시놀론의 경우 탄소나노튜브:트리암시놀론 비율이 약 2:1로 나타났다.
상기 약제학적 조성물은 비경구로 투여되는 것이 바람직하고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 관절강 주입, 복강 주입 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 관절염 치료용 약학적 조성물은 환부인 관절강에 직접 주입되어 관절염의 염증 증상을 완화시키는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 탄소나노튜브 및 관절염 치료제의 복합체를 유효성분으로 함유하는 관절강 주사제가 제공된다.
상기 약학적 조성물 또는 관절강 주사제는 환부에 직접 주입에 적합한 다양한 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물 또는 관절강 주사제에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th Ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
상기 약학적 조성물 또는 관절강 주사제의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 적합한 1일 투여량은, 100 μg/kg 내지 1 mg/kg(체중)이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 몇 주간 수회 나누어 투여할 수 있다.
또한, 상기 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물 또는 관절강 주사제는 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
아울러, 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물 또는 관절강 주사제는 일반적인 관절염 치료제의 투여량인 5 mg ~ 30 mg/kg 보다 매우 미량인 100 μg/kg ~ 1 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있으며, 상기 투여량은 환자의 나이, 성별 및 상태에 따라 적절히 조절될 수 있다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 치료적 유효투여량의 탄소나노튜브 및 항염증제의 복합체를 관절염에 걸린 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 관절염의 치료방법이 제공된다.
이하, 본 발명을 첨부된 실시예 및 실험예를 통해 보다 자세히 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예 및 실험예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있는 것으로, 이하의 실시예 및 실험예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: 비공유 탄소나노튜브(carbon nanotube-triamcinolone)의 제조
1-1: 비공유 탄소나노튜브(carbon nanotube-triamcinolone)의 제조
먼저 본 발명에서 20 mg의 mwCNT(다중벽 탄소나노튜브, multi-wall canbon nanotube)를 증류수로 5회 헹구어 준 다음, 100 mg의 PEG 5000과 증류수 4 ml을 첨가한 후, 초음파처리(Sonication)하였다. 이때, 초음파 처리는 320 KHz 주파수 범위에서 1시간 동안 처리하였다. 즉, PEG 5000과 CNT의 무게 비율은 5:1로 처리하였다. 그런 다음 4000 rpm, 15분 동안 원심분리하여 여과하고 4회 증류수로 세척한 후 4 ml의 증류수로 mwCNT(PEG 5000)를 현탁하였다. mwCNT(PEG 5000) 2 ml(10 mg) 그런다음, 10 mg의 트리암시놀론(triamcinolone)을 MES 완충용액(pH 8.0)에 넣어 반응시켰다. 이때 무게 비교를 위해 트리암시놀론을 넣지 않은 mwCNT(PEG 5000) 2 ml(10 mg)를 MES 완충용액(pH 8.0)에 넣은 대조군을 사용하였다. 전체 부피를 10 ml에 맞추어 50 ml 튜브(conical tube) 내에 분주하여 4℃에서 둔 후 4000 rpm, 15분 동안 원심분리하였다. 이를 여과한 후, MES 완충용액(pH 8.0)로 4회 세척하였고, 1 ml의 1X PBS 용액으로 필터 위에 남아있는 시료를 수집하였다. 10 μm 직경의 필터 멤브레인(Millipore, lot: ROBA95509) 위에 트리암시놀론과 결합하지 않은 mwCNT(PEG 5000)(대조군) 500 μl, 및 mwCNT(PEG 5000)-triamcinolone 500 μl을 각각 분주하여 60℃ 진공오븐에서 24시간 동안 건조하였다. 그 후 멤브레인 무게 보정 후 mwCNT(PEG 5000) 대비 증가한 트리암시놀론의 중량을 측정하였다. 그결과 트리암시놀론 1.6 mg/PEG-CNT 3.1 mg(51.6%)로 컨주게이션(conjugation)되었음을 확인하였다(도 1).
1-2: 비공유 탄소나노튜브(carbon nanotube-triamcinolone)의 입도분석
상기 1-1 실시예에 따라 비공유 탄소나노튜브-트리암시놀론 복합체를 제조한 후 입도분석을 수행하였다. 구체적으로 트리암시놀론 단독, PEG500 단독, mwCNT 단독, mwCNT-PEG5000 복합체, 및 mwCNT-PEG5000-트리암시놀론 복합체의 입도를 분석하였다(도 2). 그 결과, 도 2에서 나타난 바와 같이 트리암시놀 단독 및 mwCNT-PEG5000 복합체의 입도 크기보다 이 상기 두 물질을 결합하였을 때, 즉 mwCNT-PEG5000-트리암시놀론 복합체의 입자 크기가 더 작게 나타났다. 이는, 본 발명의 일 실시예에 따른 탄소나노튜브-트리암시놀론 복합체가 나노-사이즈의 입자로 변환됨을 나타낸다. 상기와 같은 복합체의 나노입자화는 매우 흥미로운 현상으로 이러한 나노입자의 형성에 의해 세포 내로의 내포화작용(endocytosis)가 촉진되는 것으로 추정된다.
1-3: 비공유 탄소나노튜브(carbon nanotube-triamcinolone)의 전하분석
상기 1-1 실시예에 따라 비공유 탄소나노튜브를 제조한 후 전위(electric potential, 단위 mV)를 측정함으로서 전하분석을 하였다. 이때, 각 트리암시놀론 단독처리, PEG500 단독처리, mwCNT 단독처리, mwCNT-PEG5000 처리, 및 mwCNT-PEG5000-트리암시놀론 처리의 조건으로 나누었다(도 3). 도 3을 살펴보면, 트리암시놀과 mwCNT-PEG 사이에 나노 트리암시놀 입자가 존재하는 것으로 보아 상기 두 물질이 잘 용해됨을 확인하였다.
실시예 2: 세포독성 분석
관절염 환자로부터 관절강에서 생검 추출한 활막세포(synovial cell)를 사용하여 본 발명의 일 실시예에 따른 mwCNT+Triamcinolone의 세포독성을 MTT 분석을 이용하여 5회 반복 수행하였다. 구체적으로 상기 MTT 분석을 하기와 같은 방법으로 수행하였다. 먼저 활막세포를 96-웰 배양 플레이트에 웰당 1×10 5세포의 비율로 분주한 후, 10% 우태아혈청(fetal bovine serum, FBS)이 포함된 MEM(Minimum Essential Medium) 배지에서 배양하였다. 이때, 배양기는 CO2 5% 조건에서 37℃의 온도로 습기가 있는 상태로 유지하고, 24시간 동안 상기 세포를 각각 배양하였다. 트리암시놀론 단독처리군 및 mwCNT 단독처리군은 각웰당 2.5, 5, 10, 20, 40, 80, 160 ㎍/ml의 트리암시놀론 및 mwCNT를 각각 처리하였고, 트리암시놀론-mwCNT 처리군은 상기 실시예에서 제조된 2:1 중량비로 결합된 mwCNT+Triamcinolone을 7.5(5+2.5), 15(10+5), 30(20+10), 60(40+20), 및 120(80+40) ㎍/ml으로 처리하였다. 그런다음 48시간 동안 더 배양하였다. 그 후, 플레이트내의 약물 용액을 제거한 후, 1 mg/㎖ 농도의 MTT 시약(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드)을 웰당 100 ㎕ 첨가하고, 37℃에서 1시간 더 배양하였다. DMSO 용액을 웰당 100 ㎕ 첨가한 후, 마이크로플레이트 리더기(Model 680, Bio-Rad)를 이용하여 560 nm에서 흡광도를 측정하였다(도 4). 그 결과, 도 4에서 나타난 바와 같이 사용된 농도 영역에서 세포생존력이 떨어져 보다 낮은 농도에서 MTT 분석을 수행하였다. 이때 활막세포를 96-웰 배양 플레이트에 웰당 1×105 세포의 비율로 심었으며, 10% 우태아혈청(fetal bovine serum, FBS)이 포함된 MEM 배지에서 배양되었다. 세포배양은 상기 실시예와 동일한 조건으로 배양하였다. 트리암시놀론 단독처리군 및 mwCNT 단독처리군은 각 웰당 0.125, 0.25, 0.5, 1, 및 2 ㎍/ml의 트리암시놀론 및 mwCNT를 각각 처리하였고, mwCNT+트리암시놀론 처리군은 상기 실시예 1에서 제조된 중량비 2:1의 mwCNT+트리암시놀론 복합체를 0.1875(0.125+0.0625), 0.375(0.25+0.125), 0.75(0.5+0.25), 1.5(1+0.5), 3(2+1), 및 6(4+2) ㎍/ml으로 각각 처리하였다. 그런 다음 48시간 동안 더 배양하였다. 플레이트내의 약물 용액을 제거한 후, 1 mg/㎖ 농도의 MTT 시약(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드)을 웰당 100 ㎕ 첨가하고, 37℃에서 1시간 더 배양하였다. DMSO 용액을 웰당 100 ㎕ 첨가한 후, 마이크로플레이트 리더기(Model 680, Bio-Rad)를 이용하여 560 nm에서 흡광도를 측정하였다(도 5). 그 결과, 도 5에서 나타난 바와 같이, 트리암시놀론은 0.125 내지 2 ㎍/ml의 전농도 영역에서 세포독성이 관찰되지 않았고, mwCNT는 1 ㎍/ml까지는 최소한의 세포독성이 관찰되었으며, mwCNT+트리암시놀론 복합체의 경우 1.5(1+0.5) ㎍/ml까지 최소한의 독성이 관찰되었다. 따라서, 향후 세포실험 등에 사용될 mwCNT+트리암시놀론 복합체의 처리농도는 1.5(1+0.5) ㎍/ml로 정하였다.
실시예 3: Real-time PCR
사이토카인의 발현을 측정하기 위하여, 정량적 실시간 PCR(quantitative real-time PCR)을 Thermal Cycler Dice TP850 (다카라, 일본)을 이용하여 제조사의 지시에 따라 수행하였다. RA 활액섬유아세포(synovial fibroblasts)는 트리암시놀론 단독, mwCNT 단독, 또는 mwCNT+트리암시놀론 복합체를 1시간 동안 전처리하였고, 10 ng/ml의 tumor necrosis factor(TNF)-α으로 12시간 동안 처리하였다. 종래의 알려진 방법에 의해(Choi et al., PLoS ONE, 8(3): e58662, 2013) 총 RNA는 상기 세포(1×105 cells/well in 24-well plates)로 분리하였다. 2 μl의 cDNA(100 ng), 각 프라이머 1 ㎕(0.4 μM), 12.5 ㎕ SYBR SYBR Premix Ex Taq(Takara, Japan), 및 증류수 9.5 ㎕을 사용하여 총량이 25 μl 되도록 조성한 뒤 역전사 반응을 수행하였다. 표 1에 제시된 프라이머(Bioneer, 한국)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 정량적 실시간 PCR 조건은 95℃ 전배양(pre-incubation), 10분을 유지한 후 95℃ 변성(denaturation) 15초, 52℃ 결합(annealing) 15초, 그리고 72℃ 중합 (polymerization) 10초를 1주기로 하여 총 45주기 반복하였다. 예상된 정량적 실시간 PCR 산물의 구조를 확인하기 위하여 용융곡선 분석(melting curve analysis)을 사용하였으며, 정량적 실시간 PCR 산물의 크기는 1.2% 아가로스겔 상에서 전기영동을 통해 확인하였다. 각 유전자의 정량적 실시간-PCR 결과에 대한 표준 곡선은 반응간 교정기(inter-run calibrator)를 사용하였고, 각 샘플의 유전자발현 수준은 TP850 software을 사용하여 측량하였으며, β-actin 발현과 상대적으로 비교하여 다른 유전자 증폭의 변동성을 검량하였다.(Choi et al., PLoS ONE, 8(3): e58662, 2013)그 결과 도 6에서 나타난 바와 같이 정량적 실시간 PCR을 통해 TNF-α 처리 후 트리암시놀론 단독처리, mwCNT 단독처리, mwCNT+트리암시놀론 복합체의 처리에 따른 TNF-α, IL-1β, IL-6, MMP-1의 MMP-3의 각 사이토카인의 mRNA 발현을 나타낸 그래프를 살펴보면, 트리암시놀론을 단독처리하였을 때보다 mwCNT+트리암시놀론 복합체 처리의 경우 각 사이토카인의 발현이 감소하였다. 특히, IL-6 및 MMP-3의 mRNA 발현는 현저히 감소함을 확인하였다. 마찬가지로 도 7 내지 도 11에서 나타난 바와 같이, mwCNT+트리암시놀론 복합체의 처리시, 트리암시놀론 단독처리와 비교하여 트리암시놀론의 양을 1/2로 줄였음에도 불구하고 TNF-α, IL-1β, IL-6, MMP-1의 MMP-3의 각 사이토카인의 mRNA 발현의 감소가 유사하게 나타남을 확인하였다.
프라이머 염기서열(5'-3') 서열번호
hTNF-a F CCT ACC AGA CCA AGG TCA AC 1
hTNF-a R AGG GGG TAA TAA AGG GAT TG 2
hIL-1b F GGA TAT GGA GCA ACA AGT GG 3
hIL-1b R ATG TAC CAG TTG GGG AAC TG 4
hIL-6 F AAA GAG GCA CTG CCA GAA AA 5
hIL-6 R ATC TGA GGT GC CCA TGC TAC 6
hMMP-1 F TGG ACC TGG AGG AAA TCT T 7
hMMP-1 R AGT TCA TGA GCT GCA ACA CG 8
hMMP-3 F TTC CTT GGA TTG GAG GTG AC 9
hMMP-3 R TGC CAG GAA AGG TTC TGA AG 10
실시예 3: 핵 단백질 추출
RA 활막 섬유아세포(synovial fibroblasts)에 트리암시놀론 단독, mwCNT 단독, 및 mwCNT+트리암시놀론 복합체를 각각 1시간 동안 전처리하였고, 그런 다음 10 ng/ml의 tumor necrosis factor(TNF)-α를 30분 처리하였다. 상기 세포(웰 당 2×106 세포, 6 웰)는 1 ml의 차가운 PBS 용액으로 세척한 후 1,200 Xg, 5분 동안 원심분리를 하였다. 그런다음 400 μl의 차가운 저장성 완충용액(hypotonic buffer , 10 mM HEPES/KOH, 2 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA, 10 mM KCl, 1 mM DTT, 0.5 mM PMSF, pH 7.9)으로 재부유한 후, 10분 동안 얼음 위에 방치한 후 볼텍스(vortex)하고, 15,000 Xg의 조건으로 30초 동안 원심분리하였다. 다시 세척한 후, 펠렛(pellet) 인 핵(nuclei)은 50 μl의 차가운 saline buffer(50 mM HEPES/KOH, 50 mM KCl, 300 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 10% glycerol, 1 mM DTT, and 0.5 mM PMSF, pH 7.9)으로 재부유 한 후 20 분 동안 얼음위에 방치하였다. 연속적으로, 핵을 볼텍스(vortex)하였고, 4 ℃에서 5분 동안 15,000 Xg에서 원심분리한 후, 상청액을 획득하였다. 핵단백 추출은 하기 실시예 4에 나타난 바와 같이 NF-kB나 IkB 등에 대한 웨스턴블랏 분석에 사용하였다.
실시예 4: 웨스턴 블롯팅
본 발명에서 종래의 방법으로(Choi et al., PLoS ONE, 8(3): e58662, 2013) 웨스턴 블롯팅을 하기와 같이 수행하였다. 먼저 6 웰 플레이트에 웰 당 4×106 세포를 뿌려준 후 Akt에 대하여 15분 동안, mitogen-activated protein kinases (MAPKs)에 대하여 20분 동안을 두고, MMP-1 및 MMP-3에 대하여는 24시간 동안 두었다. 그런 다음 세포를 차가운 PBS로 2회 반복하여 세척하고, 전체 세포는 200 ㎕의 lysis 용액에 넣어 두었다. 용해물(lysate)는 4 ℃에서 20분 동안 마이크로-원심분리에서 회전하였고, 상청액을 수집하였다. 그런 다음 단백질은 8-12% SDS-PAGE를 사용하여 전기 영동한 후 나이트로셀룰로우즈 멤브레인(nitrocellulose membranes)으로 트랜스퍼하였다. 겔에 시료의 로딩이 균일한지 여부를 살펴보기 위하여 멤브레인은 Ponceau S로 염색하였다. 웨스턴 블롯팅을 수행하기 위하여 항체로 항-NF-κB(p65) 항체, 항-IκBα 항체, 항-β-actin 항체(Santa Cruz Biotech, 미국) 및 항-MMP-1 항체, 항-MMP-3 항체(Abcam, UK)를 사용하였다. 또한 ERK, p38, 및 Akt의 인산화(phosphorylation)는 항체로 항-인산화-ERK 항체, 항-인산화-p38 항체, 및 항-인산화-Akt 항체(Cell Signaling, Beverly, MA)를 사용하였다. 면역화학적 검출(Immunodetection)은 SuperSignal West Pico 화학발광 기질(Thermo Scientific, 미국)을 사용하여 수행 하였다(도 12).
그 결과 도 12에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 mwCNT+트리암시놀론 복합체는 Akt 및 ERK의 인산화를 특이적으로 억제하여, ERK 신호전달 과정을 특이적으로 저해할 수 있음을 나타냈으며, 심지어 트리암시놀론 단독 처리시의 1/10의 농도로도 그 저해정도가 티리암시놀론 단독 처리시보다 강력하였다. 뿐만 아니라 이러한 ERK 신호전달의 특이적 억제는 염증반응과 관련있는 MMP-1 및 MMP-3의 프로테아제의 발현 억제 및 염증관련 전사인자인 NF-κB의 발현 억제로 이어졌으며(도 13), 이는 NF-κB의 선택적 억제제인 I-κBα의 활성화에 기인하는 것임을 확인할 수 있었다. mwCNT 단독으로는 이러한 변화를 야기하지 못하였다.
상기 실험결과를 통해, 본 발명자들은 본 발명의 일 실시예에 따른 mwCNT+트리암시놀론 복합체를 처리할 경우, 트리암시놀론 단독으로 사용시보다 더 적은 농도로도 트리암시놀론 단독 사용시보다 관절염의 염증반응과 관련된 유전자의 발현 및 관련 신호전달 과정을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 mwCNT 및 종래 관절염 치료제의 비공유결합적 복합체는 더 적은 유효량으로 효과를 발휘할 수 있기 때문에, 종래에 효과는 좋으나 부작용이 문제가 되던 관절염 치료제의 약효는 유지하면서도 부작용을 최소화시킬 수 있는 개량 의약으로 활용될 수 있다는 점에서 매우 유용하다.
본 발명은 상술한 실시예 및 실험예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 다른 실시예 및 실험예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.

Claims (16)

  1. PEG가 코팅된 탄소나노튜브 및 상기 탄소나노튜브 표면에 MES[2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid] 완충액에 의해 비공유결합적으로 적재된 항염증제의 복합체를 유효성분으로 함유하는 관절염 치료용 약학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 관절염은 퇴행성 관절염 또는 류마티스성 관절염인, 약학적 조성물
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 항염증제는 당질 코르티코이드 또는 비-스테로이드성 항염증제인, 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 당질 코르티코이드는 하이드로코르티손(hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 코르티손(cortisone), 코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 틱소코르톨 피발레이트(tixocortol pivalate), 하이드로코르티손-17-발레이트(hydrocortisone-17-valate), 할로메타손(halometasone), 알클로메타손(alclometasone dipropionate), 베타메타손 발레이트(betamethasone valerate), 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate), 프레트니카베이트(prednicarbate), 클로베타손-17-부티레이트(clobetasone-17-butyrate), 클로베타솔-17-프로피오네이트(clobetasol-17-propionate), 플루오코르톨론 카프로에이트(fluocortolone caproate), 플루오코르톨론 피발레이트(fluocortolone pivalate), 플루프레드니덴 아세테이트(fluprednidene acetate), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손 소디움 포스페이트(dexamethasone sodium phosphate), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손 소디움 포스페이트(bethamethasone sodium phosphate), 플루오코르톨론(fluocortolone), 트리암시아놀론(triamcinolone), 트리암시아놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 모메타손(mometasone), 암시노나이드(amcinonide), 데소나이드(desonide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide), 할시노나이드(hacinonide), 베클로메타손(beclomethasone), 플루드로코르티손 아세테이트(fludrocortisone acetate), 하이드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone-17-butyrate), 하이드로코르티손-17-아세포테니트(dkhydrocortisone-17-aceponate), 하이드로코르티손-17-부테프레이트(hydrocortisone-17-buteprate), 시클레소나이드(ciclesonide) 또는 프레드니카베이트(prednicarbate), 약학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 비-스테로이드성 소염제는 사이클로옥시게네이즈(cyclooxygenase, COX) 저해제인, 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 사이클로옥시게네이즈 저해제는 비선택성 비선택성 COX-1/COX-2 저해제, 선택적 COX-1 저해제 또는 선택적 COX-2 저해제인, 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 선택적 COX-2 저해제는 아프리콕시브(apricoxib), 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 파레콕시브(parecoxib), 루미라콕시브(lumiracoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 또는 피로콕시브(firocoxib)인, 약학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜은 분자량 2,000 내지 20,000인 폴리에틸렌 글리콜인, 약학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 탄소나노튜브는 다중벽 탄소나노튜브(mwCNT)인, 약학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서,
    상기 탄소나노튜브 및 항염증제의 중량비는 1:1 내지 3:1인, 약학적 조성물.
  16. PEG가 코팅된 탄소나노튜브 및 상기 탄소나노튜브 표면에 MES[2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid] 완충액에 의해 비공유결합적으로 적재된 항염증제의 복합체를 유효성분으로 함유하는 관절염 치료용 관절강 주사제.
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