KR101660061B1 - 암 조직으로의 방사성핵종의 최적의 전달을 위한 급속 용해 매트릭스를 갖는 방사선 근접치료 시드 - Google Patents

암 조직으로의 방사성핵종의 최적의 전달을 위한 급속 용해 매트릭스를 갖는 방사선 근접치료 시드 Download PDF

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Abstract

베타- 또는 알파-입자-방출 방사능 소스를 함유하는 미소구체와 재흡수가능한 폴리머 매트릭스로 구성된 재흡수가능한 치료 시드를 활용하여 종양 세포를 치료하는 시스템, 방법 및 장치에 관한 것이다. 이들 시드는 종양 내에 주입되어 급속하게 용해되어 폴리머 매트릭스로부터 미소구체를 해방시키도록 한다. 이들 미소구체는 미리 선택된 목표 영역 내에서 확산되어, 사용자의 특정 요구 및 필요성에 따른 소정 량 및 미리 선택된 비율로 방사 치료를 제공한다. 미소구체의 구성, 제공된 방사의 유형 및 이들 미소구체의 위치 및 사용은, 둘러싸고 있는 조직에 원하는 않는 손상을 주는 것을 회피 또는 최소화하면서, 목표 세포에 원하는 국소화된 처리를 제공한다. 본 발명은 시드를 만드는 방법뿐 아니라, 처리 방법의 일부로서 시드를 활용하는 방법을 또한 제공한다.

Description

암 조직으로의 방사성핵종의 최적의 전달을 위한 급속 용해 매트릭스를 갖는 방사선 근접치료 시드{BRACHYTHERAPY SEED WITH FAST DISSOLVING MATRIX FOR OPTIMAL DELIVERY OF RADIONUCLIDES TO CANCER TISSUE}
본 발명은 치료의 방사선학에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 방사선 근접치료로 알려진 치료의 애플리케이션에 사용하기 위해 폴리머에 함유된 방사성 재료에 관한 것이다.
방사선-방출 재료에 노출시켜 암 조직을 치료하는 것은 현재 잘 정립되고 수용되고 있는 관행이다. 일반적으로, 이러한 관행의 목표는 인접하는 건강한 조직에 방사선의 영향을 최소로 유지하면서 방사능 소스에 근접하거나 둘러싸고 있는 조직에 방사선을 노출시키는 것을 목표로 하는 것을 포함한다. 이러한 치료의 형태의 주요 장점은, 다른 형태의 원격 치료법을 사용하여, 외부 소스로부터 신체로 방사선이 조사되면 건강한 조직에 전달된 방사선량을 다른 곳보다 매우 낮게 유지하면서 치료가 필요한 곳, 예를 들면, 종양 내에 또는 근접하여, 방출된 방사선을 집중하는 것이다.
종래 기술 형태의 방사선 근접치료는 치료되는 조직 내에 놓여 지는, 즉, 조직내 치료인, 요오드-125, 세슘-131 또는 팔라듐-103 등의 방사능 소스를 포함하는 시드로 불리는 일반적으로 대략 4.5mm 길이와 0.8mm 지름의 작은 금속 캡슐의 소스를 배치하는 등의 다양한 공정을 포함한다. 다양한 구성의 실시예에서, 캡슐은, 목표의 조직과 둘러싸는 조직에 최소한의 손상을 주며, 치료되는 기관 또는 신체 부분에 시드를 급속하고 용이하게 삽입할 수 있도록 일반적으로 설계된다. 이들 장치는 원하는 수의 치료 시드가 미리 장전되어 있는 속이 빈 바늘을 사용하여 피부를 통해 몸으로 여러 번 삽입된다. 바늘이 조직의 원하는 위치에 있을 때, 시드를 원하는 위치에 남겨놓고, 그들 주위로부터 바늘이 철수되면서 시드를 그 자리에 유지하기 위해 탐침이 사용된다. 이러한 작은 방사능 소스의 사용은 조직 내 방사선 근접치료의 일반적인 방법이다.
이러한 많은 방법에서, 환자 내의 전신에 퍼지거나 의료진, 의료 시설 또는 일반적인 환경을 오염시키는 것을 방지하고, 방사능 재료를 함유하도록 캡슐화 재료로 방사능 재료를 둘러싸는 것이 필요하고 몇몇 경우에는 매우 중요하다고 일반적으로 생각된다. 다양한 유형의 캡슐화 장치 및 재료가 사용되어 오고 있으며 현재 고려되고 있다. 일반적으로 이들 재료는 방사능 소스가 감쇠하여 미미한 활동을 하는 동안 광자 방사(오제(Auger) x-선)가 암 조직을 조사하는 것을 허용하는 방사능 재료를 함유한다. 일반적으로, 금속 시드는 주입되어 영구적으로 남아 있다. 방사능 소스를 포함하는 또 다른 폴리머 실시예는 방사능 소스가 감쇠하여 미미한 활동을 하게 된 후 신체에 점차적으로 용해될 수 있다.
금속-캡슐화된 시드의 또 다른 커다란 단점은 캡슐화 금속이 현저한 부분의 낮은 에너지 베타를 흡수하고, 포함된 방사성 동위원소, 예를 들면 대략 14%의 요오드-125 x-선 및 40%의 팔라듐-103 x-선에 의해 방출된 광자 방사가 현재 상용되는 시드에서 캡슐화 금속에 흡수되는 것이다. 따라서, 시드의 외부에서 원하는 방사량 비율을 얻기 위해, 캡슐화 금속에서의 손실을 만회하도록 비교적 비싼 방사성 동위원소 활동의 추가량이 더해져야 한다. 또한, 캡슐의 끝을 밀봉(또는 용접)하는 것이 일반적으로 필요하기 때문에, 금속의 유효 두께가 모든 방향에서 동일하지 않아서 시드 주위의 방사 필드가 일정하지 않은 결과를 가져와서, 처리 방식을 복잡하게 하고, 방사량이 일정하지 않거나, 존재하는 모든 종양 세포를 죽이는데 필요한 것보다 아래의 처리 부피 내의 영역이 존재할 가능성을 높인다.
그래서, 이산 캡슐화 소스의 사용에 기초한 방사선 근접치료의 현재의 치료방식은 다음의 한계를 가진다: 이산 시드가 소정의 어레이로 조직에 놓여 지고 소스의 치료 수명 동안 그 어레이에서 유지질 수 있도록 몇몇 수단에 의해 이산 시드의 그룹을 함께 연관시킬 필요가 있고, 각각의 시드 둘레의 필드 형상이 균일하게 동일하다는 가정하에서 각각의 시드 둘레의 방사 필드의 형상 및 시드의 이산 성질을 고려하는 복잡한 처리 방식이 필요하고, 캡슐화 금속에서 방사 흡수를 보상하기 위해 초과 방사능을 추가할 필요가 있고, 및 캡슐화 금속의 기하학적 형상 및 유효 두께가 모든 방향에서 동일하지 않고, 소스 둘레의 방사 필드는 정확히 구형이 아니기 때문에 소스 둘레에 불균일한 방사 필드를 생성한다. 본 발명은 여기에 기재되는 것같이, 이들 제한의 각각을 현저하게 감소시키고 또한 방사선 근접치료의 잠재적인 장점의 보다 완전한 구현을 허용한다. 본 발명은 방사선 근접치료를 구현하는 장치, 방법 및 시스템 및 이러한 방법 및 시스템에서 사용하기 위한 생성 장치를 포함한다. 본 발명은 종래 기술에서 알려진 장치에 대한 실질적인 이익을 제공한다.
본 발명의 추가 장점 및 신규한 특징은 다음과 같이 설명되며, 여기에 서술된 설명 및 도시로부터 즉시 분명해진다. 따라서, 본 발명의 다음의 설명은 본 발명의 도시이며 어떠한 방식으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 알파 또는 베타 방출 방사선 소스를 함유하는 미소구체 및 미소구체를 함유하는 재흡수가능한 폴리머 매트릭스를 포함하는 재흡수가능한 치료 시드를 활용하여 종양 세포를 치료하는 방법, 시스템 및 장치이다. 사용시, 이들 시드는 전립선 암 종양 등의 목표 조직 내에 주입되고, 둘러싸고 있는 에너지-흡수 재료에 의해 방해를 받지 않도록 미소구체를 해방시키기 위해 용해된다. 이들 미소구체는 미리선택된 목표 영역 내에서 약간 확산되고, 사용자의 특정 요구 및 필요성에 따른 방사성동위원소 붕괴의 양 및 비율로 방사능 치료를 제공한다. 미소구체의 구조, 제공되는 방사선의 유형 및 이들 미소구체의 위치 및 사용은, 둘러싸고 있는 조직에 원하지 않는 손상을 바람직하게 회피하면서 목표 암 세포에 대해 원하는 국소화된 치료를 제공한다. 베타 방사는 이산 에너지 범위 컷오프에 의해 규정되기 때문에, 재료와 결합된 방법 및 이들 재료의 제조를 위한 방법은 종래 기술에서 보여진 다른 방법 보다 현저하게 보다 효과적이고 덜 비싼 다른 치료를 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서, 재흡수가능한 치료 시드는, 바람직하게 일반적으로 균일한 크기 및 50 마이크론 미만의 지름을 갖는 복수의 미소구체를 함유한다. 이들 바람직한 설명이 제공되면서, 본 발명은 거기에 제한되는 것이 아니라 개별 사용자의 각각의 필요 및 요구에 따라서 다양하게 다르게 구체화될 수 있는 것으로 분명히 이해된다. 각각의 이들 개별 미소구체는 불용성 화학 형태로 바람직하게 바인딩되는 이트륨-90 등의 베타 입자 방출 재료를 함유한다. 이트륨-90이 하나의 재료의 일 예로서 제공되지만, 본 발명은 거기에 제한되는 것이 아니라, 인-32, 동-64, 동-67, 요오드-131, 루테튬-177, 사마륨-153, 홀뮴-166, 레늄-186, 레늄-188을 포함하도록 그거나 거기에 제한되지 않게 다양하게 구체화되고 구성될 수 있다. 또한, 악티늄-225, 비스무스-213, 비스무스-212, 토륨-227, 라듐-223, 아스타틴-211 및 테르븀-149을 포함하는, 그러나 거기에 제한되지 않는, 조직내 방사 치료에 대해 통상적으로 고려되는 알파-방출기를 포함한다. 불용성 형태 내의 방사성 동위원소의 이러한 화학적 바인딩은, 이러한 방사가 필요하지 않은 신체의 다른 부위로 이동하게 하는, 체액에서의 방사성 재료의 용해 및 해방을 방지한다. 요구되지는 않지만 콜로이드 형태의 제한이 바람직하다.
이 베타 또는 알파 방출 재료는, 방사선 근접치료에 물리적 형태와 강성을 주도록 동작하고, 외과적 배치를 가능하게 하고, 방사능 재료를 원하는 장소와 위치에 제한하도록 동작하는 고속 재흡수가능한 폴리머로 캡슐화된다. 이들 미소구체에 추가하여, 본 발명의 재흡수가능한 시드는 화상형성 재료를 또한 포함한다. 화상형성 재료의 다양한 예는 금속, 바람직하게는 금 입자를 포함하여 활용될 수 있지만, 여기에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게 이들 미소구체와 이들 화상형성 재료는, 재료를 함께 보유하지만, 외과적 전달 뒤, 온도, pH, 초음파 에너지, 체액 특성 및 폴리머 용해 비율을 증가시키는 다른 영향 등의 다양한 자극에 반응할 수 있는 재흡수가능한 폴리머 매트릭스 내에 혼합된다. 이 조합은 형상, 바람직하게 로드로 가압되거나 압출될 수 있고, 특정 미리 선택된 크기의 개별 시드로 절단된다. 몇몇 실시예에서 특정 시드의 기하학적 형상은 가장 일반적인 주입 툴의 사용에 적합한 치수를 갖는 원통형이다. 본 발명은 거기에 제한되지 않고 다양한 다른 크기, 형상 및 치수가 고려될 수 있고 사용자의 요구 및 필요성에 따라서 활용될 수 있는 것으로 분명히 이해된다. 특히, 다양한 기학학적 형상 중 하나에서 일반적으로 편평하거나 약간 오목한 시드가 시트로부터 절단된 다이일 수 있고, 편평한 얇은 시트의 재료가 특정 실시예에 기초하여 다양한 유용한 애플리케이션을 가질 수 있는 것으로 생각된다. 사용자의 요구 및 필요성과 일치하는 특정 장점을 제공하도록 개별 시드는 바람직하게 얇은, 외부 코팅으로 코팅된다.
바람직하게, 본 발명의 재흡수 가능한 치료 시드는 시드 또는 목표 조직에서 베타- 또는 알파-입자의 범위에 의해 제한되는 효과적인 치료 범위를 가져서(이트륨-90에 대해 대략 1.1cm), 이 범위 내에 목표 조직에 치료 양을 제한하고, 이 범위 밖의 정상 조직을 원하지 않는 방사 효과로부터 보호한다. 이 시드로, 본 발명의 방법이 실행될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 방법은 미리 설정된 종양 또는 미리 선택된 위치 내에 상기 서술된 것과 같은 재흡수가능한 치료 시드를 주입하는 단계를 포함한다. 외과적으로 배치되고, 원한다면, 시드의 위치의 촬영이 행해진다. 시드가 배치된 후, 폴리머 매트릭스가 구성되는 특정 재료에 기초하여 다양한 방식 중 하나를 통해 급속하게 용해된다. 그래서, 이 재료의 용해는 초음파 에너지, 신체의 내부 온도와의 반응, 체액과의 반응 또는 다양한 다른 방법 중 하나를 통해 발생된다. 시드 폴리머 캡슐화물이 적절히 배치되고 용해되면, 방사성 미소구체가 목표 암 내에서 적절히 해방된다. 이들 미소구체는 일반적으로 제자리에 남아 있고, 미소구체로부터의 방사능 방출로부터 베타 또는 알파 입자가 목표 조직에 적절하게 전달된다.
본 발명은 종래 기술에 대해 다양한 추가적인 장점을 제공한다. 이것은 종양 세포를 죽이는데 더 양질의 방사 품질과, 근방의 정상 조직으로의 양을 줄임으로써 더 나은 치료 지수를 포함하므로(여기에 제한되는 것은 아니다), 종래 기술에서보다 더 높은 양으로 종양을 치료하는 능력은 재료 및 물질에 대한 비용을 줄이고, 재흡수가능한 시드 재료는 신체 내에 금속 조각을 남기는 것이 아니라 신체에 용해되고, 또 다른 실시예 및 양상을 위해 다양하게 구성될 수 있는 외부 얇은 코팅의 제공, 초음파에 의해 분해되는 시드의 능력, 및 신체를 통해 베타 방출 재료의 의도되지 않은 이동의 방지를 갖는다.
상기의 요약서의 목적은 미국 특허 상표청, 및 특허 및 법적 용어 또는 어법에 익숙하지 않은 대중들 일반적으로, 특히 과학자, 엔지니어 및 의사가 피상적인 검토로부터 출원의 기술적인 개시의 본성 및 본질을 빠르게 결정할 수 있게 하는 것이다. 요약서는, 청구 범위에 의해 평가되는 출원의 발명을 규정하고자 의도된 것이 아니고, 또한 본 발명의 범위를 임의의 방식으로 제한하고자 의도된 것도 아니다. 본 발명의 다양한 장점 및 신규한 특징이 여기 서술되어 있으며 다음의 상세한 설명으로부터 본 기술에서 숙련된 자에게 즉시 분명해진다. 전후의 설명에서 본 발명을 실행하기 위해 고려된 최적 모드의 도시를 통해 본 발명의 바람직한 실시예 만을 도시하고 서술한다. 구현되는 것같이, 본 발명은 본 발명을 벗어나지 않고 다양한 관점에서 변형가능하다. 따라서, 여기에 서술된 실시예의 도면 및 설명은 도시를 위한 것으로서, 제한하고자 하는 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 장치의 제1 실시예의 단면도이다.
도 2a는 마커 구가 주입되지 않은 종양 덩어리의 사진이다.
도 2b는 마커 촬영 능력을 나타내기 위해 초음파에 의해 촬영된, 종양에 직접 주입된 마커 구를 나타낸다.
도 3a는 가상적인 정상 조직 덩어리 내의 가상적인 종양 덩어리를 나타낸다.
도 3b는 가상적인 종양 덩어리내의 재흡수가능한 시드의 잠재적인 배치를 나타낸다.
도 3c는 폴리머 매트릭스의 급속한 분해 후에 방사능 미소구체의 재분배를 나타낸다.
도 3d는 대부분의 정상 조직을 조금만 쓰고 방사능 미소구체의 각각의 그루핑 주위에 효과적인 높은 방사 필드를 나타낸다.
다음 설명은 본 발명의 바람직한 모드의 일 실시예를 포함한다. 본 발명의 이들 설명으로부터, 본 발명은 이들 도시된 실시예에 제한되는 것이 아니라 본 발명은 또한 다양한 수정 및 실시예들을 포함하는 것을 알 수 있다. 그러므로, 본 설명은 도시된 것같이 이해되어야 하지만 여기에 제한되지 않는다. 본 발명은 다양한 수정과 또 다른 구성이 가능하며, 개시된 특정 형태에 본 발명을 제한하고자 의도된 것은 아니고, 그와 반대로, 본 발명은 청구 범위에 정의된 본 발명의 진의와 범위 내에 있는 모든 변경, 대체 구성 및 동등물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1 ~ 3은 본 발명 및 그 구현예의 다양한 도면 및 실시예를 도시한다. 도 1을 참조하면, 본 발명의 장치의 일 실시예가 도시된다. 본 발명의 이 실시예에서, 본 발명은 생체재흡수가능 급속-용해 방사선 근접치료 시드(12)이다. 이 실시예에서 이 시드(12)는 (일반적으로 전체 지름 약 1mm 미만 및 전체 길이 약 5mm 미만을 갖는) 종래의 일반적인 원통형 방사선 근접치료 시드와 유사하게 구성된다. 이 시드는 복수의 미소구체(12)를 포함한다. 각각의 이들 미소구체(12)는, 외과적 이식 후에 원하는 위치로부터 멀어지는 이들 소스의 움직임과 원하지 않는 용해를 방지하도록 콜로이드 제제의 바람직하게 불용성의 베타 입자 방사 소스(14)를 포함한다. 이 바람직한 실시예에서, 금속 마커로 이루어지는 촬영 마커(16)는 폴리머 매트릭스(18) 내에 위치하며, 베타 입자 미소구체(12)는 폴리머 매트릭스(18)내에 보유된다. 이 폴리머 매트릭스(18)는 미리 선택된 설정 조건에 속할 때 빨리 용해되도록 구성된다.
시드(10)가 놓여지고 폴리머 매트릭스(18)가 용해되면, 화상형성 재료 마커(16)와 미소구체(12)를 포함하는 베타 입자가 지정된 위치로 이동한다. 방사 방출을 함유하는 미소구체(12)의 일부가 제거되어 종양 내의 방사 에너지의 배출이 발생한다. 이것은 시드 내로부터 방선선 재료가 종양 내에 부분적으로 재분배하는 것을 허용한다. 일 실시예에서 방사 소스는 불용성 형태(인산염) 또는 콜로이드로 베타-방출기 이트륨-90이며, 방사선 재료가 체액에 용해되지 않고, 재흡수가능하거나 빠르게 용해되는 시드 매트릭스 재료(18)로부터의 배출 뒤 신체를 통해서 널리 재분포하는 것을 확실하게 한다. 이것은 방사능 소스(14)이 국소화된 방사선 치료를 위해 종양에 남아 있게 한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 시드(10)는 종래의 외과적(수술중) 시드-배치 메카니즘 및 그리드에 의해 고체 실린더로서 투여된다. 시드(10)는 또한 촬영가능한 마커(16)를 함유하여 초음파, 자기 공명 촬영, CT-촬영 또는 형광투시법을 이용하여 시드를 위치시키는 외과 의사가 종양 내의 시드 배치를 눈으로 볼 수 있게 한다. 방사성 핵종이, 느리게 용해하는 폴리머 내 또는 금속(재흡수가능하지 않은) 시드 외부에 함유되면 급속 용해 매트릭스(18)는 더 큰 유연성 및 에너지 전달 효율로 베타-방출기가 사용되게 한다. 잘 규정된 범위 및 절단 거리의 베타 또는 알파 방출 방사성핵종의 사용은, 개선된 종양-조사 효험을 위해, 둘러싸는 정상 조직 및 기관의 정상 조직 허용치를 초과하지 않고, 오제 전자 방출기를 이용하는 종래의 시드 방사선 근접치료에 비해, 더 높은 방사능이 흡수된 양이 종양에 전달되는 것을 가능하게 한다.
여기 서술된 본 발명의 실시예는, 전달 전에 오염에 의한 손상없이, 종양에, 둘러싼 방사성 소스 재료의 전달을 허용하고, 통제되지 않은 오염 또는 방사능 오염으로서 환경으로 확산되는 것으로부터 병원 작업자 및 환자를 보호하고, 외과적 배치 후에 종양에 급속하게 용해되어, 원하는 크기로 쉽게 제조 가능하다(바람직한 실시예에서, 이것은 일반적으로 0.5 ~ 0.8mm의 지름과 대략 4.5 ~ 5mm의 길이를 갖는 원통 형상이다). 시드를 밀어 내거나 가압하기 위해서 2개의 상이한 종류의 기술이 사용되지만, 본 발명은 거기에 제한되지 않고 사용자의 요구 및 필요성에 따라서 다양하게 구체화될 수 있는 것으로 분명하게 이해한다.
시드를 제조하는 하나의 방법에서, 습식 입상 제조 처리가 활용된다. 이 실시예에서 방사성 소스(14), 금 마커(16) 및 적절한 용제와 함께 혼합된 급속하게 용해되는 첨가제(18)를 포함하는 모든 시드 재료가 혼합물을 형성하기 위해 결합된다. 이 혼합물은 원하는 크기의 체로 압출되어 오븐에서 건조된다. 이들 압출된 섹션은 원하는 크기의 시드로 절단되어, 원하면 코팅 재료(20)로 코팅될 수 있다. 방사선 근접치료 입상을 제조하는 제2 방법은 기계적인 하이포스 타블렛 프레스(high-force tablet press)를 이용하여, 방사성 소스(14), 화상형성 재료(16) 및 폴리머 매트릭스(18)의 건식 혼합물로부터 시드를 직접 압축하는 것에 관련된다. 이 직접 압축 방법은 일반적으로 바람직하지만, 혼합된 재료가 파우더이고, 직접 압축 방법에 의해 입상을 만들기 위해 제조하는 것이 어려우면, 상기 서술된 습식 방법으로 대체하는 것이 바람직하다.
본 발명의 이 실시예에서 방사성 소스(14) 및 마커 재료(16)를 함유하는 매트릭스(18)가 빠르게 용해되어(분 ~ 시간) 배치 후에 종양 조직에 방사성 소스(14)을 배출한다. 용해하는데 일반적으로 수 주 내지 수 개월을 필요로 하는 종래 기술의 시드보다 극적으로 짧다. 폴리머 매트릭스(18)의 용해은 사용자의 요구에 따라서 다양하게 구성될 수 있다. 이 용해를 행하기 위해, 열, 초음파, 체액을 포함하는(여기에 제한되는 것은 아니다) 자극 및 다른 자극이 활용될 수 있다. 유사한 유형의 자극이 활용되어 시드의 코팅(20)에 영향을 준다.
본 발명의 일 실시예에서 폴리머 매트릭스(18)는 물 또는 체액에 급속하게 분해되는 것이다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 폴리머 매트릭스(18)는 온도-유도되거나 열적으로 자극되거나 급속으로 용해되는 시스템이다. 관련된 개별의 특정 필요에 기초하여 다양한 폴리머 재료가 이들 매트릭스에 포함될 수 있다. 다양한 재료가 활용될 수 있으며, PLA(poly lactic acid: 폴리 젖산) 및 PLGA(copoly lactic acid/glycolic acid: 코폴리 젖산/글리콜산) 등의 일반적인 폴리머가 사용된다. 일반적인 PLA 및 PLGA 생체분해가능한 폴리머는 5,000 ~ 100,000 범위의 분자량을 가진다. PLA와 PLGA의 혼합물, 예를 들면, 75중량%/25중량% 또는 50중량%/50중량%의 혼합물로서 또한 이용가능하다. 이것은 0.5중량% ~ 5중량%의 시드를 구성할 수 있다. 소르비톨로 시드의 주요 비활성 부분이 가압되면, 폴리머는 소르비톨을 딱딱한 형태 또는 형상으로 바인딩하여, 또한 소르비톨 주위에 보호 코팅을 제공한다. 소르비톨은 알약용 표준 비활성 조제 첨가제이다. 이러한 실시예에서 이트륨-90, 레늄-186, 레늄-188 또는 루테튬-177 등의 베타-입자-방출 방사성핵종이 불용성 콜로이드 또는 미소구체(12)로서 활용된다. 또한, 악티늄-225, 비스무스-213, 비스무스-212, 소륨-227, 라듐-223, 에스타틴-211 또는 테르븀-149 등의 알파 방출기는 활성제로서 사용될 수 있다. 이들 시드(10)는 방사성 금-198 또는 금-197 등의 마커 또는 안정적인 금 마커 뿐만 아니라 이부로펜, 플로라바이오프로펜, 아스피린, 아세트아미노펜, 엔도센, 토리돌, 볼트렌, 텔렉텐 및 케노프로펜 등의 항염증제를 포함한다. 폴리머, 소르비톨, 활성제, 마커 및 항염증제가 좋은 제조 시설하에서 생산 및 제조된다(불임 및 발열 대해 제어된다). 이들 제제는, 촬영을 위해 예를 들면, 핵의학 클리닉에서 일반적인 초음파 또는 감마-카메라 촬영 시스템에 의해 방사선 근접치료 및 위치-감시 소스 재료로서 사용된다. 몇몇 다른 예 및 애플리케이션에서 폴리머 재료의 용해은 시드 매트릭스의 파괴 및 용해을 개선하기 위해 시드(10)를 국소화한 뒤 종양의 위치에 1 ~ 3 MHz 초음파의 사용에 의해 개선될 수 있다.
본 발명의 실험예에서 본 발명의 미소구체는 소르비톨 및 생체 분해가능 또는 생체 분해불가능 폴리머를 함유하는 타블렛에 포함된다. 다양한 재료가 활용될 수 있지만, PLA(폴리젖산) 및 PLGA(코폴리 젖산/글리콜산) 등의 다양한 폴리머의 예가 눈에 띈다. 폴리머의 정확한 농도 및 크기가 다양하게 변경되어 재료의 용해의 정도에 영향을 준다. 실험에서 PLA(폴리젖산) 또는 폴리젖산과 PLGA(코폴리 젖산/글리콜산)의 조합 등의 2%(30,000 MW) 생체분해가능한 폴리머로 코팅되는 비활성 구성요소 소르비톨을 함유하는 타블렛이 물에 가장 빠르게 용해되는 것이 발견되었으며, 조직에 가장 빠르게 흡수되는 0.5%의 동일한 폴리머를 갖는 또 다른 제제가 연구되고 있다. 상표명 EUDRAGIT RL 및 EUDRAGIT RZ로 판매되는 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 등의 덜 생체분해가능한 재료의 가변 농도를 이용하는 타블렛이 훨씬 더 느리게 용해된다. 특정 타블렛에 주어지는 원하는 특성에 기초하여, 특정 구성 성분의 유형, 농도, 제제 및 구성은 사용자의 요구 및 필요에 따라서 다양하고 적절하게 변경될 수 있다.
하나의 바람직한 제제에서, 물 또는 체액 용해가능한 폴리머 매트릭스(18)는 International Specialty Products Wayne, New Jersey USA에 의해 제조된 상표명 Polyplasdone® XL-10 으로 판매되는 크로스포비돈(N-vinyl-2-pyrrolidone)을 포함한다. 이 재료에 추가하여, 다양한 다른 유형의 재료가 활용되어 유사한 결과를 가져온다. 이러한 다른 재료의 예는 폴리비닐피롤리돈, 스타치, 알긴산, 포름알데하이드, 칼슘 카르복실메틸 셀룰로스, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 소듐 카르복실메틸 셀룰로스를 포함하지만 여기에 한정되지 않는다.
이들 재료에 추가하여, 셀룰로스 유도체가 첨가제로서 기능할 수 있다. 이들은 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Tokyo, Japan에 의해 제조된 상표명 "TC-5E", "Metolose 90", "Metolose 65SH"의 상표명으로 판매되는 하이드록시프로필메틸셀룰로스와, 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들면, Nippon Soda Co., Ltd. Tokyo, Japan에 의해 제조된 상표명 "Nisso HPC"), 메틸셀룰로스(예를 들면, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Tokyo, Japan에 의해 제조된 상표명 "Metolose SM") 및 하이드로세틸셀룰로스(예를 들면, Hercules Japan Ltd. Tokyo, Japan에 의해 제조된 상표명 "NATROSOL")를 포함한다. 더 바람직한 것은 하이드록시프로필메틸셀룰로스이다.
본 발명의 습식 제조 처리에 다양한 가용성 희석제가 필요할 수 있으며, 이들은 13 미만의 탄소 원자를 갖는 폴리올로 구성되고, 100 ~ 500 마이크로미터의 평균 입자 지름을 갖는 직접 압축가능한 제품의 형태 또는 100 마이크로미터 미만의 평균 입자 지름을 갖는 드라이 파우더 형태의 바인딩 성질을 갖는 가용성 희석제를 포함하지만 여기에 제한되지는 않는다. 바람직하게, 이 폴리올은 마니톨, 자이리톨 소르비톨 및 말티톨을 포함하는 군에서 선택된다. 이들 재료에 추가하여, 급속 해방 제제에서 사용되는 윤활제의 추가가 또한 활용될 수 있다. 이러한 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 도데실 황산염 등의 종래의 윤활제를 포함한다. 일반적으로, 윤활제는 수용성인 것이 바람직하다. 그러므로, 바람직한 윤활제는 대략 1 ~ 3% 범위의 양의 소듐 도데실 황산염이다.
본 발명의 제2 실시예에서, 폴리머 기반 매트릭스는 온도-민감 급속 붕해 제제이다. 온도-민감, 급속-용해 제제는 실온에서 일반적으로 고체 상태에 있고, 종양 조직에 이러한 재료로 만들어진 시드의 주입을 허용하도록 충분한 강성을 제공하는 재료로 바람직하게 만들어진다. 이 재료는 바람직하게 37 ~ 42 ℃에서 종양 위치에서 용해된다. 국소 재료 온도를 증가시키기 위해 초음파 치료가 사용된다. 제제 매트릭스는 친유성 기반 및/또는 수용성 기반일 수 있으며, 그 조합으로 사용될 수 있다. 친유성 기반의 에는 카카오 버터, 라놀린 지방, 하드 지방을 포함한다. 하드 지방의 예는 상표명 Witepsol(Huls Inc.에 의해 제조), 상표명 Suppocire(Gattefosse Inc.에 의해 제조), 상표명 Isocacao(Kao Corp.에 의해 제조), 상표명 Pharmasol(NOF Corp.에 의해 제조) 등을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서 베타 또는 알파 방출 방사선 소스는 일반적으로 짧은 반수명(60일 미만, 바람직하게는 9일 미만)을 갖는다. 더 구체적으로, 특정 경우에 방사성 동위원소는 이트륨-90, 인-32, 동-64, 동-67, 요오드-131, 루테튬-177, 사마륨-153, 홀뮴-166, 레늄-186, 레늄-188 및 그 조합의 군으로부터 선택된다. 베타 입자는 조직에서 짧은 경로 길이를 가지며, 둘러싸는 정상 조직의 최소 조사를 나타낸다. 또한, 이들 베타 방출 방사선 소스는 일반적으로 특정 목표 조직에 국한된다. 알파 입자 범위는 더 짧다(일반적으로 조직에서 40 ~ 80 마이크로미터).
방사능 제한의 목적은 건강한 조직 영역에 방사성 동위원소의 전달되는 것을 최소화하거나 방지하는 것이다. 방사성 동위원소는 예를 들면 킬레이트제, 착화제, 캡슐 및 그 조합에 의해 제한될 수 있다. 유용한 동위원소/킬레이트제 조합의 예는 예를 들면, 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-N, N', N", N"'-테트라아세트산(DOTA), DOTA 유도체를 갖는 이트륨-90이다. 이들 재료에 추가하여, 90-이트륨 인산염 등의 불용성 소금이 활용될 수 있다. 불용성 소금의 입자는 콜로이드의 분산상으로서 용액에서 열수 합성된다. 여기서 사용되는 것같이, 콜로이드는 예를 들면 대략 0.0001 마이크로미터 ~ 대략 3 마이크로미터의 크기의 분산된 작은 입자(분산상)가 분포되어 있는 연속 매질(연속 상)로 구성되는 화학적 시스템이다. 열수 합성이란 가열될 수 있는 밀봉된 용기(일반적으로 열수 고압통으로 알려짐)에서 반응함으로써 주위의 온도 및/또는 압력 위의 온도 및/또는 압력에서 용액의 반응 시약에 의한 제품의 합성을 지칭한다. 열수 고압통은 고압통이 쉽게 재사용될 수 있도록 시약이 반응하는 라이너를 포함할 수 있다.
방사성 의약품을 포함하는 불용성 소금 입자의 열수 합성은 입자 형상 및/또는 크기의 제어를 허용한다. 일정한 크기 및 형상이 요구되지는 않지만, 이들 특성은 생체의 조직에 특정 양의 방사를 얻기 위해 투여하는 방사성 의약품의 양을 결정하는데 도움을 줄 수 있다. 유사한 크기 및/또는 형상의 입자는 유사한 양의 방사를 제공하기 때문에 입자의 크기 및 형상이 일정할수록 특정 양의 입자에 대한 방사양이 더 일치한다.
YPO.sub.4 입자 등의 불용성 소금 방사선 치료제의 열수 합성의 특정 실시예는, 에틸렌 다이아민 테트라아세트산(ethylene diamine tetraacetic acid: EDTA)을 포함하는 화합물 등의 착화제를 포함하여 Y.sup.3+ 등의 금속 양이온을 용액에 바인딩시켜, 소금의 현저한 침전없이 양이온이 포화 농도를 초과하게 한다. 열수 합성 동안 EDTA는 양이온을 해방시켜 YPO.sub.4.sup.3- 등의 음이온과 반응하게 하여 입자를 형성한다. 특정 실시예에서, 형성된 입자들은 콜로이드이고, 즉, 입자는 용액의 연속 상에서 콜로이드의 분산 상을 형성한다.
특정 실시예에서, 분산상으로서 YPO.sub.4 입자를 포함하는 콜로이드가 EDTA, 이트륨(Y) 소스 및 인산염(PO.sub.4) 소스를 사용하여 합성되며, 모두 열수 고압통에서 반응한다. 바람직한 실시예에서 시드는 금속 마킹 재료 등의 화상형성 재료를 포함하는 것이 바람직하다. 하나의 바람직한 실시예에서, 금 입자는 초음파 마커 또는 조영제로서 활용된다. 이들 마킹 재료가 존재하므로, 초음파 촬영, 자기 공명 촬영, x-선 형광투시법 또는 기타 표준 의학 촬영 모댈러티(modality)를 사용하여 종양에서 시드의 배치가 확인되고 감시된다. 이러한 촬영의 예가 도 2a ~ b에 도시되며, 도 2a는 마커 배치 앞의 종양 초음파 이미지를 나타내고, 도 2b는 입 종양에 구형 마커가 배치된 후 종양 초음파 이미지를 나타낸다. 그래서 이 재료는 시드 매트릭스와 결합될 때, 종양 조직에 외과적으로 배치하는데 도움을 주기 위해 실제적 응용을 위해 초음파를 통해 방사선 근접치료 시드가 충분히 이미지화 가능한 것으로 여겨진다. 이러한 이미지는 시드가 종양 조직에 정확히 배치되었는지를 외과 의사가 확인할 수 있게 한다.
초음파 촬영이 여기에 서술되었지만, 촬영 단계는 거기에 제한되는 것이 아니라 사용자의 요구 및 필요에 따라서 다양하게 구체화되고 구성될 수 있다. 필요하다면, 매트릭스 용해를 증진시키기 위해 초음파가 사용될 수 있다. 이것은 방사선근접치료 시드 용해를 최적화하기 위해 전력 밀도, 듀티 싸이클 및 파동 조사 시간을 조정하는, 1MHz 및 3MHz 신호를 갖는 옴니사운드 3000 상용화된 초음파 기계 등의 조직-워밍(tissue-wariming) 장치를 활용하여 행해질 수 있다.
본 발명의 일 예에서, 상기 서술된 시드(12)가 종양 조직의 선택된 부위에 주입된다. 종양은 원하는 위치에 시드가 배치되는지를 확인하기 위해 촬영되는 것이 바람직하다. 촬영된 후, 시드는 용해되고, 베타 또는 알파 방사능 소스를 포함하는 마이크로입자가 배출되어 종양에 치료 방사선을 제공하여 원하지 않는 종양 조직을 파괴한다. 이 방법은 몇 가지 이익을 제공한다. 첫째, 이 방법은 사용자에게 시드 매트릭스, 방사성 동위원소 및 마커로서 비싸지 않은 재료를 사용할 수 있는 능력을 제공한다. 둘째, 이러한 덜 비싼 시드는, 방사선 집중 솔리드 종양(간, 췌장, 뇌, 신장, 머리 및 목, 전립선, 결장 및 기타 부위의 암을 포함할 수 있는) 또는 주요 혈관, 성대 또는 척추 신경을 둘러싸는 것같이, 절제될 수 없지만 외과적 제거없이 효과적으로 치료되어야 하는 솔리드 종양에 더 높은 국소화된 방사 양을 전달할 수 있는 능력을 가진다.
본 발명의 바람직한 실시예가 도시되고 서술되었지만, 본 발명은 거기에 제한되는 것이 아니라 다음의 청구범위 내에서 다양하게 구체화될 수 있는 것으로 분명하게 이해된다. 앞의 설명으로부터, 다음의 청구범위 내에 정의된 본 발명의 진의와 범위를 벗어나지 않으면 다양한 변경이 행해질 수 있음이 분명하다.

Claims (28)

  1. 방사성 동위원소를 포함하는 결정질 구조; 및
    상기 결정질 구조를 재흡수가능한 폴리머 매트릭스 내에 가지는 재흡수가능한 폴리머 매트릭스를 포함하고,
    상기 재흡수가능한 폴리머 매트릭스는 생체분해가능한 폴리머로 코팅된 소르비톨로 구성된 개별 입자를 포함하는, 방사선 근접치료 시드.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 결정질 구조는 결정질 이트륨 인산염을 포함하는, 방사선 근접치료 시드.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 방사성 동위원소는 베타-입자-방출 방사성핵종인, 방사선 근접치료 시드.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 방사성 동위원소는 이트륨-90, 레늄-186, 레늄-188, 또는 루테튬-177 중 하나인, 방사선 근접치료 시드.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 방사성 동위원소는 알파-입자-방출 방사성핵종인, 방사선 근접치료 시드.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 방사성 동위원소는 악티늄-225, 비스무스-213, 비스무스-212, 토륨-227, 라듐-223, 아스타틴-211, 또는 테르븀-149 중 하나인, 방사선 근접치료 시드.
  7. 청구항 1에 있어서, 하나 이상의 마커를 더 포함하는, 방사선 근접치료 시드.
  8. 청구항 1에 있어서, 항염증제를 더 포함하는, 방사선 근접치료 시드.
  9. 방사선 근접치료 시드의 제조방법으로서,
    방사성 동위원소를 포함하는 결정질 구조를 제공하는 단계;
    입자들의 혼합물을 제공하는 단계로서, 상기 입자들의 개별 입자는 천연 폴리머로 코팅된 소르비톨을 포함하는, 단계; 및
    상기 결정질 구조의 둘레에 상기 입자들의 혼합물을 가압하여 방사선 근접치료 시드를 형성하는 단계로서, 상기 시드는 상기 결정질 구조를 포함하는 매트릭스를 형성하는 입자들을 포함하는, 단계를 포함하는, 방사선 근접치료 시드의 제조방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 폴리머는 PLA 및 PLGA 중 하나 또는 둘 다를 포함하는, 방사선 근접치료 시드의 제조방법.
  11. 청구항 9에 있어서, 상기 폴리머는 5,000 ~ 100,000 범위의 분자량을 가지는, 방사선 근접치료 시드의 제조방법.
  12. 청구항 9에 있어서, 상기 폴리머는 PLA 및 PLGA 둘 다를 포함하고, PLA 대 PLGA의 중량비는 3:1 ~ 1:1인, 방사선 근접치료 시드의 제조방법.
  13. 청구항 9에 있어서, 상기 폴리머는 시드의 0.5중량% ~ 5중량%를 구성하도록 제공되는, 방사선 근접치료 시드의 제조방법.
  14. 청구항 9에 있어서, 상기 입자들의 혼합물을 제공하는 단계가 상기 소르비톨을 상기 폴리머와 바인딩하여 상기 입자들을 형성하는 것을 포함하는, 방사선 근접치료 시드의 제조방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 폴리머가 생체분해가능한, 방사선 근접치료 시드의 제조방법.
  16. 청구항 9에 있어서, 시드 내에 친유성 기반 물질을 제공하는 단계를 더 포함하는, 방사선 근접치료 시드의 제조방법.
  17. 청구항 7에 있어서, 상기 마커는 방사선 비투과성 물질을 포함하는, 방사선 근접치료 시드.
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