KR101643281B1 - 벤조[ｄ]옥사졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암활성 보조제 - Google Patents

벤조[ｄ]옥사졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암활성 보조제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 벤조[d]옥사졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암활성 보조제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 Nrf2 (Nuclear factor E2-related factor 2)활성 억제제인 벤조[d]옥사졸 유도체는 암세포를 사멸시키는 활성산소종을 제거하는 항산화효소를 유도하는 Nrf2의 활성을 억제하여, 활성산소 발생량을 증가시킬 수 있으므로, 항암제 또는 방사선 치료에 병용하여 사용할 수 있는 항암활성 보조제로 사용하여 항암제 또는 방사선 치료에 나타나는 내성을 극복하고 암세포 사멸 효과를 증진 시킬 수 있다.

Description

벤조[ｄ]옥사졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암활성 보조제{Anti-cancer supplement agent comprising benzo[d]oxazol derivative thereof}
본 발명은 항암제 또는 방사선 치료의 암세포 사멸 효과를 증진시키기 위해 병용하여 사용 가능한 항암활성 보조용 조성물에 관한 것이다.
암의 치료를 위해 수술, 방사선 치료 및 항암제 치료가 널리 이용되고 있으며, 이들은 필요에 따라 병용된다. 국내 암 환자 경우 약 35%, 미국의 경우 약 50% 정도가 방사선 치료를 받고 있으며 그 수가 매년 증가하고 있는 추세로 방사선 치료의 중요성 또한 증가하고 있다. 수술에 의한 암 치료의 경우, 재발이나 전이를 억제하기 위해 수술요법과 함께 방사선 치료 및 항암제 치료를 병행한다. 이를 위해 고선량의 방사선치료나 고용량 항암제의 사용이 요구되고 있으나, 현실적으로는 국소부위의 염증, 괴사나 정상조직의 손상 혹은 전신 투여에 따른 항암제 독성 등의 부작용으로 인하여 제한적 용량이 사용되고 있다. 또한 항암제나 방사선치료에 대한 내성 내지는 저항에 대한 문제점들을 극복하고 정상 조직의 손상을 최소화하면서 암 치료 효과를 증대시키기 위한 방법으로 항암제 및 방사선치료 증진제 또는 보조제의 사용이 고려되어 진다.
암세포는 활성산소 종을 제거할 수 있는 항산화효소를 정상세포에 비해 많이 분비하여 방사선 및 항암제에 대한 내성을 가질 수 있다. 대부분의 항산화효소는 Nrf2(Nuclear Factor E2-related factor 2) 전사인자에 의하여 그 발현이 조절된다. 산화적 스트레스가 없는 경우 세포질 내 Nrf2는 Keap1 단백질에 결합 되어 프로테아좀에 의해 분해되는 반면, 방사선 조사와 같은 산화적 스트레스가 있는 경우, Nrf2는 Keap1 단백질로부터 유리되어 핵 내로 이동하고 항산화효소 유전자의 프로모터 내에 존재하는 항산화반응요소(ARE, antioxidant response element)에 결합하여 다양한 항산화효소를 발현시켜 산화적 스트레스를 제거하려고 한다. 그러나, 암, 특히 폐암 및 전립선암의 세포에서는 산화적 스트레스가 없는 경우에도Nrf2의 유전자에 돌연변이가 일어나 Nrf2 유전자가 지속적으로 발현되어 있거나 Nrf2에 길항적인 Keap1 유전자의 돌연변이에 의해 Keap1 유전자의 기능이 소실되어 Nrf2가 핵 내로 이동함으로써 항산화효소의 과발현이 초래될 수 있다.
또한, 암세포에 방사선 치료를 하는 경우 방사선에 의한 활성산소를 제거하기 위해 Nrf2 활성이 더욱 촉진된다.
항암제의 친전자체 또는 방사선의 활성산소 신호에 따른 Nrf2 전사인자의 활성증가는 항암제 및 방사선에 의한 암 치료효과를 방해할 수 있으며, 특히, 폐암에서는 Nrf2 전사인자가 계속 활성화되어 있어서 항암 치료가 매우 어려운 것으로 알려져 있다.
독소루비신(아드리아마이신)은 토포이소머라이제 Ⅱ 억제제로서, 활성산소 종(ROS)의 생성을 유발하며 암세포의 DNA를 손상시키는 작용 매커니즘을 갖는 항암제이다. 독소루비신은 폐암 및 대장암 등 고형암 뿐만 아니라 백혈병 등의 혈액암의 치료에도 매우 효과적이지만 Nrf2 전사인자의 활성이 높은 암세포는 Nrf2 전사인자에 의해 독소루비신의 작용기전을 상쇄시킬 수 있는 HO-1(heme oxygenase-1)과 같은 항산화효소들의 발현이 유도되므로, 독소루비신에 내성을 보이는 경우가 많다. 따라서, Nrf2를 효과적으로 억제할 경우, 독소루비신에 대한 내성을 감소시켜서 항암효과를 증대시킬 수 있다.
상기 전술한 바와 같이, Nrf2의 활성화는 암세포의 항암제나 방사선 치료 내성의 주된 원인이 되고 있으므로, Nrf2 억제제를 발굴하고 암세포에 화학요법 또는 방사선요법과의 병용치료를 통하여 암세포 사멸을 증진시킬 수 있는 병용치료 방법에 대한 연구가 필요한 실정이다.
한국공개특허 제10-2007-0096241호 공보
상기 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 항암제 또는 방사선 치료에 있어서, 암세포의 Nrf2 활성화를 억제하여 항암제 또는 방사선의 내성을 극복하고, 암세포 사멸 효과를 증가시키기 위한 항암활성 보조제로 Nrf2 억제제인 벤조[d]옥사졸 유도체를 함유하는 조성물을 제공한다. 상기 항암활성 보조제는 항암제 또는 방사선 치료에 병용 가능한 조성물로 이를 이용한 병용 투여를 통하여 항암제 또는 방사선 치료의 내성을 극복하고 암세포에 대한 향상된 항암활성 효과를 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤조[d]옥사졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암활성 보조제를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014127716542-pat00001
상기 화학식 1에서, R은 -NH2 또는 -OH에서 선택되고, A는 벤젠, 나프틸 또는 안트라세닐로 이루어진 군에서 선택되고, X는 할로겐, 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 페닐 또는 치환기로 치환된 페닐로서, 상기 치환기는 메톡시, 플루오로메틸 또는 할로겐으로 선택될 수 있다.
상기 유도체는 A는 벤젠 또는 나프틸로 이루어진 군에서 선택되고, X는 할로겐, 수소, C1-C4 알킬, 페닐 또는 치환기로 치환된 페닐로서, 상기 치환기는 메톡시, 플루오로메틸 또는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 유도체는 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(나프탈렌-2-일)-벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4-털트-부틸페닐)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(5-클로로나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(3',4',5'-트리메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4'-트리플로로메칠-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올 및 2-(2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올로 이루어진 군에서 하나 또는 둘 이상의 유도체로 선택될 수 있다.
본 발명은 항암제와 상기 화학식 1로 표시되는 벤조[d]옥사졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공할 수 있다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조[d]옥사졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 방사선 치료에 대한 감수성 증진제를 제공할 수 있다.
본 발명에 따르면, 폐암, 뇌암, 유방암 또는 대장암 세포에서 방사선을 단독으로 처리할 경우와 달리 벤조[d]옥사졸 유도체가 함유된 조성물과 병용처리한 경우 폐암, 뇌암, 유방암 또는 대장암의 세포사멸을 각각 증가시킬 수 있었으며, 또한 벤조[d]옥사졸 유도체가 함유된 조성물과 항암제인 독소루비신을 폐암세포에 병용 투여한 경우, 독소루비신 단독 처리보다 향상된 항암 치료 효과를 나타내는 것이 확인되었다. 따라서, 벤조[d]옥사졸 유도체가 함유된 조성물을 항암활성 보조제로 유용하게 사용할 수 있으며, 방사선 또는 항암제와 병용 투여함으로써 항암치료 효과를 증진시킬 수 있다.
도 1은 폐암세포주인 H1299 세포의 털트-부틸하이드로퀴논(tBHQ)에 의해 증가된 Nrf2 루시퍼라아제 활성을 1, 5 및 10μM 농도의 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)을 처리한 경우, 농도의존적 Nrf2 루시퍼라아제 활성 억제 효과가 나타난 결과이다.
도 2는 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)의 세포독성을 확인하기 위해 폐암세포에 Nrf2 억제제인 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)을 1, 5 및 10μM 농도로 처리한 후 CCK-8 생존율 분석을 수행한 결과이다.
도 3은 폐암세포주에 본 발명에 따라 합성된 벤조[d]옥사졸 유도체를 각각 10μM 농도로 처리한 실험군과 처리하지 않은 대조군의 tBHQ에 의해 유도되는 Nrf2 루시퍼라아제 활성 억제효과를 비교한 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따라 합성된 벤조[d]옥사졸 유도체(유도체 2# 내지 유도체 #10)의 세포독성을 확인하기 위해 폐암세포에 각각의 벤조[d]옥사졸 유도체(유도체 2# 내지 유도체 #10)를 10μM 농도로 처리한 후 CCK-8 생존율 분석을 수행한 결과이다.
도 5는 폐암세포에서 5 또는 10μM 농도의 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1) 처리 후 Nrf2 단백질 발현과 HO-1 단백질 발현 억제를 확인하기 위해 수행한 웨스턴 블롯 결과이며, 분석량의 표준화를 위하여 GAPDH 항체를 사용하였다.
도 6은 폐암 세포주에 민감제로 5 또는 10μM 농도의 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)과 방사선 조사를 병용 처리한 실험군과 유도체 #1만 처리한 대조군에서 발생한 활성산소량을 측정한 FACS 분석 결과이며, 측정된 값이 활성산소임을 확인하기 위하여 활성산소 저해제인 N-아세틸-L-시스테인(NAC)을 함께 처리하여 측정한 FACS 분석 결과이다.
도 7은 폐암 세포주에 벤조[d]옥사졸 유도체인 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)과 방사선 조사를 병용처리한 실험 군과 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)을 단독처리한 대조군에서 발생한 활성산소를 나타낸 그래프이다.
도 8은 폐암 세포주인 H1299 세포에 벤조[d]옥사졸 유도체인 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1) 1, 5 또는 10μM 농도와 방사선을 용량별로 조사한 후 클로노제닉 방법으로 측정된 폐암 세포의 방사선 민감성 증가 효과를 나타낸 결과이다.
도 9는 뇌암 세포주인 U87MG 세포에 벤조[d]옥사졸 유도체인 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1) 1, 5 또는 10μM 농도와 방사선을 용량별로 조사한 후 클로노제닉 방법으로 측정된 뇌암 세포의 방사선 민감성 증가 효과를 나타낸 결과이다.
도 10은 유방암 세포주인 MDA-MB231 세포에 벤조[d]옥사졸 유도체인 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)을 1, 5 또는 10μM 농도와 방사선을 용량별로 조사한 후 클로노제닉 방법으로 측정된 유방암 세포의 방사선 민감성 증가 효과를 나타낸 결과이다.
도 11은 대장암 세포주인 HCT116 세포에 벤조[d]옥사졸 유도체인 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)을 1, 5 또는 10μM 농도와 방사선을 용량별로 조사한 후 클로노제닉 방법으로 측정된 대장암 세포의 방사선 민감성 증가 효과를 나타낸 결과이다.
도 12는 폐암 세포주인 H1299 세포에 본 발명에 따라 합성된 각각의 벤조[d]옥사졸 유도체 10μM 농도와 방사선 5Gy를 병용처리한 후 세포사멸을 CCK-8로 측정한 방사선 민감성 결과이다.
도 13은 폐암 세포주인 H1299 세포에 본 발명의 벤조[d]옥사졸 유도체 10μM 농도와 독소루비신를 병용처리한 후 세포사멸을 CCK-8로 측정한 항암제 민감성 결과이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤조[d]옥사졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암활성 보조제를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014127716542-pat00002
상기 화학식 1에서, R은 -NH2 또는 -OH에서 선택되고, A는 벤젠, 나프틸 또는 안트라세닐로 이루어진 군에서 선택되고, X는 할로겐, 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 페닐 또는 치환기로 치환된 페닐로서, 상기 치환기는 메톡시, 플루오로메틸 또는 할로겐으로 선택될 수 있다.
보다 상세하게는 상기 유도체는 A는 벤젠 또는 나프틸로 이루어진 군에서 선택되고, X는 할로겐, 수소, C1-C4 알킬, 페닐 또는 치환기로 치환된 페닐로서, 상기 치환기는 메톡시, 플루오로메틸 또는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
보다 바람직하게는 상기 유도체는 하기 화학식 2 내지 화학식 11로 표시되는 유도체로 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(나프탈렌-2-일)-벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4-털트-부틸페닐)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(5-클로로나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(3',4',5'-트리메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4'-트리플로로메칠-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올 및 2-(2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올로 이루어진 군에서 하나 또는 둘 이상의 유도체로 선택될 수 있다.
[화학식 2] 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 1)
Figure 112014127716542-pat00003
[화학식 3] 2-(나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 2)
Figure 112014127716542-pat00004
[화학식 4] 2-(나프탈렌-2-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 3)
Figure 112014127716542-pat00005
[화학식 5] 2-(4-털트-부틸페닐)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 4)
Figure 112014127716542-pat00006
[화학식 6] 2-(5-클로로나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 5)
Figure 112014127716542-pat00007
[화학식 7] 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 6)
Figure 112014127716542-pat00008
[화학식 8] 2-(3',4',5'-트리메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 7)
Figure 112014127716542-pat00009
[화학식 9] 2-(4'-트리플로로메칠-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 8)
Figure 112014127716542-pat00010
[화학식 10] 2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올(유도체 9)
Figure 112016032307792-pat00011
[화학식 11] 2-(2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올(유도체 10)
Figure 112014127716542-pat00012
상기 벤조[d]옥사졸 유도체는 Nrf2 유전자의 활성을 억제하여 암세포 사멸을 증가시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
보다 상세하게는 Nrf2 유전자의 활성 억제제인 벤조[d]옥사졸 유도체는 실시예 2의 웨스턴 블롯 결과인 도 5와 같이, 벤조[d]옥사졸 유도체인 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 1)을 처리한 세포에서 Nrf2 및 Nrf2의 하위 단백질 항산화효소 HO-1 단백질량이 감소된 것을 확인할 수 있었다.
또한 폐암세포에 Nrf2 유전자의 활성 억제제인 벤조[d]옥사졸 유도체와 방사선의 병용처리하여 활성산소 발생량을 측정한 결과, 도 6 및 도 7과 같이 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 1)과 방사선을 병용 처리한 실험군의 활성산소 발생율이 대조군과 비교하여 크게 증가한 것을 확인하였다.
상기 결과로부터 본 발명의 벤조[d]옥사졸 유도체는 Nrf2 유전자의 활성 억제제로써, ARE(antioxidant response element)에 의해 조절되는 유전자의 발현을 억제하고 활성산소를 증가시키는 것이 확인되었다.
따라서, 상기 벤조[d]옥사졸 유도체는 암세포에 대한 항암제 또는 방사선의 항암활성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 폐암, 뇌암, 유방암 및 대장암 세포에 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 1)을 1 내지 10μM 처리 후 방사선을 조사하고 세포를 염색하여 콜로니를 형성한 세포를 계수한 결과, 도 8 내지 도 11과 같이 모든 암 세포에서 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 1)과 방사선을 병용 처리한 군의 암세포 사멸이 증가하였다.
또한, 다른 벤조[d]옥사졸 유도체(유도체 2 내지 유도체 10)와 방사선을 폐암세포에 병용 처리한 후 CCK-8 분석키트를 이용하여 측정한 세포 생존능에서도 도 12와 같이, 병용 처리군이 방사선 단독 처리군 보다 20% 증가된 세포사멸을 나타내었다.
다른 실시예에서는 폐암세포주에 본 발명의 벤조[d]옥사졸 유도체와 항암제인 독소루비신을 병용처리한 결과, 도 13과 같이 병용 처리한 폐암 세포군의 세포 사멸이 항암제 단독처리된 대조군보다 2.1 내지 4.5배의 세포사멸 증가 효과를 나타내었다.
본 발명의 항암제는 백금계, 알킬화제 및 안트라사이클린계 항암제로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
일례로 백금계 항암제는 시스플라틴(cisplatin), 카르보프라틴(carboplatin) 및 옥살리플라틴 (oxaliplatin); 알킬화제 항암제로는 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 이포스파미드(Ifosfamide), 멜파란(Melphalan), 메클로레타민(mechlorethamine) 및 클로람부실(chlorambucil); 안트라사이클린계로는 독소루비신(doxorubicin), 아드리아마이신(adriamycin), 아클라루비신(aclarubicin), 다우노루비신(daunorubicin) 및 에피루비신(epirubicin)등 일 수 있으나 이에 국한되는 것은 아니다.
다른 구체예로 항암제와 하기 화학식 1로 표시되는 벤조[d]옥사졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112014127716542-pat00013
상기 화학식 1에서, R은 -NH2 또는 -OH에서 선택되고, A는 벤젠, 나프틸 또는 안트라세닐로 이루어진 군에서 선택되고, X는 할로겐, 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 페닐 또는 치환기로 치환된 페닐로서, 상기 치환기는 메톡시, 플루오로메틸 또는 할로겐으로 선택될 수 있다.
보다 상세하게는 상기 유도체는 A는 벤젠 또는 나프틸로 이루어진 군에서 선택되고, X는 할로겐, 수소, C1-C4 알킬, 페닐 또는 치환기로 치환된 페닐로서, 상기 치환기는 메톡시, 플루오로메틸 또는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
보다 바람직하게는 상기 유도체는 하기 화학식 2 내지 화학식 11로 표시되는 유도체로 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(나프탈렌-2-일)-벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4-털트-부틸페닐)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(5-클로로나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(3',4',5'-트리메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4'-트리플로로메칠-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올 및 2-(2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올로 이루어진 군에서 하나 또는 둘 이상의 유도체로 선택될 수 있다.
일례로 상기 암질환은 폐암, 뇌암, 유방암 및 대장암일 수 있으나 이에 국한되는 것은 아니며, 상기 항암제는 백금계, 알킬화제 및 안트라사이클린계 항암제로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 약학조성물은 항생제 1~99 중량% 및 벤조[d]옥사졸 유도체 1~99 중량%를 포함할 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제한다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물의 투여량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 벤조[d]옥사졸 유도체 1.0 mg/m²/day 내지 1.3 mg/m²/day 및 항암제 2 mg/day 내지 6 mg/day의 양을 주 2회 1~4 주기로 투여할 수 있다.　
또한, 이러한 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다.　 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 약학조성물을 구성하는 항암제와 벤조[d]옥사졸 유도체는 이미 다른 의학적 용도에 처방되고 있어 안전성이 확보되어 있는 물질이다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 국소에 적용할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이. 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 조성물은 암질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또 다른 구체예로 하기 화학식 1로 표시되는 벤조[d]옥사졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 방사선 치료에 대한 감수성 증진제를 제공할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112014127716542-pat00014
상기 화학식 1에서, R은 -NH2 또는 -OH에서 선택되고, A는 벤젠, 나프틸 또는 안트라세닐로 이루어진 군에서 선택되고, X는 할로겐, 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 페닐 또는 치환기로 치환된 페닐로서, 상기 치환기는 메톡시, 플루오로메틸 또는 할로겐으로 선택될 수 있다.
보다 상세하게는 상기 유도체는 A는 벤젠 또는 나프틸로 이루어진 군에서 선택되고, X는 할로겐, 수소, C1-C4 알킬, 페닐 또는 치환기로 치환된 페닐로서, 상기 치환기는 메톡시, 플루오로메틸 또는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
보다 바람직하게는 상기 유도체는 하기 화학식 2 내지 화학식 11로 표시되는 유도체로 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(나프탈렌-2-일)-벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4-털트-부틸페닐)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(5-클로로나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(3',4',5'-트리메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4'-트리플로로메칠-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올 및 2-(2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올로 이루어진 군에서 하나 또는 둘 이상의 유도체로 선택될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
< 합성예 1> 2-(나프탈렌-1-일) 벤조 [d] 옥사졸 -5-아민 합성(유도체 2)
다음 반응식으로 유도체 2인 2-(나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민을 합성하였다.
[반응식 1]
Figure 112014127716542-pat00015
8 mmol 2,4-디아미노페놀·2HCl과 8 mmol 나프탈렌-1-커르복실산을 10 g 폴리인산(PPA)에 녹인 후 180도에서 3-4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 온도를 냉각하여 10% NaOH로 중화시키고 증류수로 필터한 후 천천히 재결정하여 2-(나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(1.6g)을 77% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 - 8.35 (m, 1H), 8.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.67 (tt, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H).
< 합성예 2> 2-(나프탈렌-2-일) 벤조 [d] 옥사졸 -5-아민 합성(유도체 3)
다음 반응식으로 유도체 3인 2-(나프탈렌-2-일)벤조[d]옥사졸-5-아민을 합성하였다.
[반응식 2]
Figure 112016032307792-pat00016
80 μmol 2,4-디아미노페놀·2HCl과 80 μmol 나프탈렌-2-커르복실산을 100 mg 폴리인산(PPA)에 녹인 후 180도에서 3-4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 온도를 냉각하여 10% NaOH로 중화시키고 증류수로 필터한 후 천천히 재결정하여 유도체 3인 2-(나프탈렌-2-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(15.6 mg)을 75% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.52 (dtd, J = 21.4, 7.4, 1.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H).
< 합성예 3> 2-(4- 털트 - 부틸페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸 -5-아민(유도체 4)
다음 반응식으로 유도체 4인 2-(4-털트-부틸페닐)벤조[d]옥사졸-5-아민을 합성하였다.
[반응식 3]
Figure 112014127716542-pat00017
8 mmol 2,4-디아미노페놀·2HCl과 8 mmol 4-털트-부틸-벤조익산을 10 g 폴리인산(PPA)에 녹인 후 180℃에서 3-4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 온도를 냉각하여 10% NaOH로 중화시키고 증류수로 필터한 후 천천히 재결정하여 유도체 4인 2-(4-털트-부틸페닐)벤조[d]옥사졸-5-아민 (2.0g)을 94% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 1.28 (s, 5H).
< 합성예 4> 2-(5- 클로로나프탈렌 -1-일) 벤조 [d] 옥사졸 -5-아민(유도체 5)
다음 반응식으로 유도체 5인 2-(5-클로로나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민을 합성하였다.
[반응식 4]
Figure 112016032307792-pat00018
80 μmol 2,4-디아미노페놀·2HCl과 80 μmol 5-클로로-나프탈렌-1-커르복실산을 100 mg 폴리인산(PPA)에 녹인 후 180℃에서 3-4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 온도를 냉각하여 10% NaOH로 중화시키고 증류수로 필터한 후 천천히 재결정하여 유도체 5인 2-(5-클로로나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민 (18.7 mg)을 79% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H).
< 합성예 5> 2-([1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 벤조 [d] 옥사졸 -5-아민(유도체 6)
다음 반응식으로 유도체 6인 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민을 합성하였다.
[반응식 5]
Figure 112014127716542-pat00019
40 mmol 2-아미노-4-니트로페놀과 45 mmol 벤즈알데히드를 250ml 에탄올에서 3시간 동안 환류시킨 후 농축시켜 얻은 옅은 갈색의 고체 이민화합물에 35 mmol 리드테트라아세테이트와 100ml 벤젠을 첨가하고 상온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 필터하고 농축시켜 중간체인 니트로 화합물을 얻었다. 중간체 니트로 화합물을 메탄올 용매하에서 5% 팔라듐/활성탄(Pd/C) (5% 무게비)을 첨가하고 2시간 동안 상온에서 수소 1기압으로 교반시켰다.
혼합물을 상온에서 냉각하고 필터한 후 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% 클로로포름)로 정제하여 유도체 6인 옅은 갈색 고체의 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민을 53 % 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (dd, 2H), 8.27 (dd, 2H), 7.75 (dd, 2H), 7.65-7.45 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.06 (bs, 1H), 6.71 (dd, 1H), 3.75 (s, 2H).
< 합성예 6> 2-(3',4',5'- 트리메톡시 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 벤조 [d] 옥사졸 -5-아민(유도체 7)
다음 반응식으로 중간체 1인 2-(4-요오드페닐)-5-니트로벤조[d]옥사졸을 합성하였다.
[반응식 6]
Figure 112014127716542-pat00020
0.649 mmol 2-아미노-4-니트로페놀(100mg)과 0.713 mmol 4-요오드벤조일 염소(190mg)를 1,4-다이옥산(2mL)용매에서 210℃, 20분간 초음파 처리한 후 55℃로 냉각시키고 1N NaOH 용매에 천천히 교반하였다. 수용액층을 분리하여 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 황산마그네슘(MgSO4)으로 필터한 다음 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에칠아세테이트/n-헥산, 1:5)로 2-(4-요오드페닐)-5-니트로벤조[d]옥사졸 화합물(53.2mg, 22%)을 얻었다.
1H-NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.65(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.35(dd, J = 9.0 and 2.4Hz 1H), 7.99(m, 2H), 7.94(m, 2H), 7.69(d, J = 9Hz, 1H).
다음 반응식으로 중간체 2인 5-니트로-2-(3',4',5'-트리메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[디]옥사졸을 합성하였다.
[반응식 7]
Figure 112014127716542-pat00021
2-(4-요오드페닐)-5-니트로벤조[디]옥사졸 화합물 (35mg,0.095 mmol)과 3,4,5-트리메톡시페닐보론산 (25 mg, 0.118 mmol)을 THF/H2O(12mL/8mL)용매에서 Na2CO3(40 mg, 0.377 mmol)와 Pd(PPh3)4(10 mg,9 mol %)와 함께 아르곤 환경하에서 가열하여 환류한 후, 냉각시켜 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘(MgSO4)로 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에칠아세테이트/n-헥산, 1:5)로 분리하여 중간체 2인 5-니트로-2-(3',4',5'-트리메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸 (22 mg, 56.6%)를 얻었다.
다음 반응식으로 유도체 7인 2-(3',4',5'-트리메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민을 합성하였다.
[반응식 8]
Figure 112014127716542-pat00022
0.0541 mmol 5-니트로-2-(3',4',5'-트리메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸(22 mg)을 메탄올에 용해시킨 다음 수소기체하에서 10% Pd/C을 가하고 4 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 에틸아세테이트를 가하고 셀라이트 패드(celite pad)로 필터한 후 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/노말-헥산, 1:1)로 분리하여 2-(3',4',5'-트리메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(15.2 mg, 74.6%)을 얻었다.
1H-NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.26(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.70(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.07(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.84(s, 2H), 6.74(dd, J =9 and 2.4Hz, 1H), 3.95(s, 6H), 3.90(s, 3H);13C-NMR (150 MHz, Chloroform-d)δ 163.2, 153.6, 144.9, 144.0, 143.6, 143.2, 138.2, 135.9, 127.9, 127.4, 126.1, 113.9, 110.6, 105.1, 104.4, 61.0, 56.2;
< 합성예 7> 2-(4'- 트리플로로메칠 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 벤조 [d] 옥사졸 -5-아민(유도체 8)
다음 반응식으로 중간체 3인 5-니트로-2-(4'-트리플로로메칠-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸을 합성하였다.
[반응식 9]
Figure 112014127716542-pat00023
2-(4-요오드페닐)-5-니트로벤조[d]옥사졸 화합물(35mg,0.0956 mmol)과 트리플로로메틸페닐보론산 (22 mg, 0.116 mmol) 혼합물을 Na2CO3(40 mg, 0.377 mmol)와 Pd(PPh3)4(10 mg,9 mol %)가 녹아있는 THF/H2O(12mL/8mL) 용액에 첨가하여 아르곤 환경하에서 가열하여 하룻밤 동안 반응시켜 환류한 후, 냉각시키면서 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/노말-헥산, 1:5)로 정제하여 중간체 3인 5-니트로-2-(4'-트리플로로메칠-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸 (27.4 mg, 74.6%)를 얻었다.
다음 반응식으로 유도체 8인 2-(4'-트리플로로메칠-[1,1'-바이페닐]-4-일) 벤조[d]옥사졸-5-아민을 합성하였다.
[반응식 10]
Figure 112014127716542-pat00024
0.0703 mmol 5-니트로-2-(4'-트리플로로메칠-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸(27 mg)의 메탄올 용액을 수소기체하에서 4시간 동안 10% Pd/C 촉매 반응한 후, 에칠아세테이트로 희석시켰다. 그 후 셀라이트 패드(celite pad)로 필터하고 감압하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/노말-헥산, 1:1)로 정제하여 2-(4'-트리플로로메칠-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(13.6 mg, 54.6%)을 얻었다.
1H-NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.36(d, J = 6.6Hz, 1H), 8.31(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.79(m, 6H), 7.42(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.80(d, J = 8.4Hz, 1H).
< 합성예 8> 2-(4'- 클로로 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 벤조 [d] 옥사졸 -6-올 (유도체 9)
다음 반응식으로 중간체 4인 2-(4-요오드페닐)-6-메톡시벤조[d]옥사졸을 합성하였다.
[반응식 11]
Figure 112014127716542-pat00025
0.719 mmol 2-히드록시-4-메톡시아닐린 HCl(100mg)과 0.826 mmol 4-요오드벤조일 염소(190mg)를 1,4-다이옥산(2mL)용매에 녹인 혼합물을 210℃에서 20분간 초음파 처리한 후 55℃로 냉각시키고 1N NaOH 용매하에 천천히 환류시켰다. 그 후 수용액층을 분리하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 2-(4-요오드페닐)-6-메톡시벤조[d]옥사졸 화합물(50 mg, 19.8%)을 얻었다.
1H-NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.91(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.85(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.63(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.09(d, J =2.4Hz, 1H), 6.96(dd, J = 8.4 and 2.4Hz, 1H), 3.87(s, 3H);13C-NMR (150 MHz, Chloroform-d)δ161.4, 158.5, 151.6, 138.1, 135.7, 128.5, 126.8, 120.1, 97.7, 95.4, 55.9
다음 반응식으로 중간체 5인 2-(4-요오드페닐)벤조[d]옥사졸-6-올을 합성하였다.
[반응식 12]
Figure 112014127716542-pat00026
0.142 mmol 2-(4-요오드페닐)-6-메톡시벤조[d]옥사졸(50 mg)과 10% Pd/C을 MC 용액에서 수소기체와 혼합하였다. 0.427 mmol 3eq BBr3 MC용액을 -78 ℃에서 15분간 천천히 첨가한 후에 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 안정화시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메타올/MC, 1:20)로 정제하여 2-(4-요오드페닐)벤조[d]옥사졸-6-올 (48 mg, 100%) 얻었다.
1H-NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.10(s, 1H), 7.92(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.86(d, J = 7.2Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.87(dd, J = 8.4 and 2.4Hz, 1H)
다음 반응식으로 유도체 9인 2-(4'-(염화-[1,1'-바이페닐]-4-일])벤조[d]옥사졸-6-올을 합성하였다.
[반응식 13]
Figure 112014127716542-pat00027
2-(4-요오드페닐)-5-벤조[d]옥사졸-6-올(35 mg,0.104 mmol)과 4-염화페닐보론산(20 mg, 0.128 mmol)을 Na2CO3(33 mg, 0.311 mmol)와 Pd(PPh3)4(10 mg,8 mol %)를 녹인 THF/H2O(12mL/8mL)용액에 첨가하고 아르곤 환경하에서 하룻밤 동안 가열 반응시켜 환류한 후, 냉각시키면서 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/노말-헥산, 1:5)로 정제하여 2-(4'-(염화-바이페닐-4-일)벤조[d]옥사졸-5-올(21.6 mg, 64.7%)을 얻었다.
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.23(d, J = 9Hz, 2H), 7.82(d, J = 7.2Hz, 2H), 7.70(d, J = 6.6Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.06(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.89(dd, J = 8.4 and 1.8Hz, 1H)
< 합성예 9> 2-(2'- 메톡시 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 벤조 [d] 옥사졸 -6-올 (유도체 10)
다음 반응식으로 유도체 10인 2-(2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올을 합성하였다.
[반응식 14]
Figure 112014127716542-pat00028
2-(4-요오드페닐)-5-벤조[d]옥사졸-6-올(35 mg,0.104 mmol)과 2-메톡시페닐보론산 (18 mg, 0.118 mmol) 혼합물을 Na2CO3(33 mg, 0.311 mmol)와 Pd(PPh3)4(10 mg,8 mol %)가 녹아있는 THF/H2O(12mL/8mL) 용액에 첨가하고 아르곤 환경하에서 가열하여 하룻밤 동안 반응시켜 환류한 후, 냉각시키면서 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/노말-헥산, 1:5)로 정제하여 2-(2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올 (15.8 mg, 48%)을 얻었다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J = 6Hz, 2H), 7.69(d, J = 6Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9Hz, 1H), 7.37(t, J =8.4Hz 2H), 7.09(s, 1H), 7.07(t, J = 6.9Hz 1H), 7.02(d, J = 7.8Hz 1H), 6.88(dd, J = 8.4 and 2.4Hz, 1H), 5.71(s, 1H), 3.84(s, 3H); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)δ162.5, 156.5, 154.1, 151.5, 141.6, 136.0, 130.7, 130.0, 129.6, 129.3, 126.9, 125.5, 120.9, 119.9, 113.2, 111.3, 97.8, 55.6.
< 실시예 1> Nrf2 활성 억제제 탐색
1. 세포배양, 형질전환 및 루시퍼라아제 분석
H1299 세포를 ATCC(American Type Culture Collection; CRL-5803™)으로부터 구매하여, 10% 태아소혈청(fetal bovine serum; FBS) 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신과 100 unit/ml 페니실린이 첨가된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)배지로 5% CO2 및 37℃ 조건 하에서 배양하였다.
리포펙타민 2000(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)을 이용하여, 제조사의 설명서에 따라 Nrf2 전사인자가 결합할 수 있는 ARE (Antioxidant Response Element)-pGL3 루시퍼라아제 플라스미드를 도입하는 형질전환을 수행하였다.
96-웰 플레이트의 웰당 20,000개의 형질전환된 세포를 접종하고, 상기 기재된 조건 하에서 24시간 동안 배양하였다. 배양 후 ARE를 활성화시는 tBHQ(tertiary butylhydroquinone)를 첨가하였으며, 루시퍼라아제 활성이 약 3배 증가하는 것을 확인하였다.
그 후, 1, 5 및 10μM의 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(ChemBridge, cat#5721754, San Diego, CA, USA)(유도체 1)을 tBHQ가 처리된 세포에 처리한 후 18시간 동안 인큐베이션하고, Victor 3 Luminometer(Perkin Elmer, USA)와 루시퍼라아제 분석 키트(Promega, Medison, WI, USA)를 이용하여 루시퍼라아제 활성을 분석하였다.
그 결과, 도 1과 같이 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 1)의 농도 의존적으로 ARE-루시퍼라아제 활성이 저해되는 것으로 나타났다.
또한 루시퍼라아제 활성의 억제가 세포의 사멸 때문이 아닌, Nrf2 활성 억제제에 의한 것임을 확인하기 위하여, CCK-8 생존율 분석키트(도진도, 일본)를 이용하여 480nm의 분광분석계(Labsystems, 미국)로 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 2와 같이 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 1) 화합물 자체는 세포독성을 보이지 않았다.
또한 상기 합성예 1 내지 합성예 9와 같이 합성된 벤조[d]옥사졸 유도체 #2 내지 #10이 Nrf2 억제제 활성을 갖는지 여부를 확인하기 위해, 유도체 #2인 2-(나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민; 유도체 #3인 2-(나프탈렌-2-일)벤조[d]옥사졸-5-아민; 유도체 #4인 2-(4-털트-부틸페닐)벤조[d]옥사졸-5-아민; 유도체 #5인 2-(5-클로로나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민; 유도체 #6인 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민; 유도체 #7인 2-(3',4',5'-트리메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민; 유도체 #8인 2-(4'-트리플로로메칠-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민; 유도체 #9인 2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올; 유도체 #10인 2-(2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올을 이용하여 상기 ARE-pGL3 루시퍼라아제 플라스미드가 발현되도록 형질전환된 H1299 폐암세포주에 tBHQ 처리에 의해 증가된 ARE-pGL3 루시퍼라아제 활성 억제를 확인하였다.
그 결과, 도 3과 같이 본 발명에 따라 합성된 벤조[d]옥사졸 유도체 #2 내지 #10를 10μM 농도로 각각 처리한 경우, tBHQ에 의해 증가하는 루시퍼라아제 활성이 억제된 것을 확인할 수 있었다.
또한 도 3의 루시퍼라아제 활성 억제 결과가 세포사멸에 의한 것이 아닌, Nrf2 억제제에 의한 것임을 확인하기 위하여, CCK-8 생존율 분석키트(도진도, 일본)를 이용하여 480nm의 분광분석계(Labsystems, 미국)로 흡광도를 측정하였으며, 그 결과 도 4와 같이, 본 발명에 따라 합성된 벤조[d]옥사졸 유도체 #2 내지 #10 자체는 세포독성을 보이지 않았다.
< 실시예 2> Nrf2 활성 억제제의 표적 확인
웨스턴 블롯을 통하여 ARE-pGL3 루시퍼라아제 활성 억제를 통하여 Nrf2 활성 억제제인 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)의 Nrf2 단백질 및 Nrf2의 하위 단백질 항산화효소 HO(Heme oxygenase)-1 표적 여부를 확인하였다.
2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)을 5μM 또는 10μM 처리하고 2시간 후 tBHQ처리에 의해 증가된 Nrf2와 HO-1 단백질 양 측정을 위하여 단백질 발현을 분석하였다.
먼저, 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)이 처리된 세포를 수득하고 당분야에서 통상적으로 이용되는 방법으로 세포질 분획을 얻었다.
상기 분획을 10% 구배 SDS-PAGE를 이용한 전기영동을 수행하여 분리하고, 니트로셀룰로오즈 막(BioRad, Hercules, CA, USA)으로 옮겼다. 상기 막을 5% 탈지유로 블로킹(blocking)시킨 후, 일차 항체로 항-Nrf2 (Abcam, 미국) 및 HO-1 항체(Oncogene Research Products, USA)를 반응시킨 후 호스래디쉬 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase) 접합 항-쥐 IgG 항체(Santa Cruz Biotechnology, 미국)로 항온 반응시킨 후 ECL 시스템(GE, 미국)을 이용하여 시각화하였다.
그 결과인 도 5를 참고하면, tBHQ처리에 의해 증가 되었던 Nrf2 및 HO-1 단백질 양이 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1) 처리 시 농도 의존적으로 감소하였다.
상기 결과를 통하여, Nrf2 활성 억제제인 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)이 ARE에 작용하여 Nrf2 전사 인자의 결합을 억제함으로써 항산화효소 HO-1의 발현이 억제되는 것이 확인되었다.
< 실시예 3> 활성산소 발생 억제 확인
상기 실시예 1에 기재된 방법으로 배양된 H1299 폐암세포에 DCF-DA (dihydrodichlorofluorescein diacetate; Sigma, USA)을 처리하여 형광염색을 수행하고, 5 또는 10μM의 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)을 2시간 동안 처리하고 방사선 5 Gy를 조사한 후 Nrf2 억제에 의한 활성산소 증가를 FACS 분석으로 확인하였다.
그 결과 도 6 및 도 7과 같이 H1299 폐암세포에서 방사선 5 Gy 단독조사의 경우와 비교하여 5 또는 10μM의 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)을 병용처리한 경우 활성산소가 각 3.5배 및 4.6배 증가한 것으로 나타났다.
또한 FACS 분석을 통하여 측정된 값이 활성산소인지 확인하기 위하여 활성산소 저해제인 N-아세틸-L-시스테인(N-acetyl-L-cysteine; NAC) 2mM을 처리한 후 10μM의 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)과 방사선을 병용조사한 결과 활성산소 발생이 억제되는 것이 확인되었다.
< 실시예 4> Nrf2 활성 억제제와 항암제 또는 방사선 병용 처리에 따른 암세포 사멸 효과
1. 방사선 병용 치료 효과 확인
H1299 폐암세포(ATCC, CRL-5803™), U87MG 뇌암세포(ATCC, HTB-14™ human glioblastoma), MDA-MB231 유방암세포(ATCC, HTB-26™ human breast adenocarcinoma) 및 HCT116 대장암세포(ATCC, CCL-247™ human colorectal carcinoma)를 각각 10% 태아소혈청 (fetal bovine serum; FBS), 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 100 unit/ml 페니실린이 첨가된 RPMI 1640 (Rosewell Park Memorial Institute medium 1640) 배지가 담긴 96-웰 플레이트에 접종하고, 각각 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)을 1 내지 10μM으로 2시간 동안 처리한 후, 감마 방사선을 용량별로 조사하여 5% CO2 및 37℃ 조건 하에 7일 동안 배양하였다. 배양된 세포를 인산완충용액(Phosphate Buffered Saline; PBS)로 세척하고 1% 메틸렌 블루가 포함된 100% 메탄올 혼합액으로 세포를 염색한 후 콜로니를 형성한 세포를 계수하였으며 3회 반복하여 수행하였다.
그 결과 도 8 내지 도 11에서 확인할 수 있듯이, 각각의 암 세포에서 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1) 처리가 방사선 조사에 의한 세포사멸 효과를 상승시키는 것으로 나타났으며, 상기 결과로부터 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1)은 방사선 치료시 암세포 사멸 효과를 증가시키기 위한 민감제로 사용 가능함이 확인되었다.
또한 H1299 폐암세포주에서 본 발명에서 합성된 벤조[d]옥사졸 유도체 #2 내지 #10을 각각 10μM의 농도로 처리하고 5 Gy 방사선을 조사하여 48시간 후 CCK-8 분석키트를 이용하여 폐암세포의 살해능을 측정하였다.
그 결과 도 12와 같이, 방사선 단독 처리군은 대조군과 비교하여 20% 증가된 세포 사멸능력은 나타냈으며, 유도체들을 병용처리한 실험군은 대조군과 비교하여 1.7배 내지 3.5배까지 세포사멸이 증가 되었다.
상기 결과로부터 본 발명에서 합성된 벤조[d]옥사졸 유도체 #2 내지 #10 과 방사선의 병용처리시 암세포의 방사선에 대한 민감도를 증가시킬 수 있음이 확인됨에 따라, 이를 방사선 치료에 대한 감수성 증진제로 사용할 수 있다.
2. 항암제 병용 치료 효과 확인
앞서 전술한 바와 같이, 활성산소에 의한 세포사멸능을 증가시켜주는 벤조[d]옥사졸 유도체들이 방사선 이외의 활성산소를 생성시키는 항암제와 병용하였을 때에도 세포사멸 민감 효과를 나타낼 수 있는지를 확인하기 위하여 항암제인 독소루비신과 병용처리하여 그 효과를 확인하였다.
H1299 폐암세포주에서 벤조[d]옥사졸 유도체 #1 내지 #10을 각각 10μM로 2시간 동안 처리한 후 항암제 독소루비신을 150nM 농도로 처리하고 48시간 후 CCK-8 분석키트를 이용하여 폐암세포의 세포사를 측정하였다.
그 결과, 도 13과 같이 대조군과 비교하여 독소루비신 단독 처리군의 세포사멸이 1.35배 증가하였으나, 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민(유도체 #1) 처리군의 경우 3.7배, 다른 유도체 처리군의 경우 2.1 내지 4.5배까지 세포사멸이 크게 증가되었다.
상기 결과로부터 벤조[d]옥사졸 유도체들은 항암제에 대한 암세포 민감도를 상승시킬 수 있음이 확인되었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1-2로 표시되는 벤조[d]옥사졸 유도체를 유효성분으로 함유하는, 독소루비신의 함암활성 증진용 약학조성물:
    [화학식 1-2]
    Figure 112016032307792-pat00045

    상기 화학식 1-2에서, R1, R3 및 R4는 각각 동일하거나 다를 수 있고, 수소 또는 메톡시 중 어느 하나이고, R2는 수소, 메톡시, 트리플로로메틸 또는 할로겐 중 어느 하나임.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 유도체는 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(3',4',5'-트리메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4'-트리플로로메칠-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올 및 2-(2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올로 이루어진 군에서 하나 또는 둘 이상의 유도체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 벤조[d]옥사졸 유도체는 Nrf2 유전자의 활성 억제를 통하여 독소루비신의 암세포에 대한 민감도를 증가시키는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 독소루비신과 하기 화학식 1-2로 표시되는 벤조[d]옥사졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물:
    [화학식 1-2]
    Figure 112016032307792-pat00046

    상기 화학식 1-2에서, R1, R3 및 R4는 각각 동일하거나 다를 수 있고, 수소 또는 메톡시 중 어느 하나이고, R2는 수소, 메톡시, 트리플로로메틸 또는 할로겐 중 어느 하나임.
  8. 삭제
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 유도체는 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(3',4',5'-트리메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4'-트리플로로메칠-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올 및 2-(2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올로 이루어진 군에서 하나 또는 둘 이상의 유도체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  10. 삭제
  11. 하기 화학식 1-1 또는 화학식 1-2로 표시되는 벤조[d]옥사졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 방사선 치료에 대한 감수성 증진제:
    [화학식 1-1]
    Figure 112016032307792-pat00047

    상기 화학식 1-1에서, X는 수소 또는 할로겐 중 어느 하나이고,
    [화학식 1-2]
    Figure 112016032307792-pat00048

    상기 화학식 1-2에서, R1, R3 및 R4는 각각 동일하거나 다를 수 있고, 수소 또는 메톡시 중 어느 하나이고, R2는 수소, 메톡시, 트리플로로메틸 또는 할로겐 중 어느 하나임.
  12. 삭제
  13. 청구항 11에 있어서, 상기 유도체는 2-(5-브로모나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(나프탈렌-2-일)-벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4-털트-부틸페닐)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(5-클로로나프탈렌-1-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(3',4',5'-트리메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4'-트리플로로메칠-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-5-아민, 2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올 및 2-(2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤조[d]옥사졸-6-올로 이루어진 군에서 하나 또는 둘 이상의 유도체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방사선 치료에 대한 감수성 증진제.


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