KR101641068B1 - Orally administrable formulation containing branched chain amino acid - Google Patents
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Abstract
분지쇄 아미노산 및 글리신을 조합하여 이루어지는 경구제제로서, 하기 양태 (1) 또는 양태 (2)를 충족하는 경구제제이다.
양태 (1) : 분지쇄 아미노산 및 글리신 이외의 아미노산을 함유하지 않는 경구제제.
양태 (2) : 발린, 류신, 이소류신의 배합 비율(중량비)이 발린/류신/이소류신=1.0 내지 1.3/1.9 내지 2.2/1.0인 경구제제.Branched chain amino acid and glycine, and is an oral preparation which satisfies the following aspect (1) or (2).
Mode (1): oral preparations containing no branched chain amino acids and amino acids other than glycine.
(2) An oral preparation wherein the compounding ratio (weight ratio) of valine, leucine and isoleucine is valine / leucine / isoleucine = 1.0 to 1.3 / 1.9 to 2.2 /
Description
본 발명은 연하(嚥下)하기 쉬운 분지쇄 아미노산 함유 경구제제, 분지쇄 아미노산 함유 경구제제의 연하 촉진제 및 분지쇄 아미노산의 연하 촉진 방법에 관한 것이다.
The present invention relates to an oral preparation containing a branched chain amino acid which is easy to swallow, a swelling accelerator of a branched-chain amino acid-containing oral preparation and a method of promoting swallowing of branched chain amino acids.
종래부터, 발린, 류신, 이소류신의 3종의 아미노산으로 이루어지는 분지쇄 아미노산(이하에 있어서, 단순히 「BCAA」라고 약기하는 경우가 있음)은 단백질을 증가시키는 작용이나, 운동시의 에너지원으로서 중요한 역할을 하는 것이 알려져, 여러가지 분지쇄 아미노산을 함유하는 의약품, 식품 및 서플리먼트 등이 개발되어 상시(上市)되었다.BACKGROUND ART [0002] Conventionally, branched chain amino acids (hereinafter simply abbreviated as "BCAA") consisting of three amino acids of valine, leucine and isoleucine have been reported to increase protein and play an important role as an energy source in exercise And various pharmaceuticals containing branched chain amino acids, foods and supplements have been developed and marketed.
하지만, 일반적으로, 분지쇄 아미노산을 함유하는 의약품, 식품 및 서플리먼트 등은 분지쇄 아미노산에 유래하는 특유의 쓴 맛·냄새가 있고, 또한, 1회의 복용량이 다른 의약품, 식품 및 서플리먼트 등과 비교하여 다량이기 때문에, 그 복용감은 그다지 양호하다고는 하기 어려운 것이었다. However, in general, drugs, foods, and supplements containing branched chain amino acids have a bitter taste and smell originating from branched chain amino acids, and also have a large amount of a single dose compared with other medicines, foods, and supplements Therefore, the dose was not so good.
또한, 분지쇄 아미노산은 소수성 또는 발수성이기 때문에, 예를 들면, 분지쇄 아미노산을 함유하는 과립제제는 물에 친화되기 어렵고, 물 없이 연하한 경우 또는 물과 함께 복용한 경우에, 전부 연하할 수 없어 과립이 입안에 다량으로 잔존하는 등의 문제가 있었다. 이것은 의치를 장착한 고령자 등에게는 잔존한 과립제제가 의치와 잇몸의 사이에 들어가면, 불쾌감이나 아픔의 원인이 되기 때문에, 한층 심각한 문제였다. Further, since the branched chain amino acid is hydrophobic or water repellent, for example, a granule preparation containing a branched chain amino acid is difficult to be water-friendly, and when it is swallowed without water or when it is taken with water, There was a problem that the granules remained in a large amount in the mouth. This was an even more serious problem as the remaining granules in the elderly equipped with dentures would interfere with the dentures and gums, causing discomfort and pain.
한편, 기존의 기술로서, 아미노산을 트레할로오스와 함께 용해시킨 수용액을 분무 건조하고, 용해성이나 구용성(口溶性)이 우수한 복용하기 쉬운 분말제제를 제조하는 방법이 제안되어 있다(예를 들면, 특허문헌 1). 그러나, 이 수법은 물에 대한 용해도가 낮은 분지쇄 아미노산에서는 수용액의 농도가 낮고, 대량의 수용액을 고온에서 분무 건조하는 조작이 필요하여, 엄청난 코스트가 들기 때문에, 제조 방법으로는 현실적이지 않다.
On the other hand, as a conventional technique, there has been proposed a method of spray-drying an aqueous solution in which an amino acid is dissolved together with trehalose to prepare a powder preparation which is easy to take and has excellent solubility and oral solubility (for example, , Patent Document 1). However, this method is not practical as a production method because the concentration of the aqueous solution is low in branched chain amino acids having a low solubility in water, and the operation of spray drying a large amount of aqueous solution at a high temperature is required, resulting in an enormous cost.
본 발명이 해결하려고 하는 과제는 복용감이 개선되어, 물 없이 복용할 때도 연하하기 쉬운 분지쇄 아미노산 함유 경구제제, 분지쇄 아미노산 함유 경구제제의 연하 촉진제 및 분지쇄 아미노산 경구제제의 연하 촉진 방법을 제공하는 것이다. The problem to be solved by the present invention is to provide a branched-chain amino acid-containing oral preparation which is easy to swallow even when taken without water, a softening-promoting agent for branched-chain amino acid-containing oral preparations and a softening-promoting method for branched-chain amino acid oral preparations .
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 거듭 검토한 결과, 경구제제가 분지쇄 아미노산과 글리신을 조합하여 이루어지고, 또한 양태 (1) (분지쇄 아미노산 및 글리신 이외의 아미노산을 함유하지 않음) 또는 양태 (2) (발린, 류신, 이소류신의 배합 비율(질량비)이 발린/류신/이소류신=1.0 내지 1.3/1.9 내지 2.2/1.0임)를 충족함으로써, 복용감이 개선되어, 연하하기 쉬워지는 것을 밝혀냈다. 또한, 본 발명자들은 분지쇄 아미노산 및 글리신에, 또 유기산을 조합함으로써, 복용감의 개선 효과에 덧붙여, 연하에 요하는 시간을 단축할 수 있는 것을 밝혀냈다. 또한, 본 발명자들은 특히, 분지쇄 아미노산, 글리신 및 시트르산을 동시에 함유하는 단일한 제제로 함으로써, 복용감의 개선이 한층 더 현저해지고, 연하에 요하는 시간도 단축할 수 있는 것, 또한, 제제가 물과 친화되기 쉬워지는 것을 밝혀냈다. 본 발명자들은 이들의 지견으로부터 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.DISCLOSURE OF THE INVENTION The inventors of the present invention have conducted extensive research to solve the above problems. As a result, the present inventors have found that an oral preparation is a combination of a branched chain amino acid and glycine, and further comprises the amino acid of the embodiment (1) (containing no amino acid other than branched chain amino acid and glycine) 2) (valence / leucine / isoleucine = valine / leucine / isoleucine = 1.0-1.3 / 1.9-2.2 / 1.0) of the valine, leucine and isoleucine is satisfied, the dosage is improved and swelling becomes easier. Further, the inventors of the present invention have found that by combining an organic acid with a branched chain amino acid and glycine, the time required for swallowing can be shortened in addition to the effect of improving the feeling of taking. In addition, the inventors of the present invention found that, by using a single preparation containing both branched chain amino acids, glycine and citric acid in particular, the improvement in the feeling of taking is more conspicuous and the time required for swallowing can be shortened. Water-friendly. The present inventors have completed the present invention based on these findings.
즉, 본 발명은 이하의 각 발명을 포함하는 것이다. That is, the present invention includes each of the following inventions.
[1] 분지쇄 아미노산 및 글리신을 조합하여 이루어지는 경구제제로서, 하기 양태 (1) 또는 양태 (2)를 충족하는 경구제제.[1] An oral preparation comprising a combination of a branched chain amino acid and glycine, which satisfies the following aspect (1) or (2).
양태 (1): 분지쇄 아미노산 및 글리신 이외의 아미노산을 함유하지 않는 경구제제. Mode (1): oral preparations containing no branched chain amino acids and amino acids other than glycine.
양태 (2): 발린, 류신, 이소류신의 배합 비율(질량비)이 발린/류신/이소류신=1.0 내지 1.3/1.9 내지 2.2/1.0인 경구제제. (2): Oral preparation wherein the compounding ratio (by mass ratio) of valine, leucine and isoleucine is valine / leucine / isoleucine = 1.0 to 1.3 / 1.9 to 2.2 /
[2] 상기 항목 [1]에 있어서, 양태 (1)에 있어서, 분지쇄 아미노산이 발린, 류신 및 이소류신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 경구제제.[2] The oral preparation according to item [1], wherein the branched chain amino acid in the mode (1) is at least one selected from the group consisting of valine, leucine and isoleucine.
[3] 상기 항목 [1] 또는 [2]에 있어서, 발린, 류신, 이소류신의 배합 비율(질량비)이 발린/류신/이소류신=1.1 내지 1.3/1.9 내지 2.2/1.0인, 경구제제.[3] The oral preparation according to item [1] or [2], wherein the ratio of valine, leucine and isoleucine to the weight ratio of valine / leucine / isoleucine is 1.1 to 1.3 / 1.9 to 2.2 / 1.0.
[4] 상기 항목 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 글리신의 양이 분지쇄 아미노산의 양의 2.5중량% 이상인, 경구제제.[4] The oral preparation according to any one of items [1] to [3], wherein the amount of glycine is 2.5% by weight or more of the amount of the branched chain amino acid.
[5] 상기 항목 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 유기산을 함유하는, 경구제제.[5] The oral preparation according to any one of items [1] to [4], which contains an organic acid.
[6] 상기 항목 [5]에 있어서, 유기산이, 시트르산, 말산 및 타르타르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 경구제제.[6] The oral preparation according to item [5], wherein the organic acid is at least one selected from the group consisting of citric acid, malic acid and tartaric acid.
[7] 상기 항목 [6]에 있어서, 유기산이 시트르산인, 경구제제.[7] The oral preparation according to item [6], wherein the organic acid is citric acid.
[8] 상기 항목 [5] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 분지쇄 아미노산, 글리신 및 유기산을 동시에 함유하는 단일한 제제인, 경구제제.[8] The oral preparation according to any one of items [5] to [7], which is a single preparation containing both branched chain amino acids, glycine and an organic acid.
[9] 상기 항목 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, 제형이 분말제제인, 경구제제.[9] The oral preparation according to any one of items [1] to [8], wherein the formulation is a powder preparation.
[10] 상기 항목 [7] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 글리신의 양 및 시트르산의 양의 합계가 분지쇄 아미노산의 양의 5중량% 이상인, 경구제제.[10] The oral preparation according to any one of items [7] to [9], wherein the sum of the amount of glycine and the amount of citric acid is 5 wt% or more of the amount of the branched chain amino acid.
[11] 상기 항목 [7] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, 글리신의 양 및 시트르산의 양의 합계가 분지쇄 아미노산의 양의 10중량% 이상인, 경구제제.[11] The oral preparation according to any one of items [7] to [10], wherein the sum of the amount of glycine and the amount of citric acid is 10% by weight or more of the amount of the branched chain amino acid.
[12] 상기 항목 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 1회의 복용량이 2g 이상인, 경구제제.[12] The oral preparation according to any one of items [1] to [11], wherein the dosage is 2 g or more per dose.
[13] 상기 항목 [7] 내지 [12] 중 어느 하나에 있어서, 물 낙하 시험의 물 낙하 시간이, 120초 미만인 분말제제인, 경구제제.[13] The oral preparation according to any one of items [7] to [12], wherein the dropping time of water in the water drop test is less than 120 seconds.
[14] 상기 항목 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 있어서, 입도(粒度)가 1700㎛ 이상인 분말의 양이 1중량% 이하이며, 또한 입도가 150㎛ 이하인 분말의 양이 15중량% 이하의 분말제제인, 경구제제.[14] The powder according to any one of items [1] to [13], wherein the amount of the powder having a particle size of 1700 탆 or more is 1% by weight or less and the amount of the powder having a particle size of 150 탆 or less is 15% Of an oral preparation.
[15] 상기 항목 [14]에 있어서, 입도가 150㎛ 이하인 분말의 양이 10중량% 이하인, 경구제제.[15] The oral preparation according to item [14], wherein the amount of the powder having a particle size of 150 μm or less is 10% by weight or less.
[16] 분지쇄 아미노산과 글리신과 시트르산을 조합하여 이루어지는 분지쇄 아미노산 함유 분말제제를 물에 친화되기 쉽게 하는 방법.[16] A method for making a branched-chain amino acid-containing powder preparation comprising a combination of a branched chain amino acid, glycine and citric acid to be easily water-friendly.
[17] 글리신을 조합하여 이루어지는 분지쇄 아미노산 함유 경구제제의 연하 촉진제(嚥下 促進劑).[17] A swallowing accelerator (swallowing accelerator) of an oral preparation containing a branched chain amino acid in combination with glycine.
[18] 입 안에 글리신의 존재하에 분지쇄 아미노산을 복용하는 것을 포함하는, 분지쇄 아미노산 함유 경구제제의 연하 촉진 방법.[18] A method for promoting swallowing of a branched-chain amino acid-containing oral preparation, which comprises taking a branched chain amino acid in the mouth in the presence of glycine.
[19] 분지쇄 아미노산과 글리신을 조합하여 이루어지는 경구제제를 상기 [18]에 기재된 방법에 관한 사항을 기재한 기재물과 함께 포장한 상업적 패키지.[19] A commercial package in which an oral preparation comprising a combination of branched chain amino acids and glycine is packed together with the substrate described in the above item [18].
본 발명의 분지쇄 아미노산 함유 경구제제는 물 없이 복용한 경우 또는 물과 함께 복용한 경우에도, 복용감이 우수하고, 연하하기 쉽다. 또한, 본 발명의 분지쇄 아미노산 함유 경구제제는 복용에 필요로 하는 시간이 짧다. 또한, 본 발명의 분지쇄 아미노산 함유 경구제제는 구용(口溶)이 좋고, 맛·뒷맛에 대해서도 양호하다. 또한, 본 발명의 경구제제는 친수성이 우수하고, 물에 잘 친화되는 것이다. The branched-chain amino acid-containing oral preparation of the present invention is excellent in taking-up feeling and easy to swallow even when it is taken without water or when taken with water. Further, the branched-chain amino acid-containing oral preparation of the present invention requires a short time for taking. In addition, the branched-chain amino acid-containing oral preparation of the present invention is good in oral use, and is excellent in taste and aftertaste. In addition, the oral preparation of the present invention is excellent in hydrophilicity and well-compatible with water.
분지쇄 아미노산 함유 경구제제가 입 안에 글리신의 존재 하에서 복용함으로써, 복용감이 개선되어, 연하하기 쉬워지는 이유로서는 하기의 이유 등을 생각할 수 있다. The reason why the oral administration of the branched chain amino acid-containing preparation is taken in the mouth in the presence of glycine improves the feeling of taking and is easy to swallow can be considered for the following reasons.
예를 들면, 분지쇄 아미노산 함유 과립만을 물 없이 복용하는 경우, 당해 과립은 물에 친화되기 어렵기 때문에, 물 없이 과립을 복용한 것으로 타액에 접촉한 과립의 내측에 있는 건조한 과립은 언제까지라도 타액이 침투하지 않고 응집된 상태가 된다(도 1a 내지 1c). 즉, 도 1a에 도시하는 바와 같이, 분지쇄 아미노산 함유 과립은 통상, 소수성이기 때문에, 입 안에서는 응집 상태가 된다. 또한, 입 안에 넣은 직후에는 분지쇄 아미노산 함유 과립은 타액에 의해 젖지 않았다. 복용 직후 약 15초가 경과하면 도 1b에 도시하는 바와 같이, 타액에 의해, 표면의 분지쇄 아미노산 함유 과립은 젖지만, 분지쇄 아미노산 함유 과립은 물 친화성이 좋지 않기 때문에, 타액이 중심부에 침투하지 않는다. 또, 복용 후 약 30초 이후에도, 도 1c에 도시하는 바와 같이, 분지쇄 아미노산 함유 과립은 표면으로부터 서서히 습윤되어, 응집 상태가 계속된다. For example, when only granules containing branched chain amino acids are taken without water, the granules are difficult to be water-friendly, so they are granules without water. The dry granules inside the granules in contact with the saliva are, So that they are in a coagulated state without infiltration (Figs. 1A to 1C). That is, as shown in FIG. 1A, since the branched chain amino acid-containing granules are usually hydrophobic, they are in a state of aggregation in the mouth. Immediately after being placed in the mouth, the branched-chain amino acid-containing granules were not wetted by the saliva. When about 15 seconds have elapsed from the time of use, as shown in Fig. 1B, the surface of the branched-chain amino acid-containing granules is wetted by the saliva, but the branched-chain amino acid-containing granules do not penetrate into the center Do not. Further, even after about 30 seconds after the administration, as shown in Fig. 1C, the branched chain amino acid-containing granules are gradually wetted from the surface, and the agglutination state continues.
하지만, 글리신과 함께 복용함으로써, 모든 분지쇄 아미노산 함유 과립이 타액에 습윤되도록 통로를 만들어 내어, 분지쇄 아미노산 함유 과립이 분산되기 쉬운 상태를 만들고 있는 것이 예상된다(도 2a 내지 2d). 즉, 입 안에 넣은 직후에는 도 2a에 도시하는 바와 같이, 분지쇄 아미노산 함유 과립 및 글리신 분말은 타액에 의해 젖지 않았다. 복용 직후 내지 약 10초가 경과하면 도 2b에 도시하는 바와 같이, 타액에 의해, 표면의 분지쇄 아미노산 함유 과립 및 글리신 분말이 젖고, 또 젖은 글리신 분말이 용해된다. 복용 후 약 10초 내지 약 20초가 경과하면 도 2c에 도시하는 바와 같이, 글리신 분말이 타액에 의해 용해되어 생긴 틈으로부터, 타액이 침투하여, 중심의 분지쇄 아미노산 함유 과립 및 글리신 분말이 젖기 시작한다. 복용 후 약 20초 이후에서는 도 2d에 도시하는 바와 같이, 타액이 침투함에 따라서, 분지쇄 아미노산 함유 과립은 표면으로부터 차례로 분산 상태가 된다. However, by taking it with glycine, it is expected that a pathway is created so that all of the branched chain amino acid-containing granules are wetted with the saliva, thereby making the branched chain amino acid-containing granules easy to disperse (Figs. That is, immediately after being put into the mouth, as shown in FIG. 2A, the branched chain amino acid-containing granules and the glycine powder were not wetted by the saliva. When about 10 seconds have elapsed from the time immediately after the administration, as shown in FIG. 2B, the branched chain amino acid-containing granules and the glycine powder on the surface are wetted by the saliva and the wet glycine powder is dissolved by the saliva. When about 10 seconds to about 20 seconds have elapsed after the administration, as shown in FIG. 2C, the saliva penetrates from the gap formed by dissolution of the glycine powder by the saliva, and the center branched-chain amino acid-containing granule and the glycine powder start to be wetted . In about 20 seconds after the administration, as shown in Fig. 2 (d), as the saliva penetrates, the branched chain amino acid-containing granules are dispersed in turn from the surface.
또한, 입 안에 글리신의 존재 하에서 복용하는 것으로, 분지쇄 아미노산 함유 과립뿐인 경우보다도 타액의 분비량을 증가시키고, 그 증가한 타액에 의해, 입 안이 물을 마신 상태에 근접함으로써, 연하가 용이해졌을 가능성도 생각할 수 있다.In addition, it is possible to increase the amount of saliva secreted by the oral cavity in the presence of glycine in the mouth, as compared with the case of using only the branched-chain amino acid-containing granules, and by the increased saliva, I can think.
즉, 글리신을 첨가하는 것으로, 분지쇄 아미노산 함유 제제 자체의 용해성에 큰 변화는 없지만, 입 안에 있어서 분지쇄 아미노산 함유 제제가 분산되고, 구용이 좋아진 것처럼 느껴지는 것이, 구용, 복용감 및 맛 등의 개선, 나아가서는 연하의 촉진으로 이어졌다고 생각될 수 있다.
That is, the addition of glycine does not significantly change the solubility of the branched-chain amino acid-containing preparation itself, but the branched-chain amino acid-containing preparation is dispersed in the mouth, and it is felt that the oral use is improved. , Followed by the promotion of swallowing.
도 1a는 분지쇄 아미노산 함유 과립만을 물 없이 복용한 경우의, 입 안에서의 분지쇄 아미노산 함유 과립의 상태(복용 직후)를 도시한 설명도.
도 1b는 분지쇄 아미노산 함유 과립만을 물 없이 복용한 경우의, 입 안에서의 분지쇄 아미노산 함유 과립의 상태(복용 직후 내지 약 15초)를 도시한 설명도.
도 1c는 분지쇄 아미노산 함유 과립만을 물 없이 복용한 경우의, 입 안에서의 분지쇄 아미노산 함유 과립의 상태(복용 후 약 30초 이후)를 도시한 설명도.
도 2a는 분지쇄 아미노산 함유 과립 및 글리신 분말을 동시에 물 없이 복용한 경우의, 입 안에서의 분지쇄 아미노산 함유 과립 및 글리신 분말의 상태(복용 직후)를 도시한 설명도.
도 2b는 분지쇄 아미노산 함유 과립 및 글리신 분말을 동시에 물 없이 복용한 경우의, 입 안에서의 분지쇄 아미노산 함유 과립 및 글리신 분말의 상태(복용 직후 내지 약 10초)를 도시한 설명도.
도 2c는 분지쇄 아미노산 함유 과립 및 글리신 분말을 동시에 물 없이 복용한 경우의, 입 안에서의 분지쇄 아미노산 함유 과립 및 글리신 분말의 상태(복용 후 약 10초 내지 약 20초)를 도시한 설명도.
도 2d는 분지쇄 아미노산 함유 과립 및 글리신 분말을 동시에 물 없이 복용한 경우의, 입 안에서의 분지쇄 아미노산 함유 과립 및 글리신 분말의 상태(복용 후 약 20초 이후)를 도시한 설명도. FIG. 1A is an explanatory diagram showing the state of a branched chain amino acid-containing granule (immediately after taking) in the mouth when only the branched chain amino acid-containing granules are taken without water. FIG.
Fig. 1B is an explanatory diagram showing the state of the branched chain amino acid-containing granules in the mouth (immediately after the administration and about 15 seconds) when only the branched chain amino acid-containing granules are taken without water.
1C is an explanatory diagram showing the state of the branched chain amino acid-containing granules (after about 30 seconds after the administration) in the mouth when only the branched chain amino acid-containing granules are taken without water.
FIG. 2A is an explanatory view showing the state of the branched chain amino acid-containing granules and the glycine powder in the mouth (immediately after taking) when the branched chain amino acid-containing granules and the glycine powder are simultaneously taken without water. FIG.
FIG. 2B is an explanatory diagram showing the state of the branched chain amino acid-containing granules and the glycine powder in the mouth (immediately after the administration and about 10 seconds) when the branched chain amino acid-containing granules and the glycine powder are simultaneously taken without water.
Fig. 2 (c) is a graph showing the state of the branched chain amino acid-containing granules and the glycine powder in the mouth (about 10 seconds to about 20 seconds after the administration) when the branched chain amino acid-containing granules and the glycine powder are simultaneously taken without water.
FIG. 2d is an explanatory diagram showing the state of the branched chain amino acid-containing granules and the glycine powder (after about 20 seconds after the administration) in the mouth when the branched chain amino acid-containing granules and the glycine powder are simultaneously taken without water.
본 발명의 경구제제는 분지쇄 아미노산과 글리신을 조합하여 이루어지는 것이다. 또한, 본 발명에 있어서, 「분지쇄 아미노산」이란 예를 들면, 발린, 류신 및 이소류신의 3종의 아미노산을 말한다. 본 발명에 있어서, 「분지쇄 아미노산과 글리신을 조합하여 이루어지는 경구제제」란 분지쇄 아미노산과 글리신을 동시에 함유하는 단일한 제제, 또는 분지쇄 아미노산과 글리신이 따로따로 제제화된 2종 이상의 제제를 조합하여 이루어지는 것을 말한다. The oral preparation of the present invention is a combination of a branched chain amino acid and glycine. In the present invention, the term "branched chain amino acid" refers to three kinds of amino acids, for example, valine, leucine and isoleucine. In the present invention, " an oral preparation comprising a combination of a branched chain amino acid and glycine " means a single preparation containing a branched chain amino acid and glycine at the same time, or a combination of two or more kinds of preparations prepared separately from a branched chain amino acid and glycine .
본 발명의 분지쇄 아미노산의 1종인 발린은 통상, 발효법 또는 합성법으로 제조되어, 일본약국방의 규격을 충족하는 것이 바람직하지만, 여기에 한정되지 않는다. The valine, which is one kind of the branched chain amino acid of the present invention, is usually produced by a fermentation method or a synthetic method and preferably satisfies the Japanese pharmacopoeia standard, but is not limited thereto.
본 발명의 분지쇄 아미노산의 1종인 류신은 통상, 발효법 또는 합성법으로 제조되어, 일본약국방의 규격을 충족하는 것이 바람직하지만, 여기에 한정되지 않는다. The leucine, which is one of the branched chain amino acids of the present invention, is usually produced by a fermentation method or a synthetic method and preferably satisfies the Japanese pharmacopoeia standard, but is not limited thereto.
본 발명의 분지쇄 아미노산의 1종인 이소류신은 통상, 발효법 또는 합성법으로 제조되어, 일본약국방의 규격을 충족하는 것이 바람직하지만, 여기에 한정되지 않는다. Isolezine, which is one kind of branched chain amino acid of the present invention, is usually produced by a fermentation method or a synthetic method and preferably satisfies the Japanese Pharmacopoeia standard, but is not limited thereto.
본 발명의 경구제제는 하기 양태 (1) 또는 양태 (2)를 충족한다. The oral preparation of the present invention satisfies the following aspect (1) or (2).
양태 (1): 분지쇄 아미노산 및 글리신 이외의 아미노산을 함유하지 않는 경구 제제.Mode (1): oral preparations containing no branched chain amino acids and amino acids other than glycine.
양태 (2): 발린, 류신, 이소류신의 배합 비율(질량비)이 발린/류신/이소류신=1.0 내지 1.3/1.9 내지 2.2/1.0인 경구제제.(2): Oral preparation wherein the compounding ratio (by mass ratio) of valine, leucine and isoleucine is valine / leucine / isoleucine = 1.0 to 1.3 / 1.9 to 2.2 /
본 발명의 경구제제는 양태 (1)에 있어서, 분지쇄 아미노산 및 글리신 이외의 아미노산을 실질적으로 함유하지 않는다. 분지쇄 아미노산은 간질환 등의 환자에게 유용한 아미노산인 것이 알려져 있고, 그 효과에 대한 영향을 고려하면 더 추가하는 성분은 필요 최소한인 것이 바람직하다. 본 발명은 분지쇄 아미노산 및 글리신 이외의 아미노산을 실질적으로 함유하지 않으면, 제제량을 억제하여, 코스트의 상승을 방지하여 수득되는 유리한 효과, 및, 분지쇄 아미노산 및 글리신 이외의 아미노산에 의한 분지쇄 아미노산의 효과의 예기하지 않는 감소를 방지할 수 있다는 유리한 효과를 갖는 점에서 바람직하다. 또한, 본 발명에 있어서, 「실질적으로 함유하지 않는다」란 상기한 유리한 효과를 갖지 않는 양이면 함유하여도 좋다는 것을 의미한다. The oral preparation of the present invention is substantially free of branched chain amino acids and amino acids other than glycine in the embodiment (1). It is known that branched-chain amino acids are amino acids useful for patients such as liver diseases. Considering the effect on the effect, it is preferable that the components to be added are the minimum necessary. The present invention is advantageous in that substantially no amino acid other than the branched chain amino acid and glycine is contained, the advantageous effect obtained by suppressing the preparation amount and preventing the rise of the cost, and the advantageous effect obtained by the branched chain amino acid Which is advantageous in that it is possible to prevent an unexpected decrease in the effect of the above-mentioned effect. In the present invention, " substantially not containing " means that an amount that does not have the advantageous effect described above may be contained.
본 발명의 분지쇄 아미노산은 양태 (1)에 있어서, 발린, 류신, 이소류신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하다. The branched chain amino acid of the present invention is preferably at least one selected from the group consisting of valine, leucine and isoleucine in the mode (1).
본 발명의 경구제제는 양태 (2)에 있어서, 발린, 류신, 이소류신의 배합 비율(질량비)이 통상, 발린/류신/이소류신=1.0 내지 1.3/1.9 내지 2.2/1이며, 바람직하게는 1.1 내지 1.3/1.9 내지 2.2/1이며, 특히 바람직하게는 1.1 내지 1.3/1.9 내지 2.1/1이다. 이와 같은 배합 비율이, 발린/류신/이소류신=1.0 내지 1.3/1.9 내지 2.2/1의 범위 내이면, 간질환에 대해 유효하다는 점, 단백질을 풍부하게 포함하는 알·우유 등의 식품이나 이상적인 아미노산 조성을 가진다고 널리 알려진 모유와 조성이 거의 같은 점, 및, 성인이 1일에 필요로 하는 필수 아미노산의 섭취량에 있어서의 분지쇄 아미노산의 질량비(발린/류신/이소류신=26/39/20(mg/kg/일))와 거의 같다는 점에서 바람직하다. In the oral preparation of the present invention, the compounding ratio (mass ratio) of valine, leucine and isoleucine in the mode (2) is usually 1.0 to 1.3 / 1.9 to 2.2 / 1 valine / leucine / isoleucine, / 1.9 to 2.2 / 1, and particularly preferably 1.1 to 1.3 / 1.9 to 2.1 / 1. When such a blending ratio is within the range of 1.0 to 1.3 / 1.9 to 2.2 / 1 of valine / leucine / isoleucine, it is effective against liver disease, and the foods rich in protein such as eggs and milk, (Valine / leucine / isoleucine = 26/39/20 (mg / kg / day) in the intake of essential amino acids required by an adult on
본 발명의 경구제제에 있어서의 분지쇄 아미노산의 양은 통상, 50중량% 내지 95중량%이다. 보통, 분지쇄 아미노산에 대해서 교미(矯味)나 조립(造粒) 조작 등을 하기 때문에 첨가제를 첨가할 필요가 있지만, 제제 전량이 지나치게 많으면 복용하기 어려워지기 때문에, 본 발명의 경구제제에 있어서의 분지쇄 아미노산의 양은 70중량% 내지 9O중량%가 특히 바람직하다. The amount of the branched chain amino acid in the oral preparation of the present invention is usually 50% by weight to 95% by weight. Normally, it is necessary to add an additive because it performs mating or granulation operations on the branched chain amino acid. However, when the total amount of the preparation is too large, it becomes difficult to take it. Therefore, in the oral preparation of the present invention, The amount of the chain amino acid is particularly preferably 70% by weight to 90% by weight.
본 발명의 경구제제에 있어서, 분지쇄 아미노산과 글리신이 단일한 제제로서, 제제화될 경우의 글리신의 양은 분지쇄 아미노산의 양에 대하여 2.5중량% 이상이며, 조립성이나 산미(酸味)의 조절의 관점에서 바람직하게는 2.5중량% 내지 49중량%이며, 특히 바람직하게는 5중량% 내지 15중량%이다. 이와 같은 양이 2.5중량%가 되지 않으면, 물 친화성이 좋은 분말제제의 조제가 곤란해진다. In the oral preparation of the present invention, when the branched chain amino acid and glycine are a single preparation, the amount of glycine when formulated is 2.5% by weight or more based on the amount of the branched chain amino acid, and from the viewpoint of control of granulation and acidity By weight, preferably 2.5% by weight to 49% by weight, and particularly preferably 5% by weight to 15% by weight. If such an amount is not 2.5% by weight, it becomes difficult to prepare a powder preparation having good water affinity.
분지쇄 아미노산과 글리신이 따로따로 제제화될 경우, 본 발명의 경구제제에 있어서의 글리신의 양이 분지쇄 아미노산의 양에 대하여, 12.5중량% 이상이면, 경구제제의 복용감, 물의 필요성, 구용, 맛 및 뒷맛이 양호해지고, 또한, 복용에 필요로 하는 시간이 짧아지기 때문에 특히 바람직하고, 25 중량% 내지 50중량%가 가장 바람직하다. When the branched chain amino acid and the glycine are formulated separately, if the amount of glycine in the oral preparation of the present invention is 12.5% by weight or more based on the amount of the branched chain amino acid, the oral dosage form needs, And the aftertaste becomes good, and the time required for taking is shortened, and most preferably 25% by weight to 50% by weight.
본 발명의 경구제제는 또한 유기산을 조합하여도 좋다. 본 발명의 경구제제는 유기산을 조합함으로써, 복용에 필요로 하는 시간이 더욱 단시간이 된다. 단, 유기산을 조합하는 경우, 유기산 유래의 산미, 분지쇄 아미노산 유래의 쓴 맛 및 글리신 유래의 단 맛의 밸런스에 의해, 경구제제의 맛 및 뒷맛 등이 저하되는 경우가 있고, 그 결과, 복용감의 개선 효과가 저해되는 경우가 있는 것에 유의한다. The oral preparation of the present invention may also be combined with an organic acid. The oral preparation of the present invention, by combining an organic acid, requires a shorter time for taking. However, when organic acids are combined, the taste and aftertaste of the oral preparation may be lowered due to the balance between the acid taste derived from organic acids, the bitter taste derived from branched chain amino acids, and the sweet taste derived from glycine. As a result, It is noted that the improvement effect of the present invention may be hindered.
당해 유기산으로서는 예를 들면, 시트르산, 말산, 타르타르산, 석신산, 락트산, 푸마르산, 아디핀산, 아세트산, 글루콘산, 말레산, 말론산, 아스코르빈산, 이타콘산, 피트산 등 및 이들의 염 등을 들 수 있고, 이 중에서도, 분지쇄 아미노산과의 쓴 맛의 밸런스나 복용감을 개선시키기 위한 첨가량의 점에서, 시트르산, 말산, 타르타르산이 바람직하다. Examples of the organic acid include citric acid, malic acid, tartaric acid, succinic acid, lactic acid, fumaric acid, adipic acid, acetic acid, gluconic acid, maleic acid, malonic acid, ascorbic acid, itaconic acid, Among them, citric acid, malic acid and tartaric acid are preferable in terms of balance of bitter taste with branched chain amino acids and addition amount for improving the feeling of taking.
본 발명의 경구제제에 있어서의 유기산의 양은 분지쇄 아미노산의 양에 대하여 통상, 0.5중량% 내지 47.5중량%이며, 산미의 조절의 관점에서 바람직하게는 0.5중량% 내지 10중량%이다. 이와 같은 양이 0.5중량%가 되지 않으면, 유기산 유래의 산미가 느껴지지 않게 되고, 맛이나 뒷맛의 복용감 개선 효과가 인정되지 않게 된다. 반대로, 유기산의 양이 47.5중량%를 초과하면, 산미가 지나치게 강해지기 때문에 복용하기 어려운 경구제제가 된다. The amount of the organic acid in the oral preparation of the present invention is usually 0.5% by weight to 47.5% by weight based on the amount of the branched chain amino acid, and preferably 0.5% by weight to 10% by weight from the viewpoint of controlling the acidity. If such an amount is not less than 0.5% by weight, the acidity derived from the organic acid will not be felt, and the effect of improving the taste and aftertaste will not be recognized. On the other hand, if the amount of the organic acid exceeds 47.5% by weight, the acidic taste becomes too strong, which makes it difficult to take the oral preparation.
상기 유기산이 시트르산이며, 본 발명의 경구제제가 분지쇄 아미노산, 글리신 및 시트르산을 단일 제제로서 제제화할 경우, 본 발명의 경구제제에 있어서의 시트르산의 함유량은 분지쇄 아미노산 함유량에 대하여 통상 1중량% 내지 47.5중량%이며, 조립성이나 산미의 조절의 관점에서 바람직하게는 3중량% 내지 1O중량%이다. 이와 같은 함유량이 1중량%가 되지 않으면, 물 친화성이 좋은 분말제제의 조제가 곤란해지고, 반대로 47.5중량%를 초과하면, 산미가 지나치게 강하다. When the organic acid is citric acid and the oral preparation of the present invention is formulated with a branched chain amino acid, glycine and citric acid as a single preparation, the content of citric acid in the oral preparation of the present invention is usually from 1% by weight to the branched chain amino acid content 47.5% by weight, and preferably 3% by weight to 10% by weight from the viewpoint of control of granulation and acidity. If the content is less than 1% by weight, it becomes difficult to prepare a powdery preparation having good water affinity. On the other hand, if it exceeds 47.5% by weight, the acidity is too strong.
상기 유기산이 시트르산인 경우, 글리신의 함유량과 시트르산의 함유량의 합계는 통상, 분지쇄 아미노산의 함유량의 5중량% 이상이며, 분말제제의 물 친화성과 시트르산의 산미와 글리신의 단맛을 확보하면서, 분말제제의 전량을 지나치게 많지 않도록 한다는 관점에서 바람직하게는 10중량% 내지 20중량%이며, 가장 바람직하게는 14중량% 내지 16중량%이다. 이와 같은 합계가 5중량%가 되지 않으면, 물 친화성의 장점을 확보할 수 없고, 또한 산미나 단맛이 약하기 때문에 복용하기 어려운 분말제제가 된다. When the organic acid is citric acid, the sum of the content of glycine and the content of citric acid is usually 5 wt% or more of the content of the branched chain amino acid, and the water-affinity of the powder preparation and the acidity of citric acid and the sweetness of glycine are secured, Is preferably 10% by weight to 20% by weight, and most preferably 14% by weight to 16% by weight, from the viewpoint that the total amount of the inorganic particles is not excessively large. If such a total amount is not 5% by weight, the advantage of water affinity can not be secured, and a powder preparation which is difficult to take due to its weak acidity and sweet taste.
본 발명의 경구제제는 분지쇄 아미노산, 글리신 및 시트르산이 동시에 제제화된 단일한 제제이어도 좋고, 또는 따로따로 제제화된 2종 이상의 제제를 포함하는 것이어도 좋지만, 경구제제가 분지쇄 아미노산, 글리신 및 시트르산을 포함하는 것인 경우에는, 동시에 제제화된 단일한 제제인 것에 의해, 복용감, 물의 필요성, 구용, 맛 및 뒷맛이 개선되고, 또한, 복용에 필요로 하는 시간도 단축되기 때문에 특히 바람직하다. The oral preparation of the present invention may be a single preparation in which branched chain amino acids, glycine and citric acid are formulated at the same time, or may include two or more preparations formulated separately. However, oral preparations may contain branched chain amino acids, glycine and citric acid It is particularly preferable that the preparation is a single formulation formulated at the same time, because the dosage, the necessity of water, the use, taste and aftertaste are improved and the time required for taking is also shortened.
본 발명의 경구제제의 제형은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 과립제, 산제, 세립제, 미립제, 정제, 환제, 캡슐제, 경구액제, 시럽제, 현탁제, 유제, 경구 젤리제 등을 들 수 있고, 복용성의 관점에서 바람직하게는 과립제, 산제, 세립제를 들 수 있다. 본 발명에 있어서는 그 효과의 점에서 분말제제인 것이 바람직하다. The formulations of the oral preparations of the present invention are not particularly limited, and examples thereof include granules, powders, fine granules, fine granules, tablets, pills, capsules, oral solutions, syrups, suspensions, emulsions, And granules, powders and fine granules are preferably used from the viewpoint of solubility. In the present invention, it is preferable to use a powder preparation in view of the effect.
본 발명의 분말제제에 관해서, 「분말」이란 과립, 세립 및 미립 등을 포함하고, 「분말제제」로서는 일본약국방에 규정되어 있는 과립제, 산제, 세립제 및 미립제 등을 포함하고, 적절하게는 과립제이다. 구체적으로는 본 발명의 「분말제제」란 입도가 2000㎛ 이하인 분상, 입상 등의 고형물상 제제를 들 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, 「입도」란 분말의 입자 직경을 말하고, 일본약국방에 기재된 일반 시험법 3.04 「입도 측정법」 제2법 「선별법」, 또는 일반 시험법 6.03 「제제의 입도의 시험법」에 의해 측정된다.As for the powder preparation of the present invention, the term " powder " includes granules, fine granules and fine granules, and the "powder preparation" includes granules, powders, fine granules and fine granules prescribed in Japanese Pharmacopoeia It is a granule. Specifically, the " powder preparation " of the present invention includes solid form preparations such as granules and granules having a particle size of 2000 mu m or less. In the present invention, the term " particle size " refers to the particle diameter of the powder, and the particle size of the powder is referred to as the particle size of the powder, and may be determined according to the General Test Method 3.04 " Particle Size Measurement Method & .
본 발명의 경구제제의 제형이 분말제제인 경우, 당해 분말제제는 통상, 입도가 1700㎛ 이상(바람직하게는 1400㎛ 이상)인 분말의 함량이 1% 이하이며, 바람직하게는 전혀 포함하지 않는다. 입도가 1700㎛ 이상인 분말을 많이 포함하면, 복용시의 구강 촉감이 나빠진다. 또한, 본 발명의 분말제제는 통상, 입도가 150㎛ 이하(바람직하게는 250㎛ 이하)의 분말의 함유량이 15중량% 이하(바람직하게는 10중량%, 특히 바람직하게는 5중량% 이하)이다. 입도가 150㎛ 이하인 분말의 함유량이 15중량%를 넘으면, 복용시에 가루처럼 느껴져, 목이 메이는 경우도 있다. When the formulation of the oral preparation of the present invention is a powdered preparation, the powdered preparation generally has a powder content of not less than 1%, preferably not at all, having a particle size of not less than 1700 탆 (preferably not less than 1400 탆). When a powder having a particle size of 1700 占 퐉 or more is contained in a large amount, the mouth feel at the time of taking is deteriorated. In addition, the powder preparation of the present invention usually has a powder content of 15% by weight or less (preferably 10% by weight, particularly preferably 5% by weight or less) in a powder having a particle size of 150 탆 or less (preferably 250 탆 or less) . If the content of the powder having a particle size of 150 탆 or less exceeds 15% by weight, the powder may feel like a powder upon taking it, and the powder may cause irritation.
이러한 입도의 분말제제의 입도는 예를 들면, 메시 사이즈 1700㎛의 체에 의해 선별한 분말제제에 대해서, 음파 진동 형식의 입도 분포 측정 장치(로봇 시프터 RPS-95C, 세이신기교사 제조)에 의해, 직경 8㎝, 메시 사이즈 1400, 850, 500, 355, 250, 180, 150, 106, 75㎛의 체를 사용하여 측정한다. 당해 입도 분포 측정 장치에 조립물(造粒物) 약 5g을 투입하고, 5분간 진동을 실시하여 선별한 후 각 체 위의 과립 중량으로부터 입도 분포를 계산하고, 대수 정규 분포에 근사함으로써, 기하 평균 입자 직경을 구함으로써 확인할 수 있다. The particle size of the powder preparation having such a particle size can be measured by a particle size distribution measuring apparatus (robot shifter RPS-95C, manufactured by Seishin Kogyo Co., Ltd.) for a powder preparation selected by a sieve having a mesh size of 1700 탆, The measurement is carried out using a sieve having a diameter of 8 cm and mesh sizes of 1400, 850, 500, 355, 250, 180, 150, 106 and 75 μm. Approximately 5 g of the granulated product was put into the particle size distribution measuring apparatus, and the particle size distribution was calculated from the granule weight on each body after vibration for 5 minutes was selected. By approximating the particle size distribution to the lognormal distribution, Can be confirmed by determining the particle diameter.
본 발명의 경구제제가 따로따로 제제화된 2종 이상의 제제를 조합하여 이루어진 경우, 2종 이상의 제제의 제형은 동일하여도 좋고, 각각 다른 것이어도 좋다. 따로따로 제제화된 제제의 제형의 구체적인 조합으로서는 예를 들면, 하기의 조합을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.When the oral preparation of the present invention is a combination of two or more kinds of preparations separately prepared, the formulations of two or more kinds of preparations may be the same or may be different from each other. Specific combinations of formulations of separately formulated preparations include, for example, the following combinations, but are not limited thereto.
(1) 분지쇄 아미노산을 함유하는 과립과 글리신을 함유하는 과립의 조합(1) a combination of granules containing branched chain amino acids and granules containing glycine
(2) 분지쇄 아미노산을 함유하는 과립과 글리신을 함유하는 세립의 조합(2) Combination of granules containing branched chain amino acids and glycine-containing granules
(3) 분지쇄 아미노산을 함유하는 세립과 글리신을 함유하는 과립의 조합(3) a combination of granules containing branched chain amino acids and granules containing glycine
(4) 분지쇄 아미노산을 함유하는 세립과 글리신을 함유하는 세립의 조합(4) A combination of fine grains containing branched chain amino acids and fine grains containing glycine
본 발명의 경구제제가 따로따로 제제화된 2종 이상의 제제를 조합하여 이루어지는 경우, 이와 같은 2종 이상의 제제를 조합하는 방법으로서는 2종 이상의 제제를 대략 균일하게 혼합할 수 있는 방법이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 일반적인 용기 회전형 혼합기(예, V형, 이중 원추형, 회전 요동형 등), 용기 고정형 혼합기(예, 리본형, 원추 스크류형 등), 기류 교반형 혼합기 등의 혼합기를 사용한 방법을 들 수 있다. 또한, 혼합 균일성에 문제가 있는 경우이면, 분포기 등에 의해 각각의 제제의 규정량을 정해진 용기에 투입해 혼합하는 방법 등을 들 수 있다. When the oral preparation of the present invention is a combination of two or more formulations separately prepared, the method of combining two or more kinds of preparations is not particularly limited as long as it is a method capable of mixing two or more kinds of preparations substantially uniformly. For example, there is a method using a mixer such as a conventional container rotation type mixer (for example, a V type, a double cone type, a rotary type), a container fixed type mixer (e.g., ribbon type, conical screw type, etc.) . Further, if there is a problem in mixing uniformity, a method in which a prescribed amount of each preparation is put into a predetermined container by means of a distributor or the like and mixed.
본 발명의 제제는 결합제를 함유해도 좋다. 이와 같은 결합제로서는 일본약국방 또는 의약품 첨가물 규격 등의 규격을 충족시키는 것이 바람직하고, 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 셀룰로오스 유도체: 옥수수 전분, 밀 전분 등의 전분류: 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 아크릴산 중합체 등의 합성 고분자류: 한천, 잔탄검, 아라비아 고무, 젤라틴 등의 천연고분자류 등을 들 수 있다. 또한, 그 함유량은 통상의 조립이 가능한 범위 내이면 좋다. The preparation of the present invention may contain a binder. As such a binder, it is preferable to satisfy the specifications of Japanese Pharmacopoeia or a pharmaceutical additive specification, and for example, a cellulose derivative such as methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, Starches, wheat starches and the like: synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and acrylic acid polymers; natural polymers such as agar, xanthan gum, gum arabic and gelatin; and the like. The content thereof may be within a range in which normal assembly is possible.
본 발명의 제제는 교미 물질이나 교취(矯臭) 물질을 함유해도 좋다. 이와 같은 교미 물질로서는 예를 들면, 사카린, 사카린나트륨, 아스파탐, 글리실리진산, 글리실리진산모노암모늄, 글리실리진산이암모늄, 글리실리진산이칼륨, 글리실리진산이나트륨, 글리실리진산삼나트륨, 아세설팜 K, 만니톨, 에리스톨, 소르비톨, 크실리톨, 트레할로오스, 카카오말 등을 들 수 있고, 교취 물질로서는 예를 들면, 레몬 플레이버 등의 각종 플레이버나 멘톨 등을 들 수 있다. The preparation of the present invention may contain a mating substance or a flavoring substance. Examples of such a mating substance include saccharin, sodium saccharin, aspartame, glycyrrhizinic acid, monoammonium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizic acid, potassium dihydroglycinate, sodium glycyrrhizinate, sodium trisilicate, Acesulfame K, mannitol, erythol, sorbitol, xylitol, trehalose, cacao, and the like. Examples of the material to be cured include various flavors such as lemon flavor and menthol.
분말제제가 과립인 경우, 그 조립법(造粒法)은 특별히 제한은 없고, 자체 공지의 조립법이 채용된다. 사용할 수 있는 조립기(造粒機)로서는 예를 들면, 고속 혼련 조립기, 교반 조립기, 압출 조립기, 유동층형 조립기, 전동(轉動) 조립기 등을 들 수 있고, 이 중에서도, 고속 혼련 조립기가 바람직하다. When the powder preparation is granulated, there is no particular limitation on the granulation method (granulation method), and a self-known granulation method is employed. Examples of the granulating machine that can be used include a high-speed kneading granulator, a stirring granulator, an extrusion granulator, a fluidized bed granulator, a rolling granulator and the like, among which a high-speed kneading granulator is preferable.
고속 혼련 조립기는 혼련 및 전단을 실시하는 혼련 부재(agitator)와 전단 및 파쇄를 하는 해쇄 부재(chopper)를 구비하고 있고, 양 부재는 공전 속도와 자전 속도를 독립적으로 조절하여 구동시키는 것이 가능하고, 양 부재가 복합적으로 작용하고, 분체와 결합제의 반죽, 전단 및 해쇄가 진행되어, 단시간에 효율적으로 분체의 혼련 및 조립이 가능한 장치다. The high-speed kneading granulator includes an agitator for kneading and shearing, and a chopper for shearing and crushing. Both members can be driven by independently adjusting the revolution speed and the rotation speed, Both members function in a complex manner, and the kneading, shearing, and breaking of the powder and binder proceed, and the powder can be effectively kneaded and assembled in a short time.
교반 조립법이란 분말에 물 또는 바인더액을 투입 또는 분무하고, 교반 날개의 회전에 의해 전단·전동·압밀화를 실시하여 조립하는 방법이며, 세로형·가로형의 교반 조립기 등이 사용된다. The stirring and granulating method is a method in which water or a binder liquid is injected or sprayed into a powder and is subjected to shearing, rolling and compaction by rotation of a stirring blade, and a vertical / horizontal agitating granulator is used.
압출 조립법이란 가소성이 부여된 분말을 다수의 구멍이 뚫린 스크린으로부터 압출함으로써 조립하는 방법이며, 압출식 조립기, 디스크펠릿터(diskpelleter)식 조립기, 링 다이식 조립기, 바스켓식 조립기, 오실레이팅식 조립기, 실린더식 조립기 등이 사용된다. The extrusion assembly method is a method of assembling the plasticized powder by extruding the powder from a screen having a plurality of holes. The extrusion assembly method includes a extrusion type granulator, a disk pelleter type granulator, a ring type granulator, a basket type granulator, A cylinder type granulator or the like is used.
유동층 조립법이란 분말을 유동시키면서 물 또는 바인더액을 분무하고, 분말을 응집시킴으로써 실시되는 조립법이며, 유동층형 조립기, 교반 유동층형 조립기, 전동 유동층형 조립기, 교반 전동 유동층형 조립기 등이 사용된다. The fluidized bed granulation method is a granulation method which is carried out by spraying water or a binder liquid while flowing powder, and agglomerating the powders, and a fluidized bed granulator, a stirred fluidized bed granulator, an electric fluidized bed granulator, a stirred electric fluidized bed granulator and the like are used.
전동 조립법이란 분말을 회전시켜 조립하는 방법이며, 드럼형 조립기, 접시형 조립기, 진동 조립기, 원반 회전식 조립기 등이 사용된다. The motorized assembly method is a method of assembling the powder by rotating it, and a drum type pod, a dish type pod, a vibration pod, a disk rotary pod, and the like are used.
본 발명의 경구제제의 1회의 복용량은 분지쇄 아미노산으로서, 통상, 1500mg 내지 5000mg, 바람직하게는 2500mg 내지 4500mg이며, 제형이 분말제제인 경우에는 분말제제로서 통상, 2 내지 6g이다. The dosage of the oral preparation of the present invention is usually from 1500 mg to 5000 mg, preferably from 2500 mg to 4500 mg as a branched chain amino acid, and usually 2 to 6 g as a powder preparation when the formulation is a powder preparation.
본 발명에 있어서, 「물과 친화되기 쉬워진다」란 친수성이 우수하다는 것을 말하고, 예를 들면, 분말 등을 수면 위에 산포한 경우에, 교반·진탕(振蕩) 등의 조작을 하지 않고, 당해 분말의 대부분이 즉시, 수면으로부터 낙하되는 것을 말하고, 구체적으로는 하기에서 설명하는 물 낙하 시험에서 측정한 물 낙하 시간이 120초 미만, 바람직하게는 60초 미만인 것을 말한다. 또한, 혼입할 때에, 당해 분말 등이 물에 용해 또는 현탁되는 것까지 요하는 것이 아니다. 또한, 반대로 「물에 친화되지 않다」란 예를 들면, 분말 등을 수면 위에 산포한 경우에, 당해 분말 등이 수면으로부터 낙하되지 않고, 일정 시간 경과한 후에도 수면 위에 떠, 수면 위에 분말이 쌓인 상태인 것을 말하고, 구체적으로는 하기에서 설명하는 물 낙하 시험에서 측정한 물 낙하 시간이 120초를 초과하는 것을 말한다. In the present invention, " easily becomes affinity with water " means that the hydrophilic property is excellent. For example, when powder or the like is dispersed on a water surface, the powder Most of the water drops immediately from the water surface. Specifically, the water falling time measured in the water drop test described below is less than 120 seconds, preferably less than 60 seconds. In addition, when incorporated, the powder or the like is not required to be dissolved or suspended in water. On the contrary, the term " not water-friendly " means, for example, that when powders or the like are dispersed on a water surface, the powder or the like floats on the water surface even after a certain period of time has not fallen from the water surface, Specifically, it means that the water falling time measured in the water falling test described below exceeds 120 seconds.
본 발명의 제제는 분지쇄 아미노산 및 글리신을 동시에 함유하는 경우, 물 낙하 시험의 물 낙하 시간이 120초 미만, 바람직하게는 60초 미만이다. 이와 같은 물 낙하 시간이 120초 이상이면, 친수성이 충분하지 않고, 물에 친화되기 어렵기 때문에, 제제를 물과 함께 복용해도 구강 내에 잔존하는 분말이 많아, 마시는 느낌이 나빠진다. When the preparation of the present invention contains both branched chain amino acid and glycine, the dropping time of water in the water drop test is less than 120 seconds, preferably less than 60 seconds. If the water drop time is 120 seconds or more, the hydrophilic property is not sufficient and it is difficult to be water-friendly. Therefore, even if the preparation is taken with water, there are many powders remaining in the mouth and the feeling of drinking becomes poor.
본 발명에 있어서의 「물 낙하 시험」이란 분말제제의 물에 대한 친화성의 지표가 되는 「물 낙하 시간」을 측정하는 시험이며, 구체적으로는 이하의 방법에 따른다. The " water drop test " in the present invention is a test for measuring " water drop time " which is an index of the affinity of the powder formulation with respect to water. Specifically, the following method is used.
직경 약 4㎝, 높이 약 5㎝의 30mL 용량 비커에, 30mL의 상온의 물을 넣는다. 시간 측정을 시작하고, 5초 후부터 7초 후까지, 2g의 분말제제를 5㎝ 내지 10㎝의 높이로부터 당해 비커의 수면에 순식간에 낙하시킨다. 측정 개시부터 수면상으로부터 쌓인 분말제제가 물 중에 낙하되어, 수면으로부터 쌓인 분말제제의 높이가 2㎜ 이하가 되는 시간을 물 낙하 시간으로 한다. 30 mL of water at room temperature is put into a 30 mL capacity beaker having a diameter of about 4 cm and a height of about 5 cm. Time measurement is started, and from 5 seconds to 7 seconds later, 2 g of the powder preparation is instantly dropped from the height of 5 cm to 10 cm onto the surface of the beaker. The time during which the powder preparation accumulated on the surface of the water falls from the beginning of the measurement into the water and the height of the powder preparation accumulated from the water surface becomes 2 mm or less is defined as the water dropping time.
본 발명의 경구제제는 입 안에 글리신의 존재하에 분지쇄 아미노산을 복용하는 것을 포함하는 분지쇄 아미노산 함유 경구제제의 연하 촉진 방법에 관한 사항을 기재한 기재물과 함께 포장한 상업 패키지일 수 있다. 또한, 분지쇄 아미노산 함유 경구제제와 글리신을 조합하여 이루어지는 제제, 식품 또는 서플리먼트도, 마찬가지로, 입 안에 글리신의 존재하에 분지쇄 아미노산을 복용하는 것을 포함하는 분지쇄 아미노산 함유 경구제제의 연하 촉진 방법에 관한 사항을 기재한 기재물과 함께 포장한 상업 패키지일 수 있다. The oral preparation of the present invention may be a commercial package packed with the labeling substance describing the method of promoting swallowing of the branched-chain amino acid-containing oral preparation, which comprises taking the branched chain amino acid in the mouth in the presence of glycine. Also, the present invention relates to a method for promoting swallowing of a branched-chain amino acid-containing oral preparation, which comprises taking a branched-chain amino acid in the mouth in the presence of glycine, as well as a preparation, a food or a supplement containing the branched-chain amino acid- May be a commercial package packaged with the description of the item.
또한, 본 발명에 있어서, 입 안에 글리신의 존재하에 분지쇄 아미노산을 복용하는 방법으로서는 분지쇄 아미노산과 글리신을 입안에 동시에 존재시킬 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 본 발명이, 분지쇄 아미노산과 글리신이 따로따로 제제화된 2종 이상의 제제를 조합하여 이루어지는 것인 경우, 2종 이상의 제제를 대략 균일하게 혼합한 것을 복용하는 방법 등을 들 수 있다.
In the present invention, the method of taking the branched chain amino acid in the presence of glycine in the mouth is not particularly limited as long as the branched chain amino acid and glycine can be simultaneously present in the mouth. For example, Or a combination of two or more kinds of preparations in which amino acids and glycine are separately formulated, a method of taking two or more kinds of preparations mixed substantially homogeneously can be mentioned.
실시예Example
이하에 실시예 및 비교예를 나타내어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예 등에 의해 한정되는 것은 아니다. EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following examples and comparative examples, but the present invention is not limited to these examples and the like.
(분지쇄 아미노산 함유 분말제제의 제조)(Preparation of branched-chain amino acid-containing powder preparation)
<실시예 1 및 2, 비교예 1 내지 4> ≪ Examples 1 and 2, Comparative Examples 1 to 4 >
미리 발린, 류신 및 이소류신을 발린:류신:이소류신=1.2:2:1의 질량비로 혼합하고, 나라식(奈良式) 자유분쇄기를 사용하여 조분쇄(粗粉碎)했다. 조분쇄한 분지쇄 아미노산 혼합물의 평균 입자 직경은 250㎛이었다. 당해 분지쇄 아미노산 혼합물 800g에, 하기 표 1에 기재된 조성의 부원료와 물 112g을 첨가하여, 고속 혼련 조립기(트리플 마스터 TMG-5, 가부시키가이샤시나가와고고쇼 제조)에 투입하고, 공전(公轉) 26rpm, 애지테이터 자전(自轉) 500rpm, 초퍼 자전 3914rpm으로 10분간 조립했다. 수득된 습윤(wet) 조립물을 유동층 건조기(플로우 코터 FLO-1 플로인트산교가부시키가이샤 제조)를 사용하여, 급기(給氣) 온도 약 80℃에서 건조하고, 메시 사이즈 1700㎛의 체에 의해 선별하여, 큰 입자를 제거하여 목적으로 하는 분말제제를 각각 수득했다. 또한, 이 수법으로 수득한 분말제제는 모두 150㎛ 이하인 입자의 양이 10중량% 이하였다. The mixture was mixed at a mass ratio of pre-valine, leucine and isoleucine to valine: leucine: isoleucine = 1.2: 2: 1 and coarsely pulverized using a Nara type free pulverizer. The average particle diameter of the crude pulverized branched chain amino acid mixture was 250 탆. To 800 g of this branched chain amino acid mixture, an additive having the composition shown in the following Table 1 and 112 g of water were added, and the mixture was poured into a high-speed kneading granulator (TripleMaster TMG-5, manufactured by Shinagawa Kogyo Co., Ltd.) , Agitator rotation of 500 rpm and chopper rotation of 3914 rpm for 10 minutes. The obtained wet granulation was dried at a feed temperature of about 80 DEG C by using a fluidized bed drier (Flow Coater FLO-1 Flowtronics Co., Ltd.) to obtain a sieve having a mesh size of 1700 mu m And the large particles were removed to obtain each of the intended powder preparations. In addition, the amount of the particles having a size of 150 mu m or less was 10 wt% or less in all of the powder formulations obtained by this method.
<실시예 3, 비교예 5> ≪ Example 3, Comparative Example 5 >
분지쇄 아미노산 800g 대신에, 평균 입자 직경 270㎛의 이소류신 800g을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 같은 조작을 실시하여, 목적으로 하는 분말제제를 각각 수득했다. 또한, 이 수법으로 수득한 분말제제는 모두 150㎛ 이하의 입자의 양이 10중량% 이하였다. The procedure of Example 1 was repeated except that 800 g of isoleucine having an average particle diameter of 270 탆 was used instead of 800 g of the branched chain amino acid to obtain the intended powder preparation. In addition, the powder preparations obtained by this technique all contained particles having a particle size of 150 mu m or less of 10 wt% or less.
(물 낙하 시험)(Water drop test)
실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 5에 있어서 수득된 분말제제에 대해서, 각각 물 낙하 시간을 측정했다. 또한, 이와 같은 물 낙하 시간의 측정은 상기한 물 낙하 시험에 의해 실시했다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 평가에 대해서는 물 낙하 시간이 120초 미만인 것은 「양호」로 하고, 120초 이상인 것은 「불가」로 했다. 또한, 표 중의 단위는 모두 g으로 한다.For each of the powder formulations obtained in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 5, water dropping time was measured. The water drop time was measured by the water drop test described above. The results are shown in Table 1 below. As for the evaluation, the water drop time was less than 120 seconds and the water drop time was longer than 120 seconds. The units in the table are all g.
[표 1][Table 1]
표 1의 결과로부터 분명한 바와 같이, 분지쇄 아미노산에 글리신과 시트르산을 첨가하여 조립(造粒)함으로써, 당해 분지쇄 아미노산 함유 분말제제는 물에 친화되기 쉬워졌다(실시예 1 내지 3). 이것에 대하여, 글리신을 사용하지 않은 경우(비교예 4, 5)나, 글리신 대신에 글리신과 동등한 용해성을 가지는 당 알코올(만니톨)을 사용한 경우(비교예 1)에는 그 분말제제가 물에 친화되지 않았다. 또한, 글리신을 사용한 분말제제이어도, 시트르산 대신에 동량의 타르타르산 또는 말산을 사용한 경우(비교예 2, 3)에는 그 분말제제는 물에 친화되지 않았다. As apparent from the results in Table 1, the branched-chain amino acid-containing powder preparation was easily made to be water-friendly by adding glycine and citric acid to the branched chain amino acid and granulating (Examples 1 to 3). On the other hand, in the case where glycine was not used (Comparative Examples 4 and 5) or when sugar alcohol (mannitol) having solubility equivalent to glycine was used instead of glycine (Comparative Example 1), the powder preparation was not water- I did. Further, even in the case of powder preparations using glycine, when the same amount of tartaric acid or malic acid was used instead of citric acid (Comparative Examples 2 and 3), the powder preparation was not water-friendly.
(관능 시험) (Sensory test)
5명의 피험자에 의해, 표 2에 기재된 각 샘플의 복용감, 구용, 물의 필요성, 맛, 뒷맛에 대해서, 5단계로 평가하고, 당해 평가의 평균을 산출했다. The five students evaluated each of the samples described in Table 2 with respect to their use, taste, and aftertaste in five stages, and the average of the evaluations was calculated.
[표 2][Table 2]
샘플 A 내지 R로서는, 따로따로 제제화된 분지쇄 아미노산을 함유하는 과립과 글리신 및 유기산을 함유하는 세립을 혼합한 것을 사용했다. 당해 분지쇄 아미노산을 함유하는 과립으로서는 아지노모토가부시키가이샤 제조의 리박토(상품명)(2075mg 중, L-이소류신 476mg, L-류신 952mg, L-발린 572mg 함유)를 사용하고, 혼합은 각각 1포분씩 규정량 칭량한 것을 알루미늄 스틱에 투입하고, 투입구를 히트실(heat seal)한 샘플을 1샘플에 대해서 1분 정도 손으로 실시하였다. As the samples A to R, granules containing branched chain amino acids separately formulated and granules containing glycine and organic acid were mixed. As the granules containing the branched chain amino acid, Ribalto (trade name) (trade name) (containing 476 mg of L-isoleucine, 952 mg of L-leucine and 572 mg of L-valine) manufactured by Ajinomoto Kogyo Co., Minute was weighed into the aluminum stick, and a sample in which the inlet was heat-sealed was hand-held for one minute per one sample.
샘플 S 및 T로는 상기 실시예 1 또는 2에 있어서 제조한 분말제제를, 샘플 U 및 V로는 시트르산을 첨가하지 않은 것 이외에는 상기 실시예 1 또는 2와 동일하게 제조한 분말제제를 각각 사용했다. Samples S and T were the powder formulations prepared in Example 1 or 2 and samples U and V were powder formulations prepared in the same manner as in Example 1 or 2 except that no citric acid was added.
상기 샘플 A, D, E, F, G, H, S, T, U 및 V에 있어서의, 입도가 150㎛ 이하인 과립 및 1400㎛ 이상인 과립의 각각 함유 비율을 표 3에 나타낸다. Table 3 shows the content ratios of the granules having a particle size of 150 μm or less and the granules having a particle size of 1400 μm or more in the samples A, D, E, F, G, H, S, T,
입도 및 각 입도의 과립의 함유 비율의 측정은 일본약국방에 기재된 일반 시험법 6.03 「제제의 입도의 시험법」에 따라, 음파 진동 형식의 입도 분포 측정 장치(로봇 시프터 RPS-95C, 세이신기교사 제조)를 사용하여 실시했다. The particle size and the content of the granules of each particle size were measured by a particle size distribution measuring apparatus (Robot Shifter RPS-95C, manufactured by Seishin Kagaku Kogyo Co., Ltd.) according to the General Test Method 6.03 "Test Method for Particle Size of Formulation" ).
[표 3][Table 3]
5단계 평가의 상세한 것은 하기와 같다. Details of the 5-step evaluation are as follows.
<복용감, 구용, 맛, 뒷맛><Taking, feeling, after taste>
-4: 대단히 나쁘다, -2: 나쁘다, 0: 같다, +2: 좋다, +4: 대단히 좋다-4: very bad, -2: bad, 0: same, +2: good, +4: very good
<물의 필요성><Need of water>
0: 필요, +1: 있는 것이 낫다, +2: 어느 쪽이나 좋다, +3: 없어도 좋다, +4: 필요없다0: Need, +1: Better, +2: Either, +3: No need, +4: No need
<연하 소요 시간><Time required for younger age>
피험자가 각 샘플의 모두를 입안에 넣고 나서, 입 안의 모든 샘플을 삼킬 때까지의 소요 시간을 측량하고, 당해 소요 시간의 피험자 5명의 평균을 산출하여, 연하 소요 시간으로 했다. After the subjects put all of the samples in their mouths, the time required until all the samples in the mouth were swallowed was measured, and the average of the five subjects in the required time was calculated to determine the time required for swallowing.
결과를 표 4에 나타낸다. The results are shown in Table 4.
[표 4][Table 4]
표 4의 결과로부터 명확한 바와 같이, 분지쇄 아미노산과 글리신을 조합한 샘플 B 내지 H는 분지쇄 아미노산만을 함유하는 샘플 A와 비교하여, 복용감이 개선되고, 또한, 연하시의 물의 필요성에 대해서도 개선되었다. 특히, 글리신의 양이 250mg 이상, 즉, 분지쇄 아미노산의 양에 대하여 125중량% 이상인 샘플 D 내지 H는 복용감, 물의 필요성뿐만 아니라, 구용, 맛 및 뒷맛에 대해서도 현저하게 개선되었다. 글리신과 아울러 유기산을 조합한 샘플 I 내지 R에서는 글리신만을 조합한 C 및 D와 비교하여, 복용감 및 물의 필요성이 개선되고, 또한, 연하 소요 시간이 단축되었다. 또한, 유기산을 조합한 샘플의 일부에서는 복용감의 개선을 확인할 수 없었으며, 그 원인으로서는 유기산 유래의 산미, 분지쇄 아미노산 유래의 쓴 맛 및 글리신 유래의 단 맛의 밸런스에 의해, 맛이나 뒷맛이 저하된 것 등이 생각된다. 분지쇄 아미노산, 글리신 및 시트르산을 동시에 함유하는 단일한 제제로 한 샘플 S 및 T는 복용감, 물의 필요성이 개선되고, 또한, 연하 소요 시간도 단축되었다. 당해 샘플 S 및 T는 상기한 물 낙하 시험의 결과에 나타내진 바와 같이, 물에 대한 친화성이 개선되어, 물에 친화되기 쉬워진 것이며, 따라서, 이들의 결과로부터, 물에 대한 친화성의 개선이 실제로 복용감의 개선으로 이어지는 것이 시사되었다.
As is clear from the results in Table 4, the samples B to H in which the branched chain amino acid and the glycine were combined showed improved dosing as compared with the sample A containing only branched chain amino acids, and the need for water at the time of swelling was also improved . In particular, Samples D to H, in which the amount of glycine was 250 mg or more, that is, 125% by weight or more based on the amount of the branched chain amino acid, was remarkably improved not only in the need for consumption and water but also in the mushroom, taste and aftertaste. Samples I to R in which glycine and an organic acid were combined showed an improvement in the necessity of taking a drink and water as compared with C and D in which only glycine was combined, and the time required for swallowing was shortened. In some of the samples in which the organic acids were combined, improvement in the feeling of use could not be confirmed. The reason for this was the balance between the acid taste derived from organic acids, the bitter taste derived from branched chain amino acids and the sweet taste derived from glycine, And the like. Samples T and S were used as a single preparation containing both branched chain amino acids, glycine and citric acid. The necessity of consuming water and water was improved, and the time required for swallowing was also shortened. The samples S and T showed improvement in affinity to water and easy affinity to water as shown in the results of the water drop test described above. Therefore, from these results, it was found that the improvement in affinity to water Suggesting that it actually leads to an improvement in taking.
산업상의 이용 가능성Industrial availability
본 발명의 경구제제는 물 없이 복용하는 경우에도 복용감이 양호하여, 연하에 요하는 시간이 짧으므로, 대단히 복용하기 쉽다. The oral preparation of the present invention is easy to take, because it takes a good feeling when taken without water and takes a short time for swallowing.
본 발명은 일본에서 출원된 특원2008-231296을 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.
The present invention is based on Japanese Patent Application No. 2008-231296, the content of which is incorporated herein by reference in its entirety.
1 : 건조 상태의 분지쇄 아미노산 함유 과립
2 : 조금 젖은 분지쇄 아미노산 함유 과립
3 : 습윤 상태의 분지쇄 아미노산 함유 과립
4 : 건조 상태의 글리신 분말
5 : 조금 젖은 글리신 분말
6 : 습윤 상태의 글리신 분말.1: Dry granules containing branched chain amino acids
2: Granules containing slightly wetted branched chain amino acids
3: Wet-state branched chain amino acid-containing granules
4: Dry glycine powder
5: A little wet glycine powder
6: Wet-state glycine powder.
Claims (19)
양태 (1): 분지쇄 아미노산 및 글리신 이외의 아미노산을 함유하지 않는 경구제제.
양태 (2): 발린, 류신, 이소류신의 배합 비율(질량비)이 발린/류신/이소류신=1.0 내지 1.3/1.9 내지 2.2/1.0인 경구제제.In the form of a single preparation containing both branched chain amino acids, glycine and citric acid, or in the form of two or more preparations containing branched chain amino acids, glycine and citric acid separately, wherein the amount of glycine is in the range of 5 to 15% by weight of a solid oral preparation which satisfies the following aspect (1) or (2).
Mode (1): oral preparations containing no branched chain amino acids and amino acids other than glycine.
(2): Oral preparation wherein the compounding ratio (by mass ratio) of valine, leucine and isoleucine is valine / leucine / isoleucine = 1.0 to 1.3 / 1.9 to 2.2 /
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