KR101633772B1 - 근위축증 치료용 비면역억제성 사이클로스포린 - Google Patents

근위축증 치료용 비면역억제성 사이클로스포린 Download PDF

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Abstract

본 발명은 지대형 근위축증(Limb-Girdle Muscular Dystrophy:LGMD)을 앓고 있는 환자에 있어 근육 퇴화를 방지하거나 또는 감소시키기 위한 비면역억제성 사이클로스포린 A 유도체의 이용에 관한 것이다.

Description

근위축증 치료용 비면역억제성 사이클로스포린{Non-immunosuppressive Cyclosporin for the treatment of a muscular dystrophy}
본 발명은 지대형 근위축증(Limb-Girdle Muscular Dystrophy:LGMD), 특히 사르코그리칸 이상증 진단을 받은 환자에 있어서 근섬유 괴사 및 근섬유 퇴화 발생을 감소시키기 위한 비면역성 사이클로스포린 A 유도체의 이용에 관한 것이다.
근위축증(MD)은 점진적 근육약화, 근육 소모 그리고 많은 경우 조기 사망에까지 이르는 줄무늬근육조직에 크게 영향을 주는 선천성 질환의 다양한 그룹을 포함한다. 인간에 있어서 MD로 인한 다수의 돌연변이는 소정의 강도를 골격 근육 세포막(sarcolemma)에 제공하면서, 기본 수축성 단백질을 기저판에 부착시키는 구조 부착 단백질에 있어서 변질작용과 관련이 있으며, 또는 단백질에 있어서 사르코글리칸 또는 디스트로핀과 같은 세포막을 직접적으로 안정화 또는 치료하는 단백질에 있어서 변질작용과 관련되어 있다.
사르코글리칸 유전자(알파-, 베타-, 감마- 및 델타-사르코글리칸 유전자)의 선천성 돌연변이는 여러 다른 종류의 증상, LGMD 및 그의 하위 그룹인 사르코글리칸 이상증을 동반한 골격 근육 질환을 발생시킨다. 사르코글리칸 이상증의 신드롬 또는 표현형(phenotypes)은 사르코글리칸 유전자가 돌연변이하는 그리고 유전성 돌연변이의 유형에 따라 결정되며, 4가지의 구체적인 장애를 보여준다. 즉 LGMD 유형 2C, 2D, 2E 및 2F (각각 감마-, 알파-, 베타- 및 델타 사르코글리칸 유전자의 돌연변이)이며, 이들은 모든 진단 LGMD 케이스의 25%를 점유한다. 특히, 델타-사르코글리칸 유전자에서 관측된 돌연변이들은 LGMD 유형 2F 또는 LGMD2F의 심각한 장애를 만든다. (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIN] #601287, genetic mutations: [OMIM] 601411. Emery et al. The Lancet, 2002, 359:687-695).
서로 다른 LGMD 유형들은 어깨 또는 엉덩이와 인접한 팔 및 다리의 근육을 포함하여 위축증과 함께 점진적인 소모 또는 약화증을 각각 동반한다. 질병 표현형은 심각한 드쉬엔느 유사(Duchenne-like) 또는 벡커(Becker) 유사 근육 위축증 신드롬의 것과 유사하다. 그러나 후자의 질병은 서로 다른 분자 메커니즘과 유전적 장애를 갖고 있다. LGMD의 분자 진단이 사용가능하기 이전에는, LGMD 환자들은 두시엔느 근육 위축증을 앓고 있는 것으로 종종 진단되었다. 이와 같은 질병은 어릴 때부터 시작하여 성인에서도 시작하며, 처음엔 약하게 진행하여 심각한 클리닉 형태로 발전한다. 환자의 25%까지는 심각한 유형의 질병, 진행성 심각한 요추 측추 전만, 아킬레스건, 근육 비대증, 심근증 및 심장 전도 장애의 심각한 형태를 갖는다. 종아리 또는 혀 근육의 비대증, 근육 관여(involvement) 및 후기 단계 심장 합병증은 다른 유형과 보다 밀접하게 또는 덜 밀접하게 관련되어 있다 (Daniele et al. Int J. Biochem Cell Biol., 2007; 39:1608-1624). 점진적인 약화는 결과적으로 제한적 폐질환 및 호흡기 장치가 필요한 호흡 저하증이 될 수도 있다. 일반적으로, 이환율 및 사망률(morbidity and mortality rates)은 변한다. 조기 시작에 따라, 질병의 발생에서 죽음까지 빠르게 진행된다. 죽음은 종종 호흡기 합병증으로 발생한다.
오늘날에 있어서, LGMD 신드롬(증상)을 앓고 있는 환자들을 위한 구체적인 치료법이 없는 실정이다. 근육 기능을 보존하기 위하여 정형외과, 일반외과 및 물리 치료와 같은 보다 진보적인 방법은 근육의 기능성을 최대화할 수 있으며 그리고 수명을 연장할 수 있다. 그러나 이와 같은 방법은 근섬유 퇴화 및 호흡기 합병증 발생을 예방할 수 없는 문제점이 있다.
근위축증과 관련된 특정 유전자들을 결핍하는 동물 모델(model)의 개발에 따라, 사르코글리칸 이상증에 대한 분자 구조를 보다 잘 이해할 수 있게 되었다. 최근에는, 델타-사르코글리칸 유전자(scgd)의 타겟화된 비활성으로 인하여 델타 사르코글리칸(scgd-/- 쥐)을 결핍하는 쥐의 근육 세포가 증가된 세포 칼슘 유입 경향을 보이는 것으로 알려졌다. 디스트로핀 또는 사르코글리칸 콤플렉스와 같은 디스트로핀-글리코프로테인 콤플렉스(DGC)의 성분 감소로 인하여, 근육 세포막의 물리적인 특성에 있어서 근본적인 변화가 발생하고 그리고 근섬유막의 투과성 및 유출성(leakiness)이 개선된다. 막 불안전성 및 허약성에 의하여 발생된 조절되지 않은(unregulated) 칼슘 유입 채널의 활성화에 의하여, 골격 근육에서 영양실조 질병을 유발하고, 이에 따라 근섬유 퇴화 및 근섬유 괴사가 발생하게 된다.
파르손 등(J. Biol. Chem., 2007, 282:10068-10078)에 따르면, 유전성 결핍에 의한 칼슘/칼모듈린- 활성 세린/트레오닌 프로테인 포스파타아제 칼시뉴린(calcineurin)의 억제에 의하여, scgd-/- 쥐에서 골격 근육 및 근섬유 퇴화 및 염증을 감소시켰으며, 그러한 억제에 의하여 세포 보호 가능하게 된다.
칼시뉴린 활성화의 억제 이후에 얻어지는 유사 질병에 있어서 개선된 사항들은, 칼슘 유입 증가가 근위측증 모델 두 개에서 발견된다 할지라도, 두시엔느 근위축증용으로 사용된 mdx 유전자(디스트로핀 유전자 돌연변이)를 결핍하는 쥐에서 관찰되지 않는다. 사실 칼시뉴린용 활성화된 이식 유전자는 mdx 쥐를 보호하였다. (Chakkalakal et al., Hum. Mol. Genet., 2004, 13: 379-399; Stupka et al. Acta Neuropathol., 2004, 107: 299-310, 그러나 De Luca et al., Am. J. Pathol., 2005, 166: 477-489를 참조). 파르손 등에 의하여 칼시뉴린이 LGMD 치료법을 위한 잠재적인 타겟으로 확인되었다. 파르손 등은 칼시뉴린 활성화 억제에 의하여 지대형 근위축증과 같은 선택된 유형의 근육 질환에 있어 여러 가지 장점을 얻을 수 있으며, 이에 따라 사이클로스포린 A(CsA)이 잠재적으로 장점을 가진다.
LGMD에 있어서 변경된 막 투과성에 의하여 만들어지는 점진적인 근섬유 퇴화를 발생시키는 반응기(effector) 메커니즘은 이해하기가 쉽지 않으며, 이와 같은 장애를 앓고 있는 환자들을 위한 메카니즘과 관련된 새로운 치료 전략의 궁극적인 개발에 대한 기초를 제공하는 활성 조사의 목표가 된다. 그러나 현 시점에 있어서, LGMD를 앓고 있는 환자의 치료에 사용 가능한 효과적인 방법이 없는 실정이다. 따라서, 상기에 설명한 바와 같이 새로운 치료 방법에 대한 필요성이 있다.
본 발명의 목적은 LGMD를 앓고 있는 환자, 특히 사르코글리칸 이상증 및 보다 더 구체적으로는 LGMD 유형 2F를 앓고 있는 환자에 있어서 유도 치료 및 근섬유 괴사 및 근육 퇴화에 대한 진행을 위한 치료를 포함한 임상에 관한 것이다. 이와 같은 치료 방법은 디스트로픽 골격 근육의 괴사에 보호를 제공하며 그리고 심장 및 횡격막 근육에 대한 보호를 제공할 수 있으며, 질병 진행을 지연시킬 수 있다.
본 발명의 발명자들은 칼시뉴린을 억제하지 않는 비면역억제성 사이클로스포린 A(CsA) 유도체를 LGMD로 진단된 장애로 앓고 있는, 특히 사르코글리칸 이상증 및 보다 더욱 구체적으로는 LGMD 유형 2F를 앓고 있는 환자들에게 투여하는 것이 효과적인 치료 방법이라는 놀라운 사실을 알았다. 본 발명자들은 비면역억제성 CsA 유도체 [D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA이 근섬유 괴사로 진단받은 환자, 특히 LGMD를 앓는 환자, 더 구체적으로는 LGMD 유형 2F를 앓는 환자의 근육병을 완화시키고 그리고 그들 질병의 퇴화 및 진행을 완화시키는 것을 관찰하였고 그리고 잠복하는 칼슘 오버로드에 대한 미토콘드리아의 감도(민감성)를 감소시켜 근섬유 영역 분포를 정상화시키는 것을 관찰하였다.
여기서 환자란 인간 또는 유전자 결핍 또는 질병의 표현형에 의한 유전자의 비표현에 의한 근위축증 표현형을 보여주는 쥐와 같은 포유류를 뜻한다.
따라서 본 발명은 LGMD를 앓고 있는, 특히 사르코글리칸 이상증을 앓고 있는, 더욱 더 구체적으로는 LGMD 유형 2F를 앓고 있는 환자에 있어서 근육 퇴화를 예방 또는 완화시키기 위한 의료 제품의 제조를 위한, 공식 I의 비면역억제성 CsA 유도체의 이용에 관한 것이며, 보다 바람직하게는 공식 II의 비면역억제성 CsA 유도체에 관한 것이며, 가장 바람직하게는 공식 III의 CsA 유도체 [D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA의 이용에 관한 것이다.
본 발명에 따른 이용에 가장 적절한 비면역억제성 CsA 유도체는 노바티스 에이지(Novartis AG)에 의한 국제 특허 출원 번호 WO 2005/021028의 페이지 3-6에 상세히 기술되어 있다. [D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA는 웬거(Wenger) 등에 의한 국제 특허 출원 번호 WO 00/01716에 공개되어 있다. 그리고 공식 III의 [D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA은 CAS 등록 번호 254435-95-5에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 이용의 비면역억제성 CsA 유도체는 다음의 공식에 의하여 표현되는 주기성 언디카펩티드(cyclic undecapeptides)이다.
공식 I
Figure 112010056090285-pct00001
상기의 공식에 있어서,
W는 MeBmt, dihydro-MeBmt, 8'-hydroxy-MeBmt 또는 O-actetyl-MeBmt;
X는 αAbu, Val, Thr, Nva 또는 O-methyl threonine (MeOThr);
R은 Pro, Sar, (D)-MeSer, (D)-MeAla, 또는 (D)-MeSer(Oacetyl);
Y는 MeLeu, thioMeLeu, γ-hydroxy-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeaIle 또는 MeaThr; N-ethylVal (EtVal), N-ethylIle, N-ethylThr, N-ethylPhe, N-ethylTyr 또는 N-ethylThr(Oacetyl)이며, 여기서, R이 Sar일 때 Y는 MeLeu가 될 수 없으며;
Z가 Val, Leu, MeVal 또는 MeLeu;
Q가 MeLeu, γ-hydroxy-MeLeu, MeAla 또는 Pro;
T1이 (D)Ala 또는 Lys;
T2가 MeLeu 또는 γ-hydroxy-MeLeu; 및
T3가 MeLeu 또는 MeAla이다.
공식 II
Figure 112010056090285-pct00002
상기의 공식에 있어서,
W은 MeBmt, dihydro-MeBmt, 8'-hydroxy-MeBmt;
X는 αAbu, Val, Thr, Nva 또는 O-methyl threonine (MeOThr);
R은 Pro, Sar, (D)-MeSer, (D)-MeAla, 또는 (D)-MeSer(Oacetyl);
Y는 MeLeu, thioMeLeu, γ-hydroxy-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeaIle 또는 MeaThr; N-ethylVal (EtVal), N-ethylIle, N-ethylThr, N-ethylPhe, N-ethylTyr 또는 N-ethylThr(Oacetyl)이며,
그리고 R이 Sar일 때 Y는 MeLeu가 될 수 없으며;
Z가 Val, Leu, MeVal 또는 MeLeu;
Q가 MeLeu, γ-hydroxy-MeLeu, 또는 MeAla ;
T1이 (D)Ala;
T2가 MeLeu ; 및
T3는 MeLeu이다.
공식 III
Figure 112010056090285-pct00003
상기 공식에 있어서,
W는 MeBmt;
X는 αAbu;
R은 (D)-MeAla;
Y는 N-ethylVal (EtVal);
Z는 Val;
Q는 MeLeu;
T1은 (D)Ala;
T2는 MeLeu ; 및
T3는 MeLeu 이며, 그리고
여기서, MeBmt는 N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-1-yl-4-methyl-(L)threonine, αAbu는 L-α-aminobutyric acid, D-MeAla는 N-methyl-D-alinine, EtVal은 N-ethyl-L-valine, Val은 L-valine, MeLeu는 N-methyl-L-leucine, Ala은 L-alanine, (D)Ala는 D-alanine, 그리고 MeVal는 N-methyl-L-valine이다.
사이클로스포린 A의 참고 내용에 일반적으로 사용된 아미노산 위치의 일반적인 번호 부여는 공식 아래에 표시되어 있다. 합성물 이름들은 CsA의 유도체 용으로 사용되며, 그들 합성물의 이름들은 사이클로스포린 A의 그것들과는 서로 다른 잔여물의 아이덴티티를 표시하는 제1 부분과, 모든 다른 잔여물들이 사이클로스포린 A의 그것들과 동일하다는 것을 표시하는 "CsA"로 표시된 제2 부분으로 구성된다. 예를 들면, [MeIle]4-CsA는 위치 4의 MeLeu가 MeIle (N-methyl-L-isoleucine)에 의하여 치환되는 것을 제외하고는 사이클로스포린 A와 동일하다.
본 발명에 의한 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 LGMD의 치료용, 보다 구체적으로는 사르코글리칸 이상증의 치료용, 보다 더 구체적으로는 LGMD 유형 2F의 치료용으로 사용되는, 공식 I에 의한 비면역억제성 사이클로스포린 A 유도체, 보다 더 구체적으로는 공식 II에 의한 비면역억제성 CsA 유도체, 가장 더 구체적으로는 공식 III에 의한 비면역억제성 CsA 유도체 [D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 LGMD를 앓고 있는 환자, 보다 구체적으로는 사르코글리칸 이상증, 보다 더 구체적으로는 LGMD 유형 2F를 앓고 있는 환자에 있어서, 근육 퇴화를 예방 또는 완화시킬 수 있는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 환자에게 공식 I에 의한 비면역억제성 CsA 유도체, 보다 구체적으로는 공식 II에 의한 비면역성억제성 CsA 유도체 및 가장 바람직하기는 공식 III에 의한 비면역억제성 CsA 유도체 [D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA를 유효 양만큼 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 비면역억제성 사이클로스포린 A 유도체의 유효 양은 LGMD를 앓는 환자, 보다 구체적으로는 사르코글리칸 이상증을 앓는 환자, 보다 더 구체적으로는 LGMD 유형 2F를 앓는 환자에게 치료 요법 과정 동안에 반복적으로 투여했을 때, 질병의 진행 과정에 있어서 개선, 안정화 또는 완화와 같은 목적하는 임상적인 반응이 얻어지는 양을 말한다. 구강으로 투여되었을 때, 일 단위 또는 주간 단위 복용에 대한 유효 양은 약 1mg/kg(체중)에서 약 100 mg/kg 사이가 되며, 바람직하게는 약 1 mg/kg에서 약 20mg/kg 사이를 말한다. 정맥 주사의 경우에 있어서는, 표시된 해당하는 복용 양은 약 1mg/kg에서 약 50mg/kg이며, 바람직하게는 약 1mg/kg에서 약 25mg/kg이다.
그리고 본 발명은 LGMD를 앓는 환자, 보다 구체적으로는 사르코글리칸 이상증을 앓는 환자, 보다 더 구체적으로는 LGMD 유형 2F를 앓는 환자에 있어서 근육 퇴화를 예방 또는 완화시킬 수 있으며 그리고 공식 I에 의한 비면역억제성 CsA 유도체, 보다 구체적으로는 공식 II에 의한 비면역성억제성 CsA 유도체 및 가장 바람직하기는 공식 III에 의한 비면역억제성 CsA 유도체 [D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA를 유효 양을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 그리고 약학적으로 수용 가능한 운반체 및 선택적으로 첨가제 및 희석제에 관한 것이다. 여기서 일반적으로 희석제는 물이다. 비구경 제제에 일반적으로 첨가되는 첨가제는 등장성 제제, 버퍼 또는 다른 pH 조정 제제 및 보존제이다. 상기 조성물들은 항생제, 글루코코티코이드 및 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드이다.
본 발명은 LGMD를 앓고 있는, 특히 사르코글리칸 이상증을 앓고 있는, 더욱 더 구체적으로는 LGMD 유형 2F를 앓고 있는 환자에 있어서 골격 근육 및 근섬유 퇴화를 예방 또는 완화시키는 것 및 염증을 감소시키며, 호흡기 합병증 발생을 예방할 수 있으며, 그러한 억제에 의하여 세포 보호가 가능한 효과가 있다.
도1a는 흡광도(Absorbance)로서 540nm에서 측정된 6주 나이의 야생 유형의 쥐(Wt)(흰색 바) 및 scgd-/-쥐(검은색 바)의 골 근육으로부터 얻어진 미토콘드리아의 베이스라인 부푼 형상(baseline swelling)을 도시한다. 발바닥 근육 그룹, 사두근 및 전경골근으로부터 얻어진 미토콘드리아가 조합되었다. 하부 흡광도 측정치에 의하여 표시된 바와 같이, scdg-/-쥐 근육으로부터 얻어진 미토콘드리아는 Wt 쥐로부터 얻어진 미토콘드리아보다 베이스라인에서 더 부푼 형상이다.
도1b는 6주 나이의 야생 유형의 쥐(Wt)(흰색 바) 및 scgd-/-쥐(검은색 바)로부터 얻어진 치료를 받지 않은 그리고 치료를 받은 미토콘드리아 사이에서 540nm에서 흡광도의 차이로서 측정된 칼슘(Ca2+) 및 PEG-3350(PEG)으로 치료한 10분 이후의 미토콘드리아 부푼 현상에서 변화를 도시하는 도면이다. 발바닥 근육 그룹, 사두근 및 전경골근으로부터 얻어진 미토콘드리아가 조합되었다.
도2a는 scgd-/-쥐에 있어서 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA의 투여 이후에 근육 병의 감소를 보여주는 도면이다. 근육의 무게(MW) 대 경골의 길이(TL) 비율(MW/TL)은 비히컬(vehicle)(흰색 바) 또는 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA (흙색 바) 중 한 개에 로 치료된 야생 유형(Wt) 쥐로부터 얻어진 또는 비히컬(회색 바 또는 그 그룹에서 마지막 바) 또는 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA(점선 바 또는 그 그룹에서 마지막 바)로 치료된 scgd-/-쥐로 부터 얻어진 비복근(Gastroc.), 사두근(Quad.), 전경골근(TA) 및 심장 근육에서 측정되었다. D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA 는 Scgd-/-쥐에 있어서 근육 체중 증가를 방지하는 역할을 하며, 이와 같은 체중 증가는 질병과 관련이 있다.
도2b는 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA로 처리된 야생 유형(Wt) 쥐 및 scgd-/-쥐로부터 얻어진 사두근의 대표적인 헤마톡실린- 및 에오진- 스테인드 섹션 (eosin-stained sections;선홍색 물감으로 착색된 부분)에서 관찰된 Scgd-/-쥐에 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA 을 투여한 이후, 근육 병의 감소를 도시하는 도면이다. 그리고 이에 해당하는 비히컬(vehicle) 제어가 도시되어 있다.
도2c는 횡경막(Diaph.), 전경골근(TA), 비복근(Gastroc.), 사두근(Quad)으로부터 얻어진 3가지 색으로 얼룩진 섹션들로 나누어진 섬유증 영역의 정량만큼 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA을 scgd-/-쥐에 투여한 이후에, 근육 병의 감소를 도시하는 도면이다. 비히컬(vehicle)(흰색 바) 또는 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA(검은색 바) 중 한 가지로 치료된 야생 유형(Wt) 쥐로부터 얻어진 섹션 및 비히컬(회색 바 또는 그 그룹 내에서 최종 바에서 2번째) 또는 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA (점선 바 또는 그 그룹에서 마지막 바) 중에서 하나에 의하여 치료된 scgd-/-쥐에서 얻어진 섹션들이 측정되었다. 그 결과, D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA 가 scgd-/- 쥐에서 섬유증을 감소시키는 것으로 나타났다.
도3a는 섬유 영역(Fiber area) 분포의 정량으로 측정된 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA을 전경골근(근육)에 투여한 이후에, scgd-/- 쥐로부터 얻어진 근육에서 섬유 영역 이질성분 감소를 보여주는 도면이다. 이와 같은 연구에는, 비히컬(흰색 바) 또는 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA(검은색 바) 중에서 한 개로 치료된 야생 유형(Wt) 쥐 및 비히컬(회색 바 또는 그 그룹에서 마지막 바에서 2번째) 또는 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA(점선 또는 그 그룹의 마지막 바) 중에서 한 개로 치료된 scgd-/- 쥐가 사용되었다. (여기서, "<"는 "보다 좋지 않음"을 의미하며, 그리고 ">"는 "보다 우수함"을 의미한다). D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA 치료에 의하여 scgd-/- 쥐에서 섬유 영역 이질 성분을 정상화시킨다.
도3b는 섬유 영역 분포의 정량 만큼의 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA 을 비복근에 투여한 이후에, scgd-/- 쥐에서 얻어진 근육에서 섬유 영역 이질성분 감소를 도시하는 도면이다. 본 연구에서는, 비히컬(흰색 바) 또는 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA(검은색 바) 중에서 한 개로 치료된 야생 유형(Wt) 쥐 및 비히컬(회색 바 또는 그 그룹에서 마지막 바에서 2번째) 또는 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA(점선 또는 그 그룹의 마지막 바) 중에서 한 개로 치료된 scgd-/- 쥐가 사용되었다. (여기서, "<"는 "보다 좋지 않음"을 의미하며, 그리고 ">"는 "보다 우수함"을 의미한다). D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA 치료에 의하여 scgd-/- 쥐에서 섬유 영역 이질 성분을 정상화시킨다.
도3c는 섬유 영역 분포의 정량 만큼의 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA 을 사두근 근육에 투여한 이후에, scgd-/- 쥐에서 얻어진 근육에서 섬유 영역 이질성분 감소를 도시하는 도면이다. 이와 같은 측정에는, 비히컬(흰색 바) 또는 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA(검은색 바) 중에서 한 개로 치료된 야생 유형(Wt) 쥐 및 비히컬(회색 바 또는 그 그룹에서 마지막 바에서 2번째) 또는 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA(점선 또는 그 그룹의 마지막 바) 중에서 한 개로 치료된 scgd-/- 쥐가 사용되었다. (여기서, "<"는 "보다 좋지 않음"을 의미하며, 그리고 ">"는 "보다 우수함"을 의미한다). D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA 치료에 의하여 scgd-/- 쥐에서 섬유 영역 이질 성분을 정상화시킨다.
이하에 본 발명을 구체적으로 설명한다.
만약 개선된 칼슘 농도가 근섬유 괴사를 통한 LGMD의 개시제로서 사용된다면, 다수의 다운스트림 칼슘 종속 반응기(downstream calcium-dependent effectors)가 원인 인자로 잠재적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 칼슘 증가는 칼슘 활성 프로테아제 칼페인의 활성화를 통하여 근관(myotube:근육 대롱) 괴사를 가져올 수도 있다. 신호 단백질(signalling protein)이 골격 근육 세포의 손상 및 분화 이후에 골격 근육 퇴화에 관련되어 있다.
파르손 등(2007)에 의하면, LGMD의 쥐 모델에 있어서, 유전자 결핍에 의한 칼슘/칼모듈린 활성 세린/트레오닌 프로테인 포스파타아제 칼시뉴린 활성 저해에 의하여 완화된 골격 근육병과 같은 골격 근육 및 근섬유 퇴화 및 염증을 감소시켰다. 이와 같은 것은 CsA에 의한 칼시뉴린의 억제가 근육 병에 대하여 좋지 않았던 점에 있어서, 두시엔느 쥐 모델에 있어서 해당 경우가 아니었다((Stupka et al., Acta Neuropathol, 2004, 107:299-310). 근육 세포에 있어서 칼슘 농도의 증가로 특징되는 서로 다른 근위축에 있어서 칼시뉴린 활성의 억제 결과에 있어서 불일치는 근육 세포, 막 및 서로 다른 신호 전달 체계들에 있어서 서로 다른 변화들을 포함 또는 그들에 영향을 주는 그들 각각의 서로 다른 유전자 결핍에 따라 발생하는 것이다.
세포 괴사로 이어지는 또 다른 주요 메카니즘은 미토콘드리아 칼슘 오버로드(overload)로서, 그것은 2차적으로 반응성 산소 종(reactive oxygen species)(ROS) 퇴화를 개선시키며, 추가로 MPT(Mitochondrial Permeability Transition:미토콘드리아 침투 전이)를 개선한다. 증가된 하부 근섬유막 칼슘은 세포막에 있어서, 보다 많은 결함과 추가적인 칼슘 투입을 필요로 하고, 그리고 세포 괴사 및/또는 세포소멸을 더욱 발생시킬 수 있는 반응성 산소 종(ROS)에 있어서 부분적인 증가를 가져온다.
scgd 유전자의 결핍, 근섬유의 점진적 퇴화 및 미토콘드리아 역기능에 의한 세포 괴사 및 세포 소멸 사이에 있어서, 일반적인 링크의 존재를 실험적으로 테스트하기 위한 실험들이 실시되었다.
칼슘에 의한 미토콘드리아 역기능이 LGMD와 관련된 근섬유의 점진적인 퇴화를 촉진하는지를 평가하기 위하여, 본 발명의 발명자들은 scgd-/- 쥐 및 야생 유형 쥐의 영양실조 상태의 위축된 골격 근육으로부터 분리된 미토콘드리아를 비교하였다. 발바닥 근육 그룹, 사두근 및 전경골근으로부터 얻어진 슈크로스 포함 버퍼(250 mM sucrose, 10 mM Tris (pH 7.4), 1 mM EDTA) 내에서 균질화 처리에 의하여 분리된 미토콘드리아가 등장성 버퍼(120 mM KCl, 10 mM Tris(pH 7.4), 5mM KH2PO4) 내에서 세척 및 원심 분리 이후에 현탁 처리하고, 그리고 부풀음 에세이(swelling assay) 내에서 테스트되었다. 이와 같은 에세이는 200μM CaCl2 (부풀음:swelling) 또는 5%(w/v) PEG-3350 (수축)의 분리된 미토콘드리아의 인큐베이션으로 구성되었다. 이와 같은 부풀음에 의하여 감소 및 수축이 일어났으며, 540nm에서 흡수력 증가를 보였다. 그 결과는 SEM (standard error of the means) (도1a 및 도1b)의 평균(means)으로 표시되어 있다. 두 개의 샘플 스튜던트(Student) t 테스트가 사용되었으며, 그 값들은 p<0.05일 때 중요한 값으로 이용하였다.
scgd-/- 쥐의 골격 근육으로부터 분리된 미토콘드리아는 야생 유형 쥐의 그것들과 비교하여 베이스라인에서 부푼 현상으로 보였다. 그들은 외부 요인에 의한 것으로 적용된 칼슘에 의한 추가적인 부푼 현상에 대하여 고치기 힘든 난치성이었으며, 베이스라인의 부푼 현상(도1a 및 도1b)에서 반전을 보여주지 않았다. 추가적인 칼슘에 대한 scgd-/- 쥐의 미토콘드리아의 무반응은 6주의 나이가 되었을 때 비복근 및 사두근에서 유사 비대증 반응과 같은 후속으로 발생하는 병리학적 효과와 일치하며, 상기의 비대증은 조직 염증, 야생 유형 쥐와 비교하여 노화에 따른 근육 무게 감소, 진행 중인 퇴화 및 수많은 퇴화/재생 사이클에 의한 근섬유의 중앙 결정핵 생성에서의 특성 증가 및 칼슘 과도로 인하여 손상을 입은 근육 막의 불안정성과 일치한다.
이와 같은 발견에 의하여, 칼슘 종속 MPT 공정에 의하여, 잠재적인 미토콘드리아 기형에 따라 임상 신드롬의 세기를 예측할 수 없다 할지라도, LGMD와 관련한 근섬유의 점진적인 퇴화를 예측할 수 있음을 알 수 있다. 윈칙적으로, 유전성 병변의 이벤트(events) 후속으로 발생하는 병리학적인 체인은 적절한 약으로 방해할 수 있다. 예를 들면, 마이오스타틴(myostatin) 활성 상실에 의하여, 섬유 성분 형성을 감소시키고 그리고 근육 재생을 촉진시켜 scgd-/- 쥐에서 LGMD를 개선시킬 수 있다. 칼시뉴린의 활성을 억제함으로써, 유사한 효과들을 만들어 낼 수 있다. 상기에 설명된 새로운 발견들 및 실시예 1 및 2에 따른 내용들에 따라, 퇴화/재생 사이클의 변조 및 LGMD의 쥐 모델에서의 골격 근육의 퇴화 감소는 미토콘드리아 기능의 정상화를 통하여 얻어질 수 있다. 발명자들에 의한 이러한 발견들에 의하여, LGMD에 의하여 영향을 입은 약물학적 치료를 가능하게 하며, 이와 같은 치료는 미토콘드리아 기능을 목표로 하지만, 칼시뉴린 활성을 목표로 하지 않으며, 면역 억제를 유발하진 않는다.
따라서, 본 발명은 LGMD를 앓고 있는 환자에 있어서 근육 퇴화를 방지 또는 완화시키기 위한 비면역억제 CsA 유도체의 이용, 바람직하게는 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA의 이용에 관한 것이다. 비면역억제 CsA 유도체는 LGMD를 앓고 있는 환자의 근육 생체 검사로부터 만들어진 미토콘드리아에서의 미토콘드리아 기능을 정상화시키기 위하여 사용될 수 있다. 상기와 같은 미토콘드리아에서의 칼슘 오버로드에 대한 내성의 발견은 비면역억제 CsA 유도체를 이용하여 환자를 치료하는 것이 질병의 난치성을 줄일 수 있는 지표로 사용될 수 있다.
LGMD를 앓고 있는 환자를 치료하기 위하여 사용되는 비면역억제 CsA 사이클로스포린 A 유도체와 같은 활성 화합물은 기존에 알려진 소정의 경로 방법을 통하여 투여될 수 있다. 바람직하게는, 주사 가능한 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 주사 가능한 침전 제제의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 음료, 정제 또는 캡슐용의 용액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 비면역억제성 사이클로스포린 A 유도체 [D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA 로 구성되는 경구 투약용 약학 조성물은 실시예들에 설명되어 있다. 이와 같은 약학 조성물은 초이스(choice)의 비면역억제성 사이클로스포린 A 유도체와, 한 개 또는 그 이상의 약학적으로 수용 가능한 담체 물질을 구비하고 있다. 소정의 약학적 담체들은 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1990) 에 설명되어 있으며, 상기의 학술지는 당 업계에 있어서 표준적인 참고 기술이다. 일반적으로, 이러한 조성물들은 농축 처리되고, 투여 이전에 물과 같은 소정의 희석제로 혼합된다. 비경구 투약용 약학 조성물은 한 개 또는 그 이상의 첨가제를 포함한다. 선택적으로 사용될 수 있는 첨가제는 등장성 제제, 버퍼 또는 다른 pH-제어 제제 및 방부제를 포함한다. 이러한 첨가제는 조성물의 유지 보수를 위하여 첨가될 수 있으며, 바람직한 범위의 pH(약 6.5-7.5) 및 오스모몰 농도(약 300 mosm/L)를 얻기 위하여 첨가될 수 있다.
경구 투약을 위한 사이클로스포린 제제의 추가적인 실시예들은 U.S. Pat. Nos. 5,525,590 및 5,639,724 및 U.S. Pat. Appl. 2003/0104992에 공개되어 있다. 경구 투여에 있어서, 매일 투약으로부터 주간 3회 투약에 대한 비면역억제성 사이클로스포린 A 유도체의 표시된 복용량은 약 1mg/kg(체중)에서 약 100mg/kg이며, 바람직하게는 약 1mg/kg에서 약 20mg/kg까지 이다. 정맥주사에 의한 투여에 있어서, 표시된 해당하는 복용량은 약 1mg/kg에서 약 50mg/kg이며, 바람직하게는 약 1mg/kg에서 약 25mg/kg까지 이다. 비면역억제성 사이클로스포린 A 유도체의 유효량은 LGMD 환자에게 최적의 투약 방식으로 투약하는 과정에서 반복적으로 투약을 할 때, 질병의 진행에 있어서, 개선, 안정화 또는 완화와 같은 목적하는 임상적인 반응이 오는 정도의 양을 뜻한다. 이와 같은 임상 반응은 예를 들면 정량 등척성 근력(Quantitative Isometric Strength :QIS)으로 평가될 수 있다. QIS에 따라, 압력 변환 및 기록 장비의 도움을 받아 소정의 방법에 따라 근육의 근력을 평가할 수 있다. 다른 방법으로, 세포 소멸(apoptosis) 비율의 정상화 정도가 본 기술 분야의 당업자에 잘 알려진 생화학적 및 면역 조직 화학의 방법에 따라 근육 생체 검사를 통하여 측정할 수도 있다. 그리고, 근전도 검사를 이용하여, 신경성 패턴 대신에 근육의 패턴을 나타낼 수도 있으며, 이를 정량화할 수도 있다.
비면역억제성 사이클로스포린 A 유도체, 가장 바람직하게는 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA 로 구성되는 본 발명에 의한 약학 조성물의 효능을 테스트하기 위하여, 복용량을 결정하는데 있어서, 수 많은 인자들이 임상의에 의하여 고려될 수도 있다. 이러한 인자들 중에서, 기장 기본적인 것은 비면역억제성 사이클로스포린 A 유도체의 독성 및 반응 물질의 반감기이다. 추가적인 인자들로는, 환자의 크기, 환자의 연령, 환자의 전체 조건(기계적인 환기 상태, 질병의 임상 단계, 증상의 정도를 포함), 환자에 있어서 다른 약의 사용 여부 및 이와 유사한 것들이 있다. 치료의 과정에 있어서, 본 발명에 의한 약학 조성물의 반복적인 투약을 필요로 한다. 질병의 유전성 특성에 의하여, 치료는 특정 시간만큼의 연장을 필요로 할 수도 있고, 가능하면 환자의 일생 동안 계속될 수도 있다.
LGMD의 유효한 약학 치료 방법이 아직 알려진 바 없다. 환자들은 인플루엔자 및 폐렴알균(pneumococal) 감염에 대한 백신의 도움을 받을 수도 있으며, 어떤 종류의 감염도 항생물질을 이용하여 적극적으로 치료될 수 있다. 따라서, 본 발명에 의한 약학 조성물은 예를 들면 한 개 또는 그 이상의 항생물질과 같은 비면역억제성 사이클로스포린 A 유도체에 추가하여 한 개 또는 그 이상의 다른 활성 성분을 포함할 수 있다. 비면역억제성 사이클로스포린 A 유도체와 다른 활성 성분은 동일한 약학 조성물의 일부로서 함께 투여될 수도 있으며, 또는 모든 종류의 활성 성분의 장점들을 얻도록 만들어진 소정의 복용 식이요법의 일 부분으로서 각각 별도의 투여될 수도 있다. 소정의 복용 식이요법, 투여되는 각각의 복용량, 각각의 활성 제제의 복용 사이의 구체적인 시간 간격들은 사용되는 각각의 활성 제제의 조합, 치료되는 환자의 조건 및 앞서 설명된 다른 인자들에 따라서 결정된다. 그러한 추가적인 활성 성분들은 단일의 치료 제제로서 사용될 때 유효하다고 알려진 정도와 동일한 양만큼 투여된다. FDA는 인간에 대한 투여에 있어서 FDA의 승인을 받은 활성 제제에 대한 복용량에 대하여 승인을 하였으며, 이에 대한 자료는 공개적으로 사용 가능하다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개 내용들은 그 전체 내용이 참고 내용으로 인용되었음을 밝힌다.
본 발명은 다음의 실시예들에 의하여 더 구체화될 수 있다. 이와 같은 실시예들은 당업자에게 예시적인 목적으로 제공되었으며, 청구항에 기재된 발명의 범위를 한정할 목적으로 제공되지 않았다. 따라서, 본 발명은 설명된 실시예들에 한정적인 것으로 설명되는 것이 아니라, 본 명세서에 설명된 내용의 결과로서 분명하게 나타나는 일부 및 모든 변경들을 포함한다.
실시예 1 : 근육 막에 있어서 칼슘에 따른 손상의 안정화 및 근육 위축 진행 및 병의 완화
근육 막에 대한 칼슘에 따른 손상을 안정화시키고 그리고 수많은 퇴화/재생 사이클에 의하여 야기된 질병 진행을 완화시키기 위하여, scgd-/- 쥐들을 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA으로 치료하였다.
scgd-/- 쥐들은 4주의 나이에서 시작하여 10주의 나이 때까지, 50mg/kg/day의 방법으로 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA 또는 비히컬(vehicle)(활성 성분 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA을 포함하지 않는 제제)을 피하 투여 방법에 따라 치료를 하였다. 비복근, 사두근, 전경골근 및 심장 근육에서 얻어진 서로 다른 부분의 근육들의 무게를 재고, 그리고 근육 무게(MW) 대 경골(TL) 비율(MW/TL)이 결정되었다. 도2a 및 도2c의 결과들은 평균(means)+SEM(평균 표준 에러)로 표현되었다. 일 방향 방식의 ANOVA가 사용되어, 3개 또는 더 많은 독립적인 그룹에서 각각의 평균(means)을 비교하였다. InStat 3.0 (GraphPad software from Science Inc.)를 이용하여 여러 번의 비교가 이루어질 때마다, 뉴만-컬스(Newman-Keuls) 사후 검증 테스트가 실시되었다. 얻어진 값들은 p<0.05일 때 의미 있는 값으로 고려되었다.
다수의 퇴화/재생 사이클에 대응하여, scgd-/- 쥐는 처음부터 비대증 골격 근육을 가지고 있는 것으로 표시되었으며, 이는 LGMD를 앓고 있는 환자들에서도 나타났다. scgd-/- 쥐에 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA 을 투여하여, 치료를 받은 scgd-/- 쥐(도2a)의 골격 근육에서 유사 비대증 증상의 감소가 관찰되었고, 이는 근육 병 감소를 뜻한다. 골격 근육 비대증의 감소는 비복근(Gastroc.), 사두근(Quad.) 및 전경골근(TA)에서 약 1.3 배였으며, 비히컬의 치료를 받은 동물과 비교하여, D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA로 치료받은 scgd-/- 쥐의 심장 근육(Heart)에서 약 1.2 배였다.
D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA로 치료 받은 scgd-/- 쥐에 있어서 병의 완화가 사두근의 조직 슬라이드에서 관찰되었다(도2b). 섬유 영역 분포의 근섬유 조직화 및 정상화에 있어서 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA로 치료 받은 scgd-/- 쥐로부터 얻어진 조직 슬라이드에서, 비히컬(vehicle)로 치료된 야생 유형 쥐 또는 scgd-/- 쥐와 비교하여, 개선이 이루어졌음이 관찰되었다.
퍼센티지 섬유증이 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA으로 치료된 또는 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA로 치료되지 않은 야생 유형 쥐 및 scgd-/- 쥐들로부터 얻어진 횡경막(Diaph.) 전경골근(TA), 비복근(Gastroc.) 및 사두근(Quad.) 근육에 있어서 하이드록시프롤린 함량(Parsons et al., Am. J. Pathol., 2006, 168 : 1975-1985)을 정량화한 생화학 에세이에서 평가하였다. D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA을 이용한 scgd-/- 쥐의 치료에 의하여, 서로 다른 근육에서 섬유증을 약 1.5%에서 3.5%(도2c) 만큼 감소시켰다.
실시예 2 : D-[ MeAla ] 3 -[ EtVal ] 4 - CsA 으로 치료한 이후 scgd -/- 쥐의 골격 근육에 있어서 작은 그리고 큰 섬유 분포의 정상화와, 퇴화 / 재생 사이클의 감소
scgd-/- 쥐에 대한 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA을 이용한 치료에 의하여, 전경골근(도3a), 비복근(도3b) 및 사두근(도3c)에 있어서는 섬유 영역에 있어서 부분적인 정상화를 얻었으며, 이는 퇴화/재생 사이클의 감소를 표시한다. Scgd-/- 쥐에 대하여 6주 동안 50mg/kg/day의 방법으로 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA 또는 비히컬을 피하 주사의 방법으로 투여하였다. scgd-/- 쥐로부터 얻어진 3가지 종류의 골격 근육의 섬유들의 조직 분석에 따르면, 야생 유형 쥐들과 비교하여, 작은 직경의 섬유( <200μm²) 수에서 현저한 증가를 보였으며, 이는 재생되고 있는 섬유의 숫자 증가, 진행 중인 퇴화/재생 사이클 및 질병 진행을 표시한다. scgd-/- 쥐에 대한 비면역억제성 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA의 투여에 의하여, 섬유의 퇴화율을 감소시켰으며, 작고 큰 섬유의 분포를 부분적으로 정상화시켰다. 비히컬 만으로 치료된 scgd-/- 쥐와 비교하여, 비면역억제성 D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA으로 치료된 scgd-/-쥐에서 보다 적은 섬유가 관찰되었다.
실시예 3 : D-[ MeAla ] 3 -[ EtVal ] 4 - CsA 의 경구 제제
양(Amounts)은 중량비(% w/w)로서 나타내진다.
예시 A:
[D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA 10
Glycofurol(글리코푸롤) 75 35.95
Miglycol(미글리콜) 812 18
Cremophor(크레모포르) RH40 35.95
Alpha-Tocopherol(알파-토코페롤) 0.1
예시 B:
[D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA 10
Tetraglycol (테트라글리콜) 2
Captex(캅텍스) 800 2
Nikkol(닉콜) HCO-40 85.9
Butylhydroxytoluene (BHT:부틸하이드록시톨루엔) 0.1
예시 C:
[D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA 10
Glycofurol(글리코푸롤) 75 39.95
Miglycol(미글리콜) 812 14
Cremophor(크레모포르) RH40 36
Butylhydroxyanisole (BHA:부틸하이드록시아니솔) 0.05-0.1
예시 D:
[D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA 10
Tetraglycol (테트라글리콜) 10
Myritol(마이리톨) 5
Cremophor(크레모포르) RH40 74.9
Alpha-Tocopherol(알파-토코페롤) 0.1
예시 E:
[D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA 10
Ethanol(에탄올) 9
Propylene glycol(프로필렌 글리콜) 8
Cremophor(크레모포르) RH40 41
Glycerol monolinoleate(글리세롤 모놀리놀레이트) 32
공식 A-D의 개별적 성분들 및 제조방법에 대해서는 영국 특허 출원 번호 제 2,222,770호에 나타나 있다.

Claims (9)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 지대형 근위축증(LGMD: Limb-Girdle Muscular Dystrophy)의 치료를 위한 다음 식의 사이클릭 운데카펩타이드를 포함한 약학조성물.:
    Figure 712016002245998-pct00017

    W는 MeBmt;
    X는 αAbu;
    R은 (D)-MeAla;
    Y는 N-ethylVal (EtVal);
    Z는 Val;
    Q는 MeLeu;
    T1은 (D)Ala;
    T2는 MeLeu; 그리고
    T3는 MeLeu 인 것을 특징으로 하는 사이클릭 운데카펩타이드를 포함한 약학조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
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