KR101630819B1 - 페북소스타트의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 잔틴산화효소(Xanthine Oxidase) 억제의 약리활성을 가지며, 고요산혈증(Hyperuricemia) 치료제로 사용되고 있는 페북소스타트(febuxostat)를 효율적으로 제조하는 방법 및 이로부터 제조되는 결정형 페북소스타트에 관한 것이다. 본 발명에서는 첫 번째 반응인 알킬화 반응의 염기 및 용매 최적화를 통해서 고수율로 에틸 2-(3-시아노-4-이소부톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카복실레이트를 제조하고, 또한, 가수분해 반응 또한 염기 및 반응조건을 최적화하여 반응부산물인 2-(3-카바모일-4-이소부톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카복실산의 생성을 완전히 배제시킴으로써 고도의 정제과정 없이도 고순도 페북소스타트를 고수율로 수득하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 제조방법에서 사용되는 반응물질은 상업적으로 사용하기에 유리하고 반응조건도 온화하여 페북소스타트의 대량 생산에 유용하다.

Description

페북소스타트의 제조 방법{SYNTHETIC METHOD OF FEBUXOSTAT}
본 발명은 잔틴산화효소(Xanthine Oxidase) 억제의 약리활성을 가지며, 고요산혈증(Hyperuricemia) 치료제로 사용되고 있는 페북소스타트(febuxostat)를 효율적으로 제조하는 방법 및 이로부터 제조되는 결정형 페북소스타트에 관한 것이다.
페북소스타트는 잔틴을 요산으로 전환시키는 잔틴산화효소의 활성을 억제하여 요산 농도의 증가를 억제하는 약리작용을 갖고 있는 고요산혈증의 치료제로서 잘 알려져 있다. 또한, 페북소스타트를 유효성분으로 포함시켜 페브릭(FebricTM) 상품으로 시판되고 있다. 페북소스타트의 화학구조는 하기 [화학식 1]로 표시될 수 있으며, 그 화학명은 2-(3-시아노-4-이소부톡시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산이다.
[화학식 1]
Figure 112014091989319-pat00001

상기 [화학식 1]로 표시되는 페북소스타트의 일반적인 제조방법이 유럽등록특허 EP513379호에 개시되어 있으며, 그 제조방법은 하기 [반응식 1]에 나타낸 바와 같다.
[반응식 1]
Figure 112014091989319-pat00002

상기 [반응식 1]에 따른 일반적인 제조방법에서는 4-하이드록시-3-니트로벤즈알데히드를 출발물질로 하여 총 6단계를 거쳐서 페북소스타트를 제조한다. 그러나, 상기 [반응식 1]에 따른 제조방법은 하기와 같은 문제점을 가지고 있다.
① 페북소스타트 합성과정에서 유독시약인 티오아마이트와 독성유발물질인 소디움시아나이트를 사용함으로써 환경오염에 큰 문제점이 있다.
② 또한, 산 조건에서 소디움나이트라이트와 아닐린의 반응에서 다량의 가스발생으로 인해 대량생산에는 적합하지 않으며 산업적으로 이용하는데 한계가 있다.
③ 다단계 공정이기에 제조단가가 비싸다.
이러한 문제점을 해결하기 위해 하기 [반응식 2]에서 보여지는 바와 같이 EP266966에서는 아래와 같은 공정으로 진행하였다.
[반응식 2]
Figure 112014091989319-pat00003

그러나, 이 경우에도 환경 비친화적인 소디움하이드로설파이드와 소디움시아나이드를 사용하고 다단계 공정이어서 대량생산에 한계가 있다.
따라서, 상기 [반응식 1]과 [반응식 2]에서의 환경오염의 문제점을 해결하고, 나아가 페북소스타트의 보다 효율적인 제조공정의 개발이 절실하다.
EP 513379 B EP 266966 B
본 발명의 제조방법은 산업적으로 이용하기에 적합하도록 반응물질의 취급이 용이하고, 반응조건이 온화하게 유지되며, 특히, 페북소스타트의 일반적인 합성법에서 통상적으로 문제되는 소디움하이드로설파이드, 소디움시아나이드, 소디움나이트라이트를 사용하지 않으면서도 고수율의 페북소스타트를 효율적으로 제조하는 것이 가능하다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 [반응식 3-1]의 제 1공정:
[반응식 3-1]
Figure 112014091989319-pat00004
및
하기 [반응식 3-2]의 제 2공정:
[반응식 3-2]
Figure 112014091989319-pat00005
을 포함하는 페북소스타트(febuxostat)의 제조 방법을 제공한다.
상기 제 1공정의 [화학식 3]으로 표시되는 화합물은 이소부틸브로마이드, 이소부틸클로라이드 및 이소부틸아이오다이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기 제 1공정에는 반응촉진제로서 요오드칼륨을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 제 1공정은 50~100℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
상기 제 1공정에서 사용되는 염기(base)는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 메톡시화나트륨, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 세슘 카보네이트, 소듐 아마이드, 탄산칼륨 및 탄산나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기 제 1공정에서 사용되는 용매(solvent)는 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, N-메틸모폴린, 톨루엔 및 디옥산으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것이 바람직하다.
상기 제 2공정에서 사용되는 용매(solvent)는 물, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드 및 N-메틸몰폴린으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것이 바람직하다.
상기 제 2공정은 50~200℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되고:
[화학식 1]
Figure 112014091989319-pat00006
적외선 분광 분석으로 1701, 1510, 1282, 1117, 1129cm-1에서 흡수 피크를 갖는 페북소스타트(febuxostat) 결정다형을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되고:
[화학식 1]
Figure 112014091989319-pat00007
13C NMR 분석으로 169.9, 167.1, 161.7, 160.5, 132.4, 129.4, 124.8, 119.1, 118.2, 112.8, 100.4, 75.2, 30.8, 16.9, 12.3ppm에서 특정 피크를 갖는 페북소스타트(febuxostat) 결정다형을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되고:
[화학식 1]
Figure 112014091989319-pat00008
X-선 분말 회절 분석으로 상대강도가 10% 이상인 2θ 회절각(°)이 3.729, 4.935, 5.592, 6.098, 6.686, 7.255, 7.959, 8.702, 11.138, 11.413, 11.917, 12.188, 12.575, 12.887, 13.358, 16.246, 16.723, 17.032, 19.697, 23.91, 25.959, 26.766인 페북소스타트(febuxostat) 결정다형을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되고:
[화학식 1]
Figure 112014091989319-pat00009
X-선 분말 회절 분석으로 상대강도가 10% 미만인 2θ 회절각(°)이 9.25, 9.721, 10.226, 14.176, 14.503, 14.832, 15.553, 15.796, 17.814, 18.142, 19.111, 20.086, 20.398, 20.896, 21.599, 22.058, 22.906, 23.091, 24.375, 24.766, 27.601, 28.294, 28.536, 29.928, 31.184, 33.571, 36.118, 36.768인 페북소스타트(febuxostat) 결정다형을 제공한다.
본 발명에서는 첫 번째 반응인 알킬화 반응의 염기 및 용매 최적화를 통해서 고수율로 에틸 2-(3-시아노-4-이소부톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카복실레이트를 제조하고, 또한, 가수분해 반응 또한 염기 및 반응조건을 최적화하여 반응부산물인 2-(3-카바모일-4-이소부톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카복실산의 생성을 완전히 배제시킴으로써 고도의 정제과정 없이도 고순도 페북소스타트를 고수율로 수득하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 제조방법에서 사용되는 반응물질은 상업적으로 사용하기에 유리하고 반응조건도 온화하여 페북소스타트의 대량 생산에 유용하다.
도 1은 페북소스타트 결정형(MCK-A)에 대한 IR 분석 결과를 나타낸다.
도 2는 페북소스타트 결정형(MCK-A)에 대한 1H NMR 분석 결과를 나타낸다.
도 3은 페북소스타트 결정형(MCK-A)에 대한 13C NMR 분석 결과를 나타낸다.
도 4는 페북소스타트 결정형(MCK-A)에 대한 X-선 회절(XRD) 분석도이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 종래의 페북소스타트의 제조공정에서 문제시되던 합성 과정을 복잡성과 환경 유해 물질 생성의 문제점을 해결하여, 보다 간단한 방법으로 페북소스타트를 합성하면서도 환경 오염 물질의 생성을 줄일 수 있는 새로운 합성 방법을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 환경오염이 없으며, 효율적인 합성 과정을 통하여 간단하게 페북소스타트를 합성하는 방법을 개발하였다.
따라서, 본 발명은 하기 [반응식 3-1]의 제 1공정:
[반응식 3-1]
Figure 112014091989319-pat00010
및
하기 [반응식 3-2]의 제 2공정:
[반응식 3-2]
Figure 112014091989319-pat00011
을 포함하는 페북소스타트(febuxostat)의 제조 방법을 제공한다.
상기 제 1공정의 [화학식 3]으로 표시되는 화합물은 이소부틸브로마이드, 이소부틸클로라이드 및 이소부틸아이오다이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기 제 1공정에는 반응촉진제로서 요오드칼륨을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 제 1공정은 50~100℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
상기 제 1공정에서 사용되는 염기(base)는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 메톡시화나트륨, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 세슘 카보네이트, 소듐 아마이드, 탄산칼륨 및 탄산나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기 제 1공정에서 사용되는 용매(solvent)는 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, N-메틸모폴린, 톨루엔 및 디옥산으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것이 바람직하다.
상기 제 2공정에서 사용되는 용매(solvent)는 물, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드 및 N-메틸몰폴린으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것이 바람직하다.
상기 제 2공정은 50~200℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
상기 설명된 바와 같이, 본 발명은 페북소스타트의 일반적인 제조방법에서 사용되어진 환경오염 시약들을 사용하지 않고, 가수분해시 생성되는 불순물 2-(3-카바모일-4-이소부톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카복실산의 생성을 최소화하며 제조방법이 상업적 대량생산에 적합한 특징을 갖는다.
본 발명에 따른 제조방법을 전체적으로 간략히 도시하면 하기 [반응식 3]과 같다.
[반응식 3]
Figure 112014091989319-pat00012

본 발명에 따른 제조방법은 출발물질로 상기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 사용하여 상기 [화학식 4]로 표시되는 화합물을 거친 후 가수분해하는 일련의 제조과정을 특징으로 하고 있으며, 상기한 일련의 제조과정을 수행하는 과정 중에 합성되는 중간체 화합물은 각각 분리 또는 정제하여 수득한 후에 다음 과정에 사용될 수도 있겠으나, 이들 중간체 화합물의 분리 또는 정제없이 연속적 공정으로 제조방법을 수행하더라도 최종적으로 목적하는 페북소스타트의 순도는 99% 이상의 고순도 물질로 수득이 가능하다. 즉, 본 발명의 제조과정은 각 단계마다 고수율로 진행되며, 반응에 영향을 주는 부산물이 생성되지 않으므로 전체 공정을 연속적으로 수행하더라도 최종 목적물의 순도에는 전혀 영향을 미치지 않는 이점이 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 제조방법을 반응 경로별로 구분하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
페북소스타트 제조방법은, 상기 [화학식 2]로 표시되는 화합물과 상기 [화학식 3]으로 표시되는 알킬할라이드를 알킬화 반응시켜, 상기 [화학식 4]로 표기되는 화합물을 제조하는 제 1공정 및 상기 [화학식 4]로 표기되는 화합물과 강염기로 가수분해하여 상기 [화학식 1]로 표시되는 페북소스타트를 제조하는 제 2공정을 포함한다.
상기 제조방법을 수행하기 위한 조건을 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
상기에서 수행하게 되는 알킬화 반응은 알킬할라이드 존재하에서 유기용매를 사용하여 염기 존재 하에서 50 내지 100℃의 온도로 가열시켜 수행한다. 이때, 사용되는 염기는 통상의 무기 염기로 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 메톡시화나트륨, 소듐 tert -부톡사이드, 포타슘 tert -부톡사이드, 세슘 카보네이트, 소듐 아마이드, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등이 사용될 수 있다.
상기한 무기 염기는 반응물질 대비하여 0.8 내지 10몰비의 범위 내에서 사용할 수 있으며 구체적으로는 2 내지 3몰비로 사용한다.
알킬화 반응에 사용되는 알킬할라이드는 통상적으로 이소부틸브로마이드, 이소부틸클로라이드 또는 이소부틸아이오다이드 등이 사용될 수 있다. 상기한 알킬할라이드는 반응물질에 대비하여 1.0 내지 10몰비의 범위 내에서 사용할 수 있으며, 구체적으로는 1 내지 3몰비로 사용한다. 또한, 반응속도를 증가시키기 위해서 알킬할라이드와 요오드화칼륨을 같이 사용할 수 있다.
알킬화반응의 반응용매로는 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, N-메틸모폴린, 톨루엔, 디옥산의 단일 용매 또는 혼합 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 치환반응에서는 염기로서 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 알칼리금속 탄산염을 사용하고, 유기용매로서 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 디메틸포름아마이드, 또는 디메틸아세트아마이드를 사용하는 것이다.
상기에서 수행하게 되는 가수분해 반응은 유기용매와 물의 혼합용매 또는 단일용매 내에서 염기 존재 하에서 50 내지 200℃의 온도로 가열시켜 수행한다. 이때, 사용되는 염기는 통상의 무기 염기로 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등이 사용될 수 있다. 상기한 무기 염기는 반응물질 대비하여 1.0 내지 10몰비의 범위 내에서 사용할 수 있으며 구체적으로는 1 내지 3몰비로 사용한다.
가수분해 반응용매로는 물, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, N-메틸몰폴린의 단일 용매 또는 혼합 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 가수분해반응에서 염기로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 일수화물을 사용하고, 유기용매로서 물, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 디옥산의 단일용매 또는 혼합용매를 사용하는 것이다. 상기 가수분해에 사용되는 반응용매로서 더 바람직하기로는 물, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 디옥산로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매와 물의 혼합용매를 사용하는 것이 반응시간을 단축시키는 이점이 있다.
상기 가수분해의 반응온도는 50 내지 200℃의 온도 조건에서 수행할 수 있으며, 바람직하게는, 50 내지 80℃ 조건에서 수행하는 것이며, 55 내지 70℃를 유지해도 반응은 6시간 이내에서 반응이 완결이 된다.
이상과 같은 페북소스타트의 합성이 완성되면 결정형성 과정을 통하여 페북소스타트 결정다형을 제조할 수 있다.
결정형 페북소스타트의 제조에는 합성된 페북소스타트를 시클로헥산과 에틸아세테이트 또는 에틸아세테이트와 물의 존재하에 결정을 형성시킬 수 있다.
바람직한 구체예로서, 상기 페북소스타트 결정형의 제조시 에틸아세테이트:물의 부피비는 0.1~20:100일 수 있다.
바람직한 구체예로서, 상기 페북소스타트 결정형의 제조시 시클로헥산:에틸아세테이트의 부피비는 100:0.1~20일 수 있다.
또한, 결정을 형성시키는 반응 온도는 20~100℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 페북소스타트 결정다형은 하기 [화학식 1]로 표시되고:
[화학식 1]
Figure 112014091989319-pat00013
적외선 분광 분석으로 1701, 1510, 1282, 1117, 1129cm-1에서 흡수 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 페북소스타트 결정다형은 하기 [화학식 1]로 표시되고:
[화학식 1]
Figure 112014091989319-pat00014
13C NMR 분석으로 169.9, 167.1, 161.7, 160.5, 132.4, 129.4, 124.8, 119.1, 118.2, 112.8, 100.4, 75.2, 30.8, 16.9, 12.3ppm에서 특정 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 페북소스타트 결정다형은 하기 [화학식 1]로 표시되고:
[화학식 1]
Figure 112014091989319-pat00015
X-선 분말 회절 분석으로 상대강도가 10% 이상인 2θ 회절각(°)이 3.729, 4.935, 5.592, 6.098, 6.686, 7.255, 7.959, 8.702, 11.138, 11.413, 11.917, 12.188, 12.575, 12.887, 13.358, 16.246, 16.723, 17.032, 19.697, 23.91, 25.959, 26.766이다.
또한, 본 발명의 페북소스타트 결정다형은 하기 [화학식 1]로 표시되고:
[화학식 1]
Figure 112014091989319-pat00016
X-선 분말 회절 분석으로 상대강도가 10% 미만인 2θ 회절각(°)이 9.25, 9.721, 10.226, 14.176, 14.503, 14.832, 15.553, 15.796, 17.814, 18.142, 19.111, 20.086, 20.398, 20.896, 21.599, 22.058, 22.906, 23.091, 24.375, 24.766, 27.601, 28.294, 28.536, 29.928, 31.184, 33.571, 36.118, 36.768이다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법은 상기 [화학식 1]로 표시되는 페북소스타트의 수화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함할 수도 있다. 상기 수화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 당 분야에서 널리 알려진 것으로 통상의 방법이기도 하다.
상기 약제학적 조성물은 잔틴산화효소 억제 작용을 함으로써 고요산혈증의 치료용도로서 적용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물에는 추가적으로 담체, 부형제 또는 희석제 등이 더 포함될 수 있으며, 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 물, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 비정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 더 포함할 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 약제학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 윤활제가 사용될 수도 있다. 바람직한 구체예로서, 경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 바람직한 구체예로서, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제 등을 예시할 수 있다. 비수성용제, 현탁제에는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 포함될 수 있다. 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 바람직한 구체예로서, 본 발명의 약제학적 조성물에서 페북소스타트의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 당 1 내지 5,000 mg, 바람직하게는 100 내지 3,000 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 경로를 통하여 대상에 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 유효성분을 표적 세포로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수도 있다. 본 발명에서 "대상"은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함하고, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.
이상에서 설명한 바와 같이 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1. 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸 -5- 티아졸카르복실산의 합성( 화학식1 )
질소로 충진된 플라스크에 에틸 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 100g(347mmol)과 탄산칼륨 125g(902mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF) 400mL에 녹였다. 1-브로모-2-메틸프로판 61.8g(451mmol)을 서서히 가한 후 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 90℃로 승온한 후 3시간 교반하였다. TLC 혹은 HPLC를 통해 출발물질이 소모되었음을 확인한 후, 반응물을 20℃로 냉각하고 물 1200mL를 서서히 가하였다. 상온으로 냉각하여 2시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 메탄올 100mL로 세척하였다. 여과된 고체에 메탄올 700mL를 넣고 70℃로 가열 후 30분간 교반한 다음 상온으로 냉각하고 30분 교반 후 여과한 다음 여과물을 감압 건조하여 에틸-2-(3-시아노-4-아이소부톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 108g(수율 90.4%)을 백색결정으로 수득하였다.
실온에서 에틸 2-(3-시아노-4-아이소부톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 105g(305mmol)을 아세톤 1000mL에 녹인 다음, 수산화리튬 일수화물 15.3g(365.8mmol)을 물 150mL에 녹인 용액을 반응액에 서서히 가한 후 60℃에서 6시간 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각한 후 3N-HCl를 사용하여 pH 2.0으로 맞추고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응물에 에틸아세테이트 600mL를 가한 후 상온에서 30분간 교반하고 30분간 정치한 후 수층을 제거하고 다시 수층을 에틸아세테이트 200mL를 가해서 재추출하였다. 유기층에 소금물 250mL를 가한 후 층분리를 한다음 황산마그네슘 100g으로 탈수한 다음 여과 후 감압농축하였다. 감압농축물에 물 1L, 에틸아세테이트 100mL를 가하여 60℃에서 3시간 교반 후 상온으로 냉각하여 3시간 교반한 다음 여과하고 60℃에서 12시간동안 건조하였다. 건조물 90g에 시클로헥산 1.0L와 에틸아세테이트 200mL를 가하고 1시간 30분 동안 환류한 후 상온에서 페북소스타트 결정형(MCK-A) 1g을 Seeding 한 후 15시간 동안 교반한 다음 여과하고 여과물을 70℃에서 건조하여 페북소스타트 결정 90g을 수득하였다. HPLC purity는 99.8%이다. 수득된 페북소스타트 결정형(MCK-A)은 XRD, FT-IR, 13C-NMR 을 통해 결정형 구조를 확인하였다.
순도 99.5% (HPLC); 1H NMR (DMSO D6, 300 MHz)
δ1.02 (d, J=6.57Hz, 6H); 2.14-2.05 (m, 1H); 2.66 (s, 3H); 4.00 (d, J=6.57Hz, 2H);
7.37 (d, J=9.18Hz, 1H); 8.22 (dd, J=9.18, 2.22Hz, 1H); 8.29(d, J=2.22Hz, 1H)
13C-NMR (CDCl3, ppm) ; 169.9, 167.1, 161.7, 160.5, 132.4, 129.4, 124.8, 119.1, 118.2, 112.8, 100.4, 75.2, 30.8, 16.9, 12.3 ppm
실시예 2. 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸 -5- 티아졸카르복실산의 합성( 화학식1 )
질소로 충진된 플라스크에 에틸 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 10g(34.7mmol)과 탄산칼륨 7.2g(52.0mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF) 100mL에 녹였다. 요오드화칼륨 8.6g(52.0mmol)과 1-브로모-2-메틸프로판 5.7mL(52.0mmol)을 서서히 가한 후 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 90℃로 승온한 후 3시간 교반하였다. TLC 혹은 HPLC를 통해 출발물질이 소모되었음을 확인한 후, 반응물을 40℃로 냉각하고 물 150 mL를 서서히 가하였다. 상온으로 냉각하여 1시간 교반하고, 다시 5℃로 냉각하여 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 에탄올 150mL로 세척하였다. 여과물을 감압 건조하여 에틸-2-(3-시아노-4-아이소부톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복실 레이트 10g(수율 84.0%)을 고체로 수득하였다.
실온에서 에틸 2-(3-시아노-4-아이소부톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 10g을 메탄올 100mL에 녹인 다음, NaOH 1.83g을 물 10mL에 녹인 용액을 반응액에 서서히 가한 후 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각한 후 3N-HCl를 사용하여 pH 2.0으로 맞추고 생성된 백색고체를 에탄올 120mL로 세척한 후에, 여과 및 감압 건조하여 페북소스타트 8.2g(수율 74.6%)을 수득하였다.
실시예 3. 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸 -5- 티아졸카르복실산의 합성( 화학식1 )
에틸-2-(3-시아노-4-아이소부톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 제조시 요오드화칼륨 74.9g을 추가로 투입하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하였다.
실시예 4. 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸 -5- 티아졸카르복실산의 합성( 화학식1 )
에틸-2-(3-시아노-4-아이소부톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복실 레이트 제조시 반응용매를 DMF 400mL 대신에 아세톤 800mL를 사용하고 반응시간을 8시간으로 하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하였다.
실시예 5. 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸 -5- 티아졸카르복실산의 합성( 화학식1 )
에틸-2-(3-시아노-4-아이소부톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 제조시 알킬할라이드를 아이소부틸 브로마이드 61.8g 대신에 아이소부틸 브로마이드 61.8g과 요오드와 칼륨 74.9g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하였다.
실시예 6. 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸 -5- 티아졸카르복실산의 합성( 화학식1 )
에틸-2-(3-시아노-4-아이소부톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복실 레이트 제조시 알킬할라이드를 아이소부틸 브로마이드 61.8g 대신에 아이소부틸 아이오다이드 83g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하였다.
실시예 7. 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸 -5- 티아졸카르복실산의 합성( 화학식1 )
2-(3-시아노-4-아이소부톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 제조시 수산화리튬 일수화물 15.3g 대신에 수산화나트륨 14.6g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하였다.
실시예 8. 액체크로마토그래피 분석(함량측정)
상기 실시예 1 내지 7에서 수득한 페북소스타트 결정형(MCK-A) 10mg과 순도 99.9%의 표준품 10mg을 정밀하게 달아 아세토니트릴 50mL에 녹여 시료액을 준비하였다. 50mL 용량 플라스크에 준비한 시료액 5mL를 넣고 아세토니트릴로 표선을 맞추어 검액과 표준액으로 사용하였다. 하기 분석조건에 의해 HPLC 분석하여 피크면적으로 페북소스타트 결정형(MCK-A)의 함량을 계산하였다.
[액체크로마토그래피(HPLC)의 분석조건]
컬럼 : 4.6mm X 150mm, 5um, 80 pore size
컬럼온도 : 40℃
검출기 : UV Detector(217nm)
유속 : 0.85mL/min
시간 : 40분
이동상 : 아세토니트릴/물/초산 (600:400:2 부피비)
보관방법 : HDPE bottle
실시예 9. 안정성 비교실험
상기 실시예 1 내지 7에서 수득한 페북소스타트 결정형(MCK-A)에 대하여 하기의 보존조건으로 보존한 후에 HPLC 분석하여 피크면적으로 유효성분의 함량(또는 불순물의 함량)을 계산하였으며, 그 결과는 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
[보존조건]
(A): 결정형 1 g을 실내에 개방한 상태(25/35~45% 상대습도)에서 7일간 보존
(B): 결정형 용액(1 g /아세토니트릴 50mL)을 25의 조건에서 7일간 보존
(C): 결정형 1 g을 햇빛에 개방한 상태(25/35~45% 상대습도)에서 7일간 노출
(D): 결정형 1 g을 100 열풍건조기에서 1일간 건조
Figure 112014091989319-pat00017
상기 안정성 비교실험 결과에 의하면, 본원발명이 특징으로 하는 결정형 MCK-A는 원개발사인 테이진사의 결정 A 또는 G 형에 비교하여 안정성이 월등하게 우수하다는 것을 확인할 수 있으며, 이로써 본원발명의 페북소스타트 결정형은 의약품 또는 약제조성물의 활성성분으로 이용되어서는 치료효과를 극대화시키는 효과를 기대할 수 있다. 또한, 약제학적 활성성분으로서 갖추어야할 요건으로서 빛, 열, 수분 또는 유기용매(아세토니트릴)에 대한 안정성이 현격하게 개선된 효과를 가지고 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 페북소스타트 제조방법은 고순도, 효율적으로 제조하기 편리하고, 대량생산에 유용하다. 따라서, 본 발명의 페북소스타트 제조방법은 고요산혈증 치료제로서 상업적으로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 [반응식 3-1]의 제 1공정:
    [반응식 3-1]
    Figure 112016052553102-pat00018

    및
    하기 [반응식 3-2]의 제 2공정:
    [반응식 3-2]
    Figure 112016052553102-pat00019

    을 포함하되,
    상기 제 1공정의 [화학식 3]으로 표시되는 화합물은 이소부틸브로마이드, 이소부틸클로라이드 및 이소부틸아이오다이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종 이상이고,
    상기 제 1공정에서 사용되는 염기(base)는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 메톡시화나트륨, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 세슘 카보네이트, 소듐 아마이드, 탄산칼륨 및 탄산나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종 이상이며,
    상기 제 1공정에서 사용되는 용매(solvent)는 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, N-메틸모폴린, 톨루엔 및 디옥산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종 이상이고,
    상기 제 2공정에서 사용되는 용매(solvent)는 물, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드 및 N-메틸몰폴린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종 이상이며,
    상기 [화학식 1]은,
    적외선 분광 분석으로 1701, 1510, 1282, 1117, 1129cm-1에서 흡수 피크를 가지고, 13C NMR 분석으로 169.9, 167.1, 161.7, 160.5, 132.4, 129.4, 124.8, 119.1, 118.2, 112.8, 100.4, 75.2, 30.8, 16.9, 12.3ppm에서 특정 피크를 가지며, X-선 분말 회절 분석으로 상대강도가 10% 이상인 2θ 회절각(°)이 3.729, 4.935, 5.592, 6.098, 6.686, 7.255, 7.959, 8.702, 11.138, 11.413, 11.917, 12.188, 12.575, 12.887, 13.358, 16.246, 16.723, 17.032, 19.697, 23.91, 25.959, 26.766이고, X-선 분말 회절 분석으로 상대강도가 10% 미만인 2θ 회절각(°)이 9.25, 9.721, 10.226, 14.176, 14.503, 14.832, 15.553, 15.796, 17.814, 18.142, 19.111, 20.086, 20.398, 20.896, 21.599, 22.058, 22.906, 23.091, 24.375, 24.766, 27.601, 28.294, 28.536, 29.928, 31.184, 33.571, 36.118, 36.768이며,
    상기 [화학식 1]은,
    질소로 충진된 플라스크에 에틸-2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 100g(347mmol)과 탄산칼륨 125g(902mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF) 400mL에 녹이고, 1-브로모-2-메틸프로판 61.8g(451mmol)을 가한 후 실온에서 30분간 교반하며, 반응액을 90℃로 승온한 후 3시간 교반하고, TLC 혹은 HPLC를 통해 출발물질이 소모되었음을 확인한 후, 반응물을 20℃로 냉각하고 물 1200mL를 가하며, 상온으로 냉각하여 2시간 교반하고, 생성된 고체를 여과한 후 메탄올 100mL로 세척하며, 여과된 고체에 메탄올 700mL를 넣고 70℃로 가열 후 30분간 교반한 다음 상온으로 냉각하고 30분 교반 후 여과한 다음 여과물을 감압 건조하여 에틸-2-(3-시아노-4-아이소부톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 108g을 백색결정으로 수득하고,
    실온에서 상기 에틸-2-(3-시아노-4-아이소부톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 105g(305mmol)을 아세톤 1000mL에 녹인 다음, 수산화리튬 일수화물 15.3g(365.8mmol)을 물 150mL에 녹인 용액을 반응액에 가한 후 60℃에서 6시간 교반하고, 반응물을 0℃로 냉각한 후 3N-HCl를 사용하여 pH 2.0으로 맞추고 상온에서 30분간 교반하며, 반응물에 에틸아세테이트 600mL를 가한 후 상온에서 30분간 교반하고 30분간 정치한 후 수층을 제거하고 다시 수층을 에틸아세테이트 200mL를 가해서 재추출하며, 유기층에 소금물 250mL를 가한 후 층분리를 한 다음 황산마그네슘 100g으로 탈수한 다음 여과 후 감압농축하고, 감압농축물에 물 1L, 에틸아세테이트 100mL를 가하여 60℃에서 3시간 교반 후 상온으로 냉각하여 3시간 교반한 다음 여과하고 60℃에서 12시간 동안 건조하며, 건조물 90g에 시클로헥산 1.0L와 에틸아세테이트 200mL를 가하고 1시간 30분 동안 환류한 후 상온에서 페북소스타트 결정형(MCK-A) 1g을 시딩(Seeding) 한 후 15시간 동안 교반한 다음 여과하고 여과물을 70℃에서 건조함으로써 수득되는 것을 특징으로 하는 페북소스타트(febuxostat)의 제조 방법.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 제 1공정에는 반응촉진제로서 요오드칼륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 페북소스타트(febuxostat)의 제조 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 제 1공정은 50~100℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 페북소스타트(febuxostat)의 제조 방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 제 2공정은 50~200℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 페북소스타트(febuxostat)의 제조 방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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