KR101627546B1 - Protocatechuic acid derivatives with lipase inhibition activity and use therof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 리파아제 저해 활성을 갖는 프로토카테큐산 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to a protocatechuic acid derivative having lipase inhibitory activity and use thereof.
비만인 경우 일반적으로 체중이 많이 나가지만 비만이 아니더라도 근육이 많은 사람은 체중이 많이 나갈 수 있기 때문에 체내에 지방조직이 과다한 상태를 비만으로 정의한다. 에너지 소비와 섭취의 불균형으로 발생하는 비만은 정도에 따라 운동요법, 저칼로리 식이요법 등과 함께 약물요법을 적용하는데, 이 중에서 약물요법은 음식섭취를 감소시키거나 영양의 흡수 및 대사를 변화시키고 에너지 소비를 증가시키는 방향으로 이루어져 왔다. Obesity is usually a lot of weight, but obesity, even if you have a lot of muscle weight can go out a lot of fat tissue in the body is defined as a state of excess of obesity. Obesity, which is caused by unbalance of energy consumption and intake, is applied with exercise therapy, low calorie diet and other medication depending on the degree. Of these, pharmacotherapy reduces food intake, changes nutrition absorption and metabolism, In the direction of increase.
식품으로 섭취된 지질은 위나 췌장에서 분비되는 지방분해효소인 리파아제(lipase)와 담낭에서 분비되는 담즙에 의해, 유리지방산과 모노아실글리세롤(monoacylglycerol)로 분해되어 담즙과 미셀 구조를 형성하여 소장 벽으로 이동하고, 소장 점막세포로 흡수돼 에너지원 및 인체 구성성분으로 사용되며, 잉여 에너지는 체내의 지방세포에 축적되게 된다. 비만을 억제 또는 치료하기 위한 가장 중요한 방법 중 하나로 지질을 분해하는 효소인 리파아제(lipase)를 저해하여 지질의 소화 및 흡수를 저해하여 위장을 통한 에너지 섭취를 줄이는 방법을 들 수 있다. Lipid taken as food is decomposed into free fatty acid and monoacylglycerol by lipase which is secreted from the stomach or pancreas and bile secreted from gallbladder to form bile and micelle structure, And is absorbed into the small intestine mucosal cells and used as an energy source and a constituent of the human body, and the surplus energy is accumulated in the fat cells in the body. One of the most important methods for inhibiting or treating obesity is to inhibit lipase, an enzyme that decomposes lipids, to inhibit lipid digestion and absorption, thereby reducing energy intake through the stomach.
이와 같은 비만치료와 관련하여 일반적으로 식사 및 운동이 가장 적절한 방법으로 인식되고 있으나 최근에는 식욕억제제, 열 생산 촉진제, 지방흡수 억제제의 개발이 진행되어 비만 치료제로서 그들 물질의 유용성이 주목을 받고 있으며, 그 중에서도 지방분해효소인 췌장 리파아제 저해제(pancreatic lipase inhibitor)가 관심을 받고 있다. However, in recent years, the development of appetite suppressants, heat stimulants, and fat absorption inhibitors has been progressing, and the usefulness of these substances as a therapeutic agent for obesity has attracted attention, Among them, the lipase, a pancreatic lipase inhibitor, is of interest.
췌장 리파아제(Pancreatic lipase)는 중성지방을 2-모노아실글리세롤(2-monoacylglycerol)과 지방산(fatty acid)으로 분해하는 주요 효소로 작용한다. 대표적으로 알려진 췌장 리파아제 저해제(pancreatic lipase inhibitor)는 스트렙토마이세스 톡시트리시니(Streptomyces toxitricini)로부터 유래된 립스타틴(lipstatin)의 유도체인 테트라히드롤립스타틴(tetrahydrolipstatin (orlistat))으로서, 현재 항 비만 의약품으로 시판중이며 섭취된 지방의 약 30%를 저해할 정도로 효능이 가장 우수한 것으로 알려져 있다. 그러나 이와 같은 효능에도 불구하고 오르리스타트(orlistat)는 위장장애, 과민증, 담즙분비장애, 지용성 비타민 흡수억제 등의 부작용이 있는 것으로 알려져 있다.Pancreatic lipase acts as a major enzyme that breaks down triglycerides into 2-monoacylglycerol and fatty acids. A representative known pancreatic lipase inhibitor is Streptomyces tricycline It is known that tetrahydrolipstatin (orlistat), a derivative of lipstatin derived from toxitricini, is currently marketed as an anti-obesity drug and has the best efficacy to inhibit about 30% of the fat ingested . However, despite this efficacy, orlistat is known to have side effects such as gastrointestinal disorders, hypersensitivity, cholestatic disturbances and lipid-soluble vitamin absorption inhibition.
한편, 한국공개특허 제2014-0112747호에는 리파아제 저해제의 용출률이 증진되고 부작용이 감소된 약학적 제제 및 그의 제조방법에 관해 개시되어 있으며, 한국등록특허 제1350824호에는 리파아제 특이적 지질-펩타이드 기질 라이브러리 및 이를 이용한 리파아제 저해제를 유효성분으로 함유하는 비만 및 지질대사 이상 관련 질환의 치료 및 예방용 약학적 조성물이 개시되어 있으나, 본 발명에서와 같이, 리파아제 저해 활성을 갖는 프로토카테큐산 유도체 및 이의 용도에 대해서는 밝혀진 바가 없다.Korean Patent Publication No. 2014-0112747 discloses a pharmaceutical preparation in which the dissolution rate of a lipase inhibitor is improved and a side effect is reduced and a preparation method thereof. Korean Patent No. 1350824 discloses a lipase-specific lipid-peptide substrate library And a lipase inhibitor using the same as an active ingredient. However, as in the present invention, it is known that a protocatechuic acid derivative having lipase inhibitory activity and a use thereof are useful for the treatment and prevention of obesity and lipid metabolism abnormality- It is not known.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명은 솔잎의 착즙액으로부터 항 비만 물질로 프로토카테큐산을 분리정제하였으며, 이들의 유도체들 중에서 항 비만 효과가 우수한 18종을 스크리닝함으로써, 본 발명을 완성하였다.The present invention has been made in view of the above-mentioned needs, and it is an object of the present invention to isolate and purify protocatechuic acid as an anti-obesity substance from juice of pine needle and to screen 18 kinds of derivatives having excellent anti- Thereby completing the invention.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 3-아미노-4-히드록시벤조산(3-amino-4-hydroxybenzoic acid); 2,3,4-트리히드록시벤조산(2,3,4-trihydroxybenzoic acid); 4-니트로벤조산(4-nitrobenzoic acid); 4-메톡시벤조산(4-methoxybenzoic acid); 4-플루오로벤조산(4-fluorobenzoic aicd); 3,4-디메톡시벤조산(3,4-dimethoxybenzoic acid); 2,3-디히드록시벤조산(2,3-dihydroxybenzoic acid); 2,4-디히드록시벤조산(2,4-dihydroxybenzoic acid); 2,5-디히드록시벤조산(2,5-dihydroxybenzoic aicd); 4-히드록시벤젠술폰산(4-hydroxybenzenesulfonic acid); 테레프탈산(terephthalic acid); 3,4-디히드록시페닐아세트산(3,4-dihydroxyphenylacetic acid); D-(-)-타르타르산(D-(-)-tartaric acid); 디히드록시푸마르산 수화물(dihydroxyfumaric acid hydrate); 2-피라진술폰산(2-pyrazinesulfonic acid); 4,4'-술포닐디벤조산(4,4'-sulfonyldibenzoic acid); 5-히드록시니코틴산(5-hydroxynicotinic acid); 및 4-히드록시-5-메틸-4-시클로펜텐-1,3-디온 일수화물(4-hydroxy-5-methyl-4-cyclopentene-1,3-dione monohydrate)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 프로토카테큐산 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 비만의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.In order to accomplish the above object, the present invention provides a process for preparing 3-amino-4-hydroxybenzoic acid; 2,3,4-trihydroxybenzoic acid; 4-nitrobenzoic acid; 4-methoxybenzoic acid; 4-fluorobenzoic acid (4-fluorobenzoic acid); 3,4-dimethoxybenzoic acid; 2,3-dihydroxybenzoic acid; 2,4-dihydroxybenzoic acid; 2,5-dihydroxybenzoic acid (2,5-dihydroxybenzoic acid); 4-hydroxybenzenesulfonic acid; Terephthalic acid; 3,4-dihydroxyphenylacetic acid; 3,4-dihydroxyphenylacetic acid; D - (-) - tartaric acid (D - (-) - tartaric acid); Dihydroxyfumaric acid hydrate; 2-pyrazinesulfonic acid; 4,4'-sulfonyldibenzoic acid; 5-hydroxynicotinic acid; And 4-hydroxy-5-methyl-4-cyclopentene-1,3-dione monohydrate. The present invention provides a health food composition for preventing or ameliorating obesity containing a cathechic acid derivative or a salt thereof as an active ingredient.
또한, 본 발명은 상기 프로토카테큐산 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.The present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating obesity, which comprises the protocatechuic acid derivative or a salt thereof as an active ingredient.
본 발명에 따른 프로토카테큐산 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물은 통상의 음료, 건강보조 식품 또는 의약품에 적용할 수 있으므로, 비만의 예방, 개선 또는 치료에 큰 효과를 나타낼 수 있다. The composition containing the protocatechuic acid derivative according to the present invention as an active ingredient can be applied to ordinary beverages, health supplements or medicines, and thus can have a great effect on preventing, improving or treating obesity.
도 1은 프로토카테큐산 및 이의 유도체들(화합물 1 ~ 화합물 10)의 리파아제 저해 활성을 분석한 결과이다.
도 2는 프로토카테큐산 유도체들(화합물 11 ~ 화합물 20)의 리파아제 저해 활성을 분석한 결과이다.
도 3은 프로토카테큐산 유도체들(화합물 21 ~ 화합물 24)의 리파아제 저해 활성을 분석한 결과이다.Figure 1 shows the results of analysis of lipase inhibitory activity of protocatechuic acid and its derivatives (
2 shows the results of analysis of the lipase inhibitory activity of the protocatechuic acid derivatives (Compound 11 to Compound 20).
3 shows the results of analysis of the lipase inhibitory activity of the protocatechuic acid derivatives (compounds 21 to 24).
본 발명은 3-아미노-4-히드록시벤조산(3-amino-4-hydroxybenzoic acid); 2,3,4-트리히드록시벤조산(2,3,4-trihydroxybenzoic acid); 4-니트로벤조산(4-nitrobenzoic acid); 4-메톡시벤조산(4-methoxybenzoic acid); 4-플루오로벤조산(4-fluorobenzoic aicd); 3,4-디메톡시벤조산(3,4-dimethoxybenzoic acid); 2,3-디히드록시벤조산(2,3-dihydroxybenzoic acid); 2,4-디히드록시벤조산(2,4-dihydroxybenzoic acid); 2,5-디히드록시벤조산(2,5-dihydroxybenzoic aicd); 4-히드록시벤젠술폰산(4-hydroxybenzenesulfonic acid); 테레프탈산(terephthalic acid); 3,4-디히드록시페닐아세트산(3,4-dihydroxyphenylacetic acid); D-(-)-타르타르산(D-(-)-tartaric acid); 디히드록시푸마르산 수화물(dihydroxyfumaric acid hydrate); 2-피라진술폰산(2-pyrazinesulfonic acid); 4,4'-술포닐디벤조산(4,4'-sulfonyldibenzoic acid); 5-히드록시니코틴산(5-hydroxynicotinic acid); 및 4-히드록시-5-메틸-4-시클로펜텐-1,3-디온 일수화물(4-hydroxy-5-methyl-4-cyclopentene-1,3-dione monohydrate)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 프로토카테큐산 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 비만의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to 3-amino-4-hydroxybenzoic acid; 2,3,4-trihydroxybenzoic acid; 4-nitrobenzoic acid; 4-methoxybenzoic acid; 4-fluorobenzoic acid (4-fluorobenzoic acid); 3,4-dimethoxybenzoic acid; 2,3-dihydroxybenzoic acid; 2,4-dihydroxybenzoic acid; 2,5-dihydroxybenzoic acid (2,5-dihydroxybenzoic acid); 4-hydroxybenzenesulfonic acid; Terephthalic acid; 3,4-dihydroxyphenylacetic acid; 3,4-dihydroxyphenylacetic acid; D - (-) - tartaric acid (D - (-) - tartaric acid); Dihydroxyfumaric acid hydrate; 2-pyrazinesulfonic acid; 4,4'-sulfonyldibenzoic acid; 5-hydroxynicotinic acid; And 4-hydroxy-5-methyl-4-cyclopentene-1,3-dione monohydrate. The present invention relates to a health food composition for preventing or ameliorating obesity, which comprises a catheter derivative or a salt thereof as an active ingredient.
본 발명의 조성물은 비만의 예방 또는 개선을 목적으로 건강식품에 첨가될 수 있다. 또한, 건강식품이란 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과가 있는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다.The composition of the present invention may be added to a health food for the purpose of preventing or improving obesity. In addition, health food means that there is a certain health effect when it is taken, but unlike general medicine, there is an advantage that there is no side effect that can occur when a medicine is taken for a long time by using food as a raw material.
상기 건강식품 조성물은 리파아제 활성을 억제하여 비만을 예방 또는 개선하는 것이고, 상기 프로토카테큐산 유도체는 카르복실기 또는 술폰산기를 포함하는 것이 바람직하지만 이에 한정하지 않는다. The health food composition is to prevent or ameliorate obesity by inhibiting lipase activity, and the protocatechuic acid derivative preferably includes a carboxyl group or a sulfonic acid group, but is not limited thereto.
또한, 상기 유효성분 이외에 추가로 향미제, 천연 탄수화물, 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜 및 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 중에서 선택된 하나 이상을 더 포함할 수 있다. In addition, in addition to the above-mentioned active ingredients, there can be further added flavors, natural carbohydrates, nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, colorants, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloid thickening agents, , Glycerin, alcohols, and carbonates used in carbonated beverages.
본 발명의 프로토카테큐산 유도체를 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 프로토카테큐산 유도체를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 개선적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에는 본 발명의 프로토카테큐산 유도체는 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 하지만, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.When the protocatechuic acid derivative of the present invention is used as a food additive, the protocatechuic acid derivative may be added as it is or may be used together with other food or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method. The amount of the active ingredient to be mixed can be suitably determined according to the intended use (preventive, healthful or ameliorative treatment). Generally, in the production of foods or beverages, the protocatechuic acid derivatives of the present invention are added in an amount of not more than 15% by weight, preferably not more than 10% by weight based on the raw material. However, in the case of long-term ingestion intended for health and hygiene purposes or for health control purposes, the amount may be less than the above range, and since there is no problem in terms of safety, the active ingredient may be used in an amount in the above- .
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.There is no particular limitation on the kind of the food. Examples of the food to which the above substances can be added include dairy products including meat, sausage, bread, chocolate, candy, snack, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, ice cream, various soups, drinks, tea, Alcoholic beverages, and vitamin complexes, all of which include healthy foods in a conventional sense.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 0.01~0.04g, 바람직하게는 약 0.02~0.03g 이다. The health beverage composition of the present invention may contain various flavors or natural carbohydrates as an additional ingredient such as ordinary beverages. The above-mentioned natural carbohydrates are monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, and polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol. Examples of sweeteners include natural sweeteners such as tau martin and stevia extract, synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame, and the like. The ratio of the natural carbohydrate is generally about 0.01 to 0.04 g, preferably about 0.02 to 0.03 g per 100 ml of the composition of the present invention.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.In addition to the above, the composition of the present invention may further contain various nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, colorants, pectic acids and salts thereof, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloid thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, A carbonating agent used in a carbonated beverage, and the like. In addition, the composition of the present invention may contain flesh for the production of natural fruit juices, fruit juice drinks and vegetable drinks. These components may be used independently or in combination.
이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01~0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.The proportion of such additives is not critical, but is generally selected in the range of 0.01 to 0.1 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
또한, 본 발명은 3-아미노-4-히드록시벤조산(3-amino-4-hydroxybenzoic acid); 2,3,4-트리히드록시벤조산(2,3,4-trihydroxybenzoic acid); 4-니트로벤조산(4-nitrobenzoic acid); 4-메톡시벤조산(4-methoxybenzoic acid); 4-플루오로벤조산(4-fluorobenzoic aicd); 3,4-디메톡시벤조산(3,4-dimethoxybenzoic acid); 2,3-디히드록시벤조산(2,3-dihydroxybenzoic acid); 2,4-디히드록시벤조산(2,4-dihydroxybenzoic acid); 2,5-디히드록시벤조산(2,5-dihydroxybenzoic aicd); 4-히드록시벤젠술폰산(4-hydroxybenzenesulfonic acid); 테레프탈산(terephthalic acid); 3,4-디히드록시페닐아세트산(3,4-dihydroxyphenylacetic acid); D-(-)-타르타르산(D-(-)-tartaric acid); 디히드록시푸마르산 수화물(dihydroxyfumaric acid hydrate); 2-피라진술폰산(2-pyrazinesulfonic acid); 4,4'-술포닐디벤조산(4,4'-sulfonyldibenzoic acid); 5-히드록시니코틴산(5-hydroxynicotinic acid); 및 4-히드록시-5-메틸-4-시클로펜텐-1,3-디온 일수화물(4-hydroxy-5-methyl-4-cyclopentene-1,3-dione monohydrate)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 프로토카테큐산 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. The present invention also relates to a process for the preparation of 3-amino-4-hydroxybenzoic acid; 2,3,4-trihydroxybenzoic acid; 4-nitrobenzoic acid; 4-methoxybenzoic acid; 4-fluorobenzoic acid (4-fluorobenzoic acid); 3,4-dimethoxybenzoic acid; 2,3-dihydroxybenzoic acid; 2,4-dihydroxybenzoic acid; 2,5-dihydroxybenzoic acid (2,5-dihydroxybenzoic acid); 4-hydroxybenzenesulfonic acid; Terephthalic acid; 3,4-dihydroxyphenylacetic acid; 3,4-dihydroxyphenylacetic acid; D - (-) - tartaric acid (D - (-) - tartaric acid); Dihydroxyfumaric acid hydrate; 2-pyrazinesulfonic acid; 4,4'-sulfonyldibenzoic acid; 5-hydroxynicotinic acid; And 4-hydroxy-5-methyl-4-cyclopentene-1,3-dione monohydrate. And to a pharmaceutical composition for preventing or treating obesity, which comprises a catheter derivative or a salt thereof as an active ingredient.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. The composition of the present invention may further comprise at least one pharmaceutically acceptable carrier in addition to the above-described effective ingredients for administration. Pharmaceutically acceptable carriers include but are not limited to saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, Alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, syrup, methylcellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, One or more components may be mixed and used. If necessary, other conventional additives such as an antioxidant, a buffer, and a bacteriostatic agent may be added. In addition, diluents, dispersants, surfactants, binders, and lubricants may be additionally added to formulate into injectable solutions, pills, capsules, granules or tablets such as aqueous solutions, suspensions, emulsions and the like. Furthermore, it can be suitably formulated according to the ingredients, using methods disclosed in the art, or as disclosed in Remington's Pharmaceutical Sciences (recent edition), Mack Publishing Company, Easton PA.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있다.The composition of the present invention can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to the desired method.
본 발명의 약학 조성물은 경구 투여용 제형, 예를 들면 정제, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 수용성 또는 유성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭실제(elixirs)로 제제화된다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕괴제; 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유된다. 캡슐 제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유한다. The pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated for oral administration, for example as tablets, troches, lozenges, aqueous or oily suspensions, pharmaceutical powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, syrups or elixirs elixirs. Binders such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose or gelatin for formulation in tablets, capsules and the like; Excipients such as dicalcium phosphate; Disintegrating agents such as corn starch or sweet potato starch; Lubricating oil such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate or polyethylene glycol wax. In the case of a capsule formulation, in addition to the above-mentioned substances, a liquid carrier such as fatty oil is contained.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내주사 주입방식에 의한다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.In addition, the pharmaceutical composition of the present invention may be administered parenterally, and parenteral administration may be by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intramuscular injection. The dosage varies depending on the patient's body weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate, and disease severity.
본 발명의 조성물은 항 비만의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다. The composition of the present invention can be used alone or in combination with methods for the prevention or treatment of anti-obesity or using surgery, hormone therapy, drug therapy and biological response modifiers.
또한, 본 발명은 상기 약학 조성물을 포함하는 경길 또는 연질의 캅셀제, 정제, 당의정, 필름코팅정, 나정, 장용정, 산제, 현택제, 시럽제 및 주사제로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나의 비만의 예방 또는 치료용 약학 제제에 관한 것이다.
The present invention also relates to a method of preventing or treating obesity of any one selected from the group consisting of a light path or a soft capsule containing the pharmaceutical composition, a tablet, a sugar solution, a film coated tablet, a tablet, a tablet, a powder, a suspension, a syrup, ≪ / RTI >
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. It is to be understood by those skilled in the art that these embodiments are merely illustrative of the present invention and that the scope of the present invention is not limited thereto.
실시예Example 1. One. 프로토카테큐산Protocatechuic acid 유도체의 리파아제 저해 활성( Lipase inhibitory activity of derivatives lipaselipase inhibitioninhibition acitivity) 분석 acitivity analysis
본 발명에서는 솔잎의 착즙액으로부터 항 비만 물질인 프로토카테큐산(3,4-dihydroxybenzoic acid; PCA)를 분리 정제하였으며, 화학적ㆍ구조적 변화와 치환을 통해 항 비만 효과가 우수한 물질을 선별하였으며, 이를 비만의 예방, 개선 또는 치료를 위한 건강식품 조성물 또는 약학 조성물로 적용하고자 하였다. In the present invention, an anti-obesity substance, 3,4-dihydroxybenzoic acid (PCA), was isolated and purified from the juice of pine needle, and a substance having excellent anti-obesity effect was selected through chemical and structural changes and substitution. Or for the treatment, prevention, amelioration or treatment of a disease or condition.
따라서 본 실시예에서는 지질의 소화 및 흡수를 저해하여 위장을 통한 에너지 섭취를 줄일 수 있는 지질분해 효소인 리파아제(lipase)의 저해활성 정도를 분석하였다. Therefore, in this Example, the inhibitory activity of lipase, which is a lipolytic enzyme that can inhibit digestion and absorption of lipid and reduce energy intake through the stomach, is analyzed.
[실험방법][Experimental Method]
리파아제 완충용액(lipase buffer; 10 mM MOPS, 1 mM EDTA, pH 6.8) 30㎕를 Tris 완충용액(100 mM Tris-HCl, 5 mM CaCl, pH 7.0) 850㎕에 첨가하고, 0.3 mg의 돼지 췌장 리파아제(Porcine pancreatic lipase)를 넣어 용해하였다. 상기 효소액에 시료 100㎕를 첨가한 후, 37℃에서 15분간 반응시켰다. 반응 후 10 mM p-NPB (Sigma Chemical Co.) 20㎕를 첨가하여 혼합시켜 다시 37℃에서 15분 동안 반응시켰다. p-니트로페닐 부티레이트(Nitrophenyl butyrate; p-NPB)가 p-니트로페놀(p-nitrophenol)로 가수분해된 정도를 400nm에서 흡광도를 측정하였다. 리파아제(Lipase) 저해 활성(%)은 하기 식 (1)을 이용하여 계산하였다.
30 μl of a lipase buffer (10 mM MOPS, 1 mM EDTA, pH 6.8) was added to 850 μl of Tris buffer (100 mM Tris-HCl, 5
식 (1) 리파아제 저해활성(%)= [1-(B-C)/A]×100 (1) Lipase inhibitory activity (%) = [1- (BC) / A] 100
(A는 시료를 첨가하지 않은 흡광도이고, B는 시료를 첨가한 흡광도이며, C는 효소를 첨가하지 않은 흡광도이다)
(A is the absorbance without the addition of the sample, B is the absorbance with addition of the sample, and C is the absorbance without addition of the enzyme)
(1) (One) 프로토카테큐산Protocatechuic acid 유도체의 Derivative 히드록실기(hydroxy group)의Of a hydroxy group 위치 및 개수에 따른 리파아제 저해 활성 분석 Analysis of lipase inhibitory activity by position and number
프로토카테큐산(protocatecuic acid; PCA)은 벤젠 고리에 수소 대신에 카르복실기(-C(=O)OH) 1개와 히드록실기(-OH) 2개를 지닌 구조로서, 식물의 대사과정의 중간산물에 해당하는데, 프로토카테큐산 유도체의 기능기에 따른 리파아제 저해 활성을 확인하였다. Protocatecuic acid (PCA) is a structure with two carboxyl groups (-C (= O) OH) and two hydroxyl groups (-OH) instead of hydrogen in the benzene ring. However, lipase inhibition activity of the protocatechuic acid derivatives was confirmed by the functional groups.
히드록실기(-OH)를 두 개 포함하는 2,3-디히드록시벤조산(2,3-dihydroxybenzoic acid; 화합물 2), 2,4-디히드록시벤조산(2,4-dihydroxybenzoic acid; 화합물 3) 및 2,5-디히드록시벤조산(2,5-dihydroxybenzoic acid; 화합물 4)와 히드록실기(-OH)를 세 개 포함하는 2,3,4-트리히드록시벤조산(2,3,4-trihydroxybenzoic acid; 화합물 5)의 리파아제 저해 활성을 확인하였으며, 상기 화합물들의 리파아제 저해 활성이 거의 유사하였으며, 히드록실기(-OH)의 개수나 위치에 무관하게 활성이 있다는 것을 확인하였다. 2,3-dihydroxybenzoic acid (Compound 2), 2,4-dihydroxybenzoic acid (compound 3) containing two hydroxyl groups (-OH) ), 2,3,4-trihydroxybenzoic acid (2,3,4-trihydroxybenzoic acid) containing three 2,5-dihydroxybenzoic acid (Compound 4) and a hydroxyl group (-OH) -trihydroxybenzoic acid (Compound 5) was confirmed, and the lipase inhibiting activities of the compounds were almost similar, and it was confirmed that the compounds were active regardless of the number and positions of hydroxyl groups (-OH).
또한, 상기 프로토카테큐산의 3번과 4번에 위치한 히드록실기(-OH) 대신 다른 곁사슬들이 존재하는 경우, 리파아제 저해 활성에 영향을 미치는지를 알아보기 위해 실험을 수행하였다. 우선, 3번 위치에 히드록실기(-OH) 대신에 아미노기(amino group)가 있는 3-아미노-4-히드록시벤조산(3-amino-4-hydroxybenzoic acid; 화합물 6)와 3번 위치에 히드록실기(-OH)를 제거하고, 4번 위치에 니트로기(-NO2), 메톡시기(-OCH3) 또는 플루오르기(-F)를 포함하는 4-니트로벤조산(4-Nitrobenzoic acid; 화합물 7), 4-메톡시벤조산(4-Methoxybenzoic acid; 화합물 8) 또는 4-플루오로벤조산(4-Fluorobenzoic acid; 화합물 9)의 리파아제 저해 활성을 확인하였다. 3번과 4번 위치를 모두 메톡시기(-OCH3)로 치환한 3,4-디메톡시벤조산(3,4-Dimethoxybenzoic acid; 화합물 10)이 리파아제 저해 활성이 있음을 확인 하였다. 상기 결과들은 곁사슬들이 다양하게 치환된 유도체들에서도 저해 활성이 있는 것으로 나타났다. 따라서 카르복실기(-C(=O)OH)가 있을 경우, 곁사슬의 치환기에 영향을 받지 않고 리파아제 저해활성이 있다는 것을 확인하였다(표 1 및 도 1).In addition, experiments were performed to investigate whether the side chains in place of the hydroxyl groups (-OH) located at
표 1. 프로토카테큐산 유도체들(화합물 1 ~화합물 10)의 구조 및 리파아제 저해 활성Table 1. Structure and lipase inhibitory activity of protocatechuic acid derivatives (
(2) (2) 프로토카테큐산Protocatechuic acid 유도체의 카르복실기(-C(=O)OH)의 존재 여부에 따른 리파아제 저해 활성 분석 Analysis of lipase inhibitory activity depending on the presence or absence of the carboxyl group (-C (= O) OH) of the derivative
프로토카테큐산(protocatechuic acid; 화합물 1)과 3,4-디히드록시페닐아세트산(3,4-dihydroxyphenylacetic acid; 화합물 11)은 벤젠고리에 카르복실기(-C(=O)OH)가 결합된 구조로 리파아제 저해 활성을 나타내는 것을 확인하였다.Protocatechuic acid (Compound 1) and 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (Compound 11) have a structure in which a carboxyl group (-C (= O) OH) is bonded to a benzene ring Indicating lipase inhibitory activity.
카르복실기(-C(=O)OH)가 없는 구조를 갖는 4-히드록시벤젠술폰산(4-hydroxybenzenesulfonic acid; 화합물 12)의 경우, 카르복실기(-C(=O)OH) 대신에 술폰산기(sulfonic acid group)로 치환된 구조로, 리파아제 저해 활성이 있다는 것을 확인하였다.In the case of 4-hydroxybenzenesulfonic acid (Compound 12) having a structure free from a carboxyl group (-C (= O) OH), a sulfonic acid group group), confirming the lipase inhibitory activity.
또한, 카르복실기(-C(=O)OH)가 두 개 있는 테레프탈산(Terephthalic acid; 화합물 13) 및 4,4'-술포닐디벤조산(4,4'-sulfonyldibenzoic acid; 화합물 14)도 리파아제 저해 활성이 있으며, 카르복실기(-C(=O)OH)와 술폰산기를 둘 다 포함하지 않는 4-히드록시-5-메틸-4-시클로펜텐-1,3-디온 일수화물(4-Hydroxy-5-methyl-4-cyclopentene-1,3-dione monohydrate; 화합물 15)도 리파아제 저해 활성이 있다는 것을 확인하였다.In addition, terephthalic acid (13) and 4,4'-sulfonyldibenzoic acid (14) having two carboxyl groups (-C (= O) OH) also have lipase inhibitory activity 5-methyl-4-cyclopentene-1,3-dione monohydrate which does not contain both a carboxyl group (-C (= O) OH) and a sulfonic acid group, 4-cyclopentene-1,3-dione monohydrate (Compound 15) also showed lipase inhibitory activity.
하지만, 카르복실기(-C(=O)OH) 대신에 다른 기능기로 치환한 살리실아미드(Salicylamide; 화합물 16), 프로토카테큐산 에틸에스터(Protocatechuic acid ethyl ester; 화합물 17), 4-히드록시벤즈알데히드(4-Hydroxybenzaldehyde; 화합물 18), 피라진카복사마이드(pyrazinecarboxamide; 화합물 19) 및 3,4,5-트리히드록시벤즈아미드(3,4,5-Trihydroxybenzamide; 화합물 20)에서는 리파아제 저해 활성이 나타나지 않았다. 따라서 카르복실기(-C(=O)OH)의 존재는 리파아제 저해 활성에 영향을 미치는 것으로 판단하였다(표 2 및 도 2).However, when salicylamide (Compound 16), Protocatechuic acid ethyl ester (Compound 17), 4-hydroxybenzaldehyde (Compound 16) substituted with other functional groups instead of the carboxyl group (-C 4-Hydroxybenzaldehyde (compound 18), pyrazinecarboxamide (compound 19) and 3,4,5-trihydroxybenzamide (compound 20) showed no lipase inhibitory activity. Therefore, it was determined that the presence of the carboxyl group (-C (= O) OH) influences the lipase inhibitory activity (Table 2 and FIG. 2).
표 2. 프로토카테큐산 유도체들(화합물 11 ~화합물 20)의 구조 및 리파아제 저해 활성Table 2. Structure and lipase inhibitory activity of protocatechuic acid derivatives (Compound 11 to Compound 20)
(3) (3) 프로토카테큐산Protocatechuic acid (( protocatechuicprotocatechuic acidacid ) 유도체의 벤젠고리 구조의 존재 여부에 따른 리파아제 저해 활성 분석 Analysis of Lipase Inhibitory Activity by the Presence of the Benzene Ring Structure of the Derivative
벤젠고리 구조의 존재에 따른 리파아제 저해 활성을 확인하기 위하여, 5-히드록시니코틴산(5-Hydroxynicotinic acid; 화합물 21)의 리파아제 저해 활성을 확인하였다. 상기 5-히드록시니코틴산은 벤젠고리 구조는 없고, 카르복실기(-C(=O)OH)를 포함하는 구조를 갖는 화합물로, 리파아제 저해 활성을 나타냈다. 이후, 카복실산기는 가지고 있지만 벤젠 고리화합물이 아닌 D-(-)-타르타르산(D-(-)-tartaric acid; 화합물 22)와 디히드록시푸마르산 수화물(Dihydroxyfumaric acid hydrate; 화합물 23)이 리파아제 저해 활성이 있다는 것을 확인하였다. 상기 결과로부터 벤젠고리 구조가 리파아제 저해 활성에 영향을 미치지 않는다고 판단하였다.Hydroxynicotinic acid (Compound 21) in order to confirm the lipase inhibitory activity according to the presence of the benzene ring structure, the lipase inhibitory activity of 5-hydroxynicotinic acid (Compound 21) was confirmed. The 5-hydroxynicotinic acid has no benzene ring structure and has a structure containing a carboxyl group (-C (= O) OH), and exhibits lipase inhibitory activity. Then, D - (-) - tartaric acid (Compound 22) and dihydroxyfumaric acid hydrate (Compound 23), which have a carboxylic acid group but not a benzene ring compound, have a lipase inhibitory activity . From the above results, it was judged that the benzene ring structure did not affect the lipase inhibitory activity.
또한, 벤젠고리 구조는 아니지만 술폰산기를 포함하는 2-피라진술폰산(2-Pyrazinesulfonic acid; 화합물 24)의 저해 활성을 확인함으로써, 벤젠고리 구조가 아니면서 카르복실기(-C(=O)OH) 대신에 술폰산기를 포함하는 경우도 리파아제 저해 활성이 있다는 것을 확인하였다(표 3 및 도 3).Further, by confirming the inhibitory activity of 2-pyrazinesulfonic acid (Compound 24), which is not a benzene ring structure but contains a sulfonic acid group, it is possible to obtain a sulfonic acid (Table 3 and Fig. 3). ≪ tb > < TABLE >
표 3. 벤젠고리를 포함하지 않는 프로토카테큐산 유도체의 구조 및 리파아제저해 활성 Table 3. Structure and lipase inhibitory activity of protocatechuic acid derivatives without benzene ring
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