KR101626544B1 - 프롤릴 히드록실라아제 저해제 또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제, 및 항생제를 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

프롤릴 히드록실라아제 저해제 또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제, 및 항생제를 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프롤릴 히드록실라아제 저해제 및 히스톤 탈아세틸라아제 저해제 중에서 선택된 1종 이상; 및 항생제를 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 프롤릴 히드록실라아제 저해제 및/또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제, 및 항생제를 포함하는 골질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 세균감염에 의한 염증을 억제 및 완화함과 동시에 골조직의 재생을 유도하는바, 효과적인 골질환의 예방 및 치료에 이용될 수 있다.

Description

프롤릴 히드록실라아제 저해제 또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제, 및 항생제를 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {Pharmaceutical composition for bone disease comprising prolyl Hydroxylase Inhibitor or histone deacetylase inhibitor, and antibiotics}
본 발명은 프롤릴 히드록실라아제 저해제 및/또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제, 및 항생제를 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
뼈(bone)는 인체의 연조직과 체중을 지탱해주고 내부기관을 둘러싸서 내부 장기를 외부의 충격으로부터 보호한다. 또한 근육이나 장기를 구조적으로 지탱할 뿐만 아니라 체내의 칼슘이나 다른 필수 무기질 즉 인이나 마그네슘과 같은 물질을 저장하는 인체의 중요한 부분 중 하나이다. 따라서 성장이 끝난 성인의 뼈는 멈추지 않고 죽는날까지 오래된 뼈는 제거하고 새로운 뼈로 대체하는 생성과 흡수 과정을 매우 역동적, 지속적으로 반복 재생하면서 균형을 유지하게 된다. 이를 뼈의 재형성(bone remodeling)이라고 한다. 이러한 뼈의 재형성은 성장과 스트레스에 의해서 일어나는 뼈의 미세한 손상을 회복시키고 적절히 뼈의 기능을 유지하는데 필수적이다.
성인의 경우 매년 골격의 약 10-30%가 이런 과정을 통하여 재형성되며, 파골속도와 조골속도가 동일해야만 전과 같은 골밀도를 유지할 수 있다. 정상 성인에서는 골흡수 양과 골형성 양 사이에는 항상 균형이 유지되고 있다. 이와 같이 중요한 뼈에 균형이 깨질 경우 많은 질병이 야기될 수 있다.
골수염은 골수에 발생하는 염증에 의한 질병으로, 골질과 골막에도 발생한다. 특히 세균 감염에 의한 것일 수 있으며, 세균감염 경로는 혈행성, 주위조직으로부터의 염증파급, 개방성 골절 등이며, 가장 많은 것은 급성 화농성 골수염이다. 10~20세의 발육기에 많이 걸리며, 원인균(原因菌)으로는 보통 화농균 외에 황색포도상구균 ·연쇄구균 ·폐렴균 ·티푸스균 ·인플루엔자균 등이 있다.
특히, 악골 골수염은 치성염증이 악골로 확대되어 악골 골수부에 염증의 중심이 있는 질환을 말한다. 구강내 상악골 및 하악골에 호발하는 악골 골수염은 주로 치아 및 치주조직의 감염 증상이 골수강으로 파급되어 발생하는데, 최근에는 비스포스포네이트 관련 제제를 장기간 복용하거나, 당뇨병과 같은 만성 질환자, 그리고 방사선 치료를 받은 환자에게서 방사선골괴사증의 형태로 다양하게 발생되고 있다. 그러나, 이러한 만성적인 재생 저하 질환들은 생명을 위협하는 악성종양이 아니고, 신체내 타 부위에 전이되는 전파성 질환이 아니어서 의료계 및 치과계에서 상대적으로 진단 및 치료가 소홀히 다루어져 왔다. 악골 골수염의 병소는 정상적인 골재생이 이루어지지 않고 골파괴 및 많은 중성구 (neutrophils)가 침범하며, 동시에 파골세포 (osteoclast)에 의해 골내 부분적 괴사현상이 동반되게 되어 환자들에게는 매우 고통스러운 통증과 불편감을 유발하게 된다. 악골 골수염의 환자수는 수는 꾸준히 늘고 있으며, 이에 따른 진료비도 큰 폭으로 늘어나고 있다.
본 발명자는 골질환 치료 또는 예방 약물을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 프롤릴 히드록실라아제 저해제 또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제, 및 항생제의 병용이 골질환의 치료에 매우 효과적임을 확인하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
출원번호 : 10-2012-0036137
본 발명의 일 양상은 프롤릴 히드록실라아제 저해제 및 히스톤 탈아세틸라아제 저해제 중에서 선택된 1종 이상의 저해제; 및 항생제를 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은 프롤릴 히드록실라아제 저해제 또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제, 및 항생제를 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명에 대하여 자세히 설명한다.
본 발명에서 프롤릴 히드록실라아제 저해제 (Prolyl Hydroxylase Inhibitor, PHIs)는 세포에서 지속적으로 생산되는 HIFs (Hypoxia-Induced Factors)를 정상적인 산소 분압에서 파괴하여 저산소 상황에서 HIFs가 기능하도록 조절하는 프롤릴 히드록실라아제를 저해하는 저분자량 약물이다. 프롤릴 히드록실라아제는 정상적인 산소 분압에서도 전사인자 HIFs를 활성화를 유발하여, HIFs 지배 하에 있는 Glut1 (glucose uptake/transport receptor), Heme Oxygenase 1 (HO1), erythropoietin, Inducible nitric oxide synthase (iNOS), VEGF 등의 발현을 유도할 수 있다. 상기 프롤릴 히드록실라아제 저해제는 예를 들면 디메틸옥살릴글리신 (dimethyloxalylglycine, DMOG), 데스페리옥사민 (Desferrioxamine, DFO), 또는 L-미모신 (L-mimosine, L-mim)일 수 있다.
본 발명에서 히스톤 탈아세틸라아제 (Histone deacetylase, HDAC)란 히스톤을 탈아세틸화 시키는 효소에 해당한다. 히스톤 단백질의 염색질 구조는 아세틸화와 같은 화학적 변형으로 조절되며, 이러한 염색질 구조, 즉 DNA가 풀린 정도는 DNA로부터 mRNA로의 전사에 영향을 미친다. 히스톤 단백질의 아세틸화는 히스톤 아세틸트렌스페라아제 (histone acetyltransferases)와 히스톤 탈아세틸라아제 (histone deacetylase)의 작용에 의해 조절된다. “HDAC 저해제”는 히스톤의 과아세틸화 (hyperacetylation)을 초래하여 유전자 발현 변화를 유발하는 작용을 수행한다. 상기 히스톤 탈아세틸라아제 저해제는 예를 들면, 히드록삼산 (hydroxamic acid), 사이클릭 테트라펩티드 (cyclic tetrapeptide), 뎁시펩티드 (depsipeptides), 벤즈아마이드 (benzamide), 친전자성 케톤 (electrophilic ketone), 발프로산 (valproic acid) 및 부티레이트 (butyrate)일 수 있다.
상기 항생제는 골질환이 수반할 수 있는 세균의 생장을 억제하는 약물을 모두 포함하며, 상기 세균은 바람직하게는 그람 양성균 또는 그람 음성균이다. 상기 항생제는 예를 들면, 베타 락탐계 항생제, 반코마이신, 암포테리신, 폴리믹신, 케토코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 아미노글리코사이드, 테트라사이클린, 마크로라이드, 린코사마이드, 클로람페니콜, 리팜핀, 퀴놀론계 항생제, 설파계 항생제, 또는 피리메타민일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 바람직하게는 프롤릴 히드록실라아제 저해제 및 히스톤 탈아세틸라아제를 모두 포함할 수 있다. 또한 상기 프롤릴 히드록실라아제 저해제 및 히스톤 탈아세틸라아제는 나노캡슐 내에 포함될 수 있다. 상기 나노캡슐은 약물 유리를 조절할 수 있는 것으로, 뼈조직의 세균감염으로 골수강으로 염증 확산과 이로 인한 뼈조직이 파괴되는 일렬의 질병 진행과정 및 치유과정을 고려하여 유효농도의 약물을 적절한 시점에서 유리할 수 있다.
또한, 상기 프롤릴 히드록실라아제 저해제 또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제, 및 항생제는 칼슘 설페이트에 함유될 수 있다. “칼슘설페이트 (calcium sulfate) (CaSO4)”는 칼슘의 황산염으로, 무수물, 이수화물 또는 반수화물의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명에서 칼슘설페이트는 바람직하게는 반수화물이며, 더욱 바람직하게는 알파(α)형일 수 있다. 상기 프롤릴 히드록실라아제 저해제, 히스톤 탈아세틸라아제 저해제 및 항생제는 칼슘 설페이트에 직접 또는 나노캡슐에 포함된 형태로 함유될 수 있다.
본 발명의 프롤릴 히드록실라아제 저해제 또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제, 및 항생제를 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 세균감염에 의한 염증을 억제 및 완화함과 동시에 골조직의 재생을 유도하는바, 효과적인 골질환의 예방 및 치료에 이용될 수 있다.
상기 골질환은 골다공증, 소년기 골다공증, 골형성 부전증, 고칼슘혈증, 부갑상선 기능항진증, 골연화증 (osteomalacia), 골연화증 (osteohalisteresis), 골 용해성 골 질병, 골 괴사증, 뼈의 파젯병, 류마티스 관절염으로 인한 골 소실, 염증성 관절염, 골수염, 전이성 골 질환, 치조골 소실, 암에 의한 골 소실 또는 나이에 따른 골 질량의 소실일 수 있으며, 바람직하게는 골수염일 수 있고, 상기 골수염은 예를 들면, 만성골수염, 급성 혈행성 골수염, 가레골수염, 화농성 골수염, 경화성골수염, 악골골수염, 퇴행성 골수염, 골막염 또는 골농양일 수 있으며, 가장 바람직하게는 악골골수염일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함되는 프롤릴 히드록실라아제 저해제 또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제, 및 항생제의 함량은, 치료제의 사용방법, 복용자의 상태, 질환의 종류 및 중증 정도에 따라 적절히 조절할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에서 프롤릴 히드록실라아제 저해제 또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제, 및 항생제는 0.001~50중량%로 포함되는 것이 바람직하나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명은 약학 조성물은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양, 즉 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양인 치료상 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 약학 조성물은 1~10,000㎎/㎏/day, 바람직하게는 1~200㎎/㎏/day 내지 의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회에 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 프롤릴 히드록실라아제 저해제 또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제, 및 항생제를 포함하는 골 충전제를 제공한다. 상기 골 충전제는 결손된 골을 충전함과 동시에 골의 재생을 유도할 수 있다. 또한, 결손된 골 주변의 염증을 완화하고 세균의 감염을 항생제로서 방지하여 효과적인 골 충전제로 활용될 수 있다.
본 발명의 프롤릴 히드록실라아제 저해제 또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제, 및 항생제를 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 세균감염에 의한 염증을 억제 및 완화함과 동시에 골조직의 재생을 유도하는바, 효과적인 골질환의 예방 및 치료에 이용될 수 있다.
도 1은 마이크로씨티 영상을 재구성한 이미지와 손상부위의 재생된 뼈의 부피를 비교한 도면이다.
도 2는 마이크로씨티 영상을 재구성한 이미지와 손상부위의 분포된 혈관의 부피를 비교한 도면이다.
도 3은 알파칼슘설페이트가 유사체액으로 방출한 칼슘이온 정량과 배양액 내 칼슘이온 농도를 높여주었을 때 HIF-1alpha 단백질 수준 비교 도면이다.
도 4는 악골골수염 모델에서 대조군 (알파칼슘설페이트)과 실험군 (프롤릴 히드록실라아제 저해제 및/또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제, 및 항생제를 포함하는 골질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 포함하는 알파칼슘설페이트)의 골수염 치료 및 재생 효과를 제시하는 도면이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 프롤릴 히드록실라아제 저해제 또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제, 및 항생제를 함유하는 알파칼슘설페이트 시편의 제작.
저분자량 약물인 프롤릴 히드록실라아제 저해제 및/또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제를 봉입한 나노캡슐과 항생제를 편입시킨 알파칼슘설페이트 제작하였다. 뼈조직의 세균감염으로 골수강으로 염증 확산과 이로 인한 뼈조직이 파괴되는 일련의 진행/치유 과정을 고려할 때 유효농도의 약물이 적절한 시점에 각각 유리되도록 조절하여야 한다. 이를 위하여 저분자량 약물들을 나노캡슐에 봉입시켜 약물 유리 조절을 시도하였다. 알파칼슘설페이트에 항생제인 metronidazole, minocycline, ciprofloxacin를 편입시켜 사용하였다.
골 골수염의 세균 감염에 대한 약물 치료를 위하여 항생제는 알파칼슘설페이트에 직접 편입시키고자 하며 유리 속도는 HDI로 알파칼슘설페이트의 분해 속도를 조절하고자 함. 병소를 세척할 때 사용할 수 있도록 항생제가 편입된 w/p ratio가 높은 (묽은) 칼슘설페이트 제제 개발하였다. PHI 및 HDI는 나노캡슐에 봉입시켜 항생제 유리보다 시간적으로 늦게 서서히 지속적으로 유리되도록 하고자 하였다.
실시예 2: 백서 두개관 뼈손상 모델 설정
소형동물 모델 중 백서 (rat)에 자연적 치유로 재생이 불가한 임계 크기 두개관 손상을 외과적으로 주어 동물모델을 확립하였다. 또한, 생쥐 (mice)에서 5% fructose를 2주간 투여 후 streptozotocin을 투약하여 제2형 당뇨를 유발시킨다. Streptozotocin 투약 4주 후 수술적으로 두개관에 뼈손상을 주어 동물모델을 확립하였다.
실시예 3: 악골 골수염 동물 모델의 설정
소형동물 모델 중 백서 (rat)에서는 경골 골단판 (tibial metaphysis)에 Staphylococcus aureus 균주를 주사하거나 악골내 발치와 및 피질골에 주사하였다. 마우스 모델에서는 정맥내 주사를 통해 S.aureus 세균을 감염시켰다. 백서에서 피하주사 2회/주, ALN (Alendronate) 15 - 150 ㎍/kg으로 진행하였다. 또한, ZA (Zoledronic acid)와 덱사메타손 (dexamethasone)을 피하주사하여 동물모델을 확립하였다.
실시예 4: 약물의 유효성 확인
대조군으로서 비처치군 및 기존 치료법 처치군를 확립하였다. 또한, 실험군으로서 저분자량 약물 봉입 나노캡슐와 항생제를 갖는 골충전재를 처치한 군을 확립하였다. 수술시점은 수술후 4주, 8주, 12주, 24주에 모든 동물을 희생하고 골편을 채취하였다. 해당 골편에 대하여 육안 검사, 세균 배양 검사, 혈액검사, microCT, 조직형태학적 검사를 시행하였다. 세균 감염 제어는 세균 배양 검사를 이용하여 확인하였으며, 혈관 신생 형성 (유입) 정도는 조형제로 대비 증진 microCT 이용하여 확인하였다. 또한 골조직 재생여부는 microCT 및 조직학적 관찰 (H&E)에 의하였으며, FE-SEM 성분분석/TEM으로 미세 골재생 구조를 확인하였다. 상기 유효성 평가 결과를 기반으로 최적의 구성을 도출하였다.
실시예 5: 칼슘이온 유리 골충전재의 HIF -1 alpha 수준 증가 유도 확인
유사체액에 침전시킨 알파칼슘설페이트가 유사체액으로 방출한 칼슘이온량을 상용화된 키트 (Sigma)를 이용하여 정량하고, 세포배양액의 칼슘 농도를 이와 동등하게 조정해 주었을 때 HIF-1alpha 단백질 수준이 증가함을 확인하였다. 이는 알파칼슘설페이트-기반 골충전재가 프롤릴 히드록실라아제 저해제 또는 히스톤 탈아세틸라아제 저해제의 작용을 촉진시킬 수 있음을 제시하였다.
제제예 1. 약학적 제제의 제조
1.1 주사 치료제의 제조
본 발명의 조성물 alpha calcium sulfate hemihydrate 4.34 gm
(PHIs 0.1-5 mM, HDIs 0.1-5 mM 포함)
주사용 멸균 증류수 1 mL
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.

Claims (12)

  1. 디메틸옥살릴글리신(dimethyloxalylglycine, DMOG) 및 부틸레이트(butyrate)를 포함하는 골수염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 추가적으로 항생제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 삭제
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 항생제는 베타 락탐계 항생제, 반코마이신, 암포테리신, 폴리믹신, 케토코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 아미노글리코사이드, 테트라사이클린, 마크로라이드, 린코사마이드, 클로람페니콜, 리팜핀, 퀴놀론계 항생제, 설파계 항생제, 및 피리메타민으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 디메틸옥살릴글리신(dimethyloxalylglycine, DMOG) 및 부틸레이트(butyrate)는 나노캡슐 내에 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 알파칼슘설페이트에 함유된 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 골수염은 만성골수염, 급성 혈행성 골수염, 가레골수염, 화농성 골수염, 경화성골수염, 악골골수염, 퇴행성 골수염, 골막염 및 골농양으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 청구항 1, 2, 4 내지 6 및 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골수염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 경구 투여용 제제 또는 주사제로 제형화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 칼슘이온 유리를 이용한 HIF-1alpha 안정화를 특징으로 하는 조성물.
  12. 디메틸옥살릴글리신(dimethyloxalylglycine, DMOG) 및 부틸레이트 (butyrate)를 포함하는 골충전제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20050148553A1 (en) * 2003-09-05 2005-07-07 Testa Raymond T. Use of tigecycline, alone, or in combination with rifampin to treat osteomyelitis and/or septic arthritis
KR100659779B1 (ko) * 2004-09-04 2006-12-19 주식회사 바이넥스 히스톤 디아세틸라제 억제제를 함유하는 중간엽줄기세포의 골분화유도용 조성물 및 이를 이용한 골분화증가방법
KR101271023B1 (ko) 2010-10-07 2013-06-04 비에이치아이 주식회사 비금속관용 고기밀성 벨로우즈
KR101359571B1 (ko) * 2011-10-06 2014-02-10 서울대학교산학협력단 Ｈｄａｃ 저해제와 알파칼슘설페이트를 유효성분으로 함유하는 치주질환 예방 및 치료용 약학적 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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