KR101592719B1 - TAAR6 다형성 rs7772821를 포함하는 천식환자의 흡입 코르티코스테로이드 기도 반응성 예측용 바이오 마커 및 진단키트 - Google Patents

TAAR6 다형성 rs7772821를 포함하는 천식환자의 흡입 코르티코스테로이드 기도 반응성 예측용 바이오 마커 및 진단키트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 TAAR6 유전자에서 rs7772821T>G 폴리뉴클레오티드를 검출하는 제제를 포함하는 천식환자의 흡입 코르티코스테로이드 기도 반응성 예측용 바이오 마커 및 이를 포함하는 진단키트에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 천식환자에서 흡입 코르티코스테로이드 투여시 TAAR6 유전자에서 rs7772821T>G 폴리뉴클레오티드 또는 이와 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함하는 경우 기도 반응성이 향상되는 점을 예측할 수 있도록 하기 위해 이를 포함하는 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 진단키트에 관한 것이다.
본 발명은 TAAR6 유전자에서 rs7772821(T>G) 폴리뉴클레오티드 및 이와 상보적인 폴리뉴클레오티드를 검출하는 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 천식환자에서 흡입 코르티코스테로이드의 기도 반응성 예측용 바이오 마커를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기의 바이오마커 중 어느 하나 이상을 포함하는 천식환자에서 흡입 코르티코스테로이드의 기도 반응성 예측용 진단키트를 제공한다.

Description

TAAR6 다형성 rs7772821를 포함하는 천식환자의 흡입 코르티코스테로이드 기도 반응성 예측용 바이오 마커 및 진단키트{Bio-Marker for Predicting Airway responsiveness of ICS in the Asthmatic patients Including TAAR6 Polymorphisms rs7772821 and the Diagnosing Kit Including the Same}
본 발명은 TAAR6 유전자에서 rs7772821T>G 폴리뉴클레오티드를 검출하는 제제를 포함하는 천식환자의 흡입 코르티코스테로이드 기도 반응성 예측용 바이오 마커 및 이를 포함하는 진단키트에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 천식환자에서 흡입 코르티코스테로이드 투여시 TAAR6 유전자에서 rs7772821T>G 폴리뉴클레오티드 또는 이와 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함하는 경우 기도 반응성이 향상되는 점을 예측할 수 있도록 하기위해 이를 포함하는 바이오마커 및 이를 포함하는 진단키트에 관한 것이다.
천식은 병인학, 병리학, 심한 정도, 생리학적 파라미터 및 치료에 대한 반응에 의해 정의되는 서브그룹을 갖는 이질적인 질병이다(Green et al. 2007). 코르티코스테로이드(Corticosteroids)는 염증 발생 및 진행 기전의 각 단계를 실질적으로 억제한다.
특히, 흡입용 코르티코스테로이드(ICSs)의 광범위한 사용은 천식 증상의 치료를 변화시켜왔으며, 이들 약제는 만성 천식 환자에 대한 치료의 중심이다(Kamada et al. 1996). 경증의 지속적 천식 환자에 대해 중급 또는 고용량의 ICS 치료 또는 낮은 용량의 ICS와 장시간 작용하는 b2 작용제(long-acting b2 agonist, LABA)를 조합한 치료가 추천된다(GINA 2002). 심한 증상의 지속적 천식 환자는 일반적으로 LABA와 함께 중급 또는 고용량의 ICS로 치료한다.
대부분의 환자에 대해 이러한 가이드라인이 잘 작용하는 반면, ICS 치료에 대한 반응은 개인간에 매우 다양할 수 있다(Jang et al. 2005; Malmstrom et al. 1999; Szefler et al. 2002). ICS 반응과 관련된 유전적 변이의 직접적인 증거가 제한적임에도 불구하고, 개인간 ICS 반응의 폭넓은 변이는 부분적으로 잠재적인 유전적 배경에 있다고 믿어지고 있다. 다양한 미스센스 또는 대체적 스플라이스 돌연변이가 인간의 글루코코르티코이드 수용체(GR) 유전자 NR3C1 에 있다고 보고되어 왔으며, 이는 글로코코르티코이드 저항성과 관련된 것이다(Bray and Cotton 2003).
코르티코트로핀-분비 호르몬 수용체 1(corticotropin-releasing hormone receptor 1)의 변이는 아동 및 성인 천식환자에 대한 8주간의 ICS 치료 후, FEV1 향상과 관련이 있었다(Tantisira et al. 2004b). 듀얼-특이성 포스파타아제 1 다형성 rs881152 및 rs34507926 는 ICS에 대한 기관지 확장제 반응에 현저하게 영향을 미치는 것으로 보인다(Jin et al. 2006). TBX21 단백질의 33째 아미노산을 히스티딘(H)에서 글리신(G)으로 치환(substitution)하는 변이가 ICS 사용 이후의 PC20에서 전반적인 증가와 관련이 있다(Tantisira et al. 2004a).
우리는 최근 WDR21A 유전자의 -10073C 번째 서열에 위치하는 시토신(cytosine) 대립유전형이 RNA 2차 구조의 변화를 유도함으로써, mRNA 전사를 증가시키며, 이를 통해 ICS 반응을 향상시킬 수 있음을 발견하였다 (Cho et al. 2012). 어린이 천식환자에서, eNOS G894T는 ICS와 LABAs 의 복합치료에 의한 FEV1 변화와 관련이 있었다(Iordanidou et al. 2012). ORMDL3의 rs2872507 다형성은 또한, ORMDL3 유전자 발현의 변화 결과와 마찬가지로, 아토피성 천식 어린이에서 ICS 치료 후, FEV1의 변화와 관련이 있었다(Berce et al. 2013). HDAC1 rs1741981의 마이너 대립형질의 동형접합자(homozygous)인 성인과 아동 천식환자는 메이저 대립형질 캐리어와 비교하여 시스템적인 코르티코스테로이드 처리에 대한 반응에서 더 낮은 %FEV1 증가를 나타내었다(Kim et al. 2013).
반대로, ADRB2 Arg16의 동형접합자인 아동은 LABA 와 ICS 결합으로 치료된 경우, 천신 증상의 악화 위험이 증가하였다(Zuurhout et al. 2013). 종합적으로 고려할 때, 이러한 데이터는 유전적 다양성과 ICS에 대한 개인적 반응 간의 명확한 관계를 보여준다. 그러나, 이러한 돌연변이만으로는 개별 환자에게서 보이는 다양성을 완전히 설명할 수는 없다.
ICS 반응성의 변이와 관련된 생물학적으로 관련된 다른 다형성을 밝히기 위하여, 여러 가지 GWAS(genome-wide association studies)가 수행되어 왔다. 124 및 77명의 백인 아동 및 220명의 백인 성인에서 ICS 반응을 조사한 최근 GWAS에서, rs1558726, rs2388639 및 rs10044254 다형성은 성인이 아닌, 어린이 천식환자에서 독립적으로 재현되었다(Park et al. 2014a). 581 명의 천식 백인 아동 및 228명의 천식 성인을 조사한 이들과 동일한 그룹에 의한 최근 보고서는 19번 염색체의 ZNF432, ZNF614 및 ZNF841 근처의 6개의 다형성들이 ICS 처리에 대한 조절시에 기관지 확장제 반응과 양의 상관성을 보임을 밝혀내었다(Wu et al. 2014).
최근, 우리는 천식환자에서 ICS 처리 후, 1초 노력성 호기량의 변화 퍼센트(%ΔFEV1)에 대한 GWAS를 수행하였다(Park et al. 2014b).
이 분석은 TAAR의 3'-UTR에 위치하는 rs7772821를 포함하여, %ΔFEV1 (P < 0.0001)와 상당히 관련된 38 유전자의 50개의 단일염기다형성(SNPs)를 밝혀내었다 (P = 6.08 ×10-5).
이전의 GWAS 연구에서 사용된 Illumina Human660W BeadChip®(Illumina, USA)는 TAAR 유전자 패밀리의 6 멤버에 걸쳐 63 SNPs에 대해 인코딩하였으며, 이는 TAAR1 유전자에 9개, TAAR2 유전자에 21개, TAAR5 유전자에 13개, TAAR6 에 12개, TAAR8 에 5개, TAAR9 에 4개를 포함한다(Park et al. 2014b). 이들 중, rs7772821 만이 흡입용 코르티코스테로이드 처리 후, %ΔFEV1와 관련이 있었다(표 1).
<Illumina 660K HumanBead Chip을 이용한 천식환자에서 ICS 처리에 의해 유도된 ΔFEV1와 TAAR 유전자 패밀리의 다형성 결과와의 관련성>
Loci Gene Position Position Amino Acid change P-Value
rs9493355 (TAAR9) 132889369 intergenic 0.29
rs12527371 TAAR9 132899252 Promoter 0.96
rs2153174 (TAAR9) 132904042 intergenic 0.36
rs9321348 (TAAR9) 132906241 intergenic 0.11
rs1933988 (TAAR8) 132913346 intergenic 0.94
rs2840835 (TAAR8) 132913451 intergenic 0.42
rs2327212 (TAAR8) 132920951 intergenic 0.25
rs17061429 (TAAR8) 132922301 intergenic 0.25
rs2255071 (TAAR8) 132922341 intergenic 0.94
rs1361281 (TAAR6) 132926394 intergenic 0.09
rs11968522 (TAAR6) 132926903 intergenic 0.24
rs9321350 (TAAR6) 132927038 intergenic 0.54
rs9321351 (TAAR6) 132927116 intergenic 0.09
rs11961899 (TAAR6) 132929614 intergenic 0.24
rs9493381 (TAAR6) 132930524 intergenic 0.39
rs7772821 TAAR6 132934199 3' 6E-05
rs11154685 TAAR6 132934633 3' 0.69
rs4305746 (TAAR6) 132935458 intergenic 0.20
rs6904438 (TAAR6) 132938893 intergenic 0.81
rs7765655 (TAAR6) 132939551 intergenic 0.78
rs17194904 (TAAR6) 132940710 intergenic 0.18
rs7744878 (TAAR5) 132943213 intergenic 0.28
rs12528813 (TAAR5) 132945665 intergenic 0.10
rs9321354 (TAAR5) 132946880 intergenic 0.51
rs4458717 TAAR5 132950572 3' 0.22
rs3813354 TAAR5 132952327 coding A64A 0.54
rs17061481 (TAAR5) 132955275 intergenic 0.61
rs9389008 (TAAR5) 132957091 intergenic 0.21
rs9389009 (TAAR5) 132957624 intergenic 0.07
rs4631322 (TAAR5) 132959039 intergenic 0.21
rs4305747 (TAAR5) 132959305 intergenic 0.13
rs12197997 (TAAR5) 132961243 intergenic 0.20
rs4320395 (TAAR5) 132961641 intergenic 0.07
rs17061497 (TAAR5) 132963213 intergenic 0.21
rs6917098 (TAAR2) 132967306 intergenic 0.60
rs6904470 (TAAR2) 132969038 intergenic 0.47
rs12200377 (TAAR2) 132970709 intergenic 0.35
rs12200430 (TAAR2) 132970777 intergenic 0.08
rs9493399 (TAAR2) 132970840 intergenic 0.91
rs9399036 (TAAR2) 132970969 intergenic 0.22
rs1081076 (TAAR2) 132973052 intergenic 0.43
rs9389011 (TAAR2) 132976272 intergenic 0.69
rs7763027 (TAAR2) 132978227 intergenic 0.34
rs7764168 TAAR2 132982122 intron 0.34
rs11968252 TAAR2 132984411 intron 0.44
rs9321355 TAAR2 132984646 intron 0.87
rs9389015 TAAR2 132985129 intron 0.07
rs9385619 TAAR2 132986216 intron 0.23
rs4129256 TAAR2 132986690 intron 0.16
rs7756164 (TAAR2) 132992718 intergenic 0.63
rs9800525 (TAAR2) 132992953 intergenic 0.32
rs4549637 (TAAR2) 132993683 intergenic 0.84
rs11961682 (TAAR2) 132994304 intergenic 0.73
rs9375903 (TAAR2) 132996297 intergenic 0.76
rs9389020 (TAAR1) 133004746 intergenic 0.40
rs9389021 (TAAR1) 133005248 intergenic 0.76
rs9375907 TAAR1 133007736 3' 0.73
rs8192619 TAAR1 133008041 coding C265C 0.32
rs1569651 (TAAR1) 133018135 intergenic 0.16
rs2745428 (TAAR1) 133020691 intergenic 0.17
rs2745438 (TAAR1) 133021760 intergenic 0.63
rs7762377 (TAAR1) 133024114 intergenic 0.88
rs2840805 (TAAR1) 133024668 intergenic 0.40
p-티라민(p-tyramine), m-티라민(m-tyramine), 베타-페닐에틸아민(beta-phenylethylamine), 트립타민(tryptamine), 옵토파민(octopamine) 및 N,N-디메틸트립타민(N,N-dimethyltryptamine)을 포함하는 내생의 아민 화합물은 극미량(trace amounts)으로 포유류 신경계에 존재한다(Burchett and Hicks 2006).
이들 화합물의 존재는 우울증과 정신분열증과 같은 매우 흔한 정신 질환과 관련이 있었다(Davis and Boulton 1994). 신체 어디든지, 이들은 기도 수축에 영향을 미치는 것으로 알려져 왔다.
베타-페닐에틸아민(beta-phenylethylamine)은 기니 피그 폐 조직실질의 스트립(parenchymal strips)에서 수축과 관류된 폐(perfused lungs)의 기관지 수축을 유도한다(Hawthorn et al. 1985). 티라민은 비아드레날린의 배출 및 그 대사산물을 통해 in vivo 로 기도의 용량 의존적 수축을 유도한다(Cortijo et al. 1984; Davis and Kannan 1987). 티라민은 이후의 대사를 거쳐 교감신경 흥분제인 옥토파민이 되고, 이는 시냅스 소포에서 노르에피네프린으로 패킹될 수 있다.
티라민에 대한 다른 분해 경로는 메틸화된 알칼로이드 유도체 N,N-디메틸티라민(dimethyltyramine)으로의 전환을 포함한다(Danielson et al. 1977). 티라민은 아미노산인 트립토판과 유사한 모노아민 알칼로이드(monoamine alkaloid)이며, 포유류 뇌에서 추적량(trace amounts)으로 발견될 수 있다; 신경조절물질(neuromodulator) 및 신경전달물질(neurotransmitter) 모두 기능할 수 있다고 알려져 있다(Jones 1982).
N,N-디메틸티라민(dimethyltyramine)은 자연적으로 발생하는 트립타민 패밀리의 환각제 화합물이다. 베타-페밀에틸아민(b-phenylethylamine)과 함께, 이들 화합물은 코르티코트로핀(corticotropin)과 코르티솔(cortisol)의 혈청 농도를 상승시키는 것으로 알려져 있다(Strassman and Qualls 1994).
기도 폐색(airway obstruction)에 대한 추적 아민의 효과 및 아드레노코르티코코이드성 호르몬 및 코르티솔과의 관련성에 기초하여, TAAR6 에서 유전적 변이는 ICS 반응성의 개별적 차이와 관련이 있을 수 있다. 여기서, 우리는 이전의 GWAS 결과의 검증으로서, 천식 환자에게서 ICS에 대한 기도 반응성과 TAAR6 에서 15 다형성과의 관련성을 조사하였다(Park et al. 2014b).
특허등록 제10-0817397호 KR 특허등록 제10-08173998호 KR
이에, 본 발명은 TAAR6 유전자의 rs7772821T>G 폴리뉴클레오티드를 검출하는 제제를 포함하는 천식환자의 흡입 코르티코스테로이드 기도 반응성 예측용 바이오 마커 조성물과 이를 포함하는 진단키트를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위해 본 발명은 서열번호 1 또는 서열번호 2를 갖는 TAAR6 유전자에 있는 rs7772821(T>G) 폴리뉴클레오티드를 검출하는 제제를 포함하는 것을 특징으로 하여, 천식환자에서 흡입 코르티코스테로이드의 기도 반응성 예측용 바이오 마커 조성물과 이를 포함하는 진단키트를 제공한다.
본 발명은 서열번호 1 또는 서열번호 2를 갖는 TAAR6 유전자의 rs7772821(T>G) 폴리뉴클레오티드와 상보적으로 결합하는 폴리누클레오티드를 검출하는 제제를 포함하는 것을 특징으로 하여, 천식환자에서 흡입 코르티코스테로이드의 기도 반응성 예측용 바이오 마커 조성물과 이를 포함하는 진단키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 TAAR6 유전자의 rs7772821(T>G) 폴리뉴클레오티드와 상보적인 서열로서 서열번호 3 또는 서열번호 4를 갖는 것을 특징으로 하는 천식환자의 흡입 코르티코스테로이드 기도 반응성 예측용 바이오 마커를 제공한다.
바람직하게, 본 발명에서, 상기 rs7772821(T>G) 폴리뉴클레오티드는 TAAR6 유전자의 3'-UTR에 위치하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기의 바이오마커 중 어느 하나 이상을 포함하는 천식환자에서 흡입 코르티코스테로이드의 기도 반응성 예측용 진단키트를 제공한다.
상기 바이오 마커 조성물은 천식환자의 흡입 코르티코스테로이드 기도 반응성이 향상되는 것을 예측하는 것일 수 있다.
유전적 다형성은 천식 환자에서 흡입 코르티코스테로이드에 대한 반응의 폭넓은 변이에 대해 관련성이 있을 수 있다. 상술한 바와 같이, 추적 아민 관련 수용체 6(TAAR 6)의 3'-UTR에 위치한 다형성 rs7772821은 천식 환자에서 흡입 코르티코스테로이드 처리 후 1초 노력성 호기량의 변화(ΔFEV1)와 상당히 관련이 있는 것으로 보인다.
본 연구의 목적은 천식 환자에서 TAAR6 다형성(polymorphisms)과 흡입 코르티코스테로이드에 대한 기도 반응과의 관련성을 확인하는 것이다. 흡입 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate)의 4주간 처리(매일 1000 ㎍)에 의해 유도되는 ΔFEV1 를 246명의 천식환자에게서 측정하였다. 15개의 TAAR6 SNPs가 TaqMan 분석을 이용하여 유전자분석되었다. ΔFEV1% 및 TAAR6 다형성 간의 관련성 분석이 공변인(covariates)으로서, 나이, 성별, 흡연 상태, 아토피 존부 및 기초 FEV1 에 대한 조절을 통해 선형 회귀 모델을 이용하여 수행되었다.
15개 SNPs와 TAAR6 의 3개의 하플로타입 중에서, 3'-UTR에 있는 rs7772821 (T>G)는 흡입 코르티코스테로이드-유도 ΔFEV1% 와 강한 관련성을 나타내었다(공동우성(codominant) 모델에서 P corr = 0.002, 우성(dominant) 모델에서 P corr = 0.03, 열성 모델에서 P corr = 0.01). rs7772821 T>G 마이너 동형접합체(homozygotes)의 ΔFEV1%(60.77%)는 rs7772821 T/G 또는 T/T 유전자형을 잠복하는 환자의 것(각각 21.32% 및 31.60%)보다 더 높았다. P corr는 다중비교에 의한 통계적 오류를 보정한 유의성을 의미한다.
이들 데이터는 TAAR6 rs7772821 다형성이 천식 환자에서 흡입 코르티코스테로이드 처리에 대한 반응을 예측하는데 있어 중요한 유전적 요인이 될 수 있음을 의미한다.
도 1은 TAAR6 유전자의 지도와 반수체(haplotype) 정보이다. A. 염색체 6q23.2.에 있는 TAAR6 에서의 유전자 맵 및 SNPs 위치. 코딩 엑손은 블랙 박스로 표시하였다. 타겟 SNP는 빨간색으로 표시하였다. B. TAAR6 의 반수체이다. C. TAAR6 SNPs간의 연관 불균형 계수(｜D'｜ 및 r 2).
본 발명은 TAAR6 유전자에서 rs7772821T>G 폴리뉴클레오티드를 검출하는 제제를 포함하는 천식환자의 흡입 코르티코스테로이드 기도 반응성 예측용 바이오 마커 조성물 및 이를 포함하는 진단키트에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 천식환자에서 흡입 코르티코스테로이드 투여시 TAAR6 유전자에서 rs7772821T>G 폴리뉴클레오티드 또는 이와 상보적인 폴리뉴클레오티드를 검출하는 제제를 포함하는 경우 기도 반응성이 향상되는 점을 예측할 수 있도록 하기 위해 이를 포함하는 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 진단키트에 관한 것이다. 이하, 실시예를 들어 본 발명을 자세히 설명하고자 한다.
[ 실시예 1 : 실험 방법]
1.1 대상
이 전향 대조 시험은 3개의 한국 대학병원 간 공동작업인 천식 유전자 리서치 센터로부터 선택된 한국인 246명의 경증 및 중증의 지속적인 천식환자에 대한 것이다.
모든 대상들은 GINA(Global Initiative for Asthma, 2002)에 의해 제정된 가이드라인에 따라 천식으로 진단받고 등록 전 의사로부터 검사를 받았다. 모든 환자들은 진단 전 12개월 동안 호흡곤란, 쌕쌕거림의 병력을 가진다. 또한, 모든 환자들은 다음의 현상 중 하나 이상을 나타내었다: (1) 단시간 작용하는 기관지 확장제의 흡입 후, FEV1 15% 이상 증가 또는 단시간 작용 기관지 확장제의 흡입 후, FEV1 12% 이상 및 200mL 증가 또는 (2) FEV1 (PC 20 ) < 10 mg/mL 에서 20% 감소를 야기하는 메타콜린의 자극 농도(provocative concentration of methacholine).
배제 범주는 1년 미만의 천식 지속기간, 이전 4주 내에 극심한 천식 악화 발생, 꽃가루에 양성 피부 반응, 적어도 년간 10갑(10갑 흡연년: 일일 흡연 갑 수 x 흡연 기간[년]으로 계산. 즉, 매일 1갑씩 10년 흡연 혹은 매일 0.5갑씩 20년 흡연, 매일 2갑씩 5년 흡연 등)이상 이력을 갖는 흡연자 또는 이전 흡연경력자, 흉부 방사선 촬영에서 조직실질의(parenchymal) 폐 질환의 존재, 80% 미만의 확산능, 이전 4주 내에 흡입 또는 시스템 스테로이드의 사용 및 테오필린(theophylline)으로 유지 치료, 류코트리엔 길항제(leukotriene antagonist) 또는 다른 추가 천식 치료를 포함한다.
본 연구에서 모든 연구 대상자에게 서면 동의을 받았다. 모든 연구 프로토콜은 각각의 병원 윤리 위원회로부터 승인받았다.
천식 진단에서, 전체 면역글로불린 E 수준은 CAP 형광 효소 면역분석(fluorescent enzyme immunoassay)을 이용하여 측정되었다(Pharmacia Diagnostics, Sweden). 그리고, 모든 대상자들은 24 알레젠을 이용하여 피부 반응테스트를 하였다. 아토피는 지름 3mm 이상으로 양성반응을 가지며, 24 알레르기 원 중 적어도 하나에 양성반응을 나타내는 것으로 정의한다. 특정 알레젠은 집먼지 진드기 (Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinae), 고양이, 개, 바퀴벌레, 나무 꽃가루, 풀 꽃가루, 갈대 꽃가루, 곰팡이(Aspergillus, Alternaria)를 포함한다 (Bencard, Brentford, UK). 대상자들은 상술한 바와 같이 4주 동안 ICS 치료를 시작하여 유지하였다. 대상자들은 멀티-도오즈 건조-파우더 흡입기(Diskhaler; GlaxoSmithKline; Research Triangle Park, NC)를 이용하여 1,000-㎍ 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate)를 매일 자가 투여하고, 증상 스코어를 기록하며, 필요한 경우, 단시간 작용 기관지 확장제를 이용하고, 악화시에 장시간 작용 베타-2 길항제 결합 ICS 또는 추가 치료로 바꾸도록 하였다(천식 증상의 참을 수 없는 악화는 FEV1 12% 이상 감소로 정의함). 1차 종점(endpoint)은 ICS 처리 단계 후, ΔFEV1 이다. FEV1 값은 이전 8시간 이내에 단시간 작용 기관지 확장제의 사용 없이 오전 8 ~ 10시 사이에 얻었다. 퍼센트ΔFEV1 (ΔFEV1%)는 [(최종 FEV1 - 기초 FEV1)/기초 FEV1] ×100% 로 계산되었다.
1.2 유전자형 결정( Genotyping )
국제 반수체 지도 데이터베이스(International HapMap database) 및 NCBI(National Center for Biotechnology Information; build 36)에서 얻은 데이터를 이용하여, 5% 미만의 마이너 대립유전자 빈도 및 높은 연관 불균형(LD)으로 확인된 15개의 후보 SNPs을 선정하였다. LDs를 계산하기 위하여, 중국 한족 및 일본 인구에 대한 HapMap DB 데이터를 사용하였으며, 절대 연관불균형에 근접한 LDs를 갖는 SNPs(r 2 > 0.98)가 선택되었다.
TAAR6 의 15 다형성 사이트 각각에 대한 증폭 프라이머 및 마이너 그루부-결합 TaqMan 프로브를 디자인하기 위하여 Primer Express software (Applied Biosystems, USA)를 이용하였다. PCR을 위해, 우라실 DNA 글리코실라아제 (uracyl DNA glycosylase) 없이 900nM의 프라이머 농도로 TaqMan universal master mix (Applied Biosystems)를 이용하였다. TaqMan 마이너 그루브-결합 프로브 농도는 200nM 이다. 반응은 20ng 유전자 DNA를 이용하여 전체 반응 부피 5 ㎕ 에서 384-웰 포맷에서 수행되었다. 플레이트는 다음의 조건하에서 PE 9700 thermal cycler (Applied Biosystems)에서 반응시켰다: 2분간 50℃ 초기 배양 후 10분간 95℃ 배양 후, 95℃에서 15초 동안 40 cycles, 1분간 60℃. 분석 플레이트는 각 웰에서 형광 강도를 측정하기 위해 Prism 7900HT instrument (Applied Biosystems)으로 이동시켰다. 각 플레이트로부터 형광 데이타 파일은 자동화 소프트웨어(SDS 2.1)를 이용하여 분석되었다. 품질 관리 목적을 위해, PCR은 정확성을 담보하기 위해 샘플의 10%로 2번 진행되었다; 복제 실험간 일치율은 99% 초과이다.
1.3 통계적 분석( Statistical analysis )
Loci 간의 연관 불균형은 Lewontin's D'(|D'｜) 및 r 2 (Hedrick 1987)로 측정되었다. 각 개인의 반수체(Haplotypes)은 Stephens et al. (Stephens et al. 2001)에 의해 개발된 예측-최대 알고리즘(Expectation-maximization algorithm, PHASE v. 2.0)을 이용하여 추론되었다. TAAR6 은 |D'｜를 이용하여 2개의 하플로타입 블록으로 분석하였다. 근접 SNPs간의 > 0.9 |D｜를 갖는 SNPs는 동일한 하플로타입 블록에서 구축되었다. 본 연구 대상에서 하플로타입 코드는 다음과 같다: C/C로서 Δht/Δht, C/R로서 Δht/ht 및 R/R으로서 ht/ht. 각 하플로타입(haplotype)은 SNP 분석을 위해 기술된 동일한 방식을 이용하여 분석되었다. ΔFEV1% 분석은 공변인(covariates)으로서, 나이, 성별, 흡연 상태(비흡연자, 과거 흡연자, 흡연자), 아토피 유무, 기초 FEV1 에 대한 조절 후, 대응하는 P 값으로 선형 회귀 모델을 이용하여 수행되었다. 통계 분석은 SAS version 9.1 (SAS Institute, Cary, NC)를 이용하여 수행되었다. 다중 테스트를 수정하기 위하여, 독립적인 머커의 효과적인 수는 SNPSpD software (http://genepi.qimr.edu.au/general/daleN/SNPSpD/)를 이용하여 계산되었고, 이는 SNPs 간에 쌍 연관 불균형 값의 메트리스의 스펙트럼 분해에 기초한다(Nyholt 2004). 3개의 대체 모델로 TAAR6 내에 독립적인 마커 Loci의 결과 수치(10.7411×3 = 32.2233)가 다중 테스트에 대해 수정하기 위해 적용되었다.
[ 실시예 2 : 실험 결과]
2.1 본 연구 대상의 특징( Characteristics of the study subjects )
이 전향 대조 시험을 위해 최초에 경증 및 중증의 지속적인 246 명의 천식환자를 수집하였다(표 2). 모든 대상자들은 기초 FEV1% 를 측정하기 위해 본 연구 초기에 폐 기능 검사를 수행하였고, 4주 동안 매일 ICS[1,000 ㎍ 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate)]를 자가 투여하도록 하였다. 시험에 참가한 246명의 대상자 중에서, 230명이 연구를 완료하였다. 211명의 환자(91.7%)가 최종 FEV1%를 측정하기 위해 4주에 2차 폐기능 검사를 수행하였다. 나머지 19 명의 대상자(8.2%)는 본 연구에서 내성 징후 악화로 12%이상의 FEV1% 감소로 인해 1-2주간의 ICS에 추가로, LABA 혹은 기타 대체 병용 치료를 더 실시하였다.
이 그룹에서, 약물 변화 시간에 FVC 및 FEV1 는 최종 FEV1%를 결정하기 위해 사용된다. 평균 전체 ICS 적용 비율은 93.5%이다. 본 연구대상의 임상학적 특징은 표 2에 요약하였다. 최종 ΔFEV1% 점수가 상당히 다양함에도 불구하고(-33%~192%), ICS 처리는 평균 FVC 및 FEV1 값의 현저한 증가와 관련이 있다.
Figure 112014062061329-pat00001
2.2 본 연구 대상에서 TAAR6 SNPs 의 빈도 및 이종접합체
15개 TAAR6 SNPs의 마이너 대립형질 빈도가 표 3에 요약되어 있다. TAAR6 SNPs 중에서 연관 불균형 계수(|D'｜및 r 2 )는 전체 연구 대상에 대하여 산출되었다(도 1A 및 B). 하플로타입(Haplotypes)은 두 블록으로 분석되었다(도 1); 0.05 이상의 빈도를 나타내는 7개의 하플로타입(block1 - ht1 , ht2, ht3 , ht4, 및 block2 - ht1 , ht2 , ht3)을 후속 분석을 위해 사용하였다.
Figure 112014062061329-pat00002
2.3 ICS 처리에 의해 유도된 TAAR6 다형성과 Δ FEV 1 사이의 관계
15개 SNPs와 하플로타입은 다중 선형 회귀 모델을 이용하여 천식 환자에서 ICS 반응과의 관련성의 측면에서 분석되었다(표 4). 관련 분석은 TAAR6 rs7772821 T>G SNP 및 ICS-유도 ΔFEV1% (공동우성(codominant) 모델에서 P corr = 0.002, 우성(dominant) 모델에서 P corr = 0.03, 열성 모델에서 P corr = 0.01)간의 현저한 관련성을 나타내었다.
rs7772821 T>G 마이너 동형접합체(60.77%)의 ΔFEV1% 값은 rs7772821 T/G 또는 T/T 유전자형을 갖는 것보다 더 높다(각각 21.32% 및 31.60%). 치료 후 기능에 대한 초기 폐 기능의 효과를 배제하기 위하여, SNPs와 하플로타입은 회귀 모델을 이용하여 초기 FEV1 와의 관련성의 관점에서 분석되었다. 이 분석은 초기 FEV1 를 갖는 어떤 SNP 또는 하플로타입간의 관련성을 나타내지 못하였다(표 5).
Figure 112014062061329-pat00003
Figure 112014062061329-pat00004
2.4 TAAR6 유전자에서 선택된 rs7772821 (T>G) 폴리뉴클레오티드
본 발명은 상기 TAAR6 유전자에서 선택된 rs7772821(T>G) 폴리뉴클레오티드와 이와 상보적인 폴리뉴클레오티드를 갖는 경우 흡입 코르티코스테로이드의 기도 반응성 예측을 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 TAAR6 유전자에서 선택된 rs7772821(T>G) 폴리뉴클레오티드 및 이와 상보적인 서열은 다음과 같다(표 6).
서 열 목 록 비 고
서열번호 1 TTTTCTGAACATATATAAGCAGTTGGATAGACGAAGTTCAGGATACCTTTA rs7772821(T>G) 폴리뉴클레오티드
서열번호 2 TTTTCTGAACATATATAAGCAGTTGTATAGACGAAGTTCAGGATACCTTTA
서열번호 3 TAAAGGTATCCTGAACTTCGTCTATCCAACTGCTTATATATGTTCAGAAA 서열번호 1에 상보적인 서열
서열번호 4 TAAAGGT`ATCCTGAACTTCGTCTATACAACTGCTTATATATGTTCAGAAA 서열번호 2에 상보적인 서열
Discussion
본 발명에서, 우리는 경증 및 중증의 천식환자에서 TAAR6 의 유전적 변이와 고용량 ICS 치료에 대한 기도 반응성 간의 관련성을 살펴보았다. 테스트되는 15 다형성 중에서, TAAR6,의 3'-UTR 에 위치하는 1 SNP, rs7772821,는 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate)의 4주간 투여 후 ΔFEV1% 와 상당히 관련이 있었다. 마이너 대립형질(rs7772821G /G)에 대한 환자 동형접합체의 ΔFEV1% 는 일반적인 대립형질(rs7772821T >G)에 대한 동형접합체의 것보다 3배 이상이었다.
천식이 오랜 시간에 걸쳐 가역적 기류 방해(reversible airflow obstruction)의 존재에 의해 확인됨에도 불구하고, 이 방해는 일부 환자에서 지속적일 수 있다(Lange et al. 1998). 따라서, ICS 개입 치료는 질병에 초기에 시작되어야 하며, 상대적으로 경증 및 중증의 천식 환자에서조차 장기간 유지되어야 한다(Ward et al. 2002).
천식과 관련된 기도 구조변화는 스테로이드-민감성 및 스테로이드-비민감성 구성요소를 갖는다. 스테로이드-비민감성 구성요소는 고용량의 코르이토스테로이드에도 불구하고, FEV1 의 불완전한 회복의 요인이 될 수 있다. 글루코코르티코이드 비민감성의 기작은 GRs의 변화, GR cofactors의 비정상성 및 글루코코르티코이드-결합 GRs의 글루코코르티코이드-반응성 유전자의 프로모터 영역으로 이동에서 전사 요소에 의해 유도되는 변화(alterations)를 포함한다(Gagliardo et al. 2000; Kraft et al. 1999; Sher et al. 1994).
여기에 제시된 실험들은 천식 환자의 ICS 치료에 대한 반응성에 내재된 TAAR6 유전자의 추가적인 분자적 기능을 설명하는 것이다. TAAR6를 포함하는 추적 아민-관련 수용체는 구아닌 핵-결합단백질 커플 수용체(GPCR)의 일종으로, 정신분열증 및 양극질병 모두와 강한 연관성이 있다(Borowsky et al. 2001; Vladimirov et al. 2009). TAAR6 유전적 변이 세트(rs7452939, rs4305745, rs6903874, rs6937506, 및 rs8192625)는 한국인에서 항우울제 치료 반응을 포함한 우울증의 임상학적 특징과 관련이 되어 있다(Pae et al. 2010).
그러나, 이 연구는 여기에 기술된 rs7772821 유전자형을 포함하지 않는다. 고밀도 정신분열 패밀리의 영국 연구 (High-Density Schizophrenia Families, ISHDSF)의 265 가계에서, rs7772821 마이너 대립형질을 내재하는 하플로타입은 정신분열증에 대해 패밀리-기초 관련성과 일치하는 망상 및 환각과 강한 관련성이 있었다(Vladimirov et al. 2007).
흥미롭게도, 특히 일반적인 군집의 아토피 질환 및 천식은 두 코카시안 인구-기초의 등록자 (Pedersen et al. 2012)에 따라, 그리고, 아시아 인구(Chen et al. 2009)에서 정신분열 질병의 증가 위험과 관련성이 있었다(Pedersen et al. 2012).
헤테로트리메트릭 G-단백질은 ~1,000 의 멤버를 갖는 수용체 패밀리인, GPCRs로부터의 시그널을 변환한다. G-단백질은 Ga, Gb, 및 Gg로 표시되는 3개의 서브 유닛을 가진다; 분리된 Ga 단백질과 Gb/Gg 컴플렉스 모두는 그들의 생물학적 효과를 내기 위하여 다운스트림 effector 분자와 상호작용한다.
특히, Gb는 GRs와 반응하는 반면, 글루코코르티코이드-반응 유전자의 GR-유도 전사촉진을 억제하기 위하여 GRs과 함께 핵으로 같이 이동한다(Kino et al. 2005).
따라서, TAAR 하위의 신호전달 경로가 잘 알려져 있지 않음에도 불구하고, 표적 기관에서 TAAR6의 변환은 글루코코르티코이드의 저항성 또는 과민성의 발전에 역할을 할 수 있다(Kino et al. 2005). 본 연구의 결과는 독립적인 재현 연구가 없으며, 기능적 특정의 연구가 없는 것이 한계이다.
rs7772821T >G SNP 는 TAAR6의 3'-UTR에 위치한다. SNPs는 종종 안정성의 변화를 통해 전사 프로세싱에 영향을 미치기 때문에(Chen and Stephan 2003), 우리는 MIRDB (MicroRNA Target Prediction and Functional Study Database-http://mirdb.org/miRDB)를 이용하여 microRNA 서치를 수행하였으며, TAAR6의 3'-UTR를 타겟팅하는 후보 microRNAs를 발견하지 못하였다.
이러한 관찰을 확인하기 위하여, 이들 결과는 다른 인구집단에서도 나타나야 한다. 재현 연구에서 동일한 결과의 확인은 천식과 약물 유전학에서의 유전적 변이의 관련성에 대한 강한 증거를 제공할 것이다.
여기서, 우리는 이들 환자 집단이 드물기 때문에, TAAR6 SNP 에 대한 재현 연구를 수행하지 못하였다. 다른 한계는 TAAR6 SNP 에 기능적 확인을 하지 못한 것이다. 이는 이 유전자가 천식에서 흡입 스테로이드의 주요 타겟 사이트인 기도 조직에서 발현되지 않기 때문이다.
요약하면, 15개 인간 TAAR6 유전자 다형성의 상세 맵핑 및 유효성 연구는 우리의 이전 GWAS 분석의 결과와 일치하는 TAAR6 rs7772821T >G SNP 및 ICS 처리-유도 %ΔFEV1 간의 상당한 관련성을 확인하였다.
고용량 ICS 처리에 대한 rs7772821T >G 마이너 대립형질 동형접합체 환자의 반응은 rs7772821T /T-homozygous 또는 T/C heterozygous 환자보다 2배 더 높았다. 반응성에서 이러한 차이는 RNA 안정성에서의 변이로 나타날 수 있다. 이와 함께, 이들 데이터는 ICS 처리에 대한 천식환자의 반응성에서 TAAR6 에 대한 추가적인 역할을 암시한다.
상기에 제시된 실시예는 예시적인 것으로 이 분야에서 통상의 지식을 가지는 자는 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위에서 제시된 실시예에 대한 다양한 변형 및 수정 고안을 만들 수 있을 것이다. 이러한 변형 및 수정 고안에 의하여 본 발명의 범위는 제한되지 않는다.

Claims (4)

  1. 서열번호 1 또는 서열번호 2를 갖는 TAAR6 유전자의 rs7772821(T>G) 폴리뉴클레오티드를 검출하는 제제, 또는 이와 상보적으로 결합하는 폴리뉴클레오티드를 검출하는 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오 마커 조성물을 포함하는, 천식환자의 흡입 코르티코스테로이드 기도 반응성 예측용 진단키트.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 TAAR6 유전자의 rs7772821(T>G) 폴리뉴클레오티드와 상보적으로 결합하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 3 또는 서열번호 4를 갖는 것인, 천식환자의 흡입 코르티코스테로이드 기도 반응성 예측용 진단키트.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 rs7772821(T>G) 폴리뉴클레오티드는 TAAR6 유전자의 3'-UTR에 위치하는 것인, 천식환자의 흡입 코르티코스테로이드 기도 반응성 예측용 진단키트.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 바이오 마커 조성물은 흡입 코르티코스테로이드 기도 반응성이 향상되는 것을 예측하는 것인, 천식환자의 흡입 코르티코스테로이드 기도 반응성 예측용 진단키트.
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